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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7-[y- (N-Methylphenäthylamino)'-propyl]- - theophyllinen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Es ist bekannt, dass bestimmte, basisch substituierte Xanthin-Abkömmlinge wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen. So ist beispielsweise in der deutschen Patentschrift Nr. 1237578 das l- [N-Methyl- I -N- (3', 4'-dimethoxybenzyl) -ss-aminoäthyl]-theobromin beschrieben, das coronarerweiternde und blutdruck- senkende Wirkungen besitzt.
Es wurde nun gefunden, dass neue 7-[γ-(N-Methylphenäthylamino)-propyl]-theophylline der allgemeinen
Formel
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worin
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0R Fluor, Chlor, CFg oder die Hydroxylgruppe in beliebiger Stelle des Benzolringes oder Wasserstoff in 4-Stellung des Benzolringes
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kannman, um die Löslichkeit zu verbessern, erforderlichenfalls ein geeignetes Lösungsmittel, wie Eisessig oder Acetanhydrid, zufügen. Wählt man als Entmethylierungsmittel Salzsäure, so ist es in manchen Fällen notwendig, unter Druck zu erhitzen.
Die neuen 7-[γ-(N-Methylphenäthylamino)-propyl]-theophylline besitzen ein breites histaminolytisches Wirkungsspektrum, das sich gegen endogene (anaphylaktische) und exogene Histaminreaktionen richtet.
Hinzu kommt, dass das Verhältnis von akuter Toxizität (vgl. Tabelle 2, Spalte C) zu histaminolytischer Wirkung (vgl. Tabelle 1, Spalte A) und damit die therapeutische Breite der neuen Substanzen (vgl. Tabelle 2, C : A) im Vergleich zu den bekannten Substanzen um ein Vielfaches besser ist. Hinzu kommt, dass die neuen Verbindungen im Gegensatz zu den bislang bekannten Antihistaminika keine sedierenden Nebenwirkungen besitzen. Diese Eigenschaften lassen sie als wertvolle Heilmittel bei der Behandlung einer ganzen Reihe von Krankheiten, z.B. Asthma bronchiale, Urticaria, Heufieber, Hauterscheinungen und Allergosen erscheinen.
Die histaminolytische Wirksamkeit wurde nach der Methode von Konzett H., Rössler R., Arch. exp.
Path. Pharm. 195 [1940], S. 71, am Bronchospasmus des Meerschweinchens geprüft. In der Tabelle 1 unter (A) ist die Dosis aufgeführt, die den Bronchospasmus des Ausgangswertes nach Substanzgabe um die Hälfte herabsetzt (ED).
Am isolierten Meerschweinchenileum zeigen die neuen 7-[γ-(N-Methylphenäthylamino)-propyl]-theophyl- line gleichfalls eine hohe histaminolytische Wirksamkeit, wie nach der Methode von Magnus [R. Pflügers Arch. ges. Physiol. 102 (1904), S. 123] gezeigt werden kann.
In der Spalte (B) der Tabelle 1 sinddieKonzen-
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<tb>
<tb> in <SEP> y/ml <SEP> Badflüssigkeit <SEP> aufgeführt, <SEP> die <SEP> eine <SEP> vollständige <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> Ausgangsspasmus <SEP> bewirken.Nr. <SEP> R'1 <SEP> R'2 <SEP> R'3 <SEP> R'4 <SEP> /a <SEP> B
<tb> mg/kg <SEP> 1. <SEP> v.
<SEP> y/ml
<tb> 1 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> OH <SEP> H <SEP> 0,004 <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> 2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> Cl <SEP> H <SEP> 0,035 <SEP> 1,0
<tb> 3 <SEP> Cl <SEP> OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> 4 <SEP> H <SEP> OH <SEP> OH <SEP> H <SEP> 0,28 <SEP> 5, <SEP> 0
<tb> 5 <SEP> Theophyllin
<tb> (Vergleichssubstanz) <SEP> 3,0 <SEP> > <SEP> 100,0
<tb> 6 <SEP> Bamifyllin
<tb> (Vergleichssubstanz) <SEP> > <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 7 <SEP> Cinnarizin
<tb> (Vergleichssubstanz) <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> 5,0
<tb>
Tabelle 2 :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> C <SEP> Therapeutische <SEP>
<tb> Nr. <SEP> Akute <SEP> Toxizität, <SEP> Albinomaus <SEP> Breite <SEP> C <SEP> : <SEP> A
<tb> LD <SEP> 50 <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb>
1 <SEP> 30,0 <SEP> 7500
<tb> 6 <SEP> 160, <SEP> 0 <SEP> 53, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe eingesetzten 7-[γ-(N-Methylphenäthylamino)- - propyl]-theophylline der allgemeinen Formel (I), die am Benzolkern Alkoxy-, Methylendioxy-, Benzyloxyoder C6H5-CH2-O-CO-Gruppen tragen, sindneueverbindungen.
