JPH0774207B2 - 抗高血圧化合物のためのテトラゾール中間体 - Google Patents
抗高血圧化合物のためのテトラゾール中間体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2284—Compounds with one or more Sn-N linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Surface Acoustic Wave Elements And Circuit Networks Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は1986年７月11日付出願の米国特許第884,920号
明細書に記載されている抗高血圧化合物の製造における
中間体として有用な置換テトラゾールに関する。
明細書に記載されている抗高血圧化合物の製造における
中間体として有用な置換テトラゾールに関する。
S.Kozima氏等著「J.Organometallic Chem.」・33,337,
（1971）および同文献92,303（1975）には下記式 （式中、R1は低級アルキル、ベンジル、低級アルケニル
であるか、または場合によりニトロ、低級アルキル、低
級アルコキシまたはハロゲンで置換されたフエニルであ
りそしてR2はSnR3である）で表される置換テトラゾール
が記載されている。
（1971）および同文献92,303（1975）には下記式 （式中、R1は低級アルキル、ベンジル、低級アルケニル
であるか、または場合によりニトロ、低級アルキル、低
級アルコキシまたはハロゲンで置換されたフエニルであ
りそしてR2はSnR3である）で表される置換テトラゾール
が記載されている。
R.Lofquist氏等著「J.Amer.Chem.Soc.」80、3909（195
8）には下記式 〔式中、Ｒは低級アルキル、ベンジル、４個の炭素原子
を有するシクロアルキル、ｎ−ヘプチルペルフルオロ、
−SR1（ここでR1は低級アルキル、ベンジルである）、
−(CH2)nR2（ここでR2はOH、CO2R1、OR1、SO3Naであり
そしてｎは１または２である）であるかまたは場合によ
りアミノ、低級アルコキヂ、低級アルキル、ニトロまた
はシアノで置換されたフエニルである〕で表される置換
テトラゾールが記載されている。
8）には下記式 〔式中、Ｒは低級アルキル、ベンジル、４個の炭素原子
を有するシクロアルキル、ｎ−ヘプチルペルフルオロ、
−SR1（ここでR1は低級アルキル、ベンジルである）、
−(CH2)nR2（ここでR2はOH、CO2R1、OR1、SO3Naであり
そしてｎは１または２である）であるかまたは場合によ
りアミノ、低級アルコキヂ、低級アルキル、ニトロまた
はシアノで置換されたフエニルである〕で表される置換
テトラゾールが記載されている。
W.Beck氏等著「Chem.Ber.」116,2691（1983）には２−
トリチル−５−フエニルテトラゾールの製法が記載され
ている。
トリチル−５−フエニルテトラゾールの製法が記載され
ている。
本発明によれば、抗高血圧化合物の製造のために有効な
テトラゾール中間体である式（Ｉ）の新規化合物が提供
される。これらのテトラゾールは式 〔式中、 X1はＨ、Sn(R)3、−Ｃ（フエニル）3、ｐ−ニトロベン
ジルまたはβ−プロピオニルであり、 X2はＨ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ−トシル、OH、Ｏ−メシルまた
は Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フエニルま
たはシクロヘキシルであり、R1は３〜10個の炭素原子を
有するアルキル、３〜10個の炭素原子を有するアルケニ
ル、３〜10個の炭素原子を有するアルキニル並びに１〜
４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、１〜４
個の炭素原子を有するアルキル、ニトロおよびアミノか
ら選択される２個までの基で置換されたベンジルであ
り、 R2は脂肪族部分が２〜４個の炭素原子からなるフエニル
アルケニル、−(CH2)m−イミダゾイル−１−イル、置換
基としてのCO2CH3および１〜４個の炭素原子からなるア
ルキルから選択される１個または２個の基で場合により
置換された−(CH2)m−1,2,3−トリアゾリル、−(CH2)m
−テトラゾリル、−(CH2)nOR4、 R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CF3またはCNであり、 R4はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、フエニルまたは
ベンジルであり、 R5はＨ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルまたはペ
ルフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、フエニルまたはベンジルであり、 R6はＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、OR9ま
たはNR10R11であり、 R7はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、フエニル、ベン
ジル、１〜４個の炭素原子を有するアシルまたはフエナ
シルであり、 R8は１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６
個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１−アダ
マンチル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチル
