KR960009571B1

KR960009571B1 - 혈압강하제 화합물을 제조하기 위한 테트라졸 중간체

Info

Publication number: KR960009571B1
Application number: KR1019880006012A
Authority: KR
Inventors: 에드워드 알드리히 폴; 조나스 비타우라스 던시아 죤; 어니스트 피어스 마이클
Original assignee: 이.아이.듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니; 제임스 제이.플린
Priority date: 1987-05-22
Filing date: 1988-05-21
Publication date: 1996-07-20
Also published as: IE881515L; EP0291969A2; RU2091376C1; AU603525B2; EP0291969B1; DK274788D0; DK274788A; JPH0774207B2; NO882241L; ATE101603T1; JPH01117876A; DE3887772T2; ZA883528B; IL86456A0; KR880013909A; HUT47550A; NO882241D0; PT87552A; AU1650388A; ES2061552T3

Abstract

내용없음.

Description

혈압강하제 화합물을 제조하기 위한 테트라졸 중간체

본 발명은 1986년 7월 11일에 출원되어 공계류중인 미합중국 특허원 제884,920호에 기술된 혈압강하제 화합물의 제조에서 중간체로 유용한 치환된 테트라졸에 관한 것이다.

문헌[참조 : S.Kozima et al., J.Organo-metallic Chem., 33, 337(1971) 및 ibid, 92, 303(1975)]에는, 하기 일반식의 치환된 테트라졸이 기술되어 있다.

상기식에서, R¹은 저급 알킬, 벤질, 저급 알케닐, 또는 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐이고; R²는 SnR₃이다.

문헌[참조 : R.Lofquist et al., J.Amer.Chem.Soc., 80,3909(1958)]에는, 하기 일반식의 치환된 테트라졸이 기술되어 있다.

상기식에서, R은 저급 알킬, 벤질, 탄소수 4의 사이클로알킬, n-헵틸 퍼플루오로, -SR¹(여기서, R¹은 저급 알킬 또는 벤질이다), -(CH₂)_nR²(여기서, R²는 OH, CO₂R¹, OR¹또는 SO₃Na이고, n은 1 또는 2이다), 또는 아미노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 니트로 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 페닐이다.

문헌[참조 : W.Beck.et al., Chem.Ber., 116, 2691(1983)]에는, 2-트리틸-5-페닐 테트라졸의 제조방법이 기술되어 있다.

본 발명은, 혈압강하제 화합물의 제조에 유용한 신규한 일반식(Ⅰ)의 테트라졸 중간체를 제공한다.

상기식에서, X¹은 H, Sn(R)₃, -C(페닐)₃, p-니트로벤질 또는 β-프로피오니트릴이고, X²는 H, Cl, Br, I, O-토실, OH, O-메실 또는 일반식

의 이미다졸릴 그룹이며, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 사이클로헥실이고; R¹은 탄소수 3 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 10의 알키닐이거나, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 니트로 및 아미노 중에서 선택된 2개 이하의 그룹에 의해 치환된 벤질이며; R²는 지방족 부분의 탄소수가 2 내지 4인 페닐알케닐; -(CH₂)_m-이미다졸릴-1-일, CO₂CH₃및 탄소수 1 내지 4의 알킬중에서 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된 -(CH₂)_m-1,2,3-트리아졸릴; (CH₂)_m-테트라졸릴;

-(CH₂)_n

-(CH₂)_nNHSO₂R⁸; -(CH₂)_mF 또는

이고; R³은 H, F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃또는 CN이며; R⁴는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고; R⁵는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이며; R⁶은 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR⁹또는 NR¹⁰R¹¹이고; R⁷은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 아실, 또는 펜아실이며; R⁸은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸 또는 (CH₂)_pC₆H₅이고; R⁹는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 페닐이며; R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 이들은 함께 일반식

의 환을 형성하고; Q는 NR¹², O 또는 CH₂이며; R¹²는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고; m은 1 내지 5이며; n은 1 내지 10이고; s는 0 내지 5이며; p는 0 내지 3이고; t는 0 또는 1이며; 단, X¹이 H인 경우, X²는 일반식

의 이미다졸릴 그룹이 될 수 없다.

