Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych aryloalkiloamin oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwa,sami. Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa lub grupa fenylowa, R2 oznacza atom wo¬ doru, chloru lub grupe, metoksylowa, R3 o- znacza atom wodoru lub grupe metoksylowa lub razem z R2 oznacza grupe metylenodwoioksylo- wa lub etylenodwuoksylowa, R4 i R5 sa takie sa¬ me lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub1 niz¬ sza grupe alkilowa, Rg oznacza atoim wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa, R7 oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub razem z Rg oznaczaja grupe me- tylenodwuoksylowa lub etylemodwuoksyIowa, X oz¬ nacza grupe karbonylowa lub sulfonylowa i n oz¬ nacza liczby 2 lub 3. Jako grupy alkilowe Ri, R4 i R5 wystepuja w szczególnosci grupa metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa, a jako grupa alkoksylowa R6 i R7 wystepuje w szczególnosci grupa metoksylo¬ wa, etoksylowa, propoksylowa lub izopropoksylo- wa. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole addy¬ cyjne posiadaja wartosciowe wlasciwosci farma¬ kologiczne, w szczególnosci dzialanie obnizajace czestotliwosc bicia serca. Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzo¬ rze ogólnym Z, w którym Ri, R2 R3, X i n maJ4 wyzej podanie znaczenie i Z oznacza przeksztal¬ calna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu, grupe alkilosulfonyloksylowa lub arylosul- fonyloksylowa, z fenyloetyloamina o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R4, R5, Re i R7 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie ewentualnie w rozpusz¬ czalniku, np. w metanolu, w eterze, tetrahydro- furainie, metyloformamidzie, dwumetyloformami- dzie, w sulfotlenku dwumetylu lub w benzenie, w zaleznosci od zdolnosci do reakcji grupy Z w temperaturze od —50°C do 250°C. Korzystnie re¬ akcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. alkoholanu, wodorotlenku metalu alkali¬ cznego lub trzeciorzedowej zasady organicznej, ta¬ kiej jak trójetyloamina lub pirydyna, lub w obec- * nosci srodka przyspieszajacego reakcje, takiego jak np. jodek potasowy. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie rów¬ niez przez reakcje ftaliimidyny o wzorze1 ogólnym 4, w którym Ri, R2, R3, R4, X i n maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem aralkiilowym o wzorze ogólnym 5, w którym R5, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie i Z oznacza przeksztal¬ calna grupe, taka jak atom chloru, bromu lub jodu,, grupa alkilosuilfoinyloksylowa lub arylosul- fonyioiksylowa. Reakcje ewentualnie prowadzi sie w rozpusz- czalniku, np. w acetonie, dwumetyloformamidzie, 98 064mu w sulfotienku dwujmetylcwyrn, chlorobenzenie lub w chlorku metylenu i w zaleznosci od reaktywno¬ sci grupy Z w temperaturze 0°—150°C. Korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazace¬ go kwas, takiego jak, np. alkoholan, wodorotlenek metalu alkalicznego, weglan, metalu alkalicznego lub trzeciorzedowa zasada, taka jak trójetyloamina lub pirydyna lub w obecnosci srodka przyspiesza¬ jacego reakcje, takiego, jak np. jodek potasowy. Jezeli wyzej podanymi sposobami otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, wówczas mozna go alkilowac, np*. przez reakcje z odpowiednim halogenkiem alkilu lub siarczanem dwualkilowym lub przez reakcje z ukladem formaldehyd/ikwas mrówkowy metylo- wac. Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna z nieorganicznyimi lub organicznymi kwasami przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Odpowiednimi w tym celu kwasami sa kwa¬ sy takie, jak np. kwas solny, fosforowy, hromowo- dorowy, siarkowy, mlekowy, winowy lub malei¬ nowy. Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2—5 mozna znanymi jako takie sposobami wytwarzac. I tak, np. ftalimidyne o wzorze ogólnym 4 otrzymuje sie przez redukcje odpowiedniego ftalimidu pylem cynkowym w kwa¬ sie octowym lodowatym i ewentualnie nastepnie alkilowanie. Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologicz¬ ne!, maja one oprócz lagodnego dzialania obnizaja¬ cego cisnienie krwi w szczególnosci selektywne dzialanie obnizajace czestotliwosc bicia serca. Tytulem przykladu poddano badaniom biologicz¬ nym nastepujace zwiazki: A = chlorowodorek 5,6-dwumetoksy-2N-(3-[2-(3, 4-dwumetoksy)-fenylo^etylo-metylo-amino]Hpro- pylo)-ftalimidyny, B = chlorowodorek 14-dwuoksydo-5,6-dwume- toksy-2-(3-{2H(3,4-dwumetoksy)-fenyloetylo-mety- lo-amino]-propylo)-1,2-benzoizotiazoliny, C = chlorowodorek 5,6nmetylenodwuoksy-2N-(3- -[!2-(3,4HmetylenodwU'Oksy)-fenyloetylo-metyloami- no]ipropyio)-ftalimiidyny, D = chlorowodorek 5,6-dwumetoksy-2iN-(3-[2- -(3,4Hmetylenodwuoksy)-fenyloeitylo-metyloamino]- -ftalimidyny i E = chlorowodorek 5,6-etylenodwuok(sy-2iN-(3-[2- 43,4nmetylenodwuoksy)-fenyloetylo-metyloamino]- ^propylo-ftalimidyny. 1.. Dzialanie na czestotliwosc bicia serca u pod¬ danych narkozie swinek morskich. Swinkom morskim poddanym narkozie ureta no¬ wej rejestrowano czestotliwosc bicia serca elektro- kardiogramem. Poddawane badaniu substancje stosowano w zwiekszajacych sie dawkach od 0,5 do 20 mg/kg dozylnie. Nastepujaca tablica zawiera zmiany czestotliwosci bicia serca: 2, Dzialanie na czestotliwosc bicia serca na przedsionki u swinek morskich: Wyizolowane, spontanicznie bijace przedsionki swinek morskich obu rodzajów, o ciezarze ciala 300-^00 g poddano badaniom w roztworze Tyro- 40 45 50 55 Substancja A B i Dawka, img/'kg 'dozylnie 0,5 1,0 2,0 ,0 ,0 ,0 0,5 1,0 2,0 ,0 ,0 ,0 n 3 3 3 3 3 3 Procentowe zmniejszenie czestotliwosci bicia serca f-23,5 —$6,1 ^-47,2 -^51,6 '^59,1 —67,2 - 9,8 -^20,0 ' —27,4 —37,6 —46,9 —53,9 de'a w kapieli organowej. Pozywke zaopatruje sie karbogenem (95% 02 + 5°/o C02) i utrzymuje sie stala w temperaturze 30°C. Skurcze rejestrowano za pomoca pasm pomiarowych wydluzania na po¬ ligrafie Grass'a. Poddawane badaniom substancje dodawano do kapieli organowej, tak ze koncowe rozcienczenia wynosily 10~5 g/ml. Stosowano 5 przedsionków do badania jednej substancji. W nastepujacej tablicy podane sa dane dotycza¬ ce procentowego zmniejszenia czestotliwosci bicia serca 5 przedsionków serca, przy stezeniu substan¬ cji wynoszacym 10~5 g/ml. Substancja A • C D E Zmniejszenie ^czestotliwosci bicia serca w °/< —52 —60 —51 —48 ¦ ¦ = | 3. Ostra toksycznosc: Ostra toksycznosc poddawanych badaniom sub¬ stancji oznaczano na myszach (czas oznaczania: 14 dni) po doustnym lub dozylnym podawaniu. LD50 obliczano z procentowej ilosci zwierzat, któ¬ re po róznych dawkach padly w ciagu czasu obser¬ wacji (J. Pharmcol. exp. Therap. 