PT87552B - Processo para a preparacao de novos derivados de tetrazol utilizaveis como compostos intermedios na preparacao de agentes antihipertensivos - Google Patents
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Description
«PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE TETRA ZOL UTILIZÁVEIS COMO COMPOSTOS INTERMÉDIOS NA
PREPARAÇÃO DE AGENTES ANTIHIPERSTENSIVOS»
Antecedentes da Invenção
Campo da Invenção
A presente invenção diz respeito a compostos de tetrazol substituídos úteis como agentes intermédios na preparação de agentes anti-hipertensivos descritos no pedido de patente de invenção norte americano copidente Ns 884 920 concedido em 8 de «Julho de 1986.
S. Kozima et al·, em J. Organometallic Chem.
33, 337 (1971) s ibid, 92, 303 (1975) descrevem compostos de tetrazol substituídos de formula geral:
N (A) na qual
R1 representa um grupo alquilo inferior, benzilo, alcenilo inferior ou fenilo tendo eventualmente como substituintes um átomo de halogéneo ou um
- 2 η
grupo alquilo inferior ou alcóxi inferior; e R2 representa um grupo de formula geral SnRy
R. Lofquist et al., em J. Amer. Soc., 80, 3 909 (1958) descrevem compostos de tetrazol substituídos de formula geralj
(B) na qual
R representa um grupo alquilo inferior, benzilo, ciclo-alquilo comportando 4 átomos de carbono, Λ-heptilo perfluorado, fenilo tendo eventualmente como substituinte um grupo amino, alcoxi inferior, alquilo inferior, nitro ou ciano ou um grupo de formula geral SR^ ou (CHg) nRg em que representa um grupo alquilo inferior ou benzilo,
Rg representa um grupo hidroxi, SO^Na ou um grupo de fórmula geral COgR^ OR^ SO^Ra e n representa o número inteiro 1 ou 2.
Em Chem. Ber., 116, 2 691 (1983) W. Beck., et al. descrevem a preparação de 2-tritil-5-fenil-tetrazol.
Sumário da Invengão
De acordo com a presente invenção, preparam-se novos compostos de fórmula geral I que são derivados de tetrazol úteis como agentes intermédios na preparação de anti-hipertensivos. Estes compostos de tetrazol exibem a fórmula
- 3 geral:
na qual
Xj representa um átomo de hidrégenio, um grupo
-C(fenll)^, p-nitrobenzilo, ou j5-propionitrilo ou um grupo de férmula geral Sn(R)^ na qual R representa um grupo alquilo fenilo ou ciclo-hexilo;
Xg representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou iodo ou um grupo hidroxi, O-tosilo, 0-mesilo ou um grupo de fórmula geral·
na qual R^representa um grupo alquilo alcenilo θ^-10’ a^-ctnilo ^3-10’ ou benzilo tendo
- 4 até dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi C.^^, alquilo 0^^4, nitro ou amino,· Rg representa um grupo fe nilalcenilo em que a parte alifática comporta 2 a 4 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral -(CH2)m-imidazol-l-ilo, -(CH2)m-l,2,3-triazolilo tendo eventualmente 1 ou 2 substituintes escolhidos entre grupos COgCH^ ou ou alquilo °l-4’ -(OHg)m-tetrazolilo,
-(CH2)nOR4J -(CH2)nOCR5; -CH=CH(CH2)SCR6;
0
II li ~CH=CH(CH2)sCHOR?; -(CH2)nCR6; -(CH2)nHHC-ORg;
R5 !!
-(CHg^NHSO^gj -(0Η2)/ί -CRgj em que m representa um número inteiro de 1 a 5, n representa um número inteiro de 1 a 10, s representa 0 um número inteiro de 1 a 5, R4 repre senta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ciclo-alquilo fenilo ou benzilo,
Rtj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou perfluoro alquilo G^-g» ciclo-alquilo fenilo ou benzilo, R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo de férmula geral OR^ ou BR^qR^j em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ciclo-alquilo ou fenilo,
- 5 R10 * hl reP:r>e3en’fcam> cada um, independentemen te, um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo Cl-4’ fenil° ou benzilo ou considerados conjuntamente formam um grupo de fórmula geral.
/- (CH ) / \ (T) na qual T representa 0 ou o número 1 e Q representa um átomo de oxigénio ou um grupo GH2 ou um grupo de fórmula geral NR12 na qual R12 Γβ“ presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenilo, R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C·^, ciclo-alquilo fenilo, benzilo, acilo ou fenacilo e Rg representa um grupo alquilo ou perfluoro-alquilo 1-adamantilo, 1-naftilo, l-(l-naftil)-etilo ou um grupo de fórmula geral (CHgípCgH^ na qual p representa 0 ou um número inteiro de 1 a 3 e R^ representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um U02, CF3 ou CN; com a condição de X2 não representar um grupo de fórmula geral /
R,
(D)
R.
citada antes, quando X^representa um átomo de hidrogénio.
Preferem-se os compostos de fórmula geral X na qual
X^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -C(fenil)^ ou um grupo de fórmula geral Sn(R)^ na qual R representa um grupo alquilo ou fenilo; ou
X2 representa um átomo de hidrogénio, bromo ou cloro ou um grupo imidazol substituído; ou
R^ representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcin£ 10 C3-7»
Rg representa um grupo
Γ\\
-CH,
H
O
M ou -CR, ou um grupo de fórmula geral -(CHg)mOR^, -(CHg)mOCOR5, -CH=CH-CR5HOR7 -(CH2)mCO-R6,
- CHgNHCORg, -(CHg^KHSOgRg, ou -CORg; representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo
ou iodo;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^j
Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo al quilo ou N 0 ou um grupo de fórmula geral
Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Gj^ou acilo
Rg representa um grupo CP^, alquilo θ^-6 ou fen^·10’ e m representa um número inteiro de 1 a 5.