바람직한 화합물은, X¹이 H, Sn(R)₃(여기서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이다) 또는 -C(페닐)₃이고; X²가 H, Br, Cl; 또는 R¹가 탄소수 3 내지 7의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고; R²가 -(CH₂)_mOR⁴,

-(CH₂)_mNHSO₂R⁸,

또는

이며; R³이 H, Cl, Br 또는 I이고; R⁴가 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며; R⁵가 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고; R⁶이 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR⁹또는 NO이며; R⁷이 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 아실이고; R⁸이 CF₃, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이며; m이 1 내지 5인 치환된 이미다졸인 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.

특히 바람직한 화합물은, (1) X¹이 Sn(CH₃)₃, Sn(Ph)₃, Sn(n-Bu)₃, C(페닐)₃또는 H이고 X²가 H 또는 Br인 일반식(Ⅰ)의 화합물과 (2) X¹이 Sn(CH₃)₃또는 C(페닐)₃이고; X²가 구조식

의 이미다졸릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.

[합성]

일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물은 본 명세서에 기술된 반응 및 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적합한 용매중에서 수행할 전환에 적합하게 수행한다. 유기 합성 분야의 숙련가는 분자의 이미다졸 및 기타 부분에 존재하는 작용성이 제안된 화학적 전환과 부합됨을 알 수 있다. 여기에는, 합성 단계의 순서, 필요한 보호 그룹, 탈보호 조건 및 이미다졸 핵상의 질소에 부착이 가능하도록 하는 벤질위치의 활성화에 대한 판단이 빈번히 요구된다. 하기한 설명에서, 주어진 부류에 속하는 일반식(Ⅰ)의 모든 화합물은 필수적으로 이들 부류에 대하여 기술된 모든 방법으로 제조될 수 있는 것은 아니다. 출발 물질상의 치환체는 몇몇 기술된 방법에서 요구되는 몇몇 반응 조건에 부합되지 않을 수도 있다. 반응조건에 부합되는 치환체에 대한 제한은 당해 기술분야의 숙련가에게 매우 명백할 것이며, 다른 방법이 사용될 수 있다.

X¹이 Sn(R)₃[여기서, R은 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이다]이고, X²가 H이거나, R¹이 n-부틸이며, R³이 Cl이고, R²가 하이드록시메틸인 이미다졸릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 트리알킬주석 또는 트리페닐 주석 아지드를 적합하게 치환된 니트릴(Ⅱ)로 1,3-쌍극성 폐환 부가 반응시켜 제조할 수 있다(반응 도식 Ⅰ). 이러한 방법의 예는 문헌[참조 : S.Kozima, et al., J.Organometallic Chemistry, 33, 337(1971)]에 기술되어 있다. 니트릴(Ⅱ)은 1986년 7월 11일에 출원되어 공동 양도된 미합중국 특허원 제884,920호에 기술되어 있다. 기타 필요한 니트릴 및 트리알킬 또는 트리아릴 주석 아지드는 시판되거나, 문헌[참조 : J.Luijten et al., Rec. Trav. Chem., 81, 202(1962)]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.

[반응 도식 Ⅰ]

X¹및 X²가 H인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 테트라졸 핵상의 적당한 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다. 테트라졸 잔기에 적합한 보호 그룹은 하기 방법을 통해 제조되는 p-니트로벤질, β-프로피오니트릴, 트리페닐메틸 및 트리알킬 주석이 포함된다. 니트로벤질 보호 그룹은 반응 도식 Ⅱ에서 나타낸 바와 같이 부착되어 있다. 산(Ⅳ)은 표준 조건하에 옥살릴 클로라이드를 사용하여 중간체 산 클로라이드로 전환된다. 산 클로라이드는 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 피리딘중에서 4-니트로벤질아민 하이드로클로라이드와의 축합에 의해 아미드(Ⅴ)로 전환된다. 아미드(Ⅴ)는 사염화탄소 중에서 오염화인과의 반응에 의해 중간체 이미노일클로라이드로 전환된다. 이 방법의 한 예가 문헌[참조 : H.Ulrich, The Chemistry of Imidoyl Halides, Plenum Press, N.Y., N.Y(1966)]에 기술되어 있다. 중간체 이미노일클로라이드는 디메틸포름아미드(DMF)중에서 리튬 아지드와의 반응에 의해 테트라졸(Ⅵ)로 전환된다. 이 방법의한 예는 문헌[참조 : Elderfield, Heterocyclic Compounds, John Wiley and Sons, 1967)]에 기술되어 있다. 그후 보호된 테트라졸(Ⅵ)을 에탄올중의 W6 라니 니켈의 촉매량의 존재하에 50psi에서 수소화하여 (Ⅰ)을 수득한다. 필요한 산(Ⅳ)은 시판되거나, 화학문헌에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

