DE2509797A1 - Neue substituierte arylalkylamine - Google Patents

Neue substituierte arylalkylamine

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DE2509797A1 DE19752509797 DE2509797A DE2509797A1 DE 2509797 A1 DE2509797 A1 DE 2509797A1 DE 19752509797 DE19752509797 DE 19752509797 DE 2509797 A DE2509797 A DE 2509797A DE 2509797 A1 DE2509797 A1 DE 2509797A1
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Description

  • Neue substituierte Arylalkylamine Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue substituierte Arylalkylamine der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, 3 R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren äureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung.
  • Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1, R2, R3, X und n wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Phenyläthylamin der allgemeinen Formel III, in der wie eingangs definiert ist.
  • Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z..
  • in Methanol, ther, Tetrahydrofuran, Methylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Benzol, und zweckmäßigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwichen -50 und 250°C durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindeneden Mittels, wie z.B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
  • b.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom und X eine Carbonylgruppe darstellt: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R2, R3, Rq und n wie eingangs definiert sind.
  • Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig, Wasser oder Äthanol zweckmäßigerweise mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Zink/Eisessig, Zinn/Salzsäure oder Zinn (II)-chlorid/Salzsäure, oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C, vorzugsweise jedoch zwischen 50 und 1000C, durchgeführt.
  • Erhält man nach dem Verfahren a oder b eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung, z.B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, alkyliert oder durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure methyliert werden.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
  • Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht: A = 5,6-Dimethoxy-2-(3--(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino~/propyl)-phthalimidin-hydrochlorid und B = 5,6-Dimethoxy-2-(3-/«-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino/propyl)-1,2-benzisothiazolin-1,1-dioxid-hydrochlorid.
  • 1.) Wirkung auf die Herzfrequenz an narkotisierten Meerschweinchen An Meerschweinchen in Urethan-Narkose wurde die Herzfrequenz per Elektrokardiogramm registriert. Die zu untersuchenden Substanzen wurden in steigenden Dosen zwischen 0,5 und 20 mg/kg i.v. gegeben.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die Veränderungen der Herzfrequenz:
    Dosis
    Substanz mg/kg n Prozentuale Verminderung
    i.v. der Herzfrequenz
    0,5 3 -23,5
    1,0 3 -36,1
    2,0 3 -47,2
    A 5,0 3 -51,6
    10,0 3 -59,1
    20,0 3 -67,2
    0,5 5 -9,8
    1,0 5 -20,0
    2,0 5 -27,4
    B 5,0 5 -37,6
    10,0 5 -46,9
    20,0 5 -53,9
    2.) Akute Toxizität: Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanz wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben berechnet (siehe J. Pharmacol. exp.
  • Therap e6, 99 (1949)):
    Substanz LD50
    A 98 mg/kg i.v.
    A 1.570 mg/kg p.o.
    B 100 mg/kg i.v.
  • Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 20 - 300 mg vorzugsweise 25 - 200 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern: Beispiel 1 2-( 3fa- (3, 4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino7propyl)-phthalimidin-hydrochlorid a.) 2-(3-[α-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]propyl)-phthalimid 5,04 g (0,02 Mol) 1-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-methylamin/-3-amino-propan und 2,06 g (0,02 Mol) Phthalsäureanhydrid werden in 100 ml Eisessig. gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht die Chloroform-Lösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser aus. Nach dem Trocknen über liatriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält die gewünschte Substanz als amorphes Produkt.
  • Ausbeute: 6,1 g (79,8 % der Theorie), Rf-Wert (Benzol/Aceton = 1/1) : 0,4 b.) 2-(3-/a- ( 3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino/propyl)-phthalimidin-hydrochlorid 6,1 g (159 m Mol) 2-(3-/a-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino7propyl)-phthalimid, gelöst in 80 ml Eisessig, werden mit 10 g Zinkstaub versetzt und durch 3 stündiges Kochen unter Rückfluß reduziert. Zur Abtrennung des Zinkstaubes wird die noch heiße Lösung filtriert md das Filtrat im Vakuum eingeengt. Anschließend wird der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformphase mit gesättigter Natriumkarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19/1) gereinigt.
