DE1119283B

DE1119283B - Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Azaphenthiazinen

Info

Publication number: DE1119283B
Application number: DES70530A
Authority: DE
Inventors: Dr Jany Renz; Dr Jean-Pierre Bourquin; Dr Guido Gamboni; Dr Valentin Theus; Leo Ruesch
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1959-09-25
Filing date: 1960-09-24
Publication date: 1961-12-14

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Azaphenthiazinen Es wurde gefunden, daß man zu neuen SAzaphenthiazinen der allgemeinen Formel worin A für eine Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R für den l-Methyl-pyrrolidyl-(2)-, l-Methyl-pyrrolidyl-(3)- oder den 1 Methyl-piperidyl-(2)-rest steht, gelangt, wenn man 4-Azaphenthiazin der Formel gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal-A-R worin Hal für ein Chlor- oder Bromatom steht, kondensiert.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten basischen 4-Azaphenthiazine sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit Säuren kristalline beständige Salze. Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, wie z B. Potenzierung des Effektes von narkotisch, hypnotisch oder analgetisch wirkenden Pharmaka, und eignen sich deshalb zur Narkosevorbereitung. Sie können außerdem bei allergischen Erkrankungen sowie als Sedativa, Spasmolytica, Ganglioplegica, Antiemetica, Anticonvulsiva oder Neuroplegica verwendet werden und dienen außerdem zur Behandlung von verschiedenartigen Erregungszuständen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen I: [1 Methyl-piperidyl-(2')-äthyl]-4-azaphenthiazin, II: oil '-Methyl-pyrrolidyl-(2')-äthyl]-4-azaphenthiazin, III: - [1'- Methyl - pyrrolidyl-(2')-methylj -4-azaphenthiazin, IV: 10- [1'- Methyl - pyrrolidyi-(3')-methy1 -4azaphenthiazin wurden mit der aus Beispiel 9 der deutschen Patentschrift 1001684 bekannten Verbindung V: 10-[1'-Methyl-piperidyl-(4')-methyl]-4-azaphenthiazin hinsichtlich ihrer adrenolytischen Wirkung verglichen.
Bekanntlich wird die adrenolytische Wirksamkeit als Kriterium für die neuroplegischen Eigenschaften herangezogen. Untersucht wurde die hemmende Wirkung der Verbindungen auf die durch Andrenalin hervorgerufene Kontraktion der isolierten Samenblase des Meerschweinchens. Die Wirkung wurde in zahlenmäßige Beziehung gebracht zur Wirkung von Dihydroergotamin (DHE), einer Verbindung, deren starke Adrenalinhemmung bekannt ist. Diese wurde als Einheit gewählt.

Adrenolytische Adrenolytische

Substanz Wirkung

DHE DHE 1 Verbindung

V 1

I 0,33 100

II 4 1200

III 0,05 15

IV 0,37 111

V (Vergleichs- 0,0033 1

substanz)

