KR800001282B1 - 치환된 아릴 알킬아민의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 심박동수 저하제로서 유효한 다음 구조식(Ⅰ)의 치환된 아릴알킬아민 및 이들의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서
R1은 수소, 저급알킬, 또는 페닐기이며,
R2는 수소, 염소 또는 메콕시기이며,
R3는 수소, 메톡시 또는 R2와 함께 메틸렌디옥시, 또는 에틸렌 디옥시기를 나타내며,
R4와 R5는 같거나 다른 것으로서, 수소 또는 저급 알킬기를 나타내며,
R6는 수소 또는 저급알콕시기를 나타내고,
R7은 저급알콕시, 또는 R6와 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌 디옥시기를 나타내며,
X는 카보닐 또는 설포닐기이며,
n은 2또는 3이다.
상기 R1,R4및 R5에서 저급알킬이란 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기를 말하며, R6및 R7에서 알콕시기는 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기를 말한다.
구조식(Ⅰ)화합물 및 그 산부가염은 유용한 약리학적 특성, 특히 심박동수를 저하시키는 특성을 가지고 있다.
구조식(Ⅰ)화합물의 다음 구조식(Ⅱ)화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 페닐 에틸 아민과 반응시켜 제조한다.
상기 구조식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 n은 상술한 바와 같고,
Z는 염소, 브롬, 요드, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐 옥시기와 같은 이탈기를 나타낸다.
임의로 상기 반응은 메탄올, 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 벤젠과 같은 용매의 존재하에 그룹 Z의 반응성에 따다 -50° 내지 250℃의 온도에서 반응시킨다. 이 반응은 알콜레이트, 알카리 수산화물 도는 트리에틸아민이나 피리딘과 같은 산결합제나 요드화칼륨과 같은 반응 촉진제의 존재하에 수행하는 것이 유리하다.
R4가 수소인 구조식(Ⅰ) 화합물이 수득되었을 경우 이 화합물은 상응하는 알킬 할라이드나 또는 디알킬설페이트와 반응시켜서 알킬화 시키거나 또는 포름알데히드/포름산과 반응시켜서 메틸화시킨다.
수득된, 구조식(Ⅰ) 화합물은 무기 또는 유기산을 사용하여 약학적으로 무독한 염으로 전환시킬 수 있다. 산으로는 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 락트산, 타타르산 또는 말레산이 적당하다.
출발물질로서 사용되는 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물을 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
전술한 바와 같이 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그 산부가염은 약한 혈압저하효과 이외에도 특히 심박동수를 감소시키는 효과등의 유용한 약리하적 특성을 가지고 있다.
다음의 화합물로 그 생물학적 특성을 실험하였다.
A=5,6-디메톡시-2N-(3-[2-(3,4-디메톡시)-페닐에틸-메틸-아미노]-프로필)-프탈이미딘-염산염
B=5,6-디메톡시-2N-(3-[2-3,4-디메톡시)-페닐에틸-메틸-아미노]-프로필)-1,2-벤즈이소티아졸린-1,1-디옥사이드-염산염
C=5,6-메틸렌디옥시-2N-(3-[2-(3,4-메틸린디옥시)-페닐에틸-메틸 아미노]-프로필)-프탈이미딘-염산염
D=5,6-디메톡시-2N-(3-[2-(3,4-메틸렌디옥시)-페닐에틸 메틸 아미노]-프로필)-프탈이미딘-염산염
E=5.6-에틸렌디옥시-2N-(3-[2-(3,4-메틸렌디옥시)-페닐 에틸 메틸 아미노]-프로필-프탈이미딘-염산염
1. 마취시킨 몰모트에서의 심박동에 대한 효과
우레탄으로 마취시킨 몰모트와 심박동수를 전자 카디오그램으로 기록한 다음, 시험물질을 정맥주사를 0.5내지 20mg/kg사이에서 용량을 증가시키며 투여한다.
다음표는 심박동수의 변화를 나타낸 것이다.
2. 몰모트심방(auricle)에서 측정한 심박동수에의 효과
체중 300내지 400g의 암수 몰모트의 박동하는 심방을 적출하여 타이로드(tyrode)용액을 채운 장기욕(organ bath)에 넣고 조사한다. 영양액은 카보겐(산소 95% 및 탄산가스 5%)으로 침윤시키고 계속적으로 30℃로 유지한다. 수축을 스타덤-포스-트랜스듀서(Statham-Force-transducer)로 그라스-폴리 그라프(Grasss-polygraph)에 같은 크기로 기록한다. 실험물질을 장기욕에 넣어서 각 경우마다 최종농도를 10-5g/ml로 조절한다. 각 용액마다 심방 5개를 사용한다.
다음 표는 심방 5개의 평균 심박동수의 감소%를 나타낸 것이다. (물질농도=10-5g/ml)
3. 급성독성
본 물질의 생쥐에서의 급성독성은 경구 또는 정맥내 투여한후 결정한다. (관찰시간 : 14일). LD50은 관찰기간 내에 여러 다른 용량에서 사망한 동물의 %비율로부터 계산한다. (J. Pharmacol.exp. Therap 96,99 (1949)참조).