  • Durch Fällung aus ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid, welches nach dem Digerieren in Essigester einen Schmelzpunkt von 146 - 1480C besitzt.
  • Ausbeute: 2,25 g (35 % der Theorie).
  • Beispiel 2 5,6-Dimethoxy-2-(3-[α-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino] propyl)-phthalimidin-hydrochlorid a.) 5,6-Dimethoxy-2-(3-[α-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylaminojpropy 1) -phthalimid Hergestellt analog Beispiel la durch Kondensation von 4,5-Dimethoxy-phtalsäureanhydrid mit 1-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-methylamino]-3-amino-propan in Eisessig.
  • Schmelzpunkt: 91 - 930C.
  • b.) Hergestellt analog Beispiel ib durch Reduktion von 5,6-Dimethoxy-2-(3-fa-( 3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylaminoJ-propyl)-phthalimid mit Zinkstaub in Eisessig.
  • Schmelzpunkt: 170 - 1720C.
  • Beispiel 3 5,6-Dimethoxy-2-(3-[α-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid a) 5,6-DimethOxy-2-(3-/ã-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylaminospropyl)-phthalimid Hergestellt analog Beispiel 1a durch Kondensation von Dimethoxy-phthalsäureanhydrid mit 1-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamintl-3-amino-propan in Eisessig.
  • Rf-Wert (Chloroform/Methanol = 9/1): 0,25 b) 5,6-Dimethoxy-2-(3-/«-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino/-propyl) -phthalimidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1b durch Reduktion von 5,6-DimethOxy-2-(3-a-(3,4-dimethoxy)-phenylEthylamino/propyl)-phthalimid mit Zinkstaub in Eisessig.
  • Schmelzpunkt: 207 - 2090C.
  • Beispiel 4 5,6-Dimethoxy-2-(3-[α-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl) ~ ~ 5 g (12,1 Mol) der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung werden in einer Mischung von 1,38 g (30 m Mol) Ameisensäure und 1,5 g (20 m Mol) Formalin 1 Stunde lang auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2 n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 45/1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base aus ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid.
  • Schmelzpunkt: 170 - 172 C.
  • Beispiel 5 5,6-Dimethoxy-2-(3-/a-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-n-propylamino/-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid Eine Lösung von 25 g (5,5 m Mol) 5,6-Dimethoxy-2-(3-/a-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino/propyl)-phthalimidin in 100 ml Aceton wird nach Zugabe von 20 ml 1-Brompropan und 5 g Kaliumcarbonat 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von der Festsubstanz abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man nimmt in Äther auf, filtriert erneut vom Unlöslichen ab und fällt nach dem Einengen das Hydrochlorid aus ätherischer Salzsäure.
  • Schmelzpunkt: 120 - 1220C (Aceton/Methanol).
  • Beispiel 6 5,6-Dimethoxy-2-(3-[α-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-äthyl)-phthalimidin-hydrochlorid 3,81 g (15 m Mol) N-(2-Bromäthyl)-phthalimidin werden zusammen mit 6 g 3,4-Dimethoxyphenyläthyl-N-methylamin in 40 ml Xylol 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach dem Einengen im Vakuum erhaltene ölige Rückstand wird ohne weitere lieinigung analog Beispiel 1b durch Reduktion mit Zinkstaub in Eisessig in die gewünschte Verbindung übergeführt.
  • Schmelzpunkt: 149 - 1510C.
  • Beispiel 7 2-(3-/-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino/propyl)-3-pheny l-phthalimidin 1,75 g (5,3 m Mol) N-(3-Brompropyl)-3-phenyl-phthalimidin werden mit 2,06 g (10,6 m Mol) 3,4-Dimethoxyphenyläthyl-N-methylamin in 30 ml Xylol 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen engt.man ein und chromatographiert an Kieselgel (Chloroform/ Methylalkohol = 19/1). Man erhält die Base als zähviskoses öl.