または(CH2)pC6H5であり、 R9はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフエニルで
あり、 R10およびR11は独立してＨ、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル、フエニル、ベンジルであるかまたは一緒に
なつて式 で表される環を形成し、 ＱはNR12、ＯまたはCH2であり、 R12はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
フエニルであり、 ｍは１〜５であり、 ｎは１〜10であり、 ｓは０〜５であり、 ｐは０〜３であり、 ｔは０または１であるが、但しX1がＨである場合X2は ではない〕を有する。
テトラゾール中間体である式（Ｉ）の新規化合物が提供
される。これらのテトラゾールは式 〔式中、 X1はＨ、Sn(R)3、−Ｃ（フエニル）3、ｐ−ニトロベン
ジルまたはβ−プロピオニルであり、 X2はＨ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ−トシル、OH、Ｏ−メシルまた
は Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フエニルま
たはシクロヘキシルであり、R1は３〜10個の炭素原子を
有するアルキル、３〜10個の炭素原子を有するアルケニ
ル、３〜10個の炭素原子を有するアルキニル並びに１〜
４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、１〜４
個の炭素原子を有するアルキル、ニトロおよびアミノか
ら選択される２個までの基で置換されたベンジルであ
り、 R2は脂肪族部分が２〜４個の炭素原子からなるフエニル
アルケニル、−(CH2)m−イミダゾイル−１−イル、置換
基としてのCO2CH3および１〜４個の炭素原子からなるア
ルキルから選択される１個または２個の基で場合により
置換された−(CH2)m−1,2,3−トリアゾリル、−(CH2)m
−テトラゾリル、−(CH2)nOR4、 R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CF3またはCNであり、 R4はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、フエニルまたは
ベンジルであり、 R5はＨ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルまたはペ
ルフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、フエニルまたはベンジルであり、 R6はＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、OR9ま
たはNR10R11であり、 R7はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、フエニル、ベン
ジル、１〜４個の炭素原子を有するアシルまたはフエナ
シルであり、 R8は１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６
個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１−アダ
マンチル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチル
または(CH2)pC6H5であり、 R9はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフエニルで
あり、 R10およびR11は独立してＨ、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル、フエニル、ベンジルであるかまたは一緒に
なつて式 で表される環を形成し、 ＱはNR12、ＯまたはCH2であり、 R12はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
フエニルであり、 ｍは１〜５であり、 ｎは１〜10であり、 ｓは０〜５であり、 ｐは０〜３であり、 ｔは０または１であるが、但しX1がＨである場合X2は ではない〕を有する。
好ましい化合物は、式（Ｉ）において X1がＨ、Sn(R)3（ここでＲは１〜６個の炭素原子を有す
るアルキルもしくはフエニルである）または−Ｃ（フエ
ニル）3であり、または X2がＨ、Br、Clもしくは置換イミダゾールであり、また
は R1が３〜７個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル
もしくはアルキニルであり、 R3がＨ、Cl、BrもしくはＩであり、 R4がＨであるかまたは１〜４個の炭素原子を有するアル
キルであり、 R5がＨであるかまたは１〜４個の炭素原子を有するアル
キルであり、 R6はＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、OR9ま
たはNR10R11であり、 R7がＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１
〜４個の炭素原子を有するアシルであり、 R8がCF3、１〜６個の炭素原子を有するアルキルもしく
はフエニルであり、 ｍは１〜５である化合物である。
るアルキルもしくはフエニルである）または−Ｃ（フエ
ニル）3であり、または X2がＨ、Br、Clもしくは置換イミダゾールであり、また
は R1が３〜７個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル
もしくはアルキニルであり、 R3がＨ、Cl、BrもしくはＩであり、 R4がＨであるかまたは１〜４個の炭素原子を有するアル