Siekönnenhergestelltwerden, indemman a) Theophyllin mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel
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worin Hal ein Halogenatom darstellt und
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel um- setzt, oder b) 7-(3-Halogenpropyl)-theophyllin mit kernsubstituierten N-Methyl-ss-phenyläthylamninen der allgemei- nen Formel
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worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, kondensiert oder c) 7- (3-Methylaminopropyl)-theophyllinmitkernsubstitutertenp-Phenyläthylhalogeniden der allgemeinen
Formel
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worin
R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und
Hai für Halogen steht, zur Reaktion bringt oder d)
sekundäre Amine der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in bekannter Weise am basischen Stickstoff methyliert.
Bei der Verfahrensweise a) arbeitet man zweckmässig in alkoholischer Lösung mitalkalialkoholatenals Kondensationsmittel oder in alkoholisch-wässeriger Lösung mit Natronlauge, wobei man die Reaktionspartner einige Zeit unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, eine Suspension von Theophyllin, trockenem Kaliumcarbonat und des Halogenpropylamins der allgemeinen Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel - vorzugsweise Aceton oder Butanon - bei Siedetemperatur zu rühren.
Bei dem Verfahren b) hat es sich bewährt, als halogenwasserstoffbindendes Mittel ein zweites Mol des
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(3-Methylaminopropyl)-theophyllin zuzufügen- theophyllin kristallin aus und kann abgetrennt werden. Das Filtrat enthält dann das basische Verfahrensprodukt. Es istauchmöglich, die Umsetzung in siedendem Xylol, oder bei reaktionsfähigem Halogen in Toluol durchzuführen. Man kann in diesem Falle statt eines zusätzlichen Mols des kernsubstituierten N-Methyl- - ss-phenyläthylamins (in) bzw. 7- (3-Methylaminopropyl)-theophyllinauch trockenes Kaliumcarbonat oder tertiäre Basen wie Pyridin oder Triäthylamin als säurebindendes Mittel einsetzen.
Die gleichen Arbeitsbedingungen gelten für das Verfahren c).
Die Einführung der Methylgruppe in die sekundären Basen der Formel (V) zur Überführung in die Verbindungen (Ia) kann gemäss Verfahrensweg d) durch Behandeln mit Methylhalogeniden oder Dimethylsulfat erfolgen, ferner durch Kochen mit Formalin bzw. Paraformaldehyd und Ameisensäure. Die Methylierung kann
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oderHydrochlorid : Beim Neutralisieren der Lösung von 100 g der Substanz in 500 ml Äthanol mit Chlorwasserstoffgas scheidensich82, 4 g weisses Salz aus, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 240 bis 245 C schmilzt. Die Ausbeute der Reaktion errechnet sich zu 74% d. Th.
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chrift 2 : 7- [N-Methyl-N- (ss-3-methoxy-4-chlorphenyläthyl)-3-aminopropyl]-theophyllin.500/70atH2 hydriert.
Die vom Katalysator abgetrennte Lösung wird eingedampft, der Rückstand in Salzsäu- re aufgenommen und durch Schütteln mit Toluol von Verunreinigungen befreit. Man versetzt die Lösung mit
Natronlauge, nimmtdie entstandene Base in Benzolauf, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert denRück- stand. Man erhält aus dem Destillat mit HCl 202 g (91% d. Th.) ss-3-Methoxy-4-chlorphenyläthylamin-hydro- chlorid vom Fp. = 164 bis 1660C.
