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Verfahren zur Herstellung von basischen Phenothiazin-Derivaten, die in
3-Stellung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituiert sind
Das Patent Nr. 202149 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Phenothiazin-Derivaten. die in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituiert sind, und die der allgemeinen Formel :
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entsprechen, wobei R eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen, X eine gesättigte, gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette von höchstens 4 C-Atomen, und Y den Rest eines heterocyclischen, nichtaromatischen Amins mit 5 oder 6 Ringgliedern, das gegebenenfalls ein zweites Heteroatom in Form eines Sauerstoff- oder eines mit einer Alkylgruppe substituierten Stickstoffatoms enthalten kann, bedeuten.
Solche Verbindungen können nach dem Stammpatent hergestellt werden, indem Phenothiazin-Derivate der Formel :
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worin R obige Bedeutung besitzt, mit einem Halogenalkylamin der Formel :
Hal-X-Y wobei X und Y obige Bedeutung besitzen und Hal für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom steht, kondensiert werden..
Die vorliegende Erfindung betrifft, als weitere Ausbildung des obigen Verfahrens, ein Verfahren zur Herstellung von basischen Phenothiazin-Derivaten, die in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefel-
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funktion substituiert sind, und die der allgemeinen Formel I :
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entsprechen, wobei R1 eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Solche Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Phenothiazin-Derivate der allgemeinen Formel II :
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worin R1 und R, obige Bedeutung besitzen und Halogen für Chlor, Brom oder Jod steht, entweder mit monosubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel III :
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worin Rs obige Bedeutung besitzt, oder aber mit Piperazin selbst umsetzt und die dabei erhaltenen Derivate alkyliert.
Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, dass ein in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituiertes Phenothiazin-Derivat der Formel II in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, n-Butanol u. dgl. oder Benzol, Toluol, Xylol, Dichlorbenzol, Nitrobenzol u. dgl., gelöst und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. Natriumoder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder ohne Kondensationsmittel mit Überschuss der Piperazin-Komponente, mit Piperazin selbst oder einem Piperazin-Derivat der Formel III bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.
Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner durchgeführt werden.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch von anorganischem Material abfiltriert oder mit Wasser ausgeschüttelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft ; die Substanzen können aber auch aus dem Reaktionsgemisch durch verdünnte Mineral- oder organische Säuren extrahiert und aus der wässerigen Phase durch Versetzen mit Laugen bzw. Ammoniak ausgeschieden werden. Die Basen können abfiltriert werden, wenn sie sich in festem Zustand abscheiden oder, wenn sie ölig ausfallen, in Benzol oder einem andern mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und dann vom Lösungsmittel durch Eindampfen wieder befreit werden. Die Basen können durch Destillation im
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Hochvakuum gereinigt und in ein geeignetes Salz mit organischen oder anorganischen Säuren sowie z.
B. mit 8-Chlor-theophyllin übergeführt werden.
Die Alkylierung der mit einem Phenothiazinyl-propyl-Rest einseitig substituierten Piperazine erfolgt im Falle einer Methylgruppe mit Ameisensäure-Formaldehyd oder aber für höhere Alkylhomologe mit Alkylhalogeniden in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. eines niederen Alkohols oder Benzol, Toluol, Xylol u. dgl., wobei ein alkalisches Kondensationsmittel, wie z. B. Natrium-oderKaliumcar-
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Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten basischen Phenothiazin-Derivate sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit anorganischen und organischen Säuren sowie z. B. mit 8-Chlor-theophyllin bei Zimmertemperatur kristalline, beständige Salze.