[반응 도식 Ⅱ]

트리페닐메틸 그룹은 반응 도식 Ⅲ에 나타낸 바와 같이 부착되어 있다. 테트라졸(Ⅰ)은 표준 조건하에 염기로서 트리에틸아민을 함유하는 메틸렌 클로라이드중에서 트리페닐메틸클로라이드와 반응하여 보호된 테트라졸(Ⅶ)을 제공한다.

[반응 도식 Ⅲ]

프로피오니트릴 보호 그룹은 반응 도식 Ⅳ에 나타낸 바와 같이 부착되어 있다. 비페닐카복실산(Ⅳ)은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 각종 시약을 사용하여 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 중간체 산 클로라이드를 수성 수산화나트륨과 같은 산 스캐빈저의 존재하에 β-아미노프로피오니트릴과 반응시켜 아미드(Ⅷ)를 수득한다. 아미드(Ⅷ)를 오염화인 또는 포스겐과 반응시켜 중간체 이미노일 클로라이드(Ⅸ)를 형성시키고, 이를 히드라진과 반응시켜 아미드라존(Ⅹ)을 수득한다. 아미드라존(Ⅹ)은 사산화이질소(N₂O₄)와 용이하게 반응하여 테트라졸(XI)을 생성하며, 이는 사염화탄소중의 용액으로서 편리하게 조작할 수 있다. 히드라진 및 히드라지드는 문헌[참조 : Y.H.Kim, et.al., Tetrahedron Letters, 27, 4749(1986)]에 기술된 바와 같이 N₂O₄를 사용하여 이의 상응하는 아지드로의 전환을 촉진하여 수행하는 것으로 나타났다. 보호된 테트라졸(XI)은 테트라하이드로푸란과 같은 추가의 유기 용매의 존재 또는 부재하에 1N NaOH와 같은 수성 염기로 탈보호된다. 아미드라존(Ⅹ)은 또한 문헌[참조 : D.G.Neilson, et.al., Chem.Rev., 70, 151(1970)]에 기술된 바와 같이 아질산 또는 이의 등가물을 사용하여 테트라졸(XI)로 전환시킬 수 있다.

[반응 도식 Ⅳ]

바람직한 보호 그룹은 X¹이 Sn(R)₃[여기서, R은 상기한 바와 같다] 및 C(페닐)₃이다(반응 도식 Ⅴ). 상기 그룹은 임의로 산성 또는 염기성 가수분해, 촉매적 수소화 및 조사[참조 문헌 : Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, (1980)]에 의해 제거될 수 있다.

[반응 도식 Ⅴ]

X¹이 C(페닐)₃이고 X²가 Br인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응 도식 Ⅵ에서 제시된 바와 같이 N-브로모석신 이미드(NBS) 및 디벤조일퍼옥사이드(Bz₂O₂)를 사용하는 (Ⅶ)의 라디칼 브롬화를 통해 (XⅡ)를 제조할 수 있다. 이 전환의 예는 문헌[참조 : L.Horner et.al., Angew.Chem., 71, 349(1959)]에 기술되어 있다.