  • Rf-Wert (Chloroform/Methanol = 19/1): 0.4.
  • Beispiel 8 3-Phenyl-5-chlor-2-(3-/a-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylaminoJ-propyl)-1,2-benzisothiazolin-1,1-dioxid-hydrochlorid 3 g (9,3 m Mol) N(3-Chlorpropyl)-3-phenyl-5-chlor-1,2-benzisothiazolin-1,1-dioxid werden zusammen mit 3 g 3,4-Dimethoxyphenyläthyl-N-methylamin und einer Spatelspitze Kaliumjodid in einer Lösung von 30 ml Dimethylformamid und 5 ml Triäthylamin 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend engt man zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht die organische Phase mehrmals mit Wasser aus. Nach dem Trocknen wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Chloroform/ Methanol = 40/1) chromatographiert. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man des Hydrochlorid als amorphes Produkt.
  • Rf-Wert (Chloroform/Methanol = 19/1) : 0.5.
  • C27H31ClN204S x HCl (551,54) Ber.: C 58,8 H 5,60 N 5,10 S 5,80 Gef.: C 58,7 H 6,32 N 5,20 S 5,90 Beispiel 9 5,6-Dimethoxy-2-(3-/a (3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino/-propyl)-1,2-benzisothiazolin-1,1-dioxid-hydrochlorid a) 2-Methyl-4*5-dimethox.y-benzolsulfochlorid Zu 15,2 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethoxy-toluol werden unter Rühren und Kühlen bei etwa -100C 23,2 g (0,2 Mol) Chlorsulfonsäure langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe läßt man auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung weiter. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegeben und das sich abscheidende Sulfochlorid mit Äther extrahiert. Man wäscht die organische Phase nacheinander mit Natrium-bicarbonatlösung und Wasser und engt im Vakuum zur Trockene ein. Als Rückstand vebleibt ein trübes öl, welches nach dem Abkühlen erstarrt.
  • Rf-Wert (Benzol) : 0.5.
  • b) 2-Methyl-4,5-dimethoxy-benzolsulfonamid 18 g (ob07 Mol) der nach Beispiel 9a erhaltenen Verbindung werden in 200 ml konzentriertem Ammoniak suspendiert und während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nochmals nach und erhält das gewünschte Sulfonamid nach dem Trocknen als amorphes Produkt.
  • Rf-Wert (Benzol/Aceton = 1/1) : 0.6.
  • c) 5,6-Dimethoxy-1,2-benzisothiazolin-3-on-1,1-dioxid 16 g (0,08 Mol) 2-Methyl-4,5-dimethoxy-benzolsulfonamid werden in 500 ml 5%iger Natronlauge gelöst und nach Zugabe von 39,6 g (0,25 Mol) Kaliumpermanganat 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man über Celite ab und fällt das gewünschte Produkt durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure aus.
  • Rf-Wert (Benzol/Aceton = 3/1) : 0,2 - 0,4.
  • d) 5,6-Dimethoxy-1,2-benzisothiazolin-t,1-dioxid 7 g (288 m Mol) der nach Beispiel 9c erhaltenen Verbindung werden mit 3,3 g (865 m Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen zersetzt man das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Essigester, verdünnt mit Wasser und gibt anschließend bis zur Auflösung des Aluminiumhydroxid-Niederschlags 2 n Salzsäure hinzu. Die Reaktionslösung wird mit Essigester extrahiert und.die organische Phase mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man engt im Vakuum ein, digeriert den Rückstand in Äther und saugt die Verbindung ab.
  • e) N-(3-Chlorpropyl)-5,6-dimethoxy-1,2-benzisothiazolin-1,1-dioxid 2,4 g (10,5 m Mol) der nach Beispiel 9d erhaltenen Verbindung werden in einer Mischung von 15 ml 2,5%iger Natronlauge und 30 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 10 ml 3-Brom-1-chlorpropan 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man engt das Reationsvolumen auf die Hälfte ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen der organischen Phase engt man im Vakuum ein und erhält das gewünschte Produkt als zähviskoses öl.