II.N-Methyl-ss-3-methoxy-4-chlorphenyläthylamino-hydrochlorid : 155, 5 g (0, 7 Mol) des vorstehend erhaltenen ss-3-Methoxy-4-chlorphenyläthylamin-hydrochlorids werden in die Base übergeführt und in Toluol mit 1, 2 x 0, 7 Mol Ameisensäure versetzt. Die Mischung wird 4 h am
Wasserabscheider unter Rückfluss gekocht, worauf man das Toluol verdampft und den Rückstand im Vakuum destilliert. Nach Reduktion des so erhaltenen Formamids mit LiAlH in Tetrahydrofuran unter Rühren und Sieden, Zersetzen der Reaktionsmischung durch Eintropfen von Wasser und Natronlauge, Absaugen des Aluminiumhydroxyds, Eindampfen des Filtrats, Auflösen des Rückstandes in 2N Salzsäure und Ausschütteln mit Toluol wird die wässerige Lösung mit konzentrierter Natronlauge versetzt.
Die Base wird in Toluol aufgenommen, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält aus dem Destillat mit HCli47 g (89% d. Th.) N-Methyl-ss-3-methoxy-4-chlorphenyläthylamin-hydrochlorid vom Fp. = 147 bis 1480C. m. 7[N-Methyl-N-(ss-3-methoxy-4-chlorphenyläthyl)-3-aminopropyl]-theophyllin-hydrochlorid:
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6- 4-chlorphenyläthylamin-hydrochlorid freigemachte Base werden in Toluollösung mit 0, 5 Mol Triäthylamin versetzt. Anschliessend wird 16 h unter Rückfluss gekocht. Man saugt vom ausgeschiedenen Triäthylamiih- hy- drobromid ab, neutralisiert die Toluollösung des Endproduktes mit Chlorwasserstoffgas und kristallisiert das abgeschiedene Salz aus Äthanol um.
Ausbeute : 152, 5 g (67% d. Th.) 7-[N-Methyl-N-(ss-3-methoxy-4-chlorphenyläthyl)-3-aminopropyl]-theophyllin-hydrochlorid vom Fp. = 232 bis 2350C.
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I. 2-Chlor-3-methoxybenzylalkohol :
151 g (0, 81 Mol) 2-Chlor-3-methoxybenzoesäure (Gibson J. Chem. Soc., London 1926,1428) werden in 600 ml Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb 30 min zu einer unter Rückfluss siedenden Mischung von 37 g (1, 6 x 0, 75 x 0, 81 Mol) Lithiumalanat und 2 1 Tetrahydrofuran getropft. Man kocht 30 min nach und zersetzt durchaufeinanderfolgendes Eintropfen von Wasser und Natronlauge. Das ausgeschiedene Aluminiumhydroxyd wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft.
Als Rückstand werden 132 g (95% d. Th.) 2-Chlor-3-methoxybenzylalkohol als hellgelbes dickes Öl erhalten. n. 2-Chlor-3-methoxybenzylchlorid:
Die vorstehend erhaltenen 132 g (0, 76 Mol) 2-Chlor-3-methoxybenzylalkohol werden in 300 ml Toluol gelöstund unter Rühren und Eiskühlung innerhalb 1 h tropfenweise mit 100 g (1, 1 x 0, 76 Mol) Thionylchlorid versetzt. Anschliessendkochtman die Lösung 1 h unter Rückfluss, dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch fraktionierte Destillation.
Man fängt die zwischen 110 und 1200/1 Torr übergehende Fraktion
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halb 30min bei 300C in eine Suspension von 14 g (1, 1 x 0, 262 Mol) Natriumcyanid in 66 ml Dimethylsulfoxyd getropft. Anschliessend wird 2 h nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 250 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen hinterlassen nach Trocknen und Abdampfen das rohe Nitril, das durch Vakuumdestillation gereinigt wird. Man erhält 36 g (77% d. Th.) 2-Chlor-3-methoxybenzylcyanid vomKp. = 1400/0, 1 Torr.
IV. ss-2-Chlor-methoxyphenyläthylamin-hydrochlorid:
36 g (0, 2 Mol) des vorstehend erhaltenen 2-Chlor-3-methoxybanzylcyanids werden katalytisch hydriert.
Man arbeitet auf, indem man den Katalysator abfiltriert, die Lösung eindampft, den Rückstand in Salzsäure aufnimmt und die Verunreinigungen mittels Toluol ausschüttelt. Dann wird die Lösung mit Natronlauge versetzt, die entstandene Base in Benzol aufgenommen, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält aus dem Destillat mit ICI 36, 5 g (98% d.Th.) ss-2-Chlor-3-methoxyphenyläthylamin-hydrochlorid vom Fp. = 124 bis 126 C.