[반응 도식 Ⅵ]

X¹이 C(페닐)₃이고 X²가 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 (XⅡ)의 브롬 잔기를 표준 조건하에 아세톤중의 요오드화나트륨을 사용하여 치환시켜 (XⅢ)을 수득함으로써 제조할 수 있다. 수산이온을 사용하여 브로마이드(XⅡ)를 치환하면 치환된 벤질 알콜(XⅣ)을 수득한다. 벤질 알콜(XⅣ)은 사염화탄소 및 트리페닐포스핀을 사용하는 반응을 통하여 클로라이드(XⅤ)로 전환시킬 수 있다. 벤질 알콜(XⅣ)은 표준 조건하에 피리딘 중에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 메탄설포닐 클로라이드를 사용하는 반응을 통하여 각각 토실레이트 또는 메실레이트(XⅥ)로 전환시킬 수 있다(반응 도식 Ⅶ).

[반응 도식 Ⅶ]

X¹은 C(페닐)₃이고 X²는 R¹이 n-부틸이고, R³이 Cl이며, R²가 하이드록시 메틸인 이미다졸릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기로서 나트륨 에톡사이드를 사용하여 적합하게 치환된 벤질할라이드로 이미다졸(XⅦ)을 알킬화시킨 후, 이미다졸(XⅦ)상의 포름알데히드 잔기를 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 하이드록시메틸로 환원시켜 (XⅧ)을 제공함으로써 제조할 수 있다. 반응 도식 Ⅷ중 이미다졸(XⅧ)의 제조방법은 문헌[참조 : Furakawa, et.al. U.S.4,355,040]에 기술되어 있다.

[반응 도식 Ⅷ]

본 발명의 화합물 및 이의 제조방법은 하기 실시예에 의해 추가로 이해될 것이나, 이로써 제한되지는 않는다. 이들 실시예에서, 특별한 언급이 없는 한 모든 온도는 ℃이고, 부 및 %는 중량부 및 중량%이다.

[실시예 1]

[방법 A]

단계 A : N-트리메틸스타닐-5-[2-(4'-메틸비펜-2-일)]테트라졸

톨루엔(110.0㎖)중의 2-시아노-4'-메틸비페닐(19.30g, 0.100mol)용액에 실온에서 트리메틸틴 아지드(24.60g, 0.120mol)를 가한다. 반응을 24시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고 여과하여 생성물을 분리하여 융점이 265℃(분해)인 N-트리 메틸스타닐-5-[2-(4'-메틸비페닐릴)테트라졸(32.60g, 82%)을 회색빛을 띈 백색 고체로 수득한다.

¹H NMR(DMSO-d₆) δ: 7.50(s, 4H); 7.00(s, 4H); 2.25(s, 3H); 0.35(s, 3H).

단계 B : 5-[2-(4'-메틸비페닐릴)]테트라졸

톨루엔(230㎖) 및 테트라하이드로푸란(15.0㎖)중의 N-트리메틸스타닐-5-[2-(4'-메틸비페닐릴)]테트라졸(32.0g, 0.080mol) 용액에 실온에서 투명한 용액을 제공하기에 충분한 만큼의 무수 염화수소를 버블링시킨다. 이 용액으로부터 5-[2-(4'-메틸비페닐릴)]테트라졸(19.1g)을 결정화한다. 톨루엔에서 재결정화하여 융점이 149 내지 152℃인 생성물 18.1g(95%)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃/DMSO-d₆) δ: 7.50(m, 4H); 7.07(m, 4H); 2.35(s, 3H).

[방법 B]

단계 A : 4'-메틸-비페닐-2-카보닐 클로라이드

클로로포름(25㎖), 옥살릴 클로라이드(25㎖) 및 디메틸포름아미드(1.0㎖)의 교반 혼합물에 클로로포름(200㎖)중의 4'-메틸-비페닐-2-카복실산(31.84g, 0.15mol)의 용액을 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 용액을 진공 증발시켜 조악한 산 클로라이드 36.4g을 수득한다.

IR : 1784.0㎝^-1(COCl).