96, 99 (1949)): Substancja A A B LD50 98 img/kg dozylnie 1.570 mg/kg doustnie 1,00 mg/lkg dozylnie Do farmaceutycznego stosowania mozna zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicznie dopu¬ szczalne sole addycyjne z kwasami ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi przerabiac w zwykle stosowane galenowe formy \mu Uzytkowe, takie jak tabletki, drazetki, proszki, za¬ wiesiny, roztwory i czopki. Dawka jednostkowa wynosi 2,0—300 mg, zwlaszcza 25—200 mg. Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. Przyklad I. 2N-(3^[2-(3,4-dwumetoksy)-fenylo- etylo-metyloam;no]^propylo-3-fenylo-ftalimidyna I,7i5 g (5,3 mmoila) Nn(3^broimopropylo)-3-feny- lo-ftailimadyny z 2,06 g (10,6 mmola) 3,4^dwume- toksyfenyloetylo^N-meityloaiminy w 30 ml ksylenu ogrzewa sie przez 10 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Po oziebieniu zateza sie1 i chromatografuje na zelu krzemionkowym (chloroform: alkohol mety¬ lowy 19 : 1). Otrzymuje sde zasade w postaci lep¬ kiego oleju. Wartosc Rf (chloroform/metanol = 19) 1 :0,4. Przyklad II. Chlorowodorek 1,1-dwuoksydo- -3fenylo-5Hchlorio-2N-(3-t2-(3,4-dwumetoksy)-feny- loetyionmetyloa/miino] -propylo)-1,2-benzoizotiazoliny 3 g (9,3 mmola) l,l^dwuoksydo-N-(3-chloropro- pylo)-3-if:nylo -<5^chloro-1,2^benzoizotiazoliny -razem z 3 g 3,4-dwumetoksy-fenyloetylo-N-metyloaminy i mala iloscia jodku potasowego w roztworze z 30 ml dwuimetyloformamidu i 5 ml trójetyloaminy ogrzewa sie przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie zateza sie do suchosci, pozostalosc roz¬ puszcza sie w chloroformie i przemywa kilkakrot¬ nie faze organiczna woda. Po wysuszeniu odparo¬ wuje sie i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym (chloroform/metanol = 40/1). Przez wytracenie eterowym roztworem kwasu sol¬ nego otrzymuje sie chlorowodorek w postaci amor¬ ficznego produktu. Rf =< (chloroform/imeftancl = 19/1): Q,5. C27H3iOlN204Sz HC1 (5^1,54). Wyliczono: C 58,8 H 5,60 N 5,10 S 5,80 Znaleziono: 58,7 5,75 5,20 5,90 Przyklad III. Chlorowodorek 1,1-dwuoksydo- -5,6^dwuimetoksy-2NH(3-[2^(3,4-dwumetoksy)-feny- loetylo^metyloamino] ^propylo)-!,2-banzotiazoliny a). Benzenosulfotlemek 2-metylo-4,5-dwumetoksy- lowy Do 151}2 g (0|,1 mola) 3,4-dwumetaksy-toluenu wkraipla sie podczas mieszania i oziebiania w tem¬ peraturze okolo ^109C 23,2 g (0,2 mola) kwasu chlorosulfoniowego. Po zakonczeniu dodawania po¬ zostawia sie do osiagniecia temperatury pokojowej i miesza sie az do zakonczenia wydzielania sie chlorowodoru. Mieszanine reakcyjna wlewa sie na lód i wytracony sulfochlorek ekstrahuje sie ete¬ rem. Przemywa faze organiczna kolejno roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego i woda i zateza w prózni do sucha. Jako pozostalosc pozostaje metny olej, który po * oziebieniu zestala sie. Wartosc Rf (benzen) : 0,5. b). 