Diese Zahlen zeigen eindeutig, daß die Vergleichssubstanz V in bezug auf die adrenolytische Wirkung bedeutend schwächer ist als die neuen Verbindungen Nur. 1 bis IV, d. h., sie ist als Neuroplegikum den Substanzen I bis IV deutlich unterlegen.
Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, daß 4-Azaphenthiazin in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Dichlorbenzol oder Nitrobenzol, gelöst und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, beispielsweise Alkalirnetalle oder Verbindungen derselben, wie Hydroxyde, Amide, Hydride oder Alkanolate, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Natriummetall, Lithiumhydrid, oder Natrium-tert.-butylat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal-A-R bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.
Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner durchgeführt werden, wobei, allerdings unter Herabsetzung der Ausbeute, auch auf die Anwesenheit eines Kondensationsmittels verzichtet werden kann.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft; die Verfahrensprodukte können aber auch aus dem Reaktionsgemisch durch verdünnte Mineralsäuren oder organische Säuren extrahiert und aus der wässerigen Phase durch Versetzen mit Laugen oder Ammoniak ausgeschieden werden.
Die Basen können abfiltriert werden, wenn sie sich in festem Zustand abscheiden, oder, wenn sie ölig ausfallen, in Benzol oder einem anderen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und dann vom Lösungsmittel durch Eindampfen wieder befreit werden. Die Basen können durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und mit organischen oder anorganischen Säuren in ein geeignetes Salz übergeführt werden.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Azaphenthiazin kann hergestellt werden, indem man 2-Phenylamino-pyridin bei erhöhter Temperatur mit elementarem Schwefel in Gegenwart von Jod oder Aluminiumchlorid cyclisiert. An Stelle von elementarem Schwefel können auch Schwefelhalogenide, Dischwefelhalogenide oder ähnliche Verbindungen verwendet werden. Für die Verfahren zur Herstellung des Ausgangsproduktes wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz-und Siedepunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1 10-[1'-Methyl-piperidyl-(2')-äthyl]-4-azaphenthiazin 12,5 g 4-Azaphenthiazin (F. 115°) werden in 60 ccm absolutem Xylol gelöst, mit 2,93 g feinpulverisiertem Natriumamid versetzt und unter Rühren 3 Stunden bei einer Badtemperatur von 1800 unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Darauf läßt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 11/2 Stunden 12,6 g 2- [1' - Methyl - piperidyl- (2')] - 1- chloräthan (Kp. 84V 10 mm Hg), gelöst in 15 ccm absolutem Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch weitere 3 Stunden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 3,1 g Ammoniumchlorid zersetzt. Die dreimal mit je 30 ccm Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 200 ccm 150/,der wässeriger Weinsäurelösung ausgezogen. Man schüttelt den Weinsäureauszug zweimal mit je 40 ccm Benzol und macht ihn bei 10° mit 63 ccm konzentrierter Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die Lösung der ausgeschiedenen öligen Base in 300 ccm Äther wird mit 100 ccm Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die unter einem Druck von 0,1 mm Hg-Säule bei 187 bis 1900 übergehende Hauptfraktion aufgefangen wird.
Das analysenreine 10-[1'-Methyl-piperidyl-(2')-äthyl]-4-azaphenthiazin hat den Siedepunkt 188 bis 1900 bei einem Druck von 0,1 mm Hg-Säule. Ausbeute 880/0.
Beim Versetzen einer Lösung von 7,6 g der freien Base in 25 ccm absolutem Äthanol mit 2,97 g 280/iger äthanolischer Salzsäure wird nach Eindampfen im Vakuum und dreimaligem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol das Hydrochlorid erhalten. Das analysenreine Hydrochlorid des 10-[1'-Methyl-piperidyl-(2')-äthyl]-Pazaphenthiazins hat den konstanten Schmelzpunkt 215 bis 216° und ist gelb gefärbt.
Ausbeute 72 0/o.
Beispiel 2 10-[1'-Methyl-piperidyl-(2')-methyl]-4-azaphenthiazin 12,5 g 4-Azaphenthiazin (F. 115°) werden in 60 ccm absolutem Xylol gelöst, mit 2,93 g feinpulverisiertem Natriumamid versetzt und unter Rühren 3 Stunden bei einer Badtemperatur von 1800 unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Darauf läßt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 1112 Stunden 11,5 g l-Methyl-2-chlormethyl-piperidin (Kp. 67 bis 68V 12 mm Hg), gelöst in 12,5 ccm absolutem Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch weitere 3 Stunden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 3,1 g Ammoniumchlorid zersetzt. Die zweimal mit je 50 ccm Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 200 ccm 150/iger wässeriger Weinsäurelösung ausgezogen. Man schüttelt den Weinsäureauszug zweimal mit je 40 ccm Benzol und macht ihn bei 10° mit 63 ccm konzentrierter Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die Lösung der ausgeschiedenen freien Base in 300 ccm Äther wird mit 100 ccm Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die unter einem Druck von 0,4 mm Hg-Säule bei 197 bis 199° übergehende Hauptfraktion, 10-[1'-Methyl-piperidyl-(2')-methyl]-4-azaphenthiazin, aufgefangen wird.
Ausbeute 870/o.
Beim Versetzen einer Lösung von 9,6 g der freien Base in 35 ccm absolutem Äthanol mit 3,47 g 280/0iger äthanolischer Salzsäure wird nach Eindampfen im Vakuum und viermaliger Umkristallisation aus absolutem Äthanol unter Zusatz von absolutem Äther das Hydrochlorid erhalten. Das analysenreine Hydrochlorid des 10- [1 -Methyl-piperidyl-(2')-methylj-4-azaphenthiazins hat den konstanten Schmelzpunkt 195 bis 197° und ist leicht gelbgräulich gefärbt. Ausbeute 300/o.