단계 B : N-(4-니트로벤질)-4'-메틸-비페닐-2-카복스아미드

무수 아세토니트릴중의 단계 A에서 수득한 물질(36.4g)의 용액을 4-니트로벤질아민 하이드로클로라이드(23.45g, 0.12mol), 4-디메틸아미노 피리딘(0.5g, 0.0041mol) 및 무수 피리딘(150.0㎖)의 냉각된(얼음욕) 교반 혼합물에 적가한다. 30분후, 반응을 실온에 도달하게 하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 3NHCl(800.0㎖), 얼음(400.0g) 및 디클로로메탄(400㎖)의 교반된 혼합물에 붓는다. 유기층을 2N NaOH(2×200㎖), 염수(100㎖)로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨후, 진공 증발시켜 조악한 생성물(61.9g)을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 153 내지 154℃인 생성물 31.3g(73%)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.03(d, 2H, 방향족); 7.65-7.69(m, 1H, 방향족); 7.12-7.48(m, 7H, 방향족); 7.04(d, 2M, 방향족); 5.77-5.79(m, 1H, NH); 4.41(d, 2H, J=6.0Hz, CH₂); 2.39(s, 3H, CH₃); 질량 스펙트럼 m/z=347(M+1).

단계 C : N-(4-니트로벤질)-4'-메틸-비펜-2-일-카보이미노일 클로라이드

단계 B의 생성물 총 20.78g(0.060mol)을 사염화탄소(200㎖)중의 오염화인(12.49g, 0.066mol)의 냉각된(얼음) 교반용액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공증발시켜 조생성물(21.3g)을 수득한다.

IR : 1691㎝^-1(C=N)

¹H NMR(CDCl₃) δ: 4.79(s, 2H, CH₂).

단계 D : 1-(4-니트로벤질)-5-(4'-메틸-비펜-2-일)테트라졸

리튬 아지드(3.67g, 0.75mol)를 디메틸포름아미드(200.0㎖)중의 단계 C의 생성물(21.3g)의 냉각(빙욕) 용액에 분획으로 적가한다. 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온에 도달하게 한다. 반응 혼합물을 진공 증발시킨다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트(100㎖)로 단리시킨다. 물(100㎖)로 유기층을 세척하고 건조(MgSO₄)시킨 후 진공 증발시켜 암색의 잔사 19.5g을 수득한다. 실리카(CHCl₃)상에서 크로마토그래피한 후 재결정화(메탄올)하여 융점이 95.0 내지 96.0℃인 생성물 5.37g(24.1%)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.98-8.02(m, 2H, 방향족); 7.55-7.70(m, 2H, 방향족); 7.37-7.49(m, 2H, 방향족); 6.99-7.10(m, 2H, 방향족); 4.87(d, J=8.7Hz, 방향족); 4.88(s, 2H, CH₂); 2.33(s, 3H, CH₃).

질량 스펙트럼 m/z=372(M+1).

단계 E : 5-[2-(4'-메틸비펜-2-일)]테트라졸

단계 D의 생성물(1.00g, 2.80mol), 에탄올(150.0㎖) 및 W6 라니 니켈(5.0g)의 혼합물을 50psi의 압력에서 파르 진탕기(Parr

Shaker)중에서 실온에서 2시간 동안 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고 여과물을 진공 증발시킨다. 잔사를 물과 디에틸 에테르(100㎖)로 단리시키고 유기층을 1N HCl(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨 후 진공 증발시켜 수득한 고체 잔사를 톨루엔으로부터 재결정화하여 융점이 154 내지 155℃인 생성물(0.19g, 28.7%)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 11.5(br s, 1H, NH); 8.02(d, 1H, 방향족); 7.38-7.61(m, 3H, 방향족); 7.16(d, 2H, J=8.0Hz, 방향족); 7.04(d, 2H, J=8.0Hz); 2.35(s, 3H, CH₃).

질량 스펙트럼 m/z=237(M+1)

[방법 C]

단계 A : 2-(β-시아노에틸아미노카보닐)-4'-메틸-비페닐

4'-메틸비페닐-2-카복실산(50.00g, 0.236mol), 티오닐클로라이드(87.5㎖, 1.20mol) 및 클로로포름(500㎖)을 혼합시키고 4시간 동안 환류시킨다. 티오닐 클로라이드 및 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 톨루엔(300㎖)에 현탁시킨다.