Especificamente os compostos preferidos são os de fórmula geral I na qual (1)
X^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Sn(CH3)3, Sn(Ph)3, Sn(n-Bu)3, C(fenil)3; e
X2 representa um átomo de hidrogénio ou de bromo (2)
X^ representa um grupo SnCCH^)^ ou C(fenil)e X2 representa um grupo (ch2)3cii3 (X)
Cl
CH20H
- 8 Síntese f
Os novos compostos de fórmula geral I podem preparar-se utilizando as reacções e técnicas descritas nesta secção. Realizam-se estas reacções no seio de um solvente apropriado relativamente aos reagentes e compostos utilizados e apropriados para a transformação que se pretende realizar. Os especialistas em síntese orgânica facilmente compreendem que a função presente no grupo imidazol ou em outras porções da molécula devem ser consistentes com as transformações químicas propostas. Frequentemente será necessário decidir a sequência das fases da síntese, os grupos protectores necessários, as condições de desprotecção e a activação de uma posição benzilica para permitir a ligação ao ãtomo de azoto no núcleo de imidazol. Na secção seguinte nem todos os compostos de fórmula geral I incluídos numa determinada classe são necessáriamente preparados pelos métodos descritos para essa classe. Os substituintes dos compostos iniciais podem ser incompatíveis com algumas das condições reaccionais exigidas nalguns dos métodos descritos. Para os especialistas na matéria estas restrições relativamente aos substituintes compatíveis com as condições reaccionais são facilmente deteç tadas podendo estes utilizar métodos alternativos. Os compostos de fórmula geral X na qual X^ representa um grupo de fór mula geral Sn(R)^ na qual R representa um grupo alquilo ou fenilo, Xg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo imidazoilo, Rj representa um grupo n-butilo, R^ representa um átomo de cloro e Rg representa um grupo hidroximetilo, podem preparar-se por cicloadição 1,3-dipolar de trialquil-estanho ou trifenil-estanho azidas obtendo-se um nitrilo
- 9 c substituído apropriado de fórmula geral II (Esquema reaccional I). S. Kozima et al., em J. Organometallic Chem., 33,
337 (1971) descrevem um exemplo desta técnica. Os requerentes da presente invenção descrevem no pedido de patente norte americano Νδ 884 920, pedido em 11 de Julho de 1986, também de sua autoria, estes nitrilos de fórmula geral II. Outros nitrilos ou trialquil ou triaril estanho azidas necessárias podem adquirir-se no comércio ou preparar-se utilizando técnicas e métodos descritos na literatura da especialidade como, por exemplo, Rec. Trav. Chem. 81. 202 (1962) por J. Luijten et at.
Esquema Reaccional I
CH
(II)
Os compostos de fórmula geral I na qual Χχ e Xg representam cada um 1 átomo de hidrogénio podem preparar-se por eliminação no núcleo de tetrazol de um grupo protector apropriado. Exemplos de grupos protectores apropriados para a núcleo de tetrazol são por exemplo os grupos p-nitrobenzilo, ρ-propionitrilo, trifenilmetilo e trialquil-estanho que se preparam pelos seguintes métodos. 0 grupo de protecção
- 10 -7
nitrobenzilo liga-se de acordo com o esquema reaccional II. Utilizando condições convencionais e cloreto de oxálilo converte-se o ácido de fórmula IV no cloreto de ácido intermédio . Este cloreto de ácido converte-se na amida de fórmula V mediante condensação com o cloridrato de 4-nitrobenzilamina no seio de piridina e na presença de uma contidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Converte-se a amida de fórmula V citada antes num composto intermédio designado quimicamente por cloreto de iminoilo mediante uma reacção com pentacloreto de fósforo no seio de tetracloreto de carbono.
H. Ulrich, em the Chemistry of Imidoyl Halides, Plenum Press, N. Y., N. Y. (1968) descreve um exemplo deste método. Mediante reacção com azida de lítio no seio de dimetilformamida converte-se um composto intermédio designado por cloreto de iminoilo no composto de tetrazol de fórmula VI. Elderfield em Heterocyclic Compounds, John Wiley and Sons, (1967) descreve um exemplo deste método. Hldrogena-se depois à pressão de 50 psi o composto de tetrazol protegido de fórmula VI na presença de uma quantidade catalítica de níquel de Raney W6 e no seio de etanol obtendo-se o composto de fórmula I. 0 ácido de fórmula IV que se utiliza neste esquema reaccional pode adquirir-se no comércio ou preparar-se utilizando técnicas e métodos convencionais
I
- 11 Esquema Reaccional II
CH.
| r ii | ||
| 1. (COC1)2 | 1 | |
| T X | C°2H 2' No2-®- c«2NH^HC1 | |
| [ 1 | piridina, DMAP | L J |
| (IV) | (V) |
(I)
° /ch2—N°2 ’h
1. PC15/CC14
2. LiN3/DMF
(VI) — 12 — grupo trifenilmetilo liga-se de acordo com o esquema reaccional III. Sob condições convencionais o composto de tetrazol de fórmula I reage com o cloreto de trifenilmetilo no seio do cloreto de metileno contendo trietilamina como base obtendo-se o composto de tetrazol protegido de
grupo protector propionitrilo liga-se de acordo com o esquema reaccional Pf. 0 ácido bifenilcarboxílico de fórmula IV converte-se nocloreto de ácido mediante a utilização de um grande número de reagentes bem conhecidos pelos especialistas na matéria. 0 composto intermédio citado antes que quimicamente ê um cloreto de ácido reage com o ρ-aminopropionitrilo na presença de um reagente suscéptivel de captar os protões cedidos por um ácido, tal como uma solução aquosa de hidróxido de sódio, obtendo-se uma amida de fórmula VIII. Esta amida de fórmula VIII reage com pentacloreto de fósforo ou foagênio obtendo-se o composto intermédio de fórmula IX designado quimicamente por cloreto de iminoilo. Que reage depois com hidrazina obtendo-se a amidrazona de
- 13 fórmula X. Esta amidrazona de fórmula X reage facilmente com tetróxido de diazoto (RgO^) Qu® se utiliza de um modo conveniente sob a fôrma de uma solução em tetracloreto de carbono, obtendo-se o composto de tetrazol de fórmula XI. Observou-se que se pode converter facilmente as hidrazidas nas suas azidas correspondentes mediante a utilização de tetróxido de diazoto como descreveram Y. H. Kim, et al., em Tetrahedron Letters, 27, 4 749 (1986). Utilizando uma solução aquosa alcalina como por exemplo hidróxido de sódio IR a que eventualmente se adicionou um solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano desprotege-se o composto de tetrazol protegido de fór mula XI obtendo-se o composto de tetrazol de fórmula I. A ami drazona de fórmula X também se pode converter no composto de tetrazol de fórmula XI utilizando ácido nitroso ou os seus equivalentes como descreveram D. G. Reilson, et al., em Chem. Rev., 70, 151 (1970).