본 발명의 구조식(Ⅰ) 화합물 및 이들의 약학적으로 무독한 산부가염을 약물로서 사용할때는 통상의 약학적 제제인 정제, 코팅정, 산제, 현탁제, 액제 또는 좌제로 만들수 있으며 임의로 기타 활성 물질과 복합시켜 사용할 수 있다.
1회 용량은 20내지 300mg 바람직하기로는 25내지 200mg이다.
다음의 실시예로서 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
2N-(3-[2-(3,4-디메톡시)-페닐에틸-메틸아미노]-프로필)-3-페닐-프탈이미딘
N-(3-브로모프로필)-3-페닐-프탈이미딘 1.75g(5.3밀리몰)을 크실렌 30ml중에서 3,4-디메톡시페닐에틸-N-메틸아민 2.06g(10.6밀리몰)과 10시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후 혼합물을 증발시키고 실리카겔 크로마토그라피(클로로포름/에탄올=19/1)로 정제한다. 염기는 점성이 높은 오일로 얻어진다.
Rf-치 (클로로포름/메탄올= 19/1) : 0.4
[실시예 2]
3-페닐-5-클로로-2N-(3-[2-(3,4-디메톡시)페닐에틸-메틸아미노]-프로필-1,2-벤즈 이소티아졸린-1,1-디옥사이드 염산염
N-(3-클로로프로필)-3-페닐-5-클로로-1,2-벤즈 이소티아졸린-1,1-디옥사이드 3g(9.3밀리몰)을 디메틸포름 아미드 30ml와 트리에틸아민 5ml의 용액 중에서 3,4-디메톡시-페닐에틸-N-메틸아민 3g과 소량의 요드화합물과 함께 5시간 동안 환류시킨다. 뒤이어 혼합물을 증발 건조시키고 잔유물을 클로로포름에 취하고 유기층을 물로 수회 세척한다. 탈수한 후 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(클로로포름/메탄올=40/1)하여 정제한다. 에텔성 염산으로 침전화하면 무정형의 생성물이 얻어진다.
Rf-치 (클로로포름/메탄올=19/1) : 0.5
C27H31ClN2O4SXHCl(551.54)
이론치 : C 58.8 H 5.60 N 5.10 S 5.80
실측치 : C 58.7 H 5.75 N 5.20 S 5.90
[실시예 3]
5,6-디메톡시-2N-(3-[2-(3,4-디메톡시)-페닐에틸-메틸 아미노]-프로필)-1,2-벤즈 이소티아졸린-1,1-디옥사이드-염산염
a) 2-메틸-4,5-디메톡신-벤젠설포클로라이드
클로로설폰산 23.2g(0.2몰)을 약 -10℃에서 교반하며 냉각시키며 3,4-디메톡시-톨루엔 15.2(0.1몰)에 천천히 적가한다.
다음에 혼합물을 실온으로 가온하고, 염화수소의 방출이 끝날 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 침전하는 설포닐클로라이드를 에틸로 추출한다. 유기층을 중탄산나트륨 용액 및 물로 차례로 추출한 후 진공 증발 건고시킨다. 혼탁한 오일이 잔유물로 얻어지며, 이것을 냉각시켜서 고화시킨다.
Rf치 (벤젠) : 0.5
b) 2-메틸-4,5-디메톡시-벤젠설폰아미드
상기(a)에서 얻어진 화합물 18g(0.07몰)을 진한 암모니아 200ml에 현탁시키고 실온에서 4시간 교반한다. 혼합물을 흡인 여과한 후 다시 물로 세척하고 건조시켜서 원하는 설폰아미드를 무정형으로 얻는다.
Rf치 (벤젠/아세톤=1 : 1) : 0.6
c) 5,6-디메톡시-1,2-벤즈이소티아졸린-3-온-1,1-디옥사이드
2-메틸-4,5-디메톡시-벤젠설폰아미드 16g(0.08몰)을 5% 수산화나트륨 용액 500ml에 용해시키고, 과망간산칼륨 39.6g(0.25몰)을 가한 후에 비점까지 2시간 가열한다. 냉각시킨 후 혼합물을 셀라이트로 흡인 여과하고 원하는 물질을 진한 염산을 가하여 침전시킨다.