キルであり、 R5がＨであるかまたは１〜４個の炭素原子を有するアル
キルであり、 R6はＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、OR9ま
たはNR10R11であり、 R7がＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１
〜４個の炭素原子を有するアシルであり、 R8がCF3、１〜６個の炭素原子を有するアルキルもしく
はフエニルであり、 ｍは１〜５である化合物である。
特に好ましい化合物は、式（Ｉ）において （１） X1がSn(CH3)3、Sn(Ph3)3、Sn(n-Bu)3、Ｃ（フ
エニル）3またはＨでありそして X2がＨまたはBrである化合物および （２） X1がSn(CH2)3またはＣ（フエニル）3でありそ
して X2が である化合物である。
エニル）3またはＨでありそして X2がＨまたはBrである化合物および （２） X1がSn(CH2)3またはＣ（フエニル）3でありそ
して X2が である化合物である。
式（１）の新規化合物は、以下に記載の反応および技術
を用いて製造することができる。該反応は、使用する試
薬および物質に対して適当でありかつ変換反応を行うに
適当な溶媒中で行われる。有機合成の当業者ならば前記
分子のイミダゾール部分およびその他の部分に存在する
官能性が所望の化学変換に合致しなければならないこと
は理解される。これはしばしば合成工程の順序、必要と
する保護基、脱保護条件およびイミダゾール核上の窒素
との結合を可能にするためのベンジル位置の活性化に関
しての判断が必要になる。以下の記載中、一定の群に属
する式（Ｉ）の化合物のすべてが、該群に関して記載の
全方法によつて必ずしも製造されうるものではない。出
発物質の置換基は記載方法のうちのいくつかで必要とさ
れる反応条件のうちのいくつかとは相容れないこともあ
る。反応条件に相容性の置換基に対するこのような制限
は当業者に自明のことであり、その場合には別の方法を
使用しなければならない。
を用いて製造することができる。該反応は、使用する試
薬および物質に対して適当でありかつ変換反応を行うに
適当な溶媒中で行われる。有機合成の当業者ならば前記
分子のイミダゾール部分およびその他の部分に存在する
官能性が所望の化学変換に合致しなければならないこと
は理解される。これはしばしば合成工程の順序、必要と
する保護基、脱保護条件およびイミダゾール核上の窒素
との結合を可能にするためのベンジル位置の活性化に関
しての判断が必要になる。以下の記載中、一定の群に属
する式（Ｉ）の化合物のすべてが、該群に関して記載の
全方法によつて必ずしも製造されうるものではない。出
発物質の置換基は記載方法のうちのいくつかで必要とさ
れる反応条件のうちのいくつかとは相容れないこともあ
る。反応条件に相容性の置換基に対するこのような制限
は当業者に自明のことであり、その場合には別の方法を
使用しなければならない。
式（Ｉ）において、X1がSn(R)3であり、Ｒが１〜６個の
炭素原子を有するアルキルであるかまたはフエニルであ
りそしてX2がＨまたはイミダゾリル（ここでR1はｎ−ブ
チルであり、R2はヒドロキシメチルでありそしてR3はCl
である）である化合物は、適当に置換されたニトリル
（II）へのトリアルキルスズアジドまたはトリフエニル
スズアジドの1,3−双極性シクロ付加によつて製造する
ことができる（スキームＩ）。この手法の一例はS.Kozi
ma氏等著「J.Organometallic Chemistry」33,337（197
1）により記載されている。前記ニトリル（II）は米国
特許第884,920号明細書に記載されている。その他の必
要とされるニトリル並びにトリアルキルスズアジドまた
はトリアリールスズアジドは、商業的に入手しうるかま
たは化学文献、J.Luijten氏等著「Rec.Traw.Chem.」81,
202（1962）に報告されている方法および技術を用いて
製造することができる。
炭素原子を有するアルキルであるかまたはフエニルであ
りそしてX2がＨまたはイミダゾリル（ここでR1はｎ−ブ
チルであり、R2はヒドロキシメチルでありそしてR3はCl
である）である化合物は、適当に置換されたニトリル
（II）へのトリアルキルスズアジドまたはトリフエニル
スズアジドの1,3−双極性シクロ付加によつて製造する
ことができる（スキームＩ）。この手法の一例はS.Kozi
ma氏等著「J.Organometallic Chemistry」33,337（197
1）により記載されている。前記ニトリル（II）は米国
特許第884,920号明細書に記載されている。その他の必
要とされるニトリル並びにトリアルキルスズアジドまた
はトリアリールスズアジドは、商業的に入手しうるかま
たは化学文献、J.Luijten氏等著「Rec.Traw.Chem.」81,
202（1962）に報告されている方法および技術を用いて
製造することができる。
式（Ｉ）においてX1およびX2がＨである化合物は、テト
ラゾール核上の適当な保護基を除去することによつて製
造することができる。テトラゾール部分に対する適当な
保護基の例としてはｐ−ニトロベンジル、β−プロピオ
ニトリル、トリフェニルメチルおよびトリアルキルスズ
があり、それらは以下の方法によつて製造される。前記
ニトロベンジル保護基は、後記スキームIIに示されるよ
うにして結合される。酸（IV）は標準条件の下でオキサ
リルクロライドによつて中間体の酸クロライドに変換さ
れる。該酸クロライドは、触媒量の４−ジメチルアミノ
ピリジン（DMAP）の存在下でピリジン中において４−ニ
トロベンジルアミン塩酸塩との縮合によつてアミド
（Ｖ）に変換される。該アミド（Ｖ）は四塩化炭素中、
五塩化燐との反応によつて中間体のイミノイルクロライ
ドに変換される。この方法の一例は、Plenum Press,N.