Esquema Reaccional IV
| X | |
| I | 1. |
| XX | |
| 2. | |
| CO~H | |
| I | t 2 |
| 1 xx | |
| (IV) |
12^n2 2
H
CN (VIII)
1. PCI,
CH.
«2H4
| 1 I | X | |
| χ\ | X^NH | |
| 1 | L /CN | L y |
| (X) | (IX) | |
| N2°4 |
Cl
1. Na OH, THF,
2. HCl (XI)
(I)
Os grupos protectores preferidos são aqueles em que Xj representa um grupo de fórmula geral Sn(R)^ e C(fenil)^ e R tem o significado definido antes (esquema reac cional5)· Os grupos citados antes podem eventualmente eliminar-se por hidrólise ácida ou básica, por hidrogenação catalítica ou por irradiação como descreveu Greene em Protectiv Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscienee, (1980).
' Os compostos de fórmula geral I na qual X^ representa um grupo C(fenil)^ e X2 representa um átomo de bro mo podem preparar-se por meio de uma reacção de bromação isto ê, fazendo reagir o composto de fórmula VII com N-bromo-succinimida (NBS) e peróxido de dibenzoilo (Bz202) obtendo-se o composto de fórmula XII como se pode observar no esque
ma reaccional VI. L. Homer et al., em Angew. Chem., 71, 349 (1959) descrevem um exemplo desta convenção.
Esquema Reaccional VI
Os compostos de fórmula geral I na qual X^ representa um grupo C(fenil)e Xg representa um átomo de io do podem preparar-se no seio de acetona e sob condições convencionais mediante substituição do átomo de bromo no compos to de fórmula XII utilizando iodeto de sódio. Obtem-se um composto de fórmula XIII. A substituição do átomo de bromo no composto de fórmula XII citado antes mediante a utilização de iões hidroxi proporciona o álcool benzílico substituí do de fórmula XIV. Este álcool benzilico de fórmula XIV pode converter-se no cloreto de fórmula XV mediante reacção com tetra-cloreto de carbono e trifenilfosfina. 0 álcool benzílico de fórmula XIV pode converter-se num tosilato ou mesilato de fórmula geral XVI mediante reacção sob condições conven cionais e no seio de piridina com cloreto de P-tolueno-súlfolino ou cloreto de metano-sulfanilo respectivamente ( esquema reaccional VII ).
- 17 Esquema Reaccional VIÍ
Ψ
.
(xvi); na qual x representa
OSO^CJkCH, OU OSO.CtM 2 6 4 3 2 >
(XV)
Os compostos de fórmula geral I na qual X^ representa um grupo C(fenil)y Xg representa um átomo um gru po imidazoílo, R·^ representa um grupo n-butilo, R^ representa um átomo de cloro e Rg representa um grupo hidroximetilo, podem preparar-se por alquilação do imidazol de fórmula XVII utilizando o halogeneto de benzilo apropriado e etóxido de sódio como uma base, seguida de redução do grupo formaldeído e imidazol de fórmula XVII para se obter um grupo hidroximetilo mediante a utilização de boro hidreto de sódio que permite a formação do composto de fórmula XVII. Purukawa et. al., na patente de invenção norte americana N2 4 355 040, descrevem a preparação do imidazol de fórmula XVII que se pode observar 0 esquema reaccional VIII.
Esquema Reaccional VIII
Os exemplos seguintes permitem uma melhor compreensão dos compostos de acordo com a presente invenção e da sua preparação mas não limitam a presente invenção. Nestes exemplos, caso não se forneça outra indicação, todas as temperaturas se encontram em graus centígrados e as partes
- 19 ou percentagens são referidas em peso.
Exemplo 1 - Método A
Parte Aí N-trimitil-5-/2-( 4’ -<netilbifen-2-il)_/-tetrazol A uma solução de 19,30 g (0,100 mole) de
2-ciano-4*-metilbifenilo em 110 ml de tolueno adicionaram-se 24,60 g (0,120 mole) de trimetil-estanho-azida à temperatura ambiente. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 24 horas, arrefece-se até à temperatura ambiente e separou-se o produto resultante por filtração obtendo-se 32,70 g (rendimento 82%) de N-trimetilestanil-ó-Z^-í4*-metilbifenililjj
-tetrazol sob a forma de um sólido esbranquiçado. PF: 265°C (com decomposição); RMN (DMSO-dg) of : 7,50 (s,4H): 7,00 (s,4H): 2,25 (s,3H): 0,35 (s,3H).
Parte B: 5-/2-(4*-metilbifenil-tetrazol
No seio de uma solução de 32,0 g (0,080 mole) de N-trimetilestanil-5-/2-(4*-metilbifenilil)7-tetrazol em 230 ml de tolueno e 15,0 ml de tetra-hidrofurano fez-se borbulhar ácidoclorídrico anidro em uma quantidade suficiente para se obter à temperatura ambiente uma solução límpida. A partir desta solução obtiveram-se 19,1 g de cristais de 5/2-( 4*-metilbif enilil)_7-tetrazol. A recristalização no tolueno fomeceu-18,1 g ( rendimento 95% ) do produto. PFí 149o-152°C. RMN (CDCl3/DMS0-d6) i 7,50 (m,4H): 7,07 (m,4H): 2,35 (s,3H).