  • Rf-Wert (Chloroform/Methanol = 19/1) : 0,8 f) 5,6-Dimethoxy-2-(3-[α-(3,4-dimthoxy)-phenyläthyl-methylamino] propyS)-1,2-benzisothiazolin-1,1-dioxid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 8 durch Umsetzung von N-(3-Chlorpropyl)-5,6-dimethoxy-1,2-benzisothiazolin-1,1-dioxid mit 3,4-Dimethoxyphenyläthyl-N-methylam Schmelzpunkt: 196 - 1980C (Aceton).
  • Beispiel A Tabletten zu 100 mg 5,6-Dimethoxy-2-(3-[α-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylaminolpropyl)-phthalimidin-hydrochlorid Zusammensetzung: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 5050 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Carboxymethylcellulose 19,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 175,0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und der Milchzucker werden gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet und granuliert.
  • Nach dem Trocknen wird das Granulat mit den restlichen Wirkstoffen vermischt und die Mischung in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt.
  • Beispiel B Dragees zu 50 mg 5,6-Dimethoxy-2-(3-[α-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylaminJpropyl ) -phthalimidin-hydrochlorid 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke getrocknet 20,0 mg lösliche Stärke 2,0 mg Carboxymethylcellulose 7,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 80,0 mg Herstellungsverfahren: Das Gemisch wird wie in Beispiel A beschrieben zu Drageekernen verarbeitet, die dann mit Zucker und Gummi-Arabikum dragiert werden Beispiel C Suppositorien zu 150 mg 5,6-Dimethoxy-2-(3-[α-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamin Ipropyl)-phthalimidin-hydrochlorid Zusammensetzung: Wirkstoff 150,0 mg Suppositorienmasse 1 550,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird in die geschmolzene Suppositorienmasse gleichmäßig eingerührt und suspendiert und das flüssige Gemisch in gekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
  • Beispiel D Suspension mit 250 mg 5,6-Dimethoxy-2-(3-/X-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino/propyl)-phthalimidin-hydrochlorid pro 5 ml 100 ml Suspension enthalten: Wirksubstanz 5,0 g Carboxymethylcellulose 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Zucker 10,0 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70 % 20,0- g Aroma 0,3 g destilliertes Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: In dem auf 70° erhitzten destillierten Wasser wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäure und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der SorbitJösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
  • 5 ml Suspension enthalten 5,6-Dimethoxy-2-(3-/a-(3,14-dimethOxy)-phenyläthyl-methylamino/propyl)-phthalimidinhydrochlorid

Claims (9)

  1. Patentansprüche h Neue substituierte Arylalkylamine der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2.) 5,6-DimethOxy-2-(3-/ã-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamin-propyl)-phthalimidin und dessen Säureadditionssalze.
  3. 3.) 5,6-Dimethoxy-2-(3-/a-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino/propyl)-1,2-benzisothiazolin-1,1-dioxid und dessen Säureadditionssalze.
  4. 4.) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
  5. 5.) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Arylalkylaminen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1, R2a R3, X und n wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Phenyläthylamin der allgemeinen Formel III, in der R4 wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird oder b.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom und X eine Carbonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R2> R3, R4 und n wie eingangs definiert sind, reduziert wird und gewünschtenfalls, falls nach dem Verfahren a oder b eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, erhalten wird, diese alkyliert wird und/ oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
  6. 6.) Verfahren gemäß Anspruch 5a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -50 und 250°C durchgeführt wird.
  7. 7.) Verfahren gemäß Anspruch 5a und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
  8. 8.) Verfahren gemäß Anspruch 5b, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C durchgeführt wird.
  9. 9.) Verfahren gemäß Anspruch 5b und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff durchgeführt wird.
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