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V. N-Methyl-ss-2-chlor-3-methoxyphenyläthylamin:
36, 5 g (0, 164 Mol) des vorstehend erhaltenen Hydrochlorids werden in die Base verwandelt. Diese wird analog Vorschrift 2 mit Ameisensäure in das Formamid verwandelt, welches anschliessend durch Behand-
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tinN-Methyl-ss-2-chlor-3-methoxyphenyläthylaminübergeführtwird.33, 2 g (0, 12 Mol) 7-(3-Brompropyl)-theophyllin und 22, 0 g (0,12 Mol) N-Methyl-ss-2-chlor-3-methoxyphenyläthylamin werden gemäss Vorschrift 2 mit Hilfe von Triäthylamin kondensiert und aufgearbeitet. Die Toluollösung der Base scheidet nach Neutralisation mit Chlorwasserstoffgas das Hydrochlorid ab, das nach Umlösen aus Äthanol bei 245 bis 2480C schmilzt.
Ausbeute : 32, 2g (64% d. Th.) 7 [N-Methyl-N-(ss-2-chlor-3-methoxy-phenyläthyl)-3-aminopropyl]-theo- phyllin-hydrochlorid.
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chrift 4 : 7-[N-Methyl-N- (3-fluor-4-methoxyphenyläthyl) -3-aminopropyl]-theophyllin :lösung anschliessend durch Eintropfen von Wasser und Natronlauge. Das Aluminiumhydroxyd wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Salzsäure aufgenommen und durch Schütteln mit Toluol von Verunreinigungen befreit. Auf Zugabe von 40%iger Natronlauge scheidet sich die Base wieder aus, die in Benzol aufgenommen und nach Abdampfen des Lösungsmittels destilliert wird. Bei 139 bis 1400/16 Torr gehen 206 g
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5051 über.182, 50C.
II. 7-[N-Methyl-N-(3-fluor-4-methoxyphenyläthyl)-3-aminopropyl]-theophyllin:
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5-3-fluor-4-methoxyphenyläthylamin in einem mit Rührwerk, Thermometer, Tropftrichter, Gaseinleitungsrohrund Steigrohr ausgerüsteten 11-Dreihalskolben. Dabei wird in Stickstoffatmosphäre unter anfänglichem Rühren 90 min im Ölbad auf 1450C Innentemperatur erhitzt. Anschliessend lässt man bei etwa 1200C 600 ml trockenes Toluol einfliessen und rührt bis zum Erkalten. Man saugt von 152 g N-Methyl-ss-3-fluor-4-methoxyphenyläthylamin-hydrobromid ab und wäscht das Toluol-Filtrat mit Wasser.
Der Toluol-Phase wird darauf durchSohüttelnmlt500ml IN HC1 die Base entzogen, die wässerig-salzsaure Lösung mit konzentrierter Natronlange versetzt, die Basein Toluol aufgenommen und nach Trocknen über Kaliumcarbonat im Vakuum ein-
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Das aus der Äthanollösung der Base mit Chlorwasserstoffgas erhaltene hygroskopische Hydrochlorid schmilzt nach dem Umlösen aus Methanol (5 + 1) bei 217 bis 218, 50C.
Beispiel1 :7-[N-Methyl-N-(ss-3-chlor-4-hydroxyphenyläthyl)-3-aminopropyl]-theophyllin-hydro- chlorid : 56, 1 g (0, 13 Mol) 7-[N-Methyl-N-(ss-3-chlor-4-methoxyphenyläthyl)-3-aminopropyl]-theophyllin (Her-
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s. Vorschriftl) werden mit40%iger Natronlauge genau neutralisiert. Die Phenolbase scheidet sich dabei als Öl ab, das beim Stehen kristallisiert. Man löst die Substanz in 2N Salzsäure, worauf sich ihr Hydrochlorid in Form weisser Kristalle ausscheidet. Nach dem Umlösen aus Aceton erhält man 25,2 g (41% d. Th.) 7 [N-Methyl-N- (ss-3-chlor-4-hy-
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Analog Beispiel1 werden 10,7 g (0,03 Mol) 7-[N-Methyl-N-(ss-3-methoxy-4-chlorphenyläthyl)-3-amino- propyll-theophyllin (Herstellung s.