Exemplo 1 - Método B
Parte A: cloreto de 4’-metilbifenil-2-carbonilo
A temperatura ambiente adicionou-se gota a gota uma solução de 31,84 g (0,15 mole) de ácido 4’-metil- 20 -bifenil-2-carboxílico em 200 ml de clorofórmio a uma mistura agitada de 25 ml, de cloreto de oxãlilo e 1 ml de dimetilformamida. Depois de se agitar a mistura resultante durante 24 horas á temperatura ambiente evaporou-se a solução no vácuo obtendo-se 36,4 g do cloreto de ácido bruto. IV: 1 784,0 cm*1 (C0C1).
Parte B: N-(4-nitrobenzil)-4*-metil-bifenil-2-carboxamida
A uma mistura agitada e arrefecida num banho de gelo de 23,45 g (0,12 mole) de cloridrato de 4-nitrobenzilâmina, 0,5 g (0,041 mole) de 4-dimetilaminopiridina e 150 ml depiridina anidra adicionou-se gota a gota uma solução contendo 36,4 g do composto preparado na Parte A em acetonitrilo anidro. 30 minutos depois deixa-se que a mistura reaccional atinja a temperatura ambiente e agita-se durante 16 horas a essa mesma temperatura. Verte-se esta mistura sobre uma mistura agitada de 800 ml de ácido clorídrico 3N,
400 g de gelo e 400 ml de diclorometano. Lava-se a camada orgânica com duas vezes 200 ml de hidróxido de sódio 2N, 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio e, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se no vácuo obtendo-se 61,9 g do produto bruto. Uma recristalização no acetato de etilo forneceu 31,3 g (rendimento 73%) do produto. PF: 153°-154°0. RMN (CDCl^ :8,03 (d,2H,aromátic4: 7,65-7, ,69 (m,lH,aromatico): 7,12-7,48 (m,7H, aromático): 7,04 (d, -2H, aromático): 5,77-5,79 (m,lH,NH): 4,41 (d,2H,J « 6,0 Hz, ,CHg): 2,39 (s, 3H, CH^. Espectro de massa m/z = 347 (M + l). Parte C: cloreto de N-(4-nitrobenzil)-4*-metil-bifenil-2-car boiminoílo.
A uma solução agitada e arrefecida em banho
- 21 de gelo de 12,49 g (0,066 mole) de pentacloreto de fósforo em 200 ml de tetracloreto de carbono adicionaram-se por tres vezes um total de 20,78 g (0,060 mole) do produto preparado na Parte B. Agitou-se a mistura resultante durante 30 mn â temperatura de 0°C depois do que se deixou que atingisse a temperatura ambiente e se agitou durante 16 horas. Evaporou-se a mistura no vácuo obtendo-se 21,3 g do produto bruto.
IV! 1691 cm1 (C=N). RMN (CDCip :4,79 (s, 2H, CHg). Parte D: l-(4-nitrobenzil)-5-(4’-metil-bifenil-2)-tetrazol k uma solução arrefecida em banho de gelo con tendo 21,3 g dó produto preparado na Parte 0 em 200 ml de dimetilformamida adicionaram-se 3,67 g (0,75 mole) de azida de litio. Durante 16 horas deixou-se que a mistura atingisse a temperatura ambiente depois do que se evaporou no vácuo. Partilhou-se o resíduo resultante entre água e 100 ml de acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com 100 ml de água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se no vácuo obtendo-se 19,5 g de um resíduo escuro. Uma cromatogra fia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição clorofórmio seguida por uma recristalização no metanol forne ceram 5,37 g (rendimento 24,1%). BPí 95°-96°C. RMN 1H(CDC13) cf : 7,98-8,02 (m, 2H, aromático)! 7,55-7,70 (m, 2H, aromático)! 7,37-7,49 (m, 2H, aromático)! 6,99-7,10 (m, 2H, aromá tico):4,87 (d, J=8,7 Hz, aromático): 4,88 (s, 2H, CH2): 2,33 (s, 3H, CHp. Espectro de massa m/z = 372 (M + 1).
Parte Ei 5-/2-( 4’-metirbifenil-2)/-tetrazol
A temperatura ambiente e à pressão de 50 psi hidrogenou-se durante 2 horas uma mistura de 1,00 g (2,80 mmoles) do produto preparado na Parte D, 150 ml de etanol e
5,Θ g de níquel de Raney W6. Por filtração eliminou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado no vácuo. Partilhou-se o resíduo entre água e 100 ml de éter etílico e lavou-se na fase orgânica com 50 ml de ácido clorídrico IR, 50 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se no vácuo obtendo-se um resíduo sólido que recristalizado no tolueno forneceu 0,19 g (rendimento 28,7%) do produto. PP: 154°-155°C. RMR (CDCip J· s 11,5 (hr s, 1H, RH): 8,02 (d, 1H, aromático): 7,38-7,61 (m, 3H, aromático), 7,16 (d, 2H, J = 8,0 Hz, aromático);
7,04 (d,2H, J « 8,0 Hz): 2,35 (s, 3H, CH^). Espectro de massa m/z « 237 (M + 1).