혼합물을 진공 증발시키고 잔사를 톨루엔에 재차 현탁시킨 후 증발시켜 미량의 티오닐 클로라이드까지도 확실히 제거한다. 생성된 산 클로라이드를 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시킨 후, 1.0N NaOH(236.0㎖, 0.236mol) 중의 β-아미노프로피오니트릴푸마레이트(30.3g, 0.236mol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 1.0N NaOH(236.0㎖, 0.236mol)를 등량의 5개의 분획으로 차례차례 서서히 가한다. 반응을 실온으로 서서히 가온시킨다. 24시간 후, 물(500㎖)을 가하고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 추출한다. 유기층을 합하고 건조(MgSO₄)시킨 후, 용매를 진공중에서 제거하여 조악한 고체를 수득한 다음 메틸사이클로헥산/부틸 클로라이드로부터 재결정화하여 융점이 102.0 내지 103.5℃인 백색 고체 53.5g을 수득한다.

NMR(200MHz, CDCl₃) δ: 7.68(d, 1H, J=7Hz); 7.56-7.19(m, 7H); 5.65(bm, 1H); 3.43(d of t, 2H); 2.39(t, 2H, J=7Hz).

C₁₇H₁₆N₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 77.25, H ; 6.10, N ; 10.60

실측치(%) : C ; 77.42, H ; 6.40, N ; 10.68

단계 B : N³-(β-시아노에틸)-4'-메틸비페닐-2-일-아미드라존

2-(β-시아노에틸아미노카보닐)-4'-메틸비페닐(33.48g, 0.127mol) 및 오염화인(29.01g, 0.139mol)를 환저 플라스크에서 혼합하고, 염화칼슘을 충전시킨 트랩을 경유 아스피레이터 진공에 연결시킨다. 고체가 용융될 때까지 가열 건(heat gun)으로 플라스크를 완만히 가열한다. 플라스크를 15 내지 20분간 간헐적으로 가열한다.

조악한 이미노일 클로라이드를 무수 디옥산(100㎖)에 용해시키고 무수 디옥산(200㎖)중의 히드라진(20.1㎖, 0.634mol) 교반 혼합물에 적가한다. 24시간 후, 과량의 히드라진 및 용매를 진공중에서 제거한다. 물(300㎖)을 가하고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×300㎖)로 추출한다. 유기층을 혼합하고 건조(MgSO₄)시킨 후 용매를 진공중에 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 1 : 1 헥산/에틸 아세테이트 용액(30 내지 50㎖)으로 처리하여 고체를 침전시킨다. 이들을 수거하고 건조시켜 융점이 146.5 내지 147.5℃인 밝은 핑크색 고체 16.14g을 수득한다.

C₁₇H₁₉N₄의 화학적 이온화 질량 스펙트럼에 의해 (M+H)⁺는 279로 검출된다.

C₁₇H₁₈H₄(N₂H₄)_0.1에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 72.52, H ; 6.44, N ; 20.89

실측치(%) : C ; 72.50, H ; 6.54, N ; 21.13

NMR에 의해 토오토머 형태의 혼합물임이 확인되었다.

단계 C : 2-[1-(β-시아노에틸)-1-H-테트라졸-5-일]-4'-메틸비페닐

0℃에서 무수 아세토니트릴(40㎖)중의 N³-(β-시아노에틸)-4'-메틸비페닐-2-일아미드라존(2.00g, 7.2mmol)의 교반 슬러리에 사염화탄소(0.73M, 19.6㎖, 14.3mmol)중의 N₂O₄(g) 용액을 가한다. 반응을 실온으로 가온하고 밤새 교반시킨다. 진공중에서 용매를 제거하여 조악한 고체를 수득한다. 고체를 부틸 클로라이드에 용해시키고 불용성 물질을 여과시킨다. 여과액을 증발시키고 잔사를 실리카에서 1 : 1 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 담황색 오일 1.10g을 수득한 후, 이를 서서히 결정화한다. 헥산/부틸 클로라이드로부터 재결정화하여 융점이 90.0 내지 92.0℃인 담황색 결정 910㎎을 수득한다.