Der Fortschritt des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber dem österr. Patent Nr. 202149 beruht einerseits auf den geringeren Kosten infolge Verwendung von Alkalihydroxyden bzw. Alkalicarbonaten gegenüber Alkaliamiden und anderseits in der höheren Reinheit des Endproduktes. In der österr. Patentschrift Nr. 202149 wird 1-Methyl-4- (3'-chlor-propyl-l')-piperazin in Anwesenheit von Xylol/NaNH2 mit dem Phenothiazin kondensiert. Diese Chlorbase ist nicht sehr stabil und bei der Kondensation (zirka 143 C) entstehen Zersetzungsprodukte, welche vom gewünschten Produkt bei der Aufarbeitung nur schwer zu trennen sind.
Erfindungsgemäss wird nun an Stelle der obigen unstabilen Chlorbase das stabilere y-Halogenpropyl- phenothiazin II verwendet. Auch wird als Kondensationsmittel nur die Piperazin-Komponente im Überschuss oder aber Natrium- oder Kalium-hydroxyd oder Natrium- oder Kalium-carbonat verwendet, die gegenüber NaNH2 weniger Zersetzungsprodukte mit sich bringen.
Bei der Aufarbeitung wird mit wässeriger Weinsäure extrahiert. Hiebei verschwindet die eventuell vorhandene Halogenverbindung II, welche nicht reagiert hat, infolge ihrer Unlöslichkeit in Weinsäure.
In der wässerigen Weinsäure befindet sich somit nur noch die'überschüssige Piperazin-Komponente sowie das gewünschte Endprodukt. Die wässerige Weinsäurelösung wird nun mit Natronlauge alkalisch gestellt, wobei die Piperazin-Komponente in Lösung bleibt, während das gewünschte Endprodukt sich als ölige Base abscheidet. Auf diese Weise wird leicht ein reines Produkt erhalten.
Die verfahrensgemäss hergestellten, in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften und sollen deshalb in der Therapie zur Bekämpfung von Erregungs- und Spannungszuständen bei psychischen Erkrankungen verwendet werden. Es hat sich gezeigt, dass bei Phenothiazin-Derivaten, die in 3-Stellung des Phenothiazingerüstes eine Äthylmercaptogruppe tragen, die adrenolytische Wirkung am stärksten ausgeprägt ist. Phenothiazine, die in 10-Stellung durch einen Piperazinyl-propyl-Rest substituiert sind, haben über die sedative Wirkung hinaus noch eine starke antiemetische Wirkung und können dementsprechend verwendet werden, wie z. B. bei Reisekrankheit oder bei Schwangerschaftserbrechen.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Substanzen können entweder per os in Dragées oder auch parenteral, z. B. subcutan verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel l : 3-Äthylmercapto-10- [3'- (piperazyl-l")-propyl-l']-phenothiazin. Ein Gemisch von 400 g 3-Äthylmercapto-phenothiazin, 72 g Natriumamid fein pulverisiert und 15 cm abs. Xylol werden zusammen unter Rühren bei 1800 Ölbadtemperatur 2 h am Rückfluss gekocht. Dann wird auf 400 Innentemperatur abkühlen gelassen und während 10 min eine Lösung von 304 g Trimethylenchlorbromid (1-Chlor-3-brom-propan) in 320 cm abs. Xylol hinzugetropft. Dann wird 1/2 h im Ölbad von 140 erhitzt und zuletzt 1/2 h bei 1800 Ölbadtemperatur, Man lässt abkühlen und zur Zersetzung von überschüssigem Natriumamid langsam 50 cm3 Methanol zutropfen.
Das Gemisch wird anschliessend mit dreimal je 500 cm Wasser ausgewaschen und im Vakuum, zuletzt bei 1500 Ölbadtemperatur eingeengt. Man erhält das rohe 3-Äthylmercapto-10- (3'-chlor-propyl-l')-phenothiazin.
