DE1695836B2 - 4-phenyl-4-hydroxypiperidinopropylthianaphthene und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

4-phenyl-4-hydroxypiperidinopropylthianaphthene und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE1695836B2
DE1695836B2 DE1968S0114333 DES0114333A DE1695836B2 DE 1695836 B2 DE1695836 B2 DE 1695836B2 DE 1968S0114333 DE1968S0114333 DE 1968S0114333 DE S0114333 A DES0114333 A DE S0114333A DE 1695836 B2 DE1695836 B2 DE 1695836B2
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Smith, Kline And French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V.St.A.)
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Description

4-PhenyIpiperidinoaIkyIaryI- Verbindungen mit analgetischer Wirkung sind aus den US-PS 29 60 507 und
CH2X
31 08 111 bekannt Aus der CA-PS 6 32 437 sind l-Aroylalkyl-4-aryipiperidin-4-ole bekannt Einer der wichtigsten Vertreter dieser Verbindungsklasse ist das zur Gruppe der Butyrophenone gehörende Haloperidol, ein Neurolepücum.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidinopropylthianaphthene zu schaffen, die als Neuroleptica eingesetzt werden. Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Salze der Verbindungen der Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säu.en ableiten Spezielle Beispiele sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Maleate, Tartrate, Citrate und Äthandisulfonate.
Die Verbindungen der Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Die Verfahren sind in den Beispielen erläutert Verbindungen der Formel 1 in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
CH2CH2COOH
(ΠΙ)
(IV)
COOH (V)
CH2CH2C-N
(Ha)
Ch2CH2COOCOOC2H5
Ein 2- oder 3-Halogenmethylthianaphthen (IH) wird mit Malonsäurediäthylester in Gegenwart einer Base wie Natriumäthoxid oder Natriumhydrid, kondensiert Der erhaltene substituierte Malonsäureester wird mil wäßrigem Alkali zur Malonsäure (IV) verseift, die durch Erhitzen auf etwa 200 bis 2500C zur substituierten Propionsäure (V) decarboxyliert und mit Chlorameisenläureäthylester zum Esteranhydrid (VI) umgesetzt wird Die Umsetzung dieser Verbindung mit 4-Phenyl-4-piperidinol ergibt als Zwischenprodukt das Amid (Ha), das mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminhunhydrid, das Endprodukt (Ia) ergibt
Die Ausgangsverbindungen sind entweder in der Literatur beschrieben oder werden aus bekannten Verbindungen nach üblichen Verfahren hergestellt Die Thianaphthen-3-propionsäure ist in BuIL Soc Chim. France, 1953, Seiten 185 bis 190, das 2-Chlormethylthianaphthen in J. Am. Chem. Soc, Bd 71 (1949), Seite 2857 und das 3-Chlormethylthionaphthen in J. Chem. Soc. (London) 1961, Seiten 1291 bis 1297 beschrieben. Allgemeine Verfahren zur Herstellung substituierter 2- oder 3-Halogenmethylthianaphthene sind in der US-PS 30 70 606 beschrieben.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit neuroleptischer Wirkung. Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, daß die Verbindung des Beispiels 2 sich gegenüber Haioper idol durch eine größere neuroleptische Wirkung auszeichnet Die neuroleptische Wirkung gegenüber Chlorproisszir. liegt in der gleichen Größenordnung. Die Verbindung des Beispiels 2 erzeugt signifikant geringere extrapyramidale motorische Symptome als Haloperidol und CMorpromazin.
Beispiel 1
1 -[3-(5-Chlor-2-thianaphthenyl)-propyl]-4-phenyl-4-piperidinol
Ein Gemisch von 5,38 g einer 56,lprozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (0,125 Mol
NaH) in 75 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren tropfenweise mit 20,1 g (0,125 Mol) Malonsäurediäthylester in 20 ml Dimethylsulfoxid versetzt
Das Gemisch wird in einem heißen Wasserbad 30 Minuten gerührt sodann auf Raumtemperatur abge-
kühlt und mit einer Lösung von 13,67 g (0,063 Mol) 5-Chlor~2-chlormethylthianaphthen in 50 ml Dimethylsulfoxid versetzt Das Gemisch wird im Dampfbad 1 Stunde gerührt, danach abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wird anschließend mit Diäthyl-
äther extrahiert und der Ätherextrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit Petroläther gewaschen. Die Petrolätherlösung wird mit Acetonitril gewaschen. Die
Acetoiütrillösungen werden vereinigt und eingedampft Der Rückstand wird destilliert und das Destillat bis zu t89°C/Q5 Torr verworfen. Der S-Chlor-^-thianaphtheaylmethyl-raalonsäurediäthylester destilliert bei 180 bis 202°C/0,5Ton·.