Exemplo 1 - Método C
Parte A: 2-(.j6-ciano-etilamino-carbonil)-4*-metilbif enilo Misturaram-se 50,00g (0,236 mole) de ácido
4’ -metilbifenil-2-carboxílico, 87,5 ml (1,20 moles) de cloreto de tionilo e 500 ml de clorofórmio e aqueceram-se a refluxo durante 4 horas. Eliminara-se o cloreto de tionilo e o solvente no váeuo e suspendeu-se o residuo resultante em 300 ml de tolueno. Evaporou-se a mistura resultante no vá cuo e fez-se a suspenção do residuo resultante mais uma vez no tolueno que se evaporou para se eliminar traços de cloreto de tionilo. Dissolveu-se o cloreto ácido resultante em 100 ml de tetra-hidrofurano que se adicionaram lentamente divididos em 5 partes iguais e altemativamente com 236,0 ml (0,236 mole) de hidróxido de sódio IR também divididos em 5 partes iguais a uma solução de 30,3 g (0,236 mole) de fumarato de Λ-aminopropionitrilo em 236 ml (0,236 mole) de hidróxido de sódio IR à temperatura de 0°C com agitação. Dei
xou-se a mistura reaccional atingir lentamente a temperatura ambiente. 24 horas depois adicionaram-se 500 ml de égua e extraiu-se a mistura aquosa resultante com 3 x 500 ml de ace tato de êtilo. Reuniram-se as camadas orgânicas e secaram-se sobre sulfato de magnésio eliminando-se o solvente no vácuo. Obteve-se um sélido bruto que recristalizado na mistura metil-ciclo-hexano/cloreto de butilo forneceu 53,5 g de um sélido branco. PP: 102°-103°C. RMN (2OOMH2,CDC13) : 7,68 (d,lH, . J = 7H_): 7,56-7,19 (m, 7H):5,65 (bm.lH): 3,43 (d de t, . 2H): 2,39 (t, 2H, J « 7Hz).Anélise elementar para C17 H16 MgOí calculado C, 77, 25; H, 6, 10; H, 10, 60. encontrado:
C, 77, 42; H, 6, 40; N, 10, 68.
Parte B; N^-(J3-ciano-etil)-4* -metilbifenil-2-il-amidrazona.
Num recipiente de fundo redondo ligado a um aspirador de vécuo por meio de uma ligação em forma de sifão contendo cloreto de célcio reuniram-se 33,48 g (0,127 mole) de 2-(j$ -ciano-etilamino-carbonil)-4’-metilbifenilo e 29,01 g (0,139 mole) de pentacloreto de fósforo. Aqueceu-se suavemente com uma pistola de aquecimento atê â fusão dos sólidos.'Continuou-se depois o aquecimento intermitente do recipiente durante 15 a 20 mn.
Tratou-se o cloreto de iminoílo bruto com 100 ml de dioxano anidro que se adicionaram gota a gota a uma mistura agitada de 20,1 ml (0,634 mole) de hidrazina em 200 ml de dioxano anidro. 24 horas depois eliminou-se o excesso de hidrozina e o solvente no vécuo. Adicionaram-se 300 ml de égua e extraiu-se a mistura aquosa com 3 x 300 ml de acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o solvente
no vácuo obtendo-se um óleo que se tratou com 30 a 50 ml de uma solução de hexano/acetato de etilo (1:1). Observou-se a precipitação de sólidos que se separaram e se secaram obtendo-se 16,14 g de sólidos cor de rosa pouco intenso. PF: 146,5o147»5°C. Espectro de massa detectado por ionisação química (M+H)t s 279 para Análise elementar para Ο^γΗ^θΝ^ (N2H4)O,1:
calculado: C, 72,52; H, 6,44; N, 20,89.
encontrado: 72,50; H, 6,54; N, 21,13.
RMN indica uma mistura de fórmulas tautomêricas.
Parte C: 2-/1-( β -cianoetil)-l-H-tètrazolil-57-4’-metilbÍfe nilo.
Uma solução contendo alguns gramas de tetróxido de diazoto em 19,6 ml (O,73M, 14,3 mmoles) de tetracloreto de carbono adicionou-se à temperatura de 0°C a uma pasta agitada de 2,00 g (7,2 mmoles) de N^-(jÔ-cianoetil)-4’-metilbiíenil-2-il-amidrazona em 40 ml de acetonitrilo anidro» A mistura reaccional aqueceu à tampocatura ànbièrtee agitou-se duran te toda a noite. Eliminou-se o solvente no vácuo obtendo-se o sólido bruto que se tratou com cloreto de butilo. Por filtração separaram-se os sólidos insolúveis. Evaporou-se o fil trado e cromatografou-se o residuo mediante uma cromatografia rápida sobre gel de silica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo (1:1). Obtiveram-se 1,10 g de um óleo amarelo claro que cristalizou lentamente.
Uma recristalização na mistura hexano/cloreto de butilo forneceu 910 mg de cristais amareio-pálido. PF: 90,0°-92,0°C.
RO (200MHz, CDC13) / : 7,76-7,50 (m,4H): 7,17 (d,2H, J-10Hz)s 7,04(d,2H,J=10Hz):3,80 (t,2H, J=7HZ): 2,37 (s,3H):2,24 (bt,
t
2H, J=7Hz). Análise elementar para C^^H^^ff^:
calculado: C, 70,57; ff, 24,20;
encontrado: C, 70,49; H, 5,45; ff, 24,44.
Parte D: 5-(4’-metilbifenil-2-il)-tetrazol.
Misturaram-se e agitaram-se â temperatura ambiente 689 mg (2,38 mmoles) de 2-/1-( β -oianoetil)-l-H-tetrazolil-§7-4*-metilbifenilo, £72 ml (2,62 mmoles) de hidróxido de sódio lff e 15 ml de tetra-hidrofurano. 15 minutos depois adicionaram-se 100 ml de água e ajustou-se o pH a 3 com ácido clorídrico concentrado. Extraíu-se a mistura aquosa com 3 x 100 ml de acetato de etilo e reuniram-se as camadas orgânicas que se secaram sobre sulfato de magnésio e se evaporaram no vácuo obtendo-se 550 g de um pó branco.
PP: 148,5°-150°C. Os elementos espectrais estavam de acordo com os de uma amostra preparada pelo Método A.
Exemplo 5: ff-trif enilmetil-5-/2-(4*-metilbifenilil)7-tetrazol
A uma solução de 17,0 g (0,072 mole) de 5-/2-(4*-metilbifenilillZ-tetrazol em 260 ml de cloreto de metileno adicionaram-se â temperatura ambiente 21,20 g (0,076 mole) de cloreto de trifenilmetilo. A temperatura ambiente adicionaram-se 12,0 ml (0,086 mole) de trietilamina e aqueceu-se a solução resultante a refluxo durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente, lavou-se com 2 x 50 ml de água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se no vácuo. Cristalizou-se o resíduo resultante em 80 ml de tolueno obtendo-se 31,2 g (rendimento 90%) de ff-trifenilmetil-5-/2-(4’-metilbifeniliDJ-tetrazol. PP: 163°-166°C; RMff (CDCip^f : 8,10-6,80 (complexo 23 H); 2,28 (s, 3H).