2-metylo-4,5-dwumetoksy-benzenosulfonamid 18 g (0,07 mola) zwiazku otrzymanego pod a), zawiesza sie w 200 ml stezonego amoniaku i mie¬ sza przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Odciaga sie, przemywTa jeszcze raz woda i otrzy¬ muje pozadany sulfonamid po wysuszeniu jako bezpostaciowy produkt. Wartosc Rf (benzen/aceton/ = 1/1) :0.6. c). l,l-dwuoksydo-5,6 tiazolinon-3 45 50 55 60 65 16 g (0,08 mola) 2-metylo-4,5-dwumetoksy-ben*e-i nosulfonamidu rozpuszcza sie w 500 ml 5% lugu sodowego i po dodaniu 39,6 g (0,25 mola) nad¬ manganianu potasowego ogrzewa przez 2 godziny do wrzenia. Po oziebieniu saczy sde przez celit i wytraca pozadany produkt przez dodanie ste¬ zonego kwasu solnego. Wartosc Rf (benzen/ace¬ ton = 3/1) : 0,2—0,4. d). 1,1 -idwuoksydo-5,6^dwumetoksy-l,2-beinzoizotia- zolina 7 g (288 mmoli) zwiazku otrzymanego wedlug przykladu III pod c) z 3,3 g (365 mmoli) wodorku litowaglkiowego w 400 ml tetrahydrofuranu ogrze¬ wa sie przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu rozklada sie nadmiar wodorku lito- woglinowego przez dodanie octanu etylu, rozcien¬ cza woda i nastepnie dodaje az do rozpuszczenia osadu z wodorotlenkiem glinu 2n kwas solny. Roz¬ twór reakcyjny ekstrahuje sie octanem etylu i fa¬ ze organiczna przemywa woda i suszy. Zateza sie w prózni, wylugowuje pozostalosc eterem i odcia¬ ga pozadany zwiazek.' e). 1,1 ^dwuoksydo-N^(3K:hlorapropylo)-5,6-dwu- Tneitciksy-l,2^benzoizotiazoliina 2,4 g (10,5 mmola) zwiazku otrzymanego wedlug przykladu III pod d) rozpuszcza sie w mieszaninie z 15 ml '2,5°/o lugu sodowego i 30 ml etanolu i po dodaniu 10 ml 3-bromo-lK:hloropifopanu ogrzswa przez 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna zateza sie do polowy obje¬ tosci, rozciencza woda i ekstrahuje chloroformem. Po wysuszeniu fazy organicznej zateza sie ja w prózni i otrzymuje pozadany produkt w postaci lepkiego oleju. Wartosc Rf (chloroform/metanol '= 19/1) : 0,8. f). Chlorowodorek l,lHdwuoksydo-5,6-dwumeto- ksy-2N^(3-j;2H(3,4Hdwumetoksy)nfe:nyloetylo-metylo- , amino] Hpropylo)-d,2-benzodzotiazoliny Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II przez reakcje l,l^dwuO'ksydo-N-(3-chloropropylo)- -5,6-dwumetoksy-l,2^benzoiizoitiazoliiiny z 3,4-dwume- toksyfenyloetylo-NHmetyloamina. Temperatura topnienia: 196—|198°C (aceton). Przyklad IV. Chlorowodorek 3Hmetylo-5,6- -dwumatokjsy-2lN-i(3-{2-i(3i,4-dwumetOiksy)Hfenyloety- lo-me)tyloamina]-propylo)-fitalimidyiny Wytwarza sie przez reakcje 3-metylo-5,6-dwu- metoksy-Nn'(3Hchlioropropylo)-ftalimidu z 3,4-dwu- meitoiksy-fenyloetylo-NHmetyloamina w chloroben- zenie w obecnosci weglanu potasowego. Tempera¬ tura tqpnienia: 13)5—Ui36°C. Wyliczono: C 62,68 H 7,36 N 5,85 Cl 7,40 Znaleziono: 62,31 7,40 5,80 7,12 Przyklad V. Chlorowodorek 5,6-dwumetoksy- -2N-(3-[2-(3,4Hdwumetoksy)-fenyloetylo-metyloa- miino]^propyio)^ftalimidyny ,3 g (0,02 mola) 5,6-dwumetoksy-N^(2-N-mety- loamino)-propyloftall!imidyny, 