Ein Gemisch von 83 g (0,0244 Mol) des Malonsäureesters, 9,5 g Kaihunhydroxid, 15 ml Wasser und 100 ml Äthanol wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt Danach wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther versetzt und ausgeschüttelt Die wäßrige Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen. Die Atherlösung wird mit Wasser gewaschen; die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert Die Ätherextrakte werden getrocknet und eingsdampft Es wird S-Chlor^-thianaphthenylmethyl-malonsäure vom F. 194 bis 196° C erhalten.
6,5 g (0,0229 Mol) der erhaltenen Malonsäure werden in einem ölbad auf 2400C und sodann 1 Stunde auf 210 bis 2300C erhitzt Die entstandene 3-(5-Chlor-2-thianaphthenyl)-propionsäure verfestigt sich beim Abkühlen und schmilzt bei 135 bis 145° C.
Eine Lösung von 0,04 Mol dieser Propionsäure in 25 ml Aceton wird mit einer Lösung von 4,1 g (0,04 Mol) Triäthylamin in 10 ml Aceton versetzt Die Lösung wird auf - 100C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 435 g (0,04 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 10 ml Aceton versetzt Die erhaltene Lösung wird in einem Eis·Kochsalzgemisch 10 Minuten gerührt Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit einer Aufschlämmung von 9,2 g (0,052 Mol) 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin in 60 ml Aceton versetzt Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt hierauf in Wasser und Diäthyläther eingsgossen und durchgeschüttelt Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen. Die Ätherextrakte werden vereinigt gewaschen, getrocknet und eingedampft Es wird das l-[3-(5-Chlor-2-thianaphthenyl)-propionyl]-4-phenyl-4-piperidinol erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan bei 123 bis 126° C schmilzt
Eine Lösung von 4,5 g LiAlH4 in 600 ml Diäthyläther wird mit einer Lösung von 9,1 g (0,0227 Mol) des Amids in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 300 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt und sodann tropfenweise mit Wasser und lOprozentiger Natronlauge versetzt Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und mit Natronlauge basisch eingestellt Durch Extraktion mit Diäthyläther, Waschen, Trocknen und Eindampfen der Ätherextrakte wird die Titelverbindung erhalten. Die Verbindung wird in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das Hydrochlorid fällt aus, wird abfiltriert und aus einem Gemisch \ on Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert; F. 218 bis 2200C.
Beispiel 2
l-[3-(3-Thianaphthenyl)-propyl]-4-phenyl-4-piperidinol
Ein Gemisch von 4,12 g (0,02 Mol) der 3-(3-Thianaphthenyl)-propionsäure in 20 ml Aceton und 4 ml Wasser wird mit 3,6 g (0,035 Mol) Triäthylamin in 1Ü ml Aceton versetzt Die Lösung wird auf - 10"C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3,8 g (0,035 Mol) Chlorameisensäureäthylester ic 10 ml Aceton versetzt Die erhaltene Lösung wird 5 Minuten bei -100C
S gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit einer Lösung von 8,03 g (0,0454 Mol) 4-Phenyl-4-piperidinol in 50 ml Aceton versetzt Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 2 Tage sich selbst überlassen. Der
ίο entstandene weiße Niederschlag des Hydrochlorids des Piperidinols wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mit Methylenchlorid digeriert und das Gemisch erneut filtriert Das Filtrat wird gewaschen, getrocknet und eingedampft Das als Rückstand verbleibende l-[3-(3-
Thianaphthenyl)-propionyl]-4-phenyl-4-piperidinol wird in heißem Äthylacetat gelöst und mit Hexan ausgefällt; F. 94 bis 98° C Eine Lösung von 2,0 g LiAlH4 in 200 ml Diäthyläther wird mit 5,0 g (0,0137 Mol) der erhaltenen Propionylverbindung in 400 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt und 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch weitere 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt sodann tropfenweise mit Wasser und lCprozentiger Natronlauge versetzt und filtriert Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert Die wäßrigen Lösungen werden vereinigt und mit Natronlauge basisch eingestellt Durch Extraktion mit einem Gemisch von Diäthyläther und Methylenchlorid und Waschen, Trocknen und Eindampfen der organischen Extrakte wird die Titelverbindung vom F. 107 bis 1100C erhalten. Die freie Base wird in warmem Äthanol gelöst filtriert und das Filtrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt Das Hydrochlorid fällt aus und wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert; F. 209 bis 211°C
Beispiel 3
l-[3-(2-Thianaphthenyl)-propyl]-4-phenyl-4-piperidinol
250 ml wasserfreies Äthanol werden anteilsweise mit 4,6 g (0,2 Mol) Natrium versetzt Die erhaltene Natriumäthylatlösung wird 30 Minuten gerührt und sodann mit 353 g (0,22 Mol) Malonsäurediäthylester versetzt Das Gemisch wird 2 Stunden unt«»r Rückfluß erhitzt und gerührt und hierauf mit einer Lösung von 1,82 g (0,1 Mol) 2-Chlormethylthianaphthen in 90 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt Der Äther wird abdestilliert und die verbleibende Lösung 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird destilliert Der bis l70°C/0,5 Torr siedende Vorlauf wird verworfen. Die bei 170 bis 176°C/0,5 Torr siedende Fraktion des 2-Thianaphthenylmethyl-malonsäurediäthylesters wird aufgefangen.