Beispiel 3 10- [1'- Methyl-pyrrolidyl-(2')-methyl]-4-azaphenthiazin 9,5 g 4-Azaphenthiazin (F. 115°) werden in 50 ccm absolutem Xylol gelöst, mit 2,2 g feinpulverisiertem Natriumamid versetzt und 3 Stunden bei einer Badtemperatur von 1800 unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Darauf läßt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 11/2 Stunden 7,9 g l-Methyl-2-chlormethyl-pyrrolidin (Kp. 90 bis 92°/90 mm Hg), gelöst in 10 ccm absolutem Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch weitere 3 Stunden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 2,4 g Ammoniumchlorid zersetzt. Die dreimal mit je 30 ccm Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 150 ccm l50/ojger wäßriger Weinsäure ausgezogen.
Man schüttelt den Weinsäureauszug mit 60 ccm Benzol und macht ihn mit 50 ccm konzentrierter Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die Lösung der ausgeschiedenen öligen Base in 150 ccm Äther wird mit 60 ccm Wasser ausgeschüttelt, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das unter einem Druck von 0,05 mm Hg-Säule bei 172 bis 178° übergehende l0-[l'-Methylpyrrolidyl-(2')-methyl]4-azaphenthiazin aufgefangen wird. Ausbeute 61 O/o. Beim Versetzen einer Lösung von 6,0 g der freien Base in 40 ccm absolutem Äthanol in der Wärme mit 2,34 g Maleinsäure und anschließender Zugabe von 40 ccm Äther kristallisiert das Maleinat aus, welches durch Lösen in 40 ccm Äthanol und Zugabe von 40 ccm Äther umkristallisiert wird. Das analysenreine Maleinat des 10-[1'-Methyl-pyrrolidyl-(2')-methyl]-4-azaphenthiazins hat den konstanten Schmelzpunkt 123 bis 1240. Ausbeute 720/o.
Beispiel 4 10-[1 '- Methyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-4-azaphenthiazin 10,0 g 4-Azaphenthiaun (F. 115°) werden in 50,0 ccm absolutem Xylol gelöst, mit 2,34 g feinpulverisiertem Natriumamid versetzt und 3 Stunden bei einer Badtemperatur von 1800 zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Darauf läßt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 11/2 Stunden 8,34 g l-Methyl-3-chlormethyl-pyrrolidin (Kp. 75 bis 76°/35 mm Hg), gelöst in 10,0 ccm absolutem Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch weitere 3 Stunden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 2,5 g Ammoniumchlorid zersetzt. Die dreimal mit je 30 ccm Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 160 ccm l50/0iger wäßriger Weinsäure ausgezogen.
Man schüttelt den Weinsäureauszug mit 60 ccm Benzol und macht ihn mit 50,5 ccm konzentrierter Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die Lösung der ausgeschiedenen öligen Base in 210 ccm Äther wird mit 60 ccm Wasser ausgeschüttelt, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das unter einem Druck von 0,03 mm Hg-Säule bei 181" übergehende 10-[1'-Methyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-4-azaphenthiazin aufgefangen wird.
Ausbeute 36,5 O/o.
Beim Versetzen einer Lösung von 4,93 g der freien Base in 8,0 ccm absolutem Äthanol mit 3,67 ccm 4,5lnormaler äthanolischer Salzsäure kristallisiert das Hydrochlorid aus, das dreimal aus Propanol umkristallisiert wird. Das analysenreine Hydrochlorid des 10 - [1'. Methyl - pyrrolidyl - (3') - methyl - 4-azaphenthiazins hat den konstanten Schmelzpunkt 175 bis 177".
Ausbeute 21 O/o.
Beispiel 5 1 0-[1 '-Methyl-pyrrolidyl-(2')-äthyl]-4-azaphenthiazin 12,0 g 4-Azaphenthiazin (F. 115°) werden in 60,0 ccm absolutem Xylol gelöst, mit 2,8 g feinpulverisiertem Natriumamid versetzt und 3 Stunden bei einer Badtemperatur von 1800 zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Darauf läßt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 11/2 Stunden 9,75 g 2-[1'-Methylpyrrolidyl-(2')]- 1-chioräthan (Kp. 65°/13 mm Hg), gelöst in 12,0 ccm absolutem Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch weitere 3 Stunden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 3,0 g Ammoniumchlorid zersetzt. Die dreimal mit je 33 ccm Wasser gewaschene Xylollösung wird mit 192 ccm 150iger wäßriger Weinsäure ausgezogen.
Man schüttelt den Weinsäureauszug mit 75 ccm Benzol und macht ihn mit 60 ccm konzentrierter Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die Lösung der ausgeschiedenen öligen Base in 210 ccm Äther wird mit 60 ccm Wasser ausgeschüttelt, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das unter einem Druck von 0,05 mm Hg-Säule bei 193 bis 195° übergehende l0-[l'-Methylpyrrolidyl-(2')-4-azaphenthiazin aufgefangen wird. Ausbeute 83,5 0/,.
Beim Versetzen einer Lösung von 10,94 g der freien Base in 45 ccm absolutem Äthanol mit 4,67 ccm 7,54normaler äthanolischer Salzsäure kristallisiert das Hydrochlorid aus, das dreimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert wird. Das analysenreine Hydrochlorid des 10- [1' - Methyl-pyrrolidyl- (2' -äthyl] -4- azaphenthiazins hat den konstanten Schmelzpunkt 254 bis 256". Ausbeute 16,5 0/o.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Azaphenthiazinen der allgemeinen Formel worin A für eine Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R für den l-Methylpyrrolidyl-(2)-, l-Methyl-pyrrolidyl-(3)- oder den l-Methyl-piperidyl-(2)-rest steht, dadurch gekemlzeichnet, daß man 4-Azaphenthiazin der Formel gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal-A-R, worin Hal für ein Chlor- oder Bromatom steht, kondensiert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 1 001 684.