NMR(200MHz, CDCl₃) δ: 7.76-7.50(m, 4H); 7.17(d, 2H, J=10Hz); 7.04(d, 2H, J=10Hz); 3.80(t, 2H, J=7Hz); 2.37(s, 3H); 2.24(bt, 2H, J=7Hz).

C₁₇H₁₅N₅에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 70.57, H ; 5.23, N ; 24.20

실측치(%) : C ; 70.49, H ; 5.45, N ; 24.44

단계 D : 5-(4'-메틸비페닐-2-일)테트라졸

2-[1-(β-시아노에틸)-1-H-테트라졸-5-일]-4'-메틸비페닐(689㎎, 2.38mmol), 1.0N NaOH(2.62㎖, 2.62mmol) 및 THF(15㎖)를 혼합하고 실온에서 교반시킨다. 15분 후, 물(100㎖)을 가하고 진한 염산을 사용하여 pH를 3.0으로 조정한다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하고 유기층을 혼합한 후 건조(MgSO₄)시키고 진공 증발시켜 융점이 148.5 내지 150.0℃인 백색분말 550㎎을 수득한다. 스펙트럼 데이타는 방법 A를 통하여 제조한 시료의 것과 같았다.

[실시예 5]

N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-메틸비페닐릴)]테트라졸

메틸렌 클로라이드(260㎖)중의 5-[2-(4'-메틸비페닐릴)]테트라졸(17.0g, 0.072mol) 용액에 실온에서 트리페닐메틸 클로라이드(21.20g, 0.076mol)를 가한다. 트리에틸아민(12.0㎖, 0.086mol)을 실온에서 가하고, 용액을 2.5시간 동안 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고 물(2×50㎖)로 세척한 후 건조(MgSO₄)시키고 진공 증발시킨다. 잔사를 톨루엔(80㎖)으로부터 결정화하여 융점이 163 내지 166℃인 N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-메틸-비페닐릴)]테트라졸(31.2g, 90%)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.10-6.80(복잡함, 23H); 2.28(s, 3H).

[실시예 6]

N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-브로모메틸-비페닐릴)]테트라졸

사염화탄소(390.0㎖)중의 N-트리메틸페닐-5-[2-(4'-메틸비페닐릴)]테트라졸(31.0g, 0.065mol) 용액에 실온에서 N-브로모석신이미드(11.50g, 0.065mol) 및 디벤조일퍼옥사이드(1.10g, 0.0045mol)를 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 40℃로 냉각하여 여과한다. 여과액을 진공중에 증발시킨 후 잔사를 이소프로필 에테르(100.0㎖)로 연마하여 융점이 135 내지 138℃인 N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-브로모메틸-비페닐릴)]테트라졸(33.10g, 92%)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.20-6.70(복잡함, 23H); 4.33(s, 2H).

[실시예 7]

1-{[2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸 이미다졸

디메틸포름아미드(10.0㎖)에 용해된 2-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸(1.24g, 0.007mol)용액에 나트륨 에톡사이드(0.45g, 0.0066mol)를 가하고 반응 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. N-트리페닐메틸-5-[2-(4'-브로모메틸-비페닐릴)]테트라졸(3.70g, 0.0066mol)을 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 72시간 후, 반응을 물(25.0㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출한다. 유기상을 물(2×25㎖) 및 염수(3×25㎖)로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨 후 진공 증발시켜 오일을 수득한다. 조악한 오일을 메탄올(20.0㎖)에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드(0.24g, 0.0063mol)에 실온에서 가한다. 반응을 1.5시간 동안 교반하고 물(40.0㎖)로 희석하여 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출한다. 유기층을 물(1×25㎖)로 세척하고 건조(MgS₄)시킨 뒤 진공 증발시킨다. 잔사를 톨루엔/헵탄으로부터 1회, 톨루엔으로부터 1회, 최종적으로 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 95 내지 98℃인 1-{[2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸 이미다졸(0.98g, 21%)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.20-6.60(복잡함, 23H); 5.16(s, 3H); 4.40(s, 3H); 2.85(br s, 1H); 2.54(t, 3H); 1.9-1.1(m, 4H); 0.88(t, 3H).