Vorschrift 2) mit 34, 4 ml 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure der Ätherspaltung unterworfen. Die nach der Aufarbeitung erhaltene rohe Phenolbase wird in Aceton aufgenommenundmit der Lösung von 3, 5 g Maleinsäure in Aceton versetzt. Die nach kurzer Zeit abgeschiedenenKristalle werden aus Aceton umgelöst. Man erhält 43 g (32% d. Th.) 7-[N-Methyl-N-(ss-3-hydroxy-4-chlorphenyläthyl)-3-aminopropyl]-theophyllin-maleinat vom Fp. = 190 bis 1930C.
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s pie 1 3 : 7-[N- Methyl-N - (ss-2-chlor-3-hydroxyphenyläthyl) -3-aminopropyI] -theophyllin-maleinat :schmilzt.
Beispiel4 :7-[N-Methyl-N-(ss-3,4-dihydroxyphenyläther)-3-aminopropyl]-theophyllin-Salze;
Im Dreihalskolben versetzt man 226 g (0, 5 Mol) 7- (N-Methyl-N-homoveratryl-3-aminopropyl)-theophyl- lin-hydrochlorid. (hergestellt nach der deutschen Patentschrift Nr. 1237 578) mit 672 mu 48% piger wässeriger Bromwasserstoffsäure (D= 1, 5) =485 g HBr (4 x 3 x 0, 5 Mol) und bringt die Mischung in Stickstoffatmosphäre zum Sieden. Bereitsbei 800C beginnt eine lebhafte Brommethan-Entwicklung, die nach 3stündigem Kochen unter Rückfluss zum Stillstandkommt. Danach sind 96% der berechneten Brommethan-Menge abgespalten. Die klare Lösung erstarrt nach dem Erkalten zu einem dicken Kristallbrei, der abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen wird.
Man erhält 248 g kristallwasserhaltiges Hydrobromid der Phenolbase. Beim Umlösen einer Probe aus Methanol bildet sich das wasserfreie Salz vom Fp. = 2380C.
Hydrochlorid : 100 g des vorstehenden Hydrobromids werden in 2, 5 1 heissem Wasser gelöst. Nach dem Erkalten fügt man bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 500 ml 2N Ammoniak hinzu, worauf sich eine schwach rosa gefärbte Substanz ölig abscheidet. Man dekantiert die wässerige Phase ab, wäscht die Substanz mit Wasser und löst sie in 2 l warmem Äthanol. In die klar filtrierte Lösung leitet man Chlorwasserstoffgas im
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chlorid (Herstellung s. Vorschrift4) und 123 ml 48%ige wässerige Bromwasserstoffsäure (D=1,5)=89 g HBr (4 x 2 x 0, 137 Mol) werden im Rundkolben und in Stickstoffatmosphäre 10 hunter Rückfluss am Sieden gehalten. Bereits nach 3 h ist die berechnete Brommethan-Menge abgespalten.
Man vermischt die erkaltete farblose Lösung mit dem gleichen Volumen Diäthyläther, worauf sich das 7-[N-Methyl-N-(ss=3=fluor-4-hydroxy- phenyläthyl)-3-aminopropyl]-theophyllin-hydrobromid kristallin abscheidet. Nach Umlösen aus Isopropanol erhält man 59, 4 g (92% d. Th.) des Salzes als weisses Kristallpulver vom Fp. = 72, 5 bis 75 C. Bei weiterem Erhitzen erstarrt die Schmelze bei etwa 1450C und schmilzt dann bei 225 bis 2270C erneut.
53, 6 g (0, 11 Mol) des vorstehenden Hydrobromids'werden in 1, 31 warmem Wasser gelöst und in Stickstoffatmosphäre durch Eintropfen von 114 ml IN Natronlauge auf den pH-Wert 7, 0 eingestellt. Es scheiden sich 43, 5 g Base als weisses Kristallpulver vom Fp. = 130 bis 132, 50C ab, der sich nach Umlösen aus Isopropanolnicht ändert. Die Lösung der Base in Methanol gibt mit Eisen(III)-chlorid eine gelbrote Färbung.
Löst man die trockene Base in Methanol und leitet Chlorwasserstoffgas bis zur schwach-sauren Reaktion ein, so scheidet sich das Hydrochlorid als weisses Kristallpulver aus. Es schmilzt nach dem Umlösen aus
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blassviolett.
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