Eine Lösung von 11,0g (0,0359 Mol) des Malonsäureester und 15 g Kaliunihydroxid in 500 ml Äthanol und 50 ml Wasser wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Diäthyläther gewaschen. Die Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen
werden vereinigt und mit Salzsäure angesäuert Die saure Lösung wird nut Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft Es hinterbleibt die 2-Thianaphthenylmethyl-malonsäure vomF.181bisl83°G
7,6 g (0,031 Mol) der Malonsäure werden 30 Minuten in einem ölbad auf 230 bis 25O°C erhitzt Die Schmelze wird abgekühlt Es wird die 3-{2-Thianaphthenyl)-propionsäure erhalten.
Eine Lösung von 0,0542 Mol dieser Säure in 34 ml Aceton wird mit einer Lösung von 5,55 g (0,0542 Mol) Triethylamin in 13,5 ml Aceton versetzt Die erhaltene Lösung wird in einem Eis-Kochsalzgemisch bei -10 bis 00C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 5,89 g (0,0542 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 13,5 ml Aceton versetzt Das Gemisch wird 10 Minuten in der Kälte gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und mit 80 ml Aceton und anschließend mit 12,45 g (0,0704 Mol) 4-Phenyl-4-piperidinol versetzt Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend in ein Gemisch von Diäthyläther und Wasser eingegossen und durchgeschüttelt Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther gewaschen. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung und Eindampfen wird das 1 -[3-(2-Thianaphthenyl)-propionyl]-4-phenyl-4-piperidinol erhalten.
Eine Lösung von 6,0 g LiAlH4 in 800 ml Diäthyläther wird unter Rühren mit einer Lösung von 11,31 g (0,031 Mol) der Propionylverbindung in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend tropfenweise mit 25 ml Wasser und 6 ml lOprozentiger Natronlauge versetzt Das Gemisch wird dann 30 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert Die sauren Extrakte werden mit 40prozentiger Natronlauge basisch eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft Es hinterbleibt die Tttelverbindung. Die freie Base wird in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt Das Hydrochlorid fällt aus, wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert; F. 209 bis 211°C
Beispiel 4
l-[3-(2-.Methyi-3-thianaphdienyl)-propyr]-4-phenyl-4-pipcridinol
2-Methyl-3-thianaphchencarbonsäure wird in an sich bekannter Weise mit LiAlH4 zum 3-Hydroxymethyl-2-methylthianaphthen reduziert Die Hydroxymethylgruppe wird mit SOCb zur Chlormethylgruppe umgesetzt und das Produkt mit Malonsäurediäthylester gemäß Beispiel 1 kondensiert Nach der weiteren Umsetzung gemäß Beispiel 1 durch Hydrolyse, Decarboxylierung, Bildung des Esteranhydrids und anschließend des Amids und nach Reduktion mit IiAlH4 wird die Titelverbindung erhalten. Das Hydrochlorid fällt in farblosen Kristallen vom F. 194 bis 196°C an.
Das in Beispiel 1 eingesetzte 5-Chlor-2-chlormethylthianaphthen wird folgendermaßen hergestellt:
Eine gekühlte Lösung von 7,925 g (0,124 Mol) Butyllithium in 80 ml Hexan wird unter Stickstoff als Schutzgas langsam mit 50 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt Die gekühlte Lösung wird gerührt, langsam mit einer Lösung von 16,8 g (0,1 Mol) 5-Chlorthianaphthen in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt und die erhaltene Lösung unter Eiskühlung 2 Stunden gerührt.
9.5 g (0,32 Mol) Paraformaldehyd (der durch 2stündiges Erhitzen auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck getrocknet wurde) werden auf etwa 190° C erhitzt. Der entstandene Formaldehyd wird mit Stickstoff als Trägergas in das Reaktionsgemisch eingeleitet. Nach beendeter Zugabe (etwa 1 Stunde) wird das Gemisch gerührt und 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden stehengelassen, hierauf mit 7,5 ml Äthanol und anschließend mit etwa 200 ml wäßriger Salzsäure versetzt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther gewaschen. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Petroläther digeriert und aus Toluol umkristallisiert. Das 5-Chlor-2-hydroxymethylthianaphthen schmilzt bei 122 bis 124,5° C
Eine Lösung von 13,0 g (0,0655 Mol) dieser Verbindung in 100 ml Chloroform wird tropfenweise mit 12,0 ml SOCh versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und erneut eingedampft. Es wird das 5-Chlor-2-chlormethylthianaphthen erhalten.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. ^Phenyl-^hydroxypiperidinopropylthianaphthene der Formel I
OH
in der R1 Wasserstoff oder Chlor und R2 Wasseisioff oder Methyl darstellt, und ihre Salze mit Säuren.
2. Arzneimittel mit neuroleptischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
10
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