4,0 g (0,02 mola) chlorku 3,4^dwumetoksyfenyloetylu i 4,2 g wegla¬ nu potasowego ogfzewa sie w 100 ml chlorobenze- nu przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ozie¬ bieniu roztwór przesacza sie i przesacz zateza w prózni. Surowy produkt oczyszcza sie za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym (chloro¬ form/metanol = 19/1). Zatezone frakcje rozpust98064 cza sie w acetonie i wytraca chlorowodorek przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego. Tem¬ peratura topnienia: 170^172°C. Przyklad VI. Chlorowodorek 5,6-dwumetoksy- -2N-(3-[2-(3,4.-dwumetoksy)-fenylo-n-propyloami- 5 no]-propj lo)-ftalimidyny Roztwór 25 g (5,5 mmola) 5,6-dwumetoksy-2N- -(3-[2-(3,4-dwumetck:sy)-fenyloetyloamino]-propy- lo)-ftalimidyny w 100 ml acetonu po dodaniu 20 ml 1-bromopropanu i 5 g weglanu potasowego 10 qgrzewa sie przez 6 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Po oziebieniu odsacza sie stala substancje i przesacz zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w ete¬ rze, saczy znowu usuwajac czesci nierozpuszczalne i po zatezsiniu wytraca chlcrowodorek z eterowego 15 roztworu kwasu solnego. Temperatura topnienia: 120—122°C (aceton^metano^. Analogicznie jak w poprzsinich przykladach wyt¬ warza sie nastepujace zwiazki: Chlorowodorek 2.N-(3-[2-(3,4-dwumetoksy)-fenylo- 20 etylo-metylo^amino]-ipropylo)-ftalimidyny, o tem¬ peraturze topnienia: 146—148°C. Chlorowodorek 5,6-dwumetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dwu- metoksy)-fenyloetyloa(mrno]-propylo)-ftalimidyny, b temperaturze topnienia: 207—209°C. 25 Chlorowodorek 5,6-dwumetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dwu- metoksyj-fenyloetylo-n-propyloaminoj-propylo)- -ftalimidyny, o temperaturze topnienia: 12:0— 1I2i2°C (acetom/metanol). Chlorowodorek 5,6-dwumetoksy-2N-(2-[2-(3,4-dwu- 30 metoksy)-feinyloetylo-metyloHamino]-etylo)-ftali- midyny, o temperaturze topnienia: 149—151°C. Chlorowodorek 5,6-metylenodwuoksy-2N-(3-[2-(3,4- -dwumetoksy)-fenyloetylo-metyloamino]-propylo)- -ftalimidyny, o temperaturze topnienia: 237—239°C. 35 Chlorowodorek 5,6-etylenodwuoksy-2N-(3-[2-(3,4- -dwumetoksy)-fenyloetylo^metyloamino]-propylo)- -ftalimidyny, o temperaturze topnienia: 208^210°C. Chlorowodorek 5,6-metylenodwuoksy-2N-(3-[2-(3,4- -metylencdwuoiksy)-fenylo-etylo-metyloamino]- 40 -propylo)-ftalimidyny, o temperaturze topnienia: 206—208°C. Chlorowodorek 5,6-etylenodwuoksy-2N-(3-[2-(3,4- Hmetylenodwuoiksy)-fenyloetylo-metyloamino]-pro¬ pylo)-ftalimidyny, o temperaturze topnienia:~ 180— 45 —182°C. Chlorowodorek 5,6-dwumetoksy-2N-(3-[2-(3,4^me- -tylenodwuoksy)-fenyloetylo-metyloam:ino]-propy- lo)-ftalimidyny, o temperaturze topnienia: 235— —237°C. Chlorowodorek 1,2^dwutlenku 5,6-etylenodwuoksy- -2-(3-[2-(3,4-dwumeitoksy)-fenyloetylometyloami- no]npropyló)-l,2-benzoiizotiazoliny o wartosci Rf = 0,6 (chloroform/metanol = 9,1). Chlorowodorek 5,6-dwumetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dwu- metoksy)-fenyloizapropylometyloamino]-propylo)- -ftalimidyny, o temperaturze topnienia: 183—185°C. PL PL PL PL PL PL PL