Y.社発行、H.Ulrich氏著「The Chemistry of Imidoyl H
alides」（1968）に記載されている。該中間体のイミノ
イルクロライドは、ジメチルホルムアミド（DMF）中に
おいてリチウムアジドでテトラゾール（VI）に変換され
る。この方法に一例は、John Wiley and Sons社発行Eld
erfield氏著「Heterocyclic Compounds」（1967）に記
載されている。次に、保護したテトラゾール（VI）をエ
タノール中において触媒量のW6ラネーニツケルの存在
下、50psiで水素化して化合物（Ｉ）を得る。必要とさ
れる酸（IV）は商業的に入手しうるか、または化学文献
に報告されている方法および技術を用いて製造すること
ができる。
ラゾール核上の適当な保護基を除去することによつて製
造することができる。テトラゾール部分に対する適当な
保護基の例としてはｐ−ニトロベンジル、β−プロピオ
ニトリル、トリフェニルメチルおよびトリアルキルスズ
があり、それらは以下の方法によつて製造される。前記
ニトロベンジル保護基は、後記スキームIIに示されるよ
うにして結合される。酸（IV）は標準条件の下でオキサ
リルクロライドによつて中間体の酸クロライドに変換さ
れる。該酸クロライドは、触媒量の４−ジメチルアミノ
ピリジン（DMAP）の存在下でピリジン中において４−ニ
トロベンジルアミン塩酸塩との縮合によつてアミド
（Ｖ）に変換される。該アミド（Ｖ）は四塩化炭素中、
五塩化燐との反応によつて中間体のイミノイルクロライ
ドに変換される。この方法の一例は、Plenum Press,N.
Y.社発行、H.Ulrich氏著「The Chemistry of Imidoyl H
alides」（1968）に記載されている。該中間体のイミノ
イルクロライドは、ジメチルホルムアミド（DMF）中に
おいてリチウムアジドでテトラゾール（VI）に変換され
る。この方法に一例は、John Wiley and Sons社発行Eld
erfield氏著「Heterocyclic Compounds」（1967）に記
載されている。次に、保護したテトラゾール（VI）をエ
タノール中において触媒量のW6ラネーニツケルの存在
下、50psiで水素化して化合物（Ｉ）を得る。必要とさ
れる酸（IV）は商業的に入手しうるか、または化学文献
に報告されている方法および技術を用いて製造すること
ができる。
前記トリフエニルメチル基は、下記スキームIIIに示さ
れるようにして結合される。テトラゾール（Ｉ）を標準
条件下、塩基としてトリエチルアミンを含有するメチレ
ンクロライド中においてトリフエニルメチルクロライド
と反応させると、保護されたテトラゾール（VII）が得
られる。
れるようにして結合される。テトラゾール（Ｉ）を標準
条件下、塩基としてトリエチルアミンを含有するメチレ
ンクロライド中においてトリフエニルメチルクロライド
と反応させると、保護されたテトラゾール（VII）が得
られる。
前記プロピオニトリル保護基は、後記スキームIVに示さ
れるようにして結合される。ビフエニルカルボン酸（I
V）を当業者によく知られている多種の試薬により酸ク
ロライドに変換することができる。この中間体の酸クロ
ライドを水酸化ナトリウム水溶液のような酸スカベンジ
ヤーの存在下でβ−アミノプロピオニトリルと反応させ
るとアミド（VIII）が得られる。アミド（VIII）を五塩
化燐またはホスゲンと反応させて中間体、イミノイルク
ロライド（IX）を得そしてそれをヒドラジンと反応させ
てアミドラゾン（Ｘ）を得る。このアミドラゾン（Ｘ）
は、四塩化炭素中における溶液として都合よく取扱うこ