[실시예 8]

1-{[2'-(N-트리메틸스타닐-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸 이미다졸

크실렌(40.0㎖)중의 1-[(2'-시아노-비페닐-4-일)메틸]-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸-이미다졸(4.40g, 0.011mol)용액에 트리메틸틴 아지드(2.80g, 0.014mol)를 가하고, 반응을 115 내지 120℃에서 40시간 동안 가열한다. 혼합물을 50℃로 냉각하고 여과하여 융점이 154 내지 160℃인 1-{[2'-(N-트리메틸스타닐-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]메틸}-2-부틸-4-클로로-5-하이드록시메틸 이미다졸(6.55g, 99%)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃: DMSO-d₆) δ: 7.80-7.30(m, 4H); 7.03(q, 4H); 5.23(s, 3H); 4.43(s, 3H); 2.54(t, 3H); 2.00(s, 1H); 1.80-1.10(m, 4H); 0.85(t, 3H); 0.40(s, 9H).

상기의 실시예 1, 5, 6, 7 및 8의 화합물 뿐 아니라, 전술한 실시예의 방법을 사용하여 제조되었거나, 제조할 수 있는 기타 화합물을 표 1에 나타내었다.

[표 1]

Claims

일반식(Ⅰ)의 테트라졸.

(I)

상기식에서, X¹은 H, Sn(R)₃, -C(페닐)₃, p-니트로벤질 또는 β-프로피오니트릴이고, X²는 H, Cl, Br, I, O-토실, OH, O-메실 또는 일반식
의 이미다졸릴 그룹이며, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 사이클로헥실이고; R¹은 탄소수 3 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 탄소수 3 내지 알키닐이거나, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 니트로 및 아미노 중에서 선택된 2개 이하의 그룹에 의해 치환된 벤질이며; R²는 CH₂OH, C(=O)R⁶또는 CH₂C(=O)R⁶이고; R³은 할로겐 또는 CF₃이고; R⁶은 H, CH₃또는 OR⁹이고; R⁹는 H, CH₃또는 CH₂CH₃이고; 단, X¹이 H인 경우, X²는 일반식
의 이미다졸릴 그룹이 될 수 없다.
제1항에 있어서, X¹이 H, Sn(R)₃[여기서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이다] 또는 -C(페닐)₃인 테트라졸.
제1항에 있어서, X²가 H, Br, Cl 또는 일반식
의 이미다졸릴 그룹[여기서, R¹, R²및 R³은 제1항에서 정의한 바와 같다]인 테트라졸.
제3항에 있어서, R¹이 탄소수 3 내지 7의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, R²가 CH₂OH, C(=O)R⁶또는 CH₂C(=O)R⁶[여기서, R⁶은 H, CH₃또는 OR⁹이고, R⁹는 H, CH₃, 또는 CH₂CH₃이다]이고, R³이 할로겐인 테트라졸.
제1항에 있어서, X¹이 H, Sn(R)₃또는 -C(페닐)₃이고, R이 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이며, X²가 H, Br, Cl 또는 일반식
의 이미다졸릴 그룹[여기서, R¹은 탄소수 3 내지 7의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며; R²는 CH₂OH, C(=O)R⁶또는 CH₂C(=O)R⁶{여기서, R⁶은 H, CH₃또는 OR⁹이고, R⁹는 H, CH₃또는 CH₂CH₃이다}이고, R³은 할로겐이다]이고, 단, X¹이 H인 경우, X²는 일반식
의 이미다졸릴 그룹이 아닌 테트라졸.
제5항에 있어서, X²가 H, Br 또는
의 이미다졸릴 그룹[여기서, R¹은 탄소수 3 내지 7의 알킬이며, R²는 CH₂OH이고, R³은 Cl이다]인 테트라졸.
제6항에 있어서, X²가 H인 테트라졸.
제6항에 있어서, X²가 Br인 테트라졸.
제6항에 있어서, X²가
의 이미다졸릴 그룹[여기서, R¹, R²및 R³은 제6항에서 정의한 바와 같다]인 테트라졸.
제9항에 있어서, R¹이 n-부틸이고, R²가 -CH₂OH이고 R³이 Cl인 테트라졸.