;.....
Exemplo 6: N-trifenilmetil-5-/2-(4*-bromometil-bifenilil)/-tetrazol
A uma solução de 31,0 g (0,065 mole) de N-tri£enilmetil-5-/2-(4’-metilbi£enilil)7-tetrazol em 390 ml de tetracloreto de carbono adicionaram-se â temperatura ambiente 11,50 g (0,065 mole) de N-bromo-succinimida e 1,10 g (O,O©45 mole) de peróxido de dibenzoilo. Aqueceu-se a temperatura reaccional a refluxo durante 3 horas depois do que se arrefeceu â temperatura de 40°C e se filtrou. Evaporou-se o filtrado no vácuo triturando-se depois o resíduo resultan te com 100 ml de éter isopropllico. Obtiveram-se 33,10 g (rendimento 92%) de N-trifenilmetil-5-/^-( 4*-bromometil-bifenilil)/-tetrazol. RMN (CDCl^)c/ : 8,20-6,70 (complexo 23H); 4,33 (s, 2H).
Exemplo 7: l-{/2*-(N-trifenilmetil-tetrazolil-5)-bifenil-4-il7-metil)-2-butil-4-cloro-5-hidroximetilo- imidazol
A uma solução de 1,24 g (0,007 mole) de 2-butil-4-cloro-5-formil-imidazol dissolvida em 10 ml de dimetilformamida adicionou-se 0,45 g (0,0066 mole) de etóxido de sódio e arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura de 5°C. Àdicionaram-se 3»70 g (0,0066mole) de N-trifenilmetilrt’5-/2-(4’-bromotil-bÍfenilil)7-tetrazol e deixou-se que a mistura reaccional aquecesse à temperatura ambiente. Decorri das 72 horas diluiu-se a mistura reaccional com 25 ml de água e extraiu-se com 3 x 25 ml de acetato de etilo. Lavou-se a fase organica com 2 x 25 ml de água e 3 x 25 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se no vácuo atê à obtenção
de um óleo .Dissolveu-se este ôleo em 20 ml de metanol e adicionou-se 0,24 g (0,0063 mole) de boro hidreto de sódio à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 90 mn., diluíu-se com 40 ml de água e extraiu-se com 2 x 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com 25 ml de água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se no vácuo. Recristalizou-se 0 resíduo uma vez na mistura tolueno/heptano, uma vez no tolueno e finalmente no metanol obten do-se 0,98 g (rendimento 21%) de l-{/2’-(N-trifenilmetil-tetrazolil-5)-bifenil-4-il/ -metil)-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol. PP: 95°-980Cj RMN ΧΗ (CDCip J : 8,20-6,60 complexo, 23H); 5,16 (s,3H); 4,40 (s, 3H): 2,85 (brs, 1H); 2,54 (t, 3H); 1,9-1,Km,4H); 0,88 (t, 3H).
Exemplo 8: l-{/2’-(N-trimetilestanil-tetrazolil-5)-bifenil-4-ilZ-metil) -2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol
A uma solução de 4,40 g (0.011 mole) de
1-/12’-ciano-bifenil-4-il)-metil/-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol em 40 ml de xileno adicid>nou-se 2,80 g (0,014 mole) de trimetil-estanho azida e aqueceu-se a mistura reaccional durante 40 horas a uma temperatura compreendida entre 115° - 120°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura de 50°C e filtrou-se obtendo-se 6,55 g (rendimento 99%) de l-j/2»-(N-trimetilestanil-tetrazolil-5)-bif enil-4-il7”me·· til)-2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imÍdazol. P.P. 154° - 16O°C; RMN (CDCip/DMSO-dg) : 7,80 - 7,30 (m, 4H), 7,03 (q, 4H), 5,23 (s, 3H), 4,43 (s, 3H), 2,54 (t, 3H),
2,00 (s, 1H). 1,80 - 1,10 (m, 4fí), 0,85 (t, 3H), 0,40 (s,9H).
- 28 No Quadro I podem observar-se os compostos dos Exemplos 1, 5, 6, 7 e 8 citados antes bem como outros compostos preparados ou que se possam preparar utilizando as técnicas dos exemplos citados antes.