とのできる四酸化二窒素（N2O4）と容易に反応してテト
ラゾール（XI）を生成する。Y.H.Kim氏等著「Tetrahedr
on Letters」，27、4749（1986）に記載のようにヒドラ
ジン類およびヒドラジド類は、N2O4でそれらの対応する
アジドに容易に変換されることが示されている。保護さ
れたテトラゾール（XI）を追加の誘起溶媒例えばテトラ
ヒドロフランを用いるかまたは用いずに、塩基水溶液例
えば1 N NaOHで脱保護するとテトラゾール（Ｉ）が得ら
れる。アミドラゾン（Ｘ）はまた、D.G.Neilson氏等著
「Chem.Rev.」70,151（1970）に記載のように亜硝酸ま
たはその同等物を用いてテトラゾール（XI）に変換され
うる。
れるようにして結合される。ビフエニルカルボン酸（I
V）を当業者によく知られている多種の試薬により酸ク
ロライドに変換することができる。この中間体の酸クロ
ライドを水酸化ナトリウム水溶液のような酸スカベンジ
ヤーの存在下でβ−アミノプロピオニトリルと反応させ
るとアミド（VIII）が得られる。アミド（VIII）を五塩
化燐またはホスゲンと反応させて中間体、イミノイルク
ロライド（IX）を得そしてそれをヒドラジンと反応させ
てアミドラゾン（Ｘ）を得る。このアミドラゾン（Ｘ）
は、四塩化炭素中における溶液として都合よく取扱うこ
とのできる四酸化二窒素（N2O4）と容易に反応してテト
ラゾール（XI）を生成する。Y.H.Kim氏等著「Tetrahedr
on Letters」，27、4749（1986）に記載のようにヒドラ
ジン類およびヒドラジド類は、N2O4でそれらの対応する
アジドに容易に変換されることが示されている。保護さ
れたテトラゾール（XI）を追加の誘起溶媒例えばテトラ
ヒドロフランを用いるかまたは用いずに、塩基水溶液例
えば1 N NaOHで脱保護するとテトラゾール（Ｉ）が得ら
れる。アミドラゾン（Ｘ）はまた、D.G.Neilson氏等著
「Chem.Rev.」70,151（1970）に記載のように亜硝酸ま
たはその同等物を用いてテトラゾール（XI）に変換され
うる。
好ましい保護基は、X1がSn(R)3およびＣ（フエニル）3
でありそしてＲが前述の定義を有する基である（スキー
ムＶ）。前記の各基は、Wiley-Interscience社出版、Gr
eene氏著「Protective Groups in Organic Synthesi
s」，（1980）に記載の酸または塩基加水分解、接触水
添および放射線照射で所望によつて除去されうる。
でありそしてＲが前述の定義を有する基である（スキー
ムＶ）。前記の各基は、Wiley-Interscience社出版、Gr
eene氏著「Protective Groups in Organic Synthesi
s」，（1980）に記載の酸または塩基加水分解、接触水
添および放射線照射で所望によつて除去されうる。
式（Ｉ）においてX1がＣ（フエニル）3でありそしてX2
がBrである化合物は、下記スキームVIに示されるように
化合物（VII）をＮ−ブロモスクシンイミド（NBS）およ
びジベンゾイルペルオキシド（Bz2O2）でラジカル臭素
化して化合物（XII）を得ることにより製造することが
できる。この変換の一例はL.Horner氏等著「Angew.Che
m.」71,349（1959）に記載されている。
がBrである化合物は、下記スキームVIに示されるように
化合物（VII）をＮ−ブロモスクシンイミド（NBS）およ
びジベンゾイルペルオキシド（Bz2O2）でラジカル臭素
化して化合物（XII）を得ることにより製造することが
できる。この変換の一例はL.Horner氏等著「Angew.Che