Rf-치 (벤젠/아세톤=3/1) : 0.2-0.4
d) 5,6-디메톡시-1,2-벤즈 이소티아졸린-1,1-디옥사이드
상기(c)에서 얻어진 화합물 7g(228밀리몰)을 테트라하이드로푸란 400ml에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 3.3g(865밀리몰)과 함께 2시간 환류시킨다. 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 아세트산 에틸을 가하여 분해시키고, 혼합물을 물로 희석시킨 후, 다음에 수산화알미늄이 용해할 때까지 2N-염산을 가한다. 반응 용액을 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 물로 세척한 후 탈수시킨다. 혼합물을 진공 증발시키고 잔유물을 에테르로 처리하여 흡인 여과한다.
e) -N-(3-클로로프로필)-5,6-디메톡시-1,2-벤즈이소티아졸린-1,1-디옥사이드
상기(d)에서 얻어진 화합물 2.4g(10.5밀리몰)을 2.5% 수산화나트륨 15ml와 에탄올 30ml의 혼액에 용해시키고 3-브로모-1-클로로프로판 10ml를 가한 후 8시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 절반량까지 증발시키고 물로 희석한 후 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 탈수시킨 후, 혼합물을 진공 증발시켜서 원하는 화합물을 점성이 높은 오일로서 얻는다.
Rf-치 (클로로포름/메탄올=19/1)=0.8
f) 5,6-디메톡시-2N-(3-[2-(3,4-디메톡시)-페닐에틸-메틸아미노]-프로필)-1,2-벤즈이소티아졸린-1,1-디옥사이드:염산염
실시예 2 방법으로 N-(3-클로로프로필)-5,6-디메톡시-1,2-벤즈이소티아졸린-1,1-디옥사이드를 3,4-디메톡시페닐에틸-N-메틸아민과 반응시켜서 제조한다. 융점 196 내지 198℃(아세톤)
[실시예 4]
5,6-에틸렌디옥시-2-(3-[2-(3,4-디메톡시)페닐에틸-메틸 아미노]-프로필)-1,2-벤즈이소티졸린-1,1-디옥사이드-염산염
실시예 1의 방법으로 N-(3-클로로프로필)-5,6-에틸렌디옥시-1,2-벤즈이소티아졸린-1,1-디옥사이드를 3,4-디메톡시-페닐에틸-N-메틸 아민과 반응시켜서 제조한다.
Rf-치 (클로로포름/메탄올=9/1) : 0.6
[실시예 5]
3-메틸-5,6-디메톡시-2N-(3-[2-(3,4-디메톡시)페닐에틸-메틸아미노]-프로필)프탈이미딘-염산염
실시예 1의 방법으로, 3-메틸-5,6-디메톡시-N-(3-클로로에틸)-프탈이미딘을 탄산칼륨 존재하에 클로로벤젠 중에서 3,4-디메톡시-페닐에틸-N-메틸아민과 반응시켜서 제조한다. 융점 135 내지 136℃
이론치 : C 62.69 H 7.36 N 5.85 Cl 7.40
실측치 : 62.31 7.40 5.80 7.12
[실시예 6]
5,6-디메톡시-2N-(3-[2-(3,4-디메톡시)페닐에틸-메틸아미노]-프로필)-프탈이미딘-염산염
융점 207 내지 209℃의 5,6-디메톡시-2N-(3-[2-(3,4-디메톡시)-페닐 에틸아미노]-프로필)-프탈이미드 5g(12.01밀리몰)을 포름산 1.38g(30밀리몰)과 포르말린 1.5g(20밀리몰)의 혼합물 중에서 100℃로 1시간 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 2N-수산화나트륨 용액을 가하여 알칼리성으로 한 후 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 물로 세척한 후 탈수하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(클로르포름/메탄올=45/1) 하여 정제한다. 주획분을 증발시키고, 염기를 에테르성 염산으로 처리하여 염산염으로 침전시킨다. 융점 170 내지 172℃
[실시예 7]
5,6-디메톡시-2N-(3-[2-3,4-디메톡시)-페닐에틸-n-프로필 아미노]-프로필)-프탈이미딘-염산염
3,6-디메톡시-2N-(3-[2-(3,4-디메톡시)-페닐에틸아미노]-프로필)-프탈이미딘 2.5g(5.5밀리몰)을 아세톤 100ml에 용해시킨 용액에 1-브로모프로판 20ml 및 탄산칼륨 5g을 가한 후 6시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에 고체물질을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 생성물을 에테르로 처리하고 불용물질을 다시 여과한 후 증발시키고 에테르성 염산으로 처리하여 염산염으로 침전시킨다. 융점 120 내지 122℃(아세톤/메탄올)
실시예 1 내지 7의 방법으로 다음 화합물도 또한 제조한다.
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 페닐에틸아민과 반응시키고 「R4가 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물이 생성될 경우 필요에 알킬화하여」 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.
상기 구조식에서, R1은 수소, 저급알킬 또는 페닐기이며, R2는 수소 염소 또는 메톡시기이며, R3는 수소 또는 메톡시기이거나 또는 R2와 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내며, R4와 R5는 같거나 다르며, 수소 또는 저급알킬기이며, R6는 수소 또는 저급알콕시기이며, R7은 저급알콕시이거나 또는 R6와 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 나타내며 X는 카보닐 또는 설포닐기이며, n은 2 또는 3이다. Z는 염소, 브롬, 요드, 알킬설포닐옥시 또는 아릴 설포닐옥시기와 같은 이탈기를 나타낸다.
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