- 29 QUADRO I
| X1 | x2 | Método | Rj | e2 | r3 | P.P.°C |
| H | H | A,B,C | - | - | - | 149-155 |
| P-NOgbenzilo | H | B | «» | - | 95-96 | |
| Sn(Ph) 3 | H | A | - | - | - | 204-209 |
| Sn(n-Pr) 3 | H | A | - | - | - | - |
| Sn( c-G6Ηχι)3 | H | A | - | - | - | - |
| G(Penil) | H | - | - | - | - | 163-166 |
| C(Penll)^ | Br | - | - | - | - | 135-138 |
| C(Penil)3 | Im | - | n-Bu | GHgOH | 01 | 95-98 |
| Sn(CH3)3 | Im | A | n-Bu | CHgOH | Cl | 154-160 |
| Sn(Pfa)3 | Im | A | n-Bu | CHgOH | Cl | |
| Sn(n-Bu)3 | Im | A | n-Bu | CHgOH | Cl | |
| H | OH | H» | - | - | - | |
| C(Penil)3 | Cl | - | - | - | - | |
| Sn(CH3)3 | liã | A | n-Pr | CHgOH | Cl | |
| Sn(Ph)3 | Im | A | n-Pr | CHgOH | Cl |
| Έχ. | *1 | x2 | Método | E1 | r2 | K3 |
| 15 | Sn(n-Bu)3 | Im | A | n-Pr | ch2oh | Cl |
| 16 | C(Fenil)3 | Im | - | n-Pr | ch2oh | Cl |
| 17 | p-no2c6h4ch2 | Im | B | n-Bu | ch2oh | Cl |
| 18 | Sn(CH3)3 | Im | A | n-Bu | CHO | Cl |
| 19 | C(Fenil)3 | Im | - | n-Bu | CHO | H |
| 20 | Sn(CH3)3 | Im | A | n-Bu | CH^CC^ | Cl |
| 21 | Sn(CH3)3 | Im | A | n-Bu | CiyJHSO£H3Cl 0 11 | |
| 22 | C(Fenil)3 | Im | - | n-Bu | (CH^o-e-a^ ci | |
| 23 | Sn(CH3)3 | Im | A | n-Bu | ch2nhso2cf | 3CX |
| 24 | C(Fenil)3 | Iin | A | n-Bu | ch2nhso2cf | 3 Cl |
| 25 | Sn(CH3)3 | Im | A | n-Bu | ch2oh | Cl |
| 26 | C(Ph)3 | Im | - | n-Bu | ch2oh | H |
| 27 | Sn(CH3)3 | Im | A | n-Bu | CHO | H |
| 28 | C(Ph)3 | Im | - | n-Bu | CHO | H |
| 29 | Sn(CH3)3 | Im | A | -ch=chqí3 ch2oh | Cl | |
| 30 | C(Ph)3 | Im | - | -CH=CHCH3 CHgOH | Cl | |
| 31 | Sn(CH3)3 | Im | A | -C5C-CH | 3 ch2oh | Cl |
| 32 | C(Ph)3 | Im | - | -C5C-CH | 3 ch2oh | Cl |
| 33 | ch2ch2cn | Im | C | n-Bu | ch2oh | Cl |
| 34 | C(Fenil)3 | I | a» | - | - | - |
| 35 | C(Fenil)3 | OTs | - | - | - | - |
| 36 | C(Fenil)3 | OMes- | - | - | - | |
| 37 | Sn(CHq)q | OH | A | - | - | - |
Βχ. ·Χχ Χ2 -Método Rg #3 P.P.°C
Sn(Ph)3 OH Α
Sh(c-C6Hi;l)3 OH Α
I
Claims (9)
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula.
geral na qual representa um átomo de hidrogénio, um grupo -C Cfenilo)^ p-nitrobenzilo, β -propionitrilo ou um grupo de fórmula geral Sr(R)3 na qual R representa um grupo alquilo C^g, fenilo ou ciclohexilo;
X^ representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou iodo / -33ou um grupo hidroxi, O-tcsilo, O-mesilo ou um grupo de formula geral
N=<
na qual R^ representa um grupo alquilo alcenilo
C^^q, alcinilo C3_^q ou benzilo tendo até dois substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi C^-4, alquilo nitro ou amino; R2 representa um grupo fenilalcenilo em que a parte alifãtica comporta 2 a 4 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral -(CH.) -imidazolilc-1, - (CH.) -1,2,3-triazolilo tendo eventualmente um ou dois substituinte (s) escolhido (s) entre cruocs CO.CH, ou alquilo C. ., -(CH.) 23 1-4 z m
-tetrazolilo,
II σ
II
-(CH,) OR.; -(CH,} OCR.; -CH=CH(CH,) CR. ;
‘2 n 4
2's 6
-CH=CH(CH,) CHOR-; - (CH,) CR.; -(CH,) NKC-OR.;
2 s, / 2 η o 2 η o
I
R.
-(CH,) NHSO.R.; 2 n 2 o •2zm* ' lí ou -CR.;
em que m representa um número inteiro de 1 a 5, n representa um número inteiro de I a 10, s represer.ma zerc ou um número inteiro de 1 a Ξ, R„ representa um áocmo
-34de hidrogénio ou um grupo alquilo cicloalquilo
C^ g, fenilo ou benzilo, R_ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou perfluoroalquilo C^_g, cicloalquilo C^_g, -eníí° ou benzilo, Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral OR^ ou NR^q R^ em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, c^-c·'·0 alquilo C^_g ou fenilo, R1Q e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupe alquilo C., ., fenilo ou benzilo ou considerados conjun1—4 tamente formam um núcleo de fórmula geral ,-(CH,) na gual t representa zero ou 1 e Q representa um átomo de oxigénio, um grupo CH^ ou um grupe de fórmula geral NR^0 na cual R. , reoresenta um aromo de hidrocénio ou um cruoo 12 - ' ‘ ' alcuilo C, , ou fenilo, R, reoresenta um átomo de hidro1-4 7 cénic ou um cruoo alcuilo C. cicioalcuilo C, c , fenilo, - - - i-t> * j-o benzilo, acilo C,_d ou fenacilo e Εθ representa um grupo alcuilo C, - ou oerflucroalcuilo C. c, 1-adamantiio,
1-6 . * 1-6
1-naftilo, l-d-naftil '-etilo ou um grupo de fórmula cerai -(CH,) Ο,η. na cual c reoresenta zero ou um número 2 p 6 o inteiro de 1 a
3 e R. represen-a um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iode ou um crucc NO-, CF, cu CN;
' z -j com a condição de não representar um grupo de fórmula geral
Nr 3 2 citada antes quando X^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto (a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual
X^ representa um grupo de fórmula geral SníR)^ na qual R representa um grupo alquilo ou fenilo, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo imidazoilo, R^ representa um grupo butilo
η. , R, representa um átomo de cloro e R_ retresenta um cruto j r 2“ hidroximetilo, de se submeter a uma reacção de ciclcadição 1,3dipolar uma trialquil- ou trifenilestanho-azida de fórmula geral Sn (R) XX na qual
R tem c significado definido antes, com um nitrilc atrotriadamente substituído de fórmula ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X^ e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, de se converter um ácido de fórmula
IV com cloreto de oxalilo, no cloreto de ácido que se converte, por condensação com cloridrato de
4-nitrobenzilamina no seio de piridina e na presença de uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina e na presença de uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiricina, em uma amida de fórmula
- NO.