Ein Gemisch von 90, 0 g 3-Äthylmercapto-10- (3' -chlor-propyl-1') -phenothiazin, 46, 1 g wasserfreiem Piperazin und 100 cm n-Butanol wird unter Ruhren während 20 h bei 1200 Ölbadtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 300 cm3 Toluol verdünnt und mit dreimal je 100 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Dann wird mit 720 cm3 15% iger wässeriger Weinsäure extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird mit zweimal je 50 cm Toluol ausgewaschen, mit 180 cm* konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch gestellt und die ausgeschiedene ölige Base in insgesamt 500 cm* Benzol aufgenommen. Nach dem Waschen der Benzolschicht mit zweimal je 100 err Wasser wird über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Eindampfruckstand wird im Hochvakuum destilliert ; nach Ab-
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trennen eines unter 0,02 mm bis 2290 übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 229 - 2330 destillierende Hauptfraktion auf. Die analysenreine Base, das 3-Äthylmercapto-10-[3'- - (piperazyl-I")-propyl-l']-phenothiazin hat den Siedepunkt 2310/0, 02 mm Hg.
Zur Herstellung des Dimaleinats wird eine Lösung von 13,2 g der freien Base in 100 cm 3 abs. Äthanol zu einer heissen Lösung von 8, 3 g Maleinsäure in 75 cm ? abs. Äthanol zugegeben. Nach dem Umkristallisieren des ausgeschiedenen Salzes aus abs. Äthanol erhält man das analysenreine Dimaleinat des 3-Äthylmercapto-10-[3'-(piperazyl-1")-propyl-1']-phenothiazins vom Zersetzungspunkt 154 - 156 nach Sintern ab 1430.
Beispiel 2: 3-Äthylmercapto-10-[3'-(1"-methyl-piperazyl-4")-propyl-1']-phenothiazin. 100, 0 g
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einer Ölbadtemperatur von 1800 während 15 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird abgenutscht und auf der Nutsche mit 100 cm3 Xylol ausgewaschen. Die Xylollösung wird mit 910 cm3 15' ? oiger wässeriger Weinsäure ausgeschüttelt. Nach dem Auswaschen des Weinsäureauszuges mit 300 cm3 Benzol wird dieser mit 250 cm3 konz. Natronlauge bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion versetzt und die ausgeschiedene Base mit insgesamt 700 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit 200 cm3 Wasser ausgewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Nach Abtrennen eines unter 0,01 mm Hg bis 2260 übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 226 - 2280 destillierende Hauptfraktion auf. Das Destillat wird aus 300 cm3 Aceton kristallisiert. Nach nochmaligem Kristallisieren aus Aceton erhält man das analysenreine 3-Äthylmercapto-10-[3'-(1"-methyl-piperazyl-4")-propyl-1']-phenothiazin vom konstanten Smp 62-640. -
5, 0 g Base werden in 25 cm3 abs. Äthanol gelöst und die Lösung zu einer heissen Lösung von 3,05 g Maleinsäure in 25 cm3 abs. Alkohol hinzugegossen. Nach dem Abnutschen des kristallin ausgeschiedenen Dimaleinats wird dieses noch zweimal aus 70%obigem wässerigem Aceton kochend umkristallisiert.
Das analysenreine Dimaleinat des 3-Äthylmercapto-10-[3'-(1"-methyl-piperazyl-4")-propyl-1']-pheno thiazins hat den Zersetzungspunkt 188 - 1900 nach Sintern ab 1800.
Dichlorhydrat des 3-Äthylmercapto-10-[3'-(1"-methyl-piperazyl-4")-propyl-1']-phenothiazins, Smp 214-216 (Bläschen) nach Sintern ab 2050.
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Wasser wird über Pottasche getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert. Nach Abtrennen eines unter 0. 01 mm Hg bis 2260 übergehenden Vorlaufes fängt man die unter dem gleichen Druck bei 226 - 2280 destillierende Hauptfraktion auf. Nach dem Kristallisieren aus Aceton erhält man das analysenreine 3-Äthylmercapto-10-[3'-(1"-methyl-piperazyl-4")-propyl-1']- - phenothiazin vom konstanten Smp 62-640, das mit der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung völlig identisch ist.