de se converter a amida de fórmula V citada antes, por reacçao com. pentaclcretc de fosforo no seio de tetracloreto de car em cloreto de imincílo e de se fazer reagir este último com azida de litio no seio de cimeoilfcrmamida ccnvertendc-c em. um. comoostc tetrazólico protegido de
VI e de se hidrogenar o composto de fórmula VI citado antes na presença de níquel de Raney e no seio de etanol;
ou (c) de se fazer reagir um composto de fórmula geral I na cual X1 “ J.
e X2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio com cloreto de trifenilmetilo no seio de cloreto de metileno e na oresenca de trietilamina;
ou (d) de se converter o ácido bife.oilcarbcxí licc de fórmula IV clta.dc antes no cloreto de ácido que se faz reagir com (3 -amincprooionitrilo na oresenca de uma base oara se obter a amida de fórmula
-38de -se fazer reagir a amida de fórmula VIII, citada antes, com pentacloreto de fósforo ou fcsçénio, para se obter o cloreto de iminoílo de fórmula de carbonc , cara se cbrer c comocstc ce fórmula e de se desproteger o composto de fórmula XI, citada antes, por acção de uma base em solução aquosa adicionando, eventualmente, um dissolvente orgânico;
ou (e) de se eliminarem os grupos protectores dos compostos de fórmula III ou VII, citados antes, respectivamente por hidrólise ácida ou básica ou por hidrogenação catalítica e irradiação;
ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo -C(fenilo)3 e X^ representa um ãtomo de bromo de se submeter o composto de fórmula VII, citado antes, a uma reacção com N-bromo-succinimida e peróxido de dibenzoílo;
ou (g) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X^ representa um grupo -C(fenilo)e X^ representa um ãtomo de iodo de se deslocar o átomo de bromo no composto de fórmula
W composto de fórmula
C(Ph)3
XIII ou por acção de grupos hidroxilo para se obter o composto de fórmula e de se converter este composto em um cloreto de fórmula por acçao de trifenilfosfina no seio de tetracloreto de carbono, ou em um mesilato ou tosilato de fórmula geral
C (Ph) por acção de cloreto de p-tolueno-sulfonilo ou cloreto -sulfonilo, respectivamente, no seio de piridina;
ou xvr de metano(h) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X^ representa um grupo -C (fenilo) e representa um grupo imidazoílo^
R^ representa um grupo butilo n., representa um ãtomo de cloro e representa um grupo hidroximetilo, de se alquilar o composto de fórmula
XVII
-42mediante reacção com um haloceneto de benzilo substituído apropria damente na presença de etóxido de sódio e de se reduzir depois o grupo formaldeído a hidroximetilo com borohidreto de sódio para se obter um composto de fórmula
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo -C(fenilo)ou um grupo de formula geral SníR)^ na qual R representa um grupo alquilo C1_í- ou fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
paração ds compostos ãtcmo de hidrogénio, de fórmula cerai I r.a cual X^ cloro ou bromo ou um grupo de representa um fórmula geral na qual R , R^ e R^ têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresoondentemente substituídos.
-434.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo C3_^; R2 representa um grupo
-CH.
N-N .//
N,
H ou um grupo de fórmula geral
0 r5
-(CH.) 0R„; -(CH.) OCR-; -CH=CH-CHOR_ ; í m 4 -z m □ /
0 0 l: :
-(CH.) C-R,; -CH.MHCjR-; -(CH.) NKSO.R.; Zmo z o z m zo ou em que R, representa um átomo de hidrccénio ou um cruto alcuilo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ,, Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquile C._ou um gruto de fórmula ceral 0Rn ou NR..R.. em que R., R._ e R^. têm o significado definido antes, R_ representa um átomo de hidrogénio ou um grupe alquilo acilo R. representa um gruoo CF., alcuilo C. r ou fenilo e m retresenta um número inteire de 1 a 5; e R^ representa um ãtomo de hidrogénio, cloro, bromo ou iodo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresoondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a. preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio, um grupo -C(fenilo)ou um grupo de fórmula geral SniR)^ na qual R representa um grupo alquilo C^_g e X^ representa um átomo de hidrogénio, bromo ou cloro ou um grupo de fórmula geral na qual Rn representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo
Λ,
Cy-s' rePresenta um ?rupo
N— N
-CH. N 2
N' «
ou um grupo de fórmula geral
II
- (CH,) OR.; -(CH,)~OCR,; -CH=CH-CHOR,
2 m 4 2 m 5 /
0 0
II íl
-(CH,) C-R. ; - CH_NHCORc; -(CH.) KHSC.R.
2 m Λ o 2 S 2 m 2a
II
OU ~CRg' em cue R, representa um átomo de hidrocénio cu um cruoo alquilo * 4 C. Λ; R. representa um átomo de hidrocénio ou um crupo alcuilo C. R. representa um átomo de hidrogénio, um crupo alquile C3 . ou um grupo de fórmula geral OR. ou NR^R^ em que Ro, e têm o significado definido antes; R_ representa um átomo de
-45hidrogénio ou um grupo alquilo ou acilo C^; Rg representa um grupo CF^, alquilo ou fenilo e m representa um número inteiro de 1 a 5; e representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou iodo, com a condição de X^ não representar um grupo de fór mula geral R2 iX3 quando X^ representar um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utili2ar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X^ representa um ãtomo de hidrogénio ou bromo ou um grupe de fórmula geral
R.
N ,K R2 R3 na qual R^ representa um grupo alquilo Ro representa um grupe de fórmula geral -(CH_) OR, na cual m reoresenta um número inteire de 1 a 5 e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4; e R^ representa um ãtomo. de cloro, carecterizado pelo facto de se utilizar comoostos iniciais correstc-ndentemente substituí-467Processo de acorco com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X2 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X2 representa um átomo de bromo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X2 representa um grupo de fórmula geral na qual R^, R2 e R^ têm o significado definido antes na reivindica ção 6, caracterizado pelo facto de sa utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processe de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo butilo n., R2 representa um gruoc -CK2OK e R^ representa um átomo de cloro, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,
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