m.」71,349（1959）に記載されている。
式（Ｉ）においてX1がＣ（フエニル）3でありそしてX2
がＩである化合物は、標準的条件下でアセトン中におい
て（XII）の臭素部分を沃化ナトリウムで置換して（XII
I）を得ることによつて製造することができる。前記ブ
ロマイド（XII）を水酸イオンで置換すると置換ベンジ
ルアルコール（XIV）が得られる。このベンジルアルコ
ール（XIV）は、四塩化炭素およびトリフエニルホスフ
インとの反応によつてクロライド（XV）に変換されう
る。ベンジルアルコール（XIV）は、標準的条件の下で
ピリジン中においてそれぞれｐ−トルエンスルホニルク
ロライドまたはメタンスルホニルクロライドと反応させ
ることによつてトシレートまたはメシレート（XVI）に
変換されうる（スキームVII）。
がＩである化合物は、標準的条件下でアセトン中におい
て（XII）の臭素部分を沃化ナトリウムで置換して（XII
I）を得ることによつて製造することができる。前記ブ
ロマイド（XII）を水酸イオンで置換すると置換ベンジ
ルアルコール（XIV）が得られる。このベンジルアルコ
ール（XIV）は、四塩化炭素およびトリフエニルホスフ
インとの反応によつてクロライド（XV）に変換されう
る。ベンジルアルコール（XIV）は、標準的条件の下で
ピリジン中においてそれぞれｐ−トルエンスルホニルク
ロライドまたはメタンスルホニルクロライドと反応させ
ることによつてトシレートまたはメシレート（XVI）に
変換されうる（スキームVII）。
式（Ｉ）においてX1がＣ（フエニル）3でありそしてX2
がイミダゾリル（ここでR1はｎ−ブチルであり、R2はヒ
ドロキシメチルでありそしてR3はClである）である化合
物は、塩基としてナトリウムエトキシドを使用して適当
に置換されたベンジルハライドでイミダゾール（XVII）
をアルキル化し次いでイミダゾール（XVII）上のホルム
アルデヒド部分を水素化硼素ナトリウムでヒドロキシメ
チルに還元して（XVIII）を得ることによつて製造する
ことができる。下記スキームVIIIにおけるイミダゾール
（XVII）の製造は、米国特許第4,355,040号明細書に記
載されている。
がイミダゾリル（ここでR1はｎ−ブチルであり、R2はヒ
ドロキシメチルでありそしてR3はClである）である化合
物は、塩基としてナトリウムエトキシドを使用して適当
に置換されたベンジルハライドでイミダゾール（XVII）
をアルキル化し次いでイミダゾール（XVII）上のホルム
アルデヒド部分を水素化硼素ナトリウムでヒドロキシメ
チルに還元して（XVIII）を得ることによつて製造する
ことができる。下記スキームVIIIにおけるイミダゾール
（XVII）の製造は、米国特許第4,355,040号明細書に記
載されている。
本発明化合物およびそれらの製造方法は以下の実施例に
よりさらに理解できるが、それらは本発明を限定するも
のではない。実施例中、特にことわらない限り全ての温
度は摂氏でありそして部および百分率は重量を示す。
よりさらに理解できるが、それらは本発明を限定するも
のではない。実施例中、特にことわらない限り全ての温
度は摂氏でありそして部および百分率は重量を示す。
実施例１（Ａ法） A: Ｎ−トリメチルスタンニル−５−〔２−（４′−メ
チルビフエン−２−イル）〕テトラゾール トルエン（110.0ml）中に溶解した２−シアノ−４′−
メチルビフエニル（19.30g、0.100モル）の溶液にトリ
メチルスズアシド（24.60g、0.120モル）を室温で加え
た。この反応混合物を24時間還流し、室温に冷却し次い
で生成物を過により単離してＮ−トリメチルスタンニ
ル−５−〔２−（４′−メチルビフエニリル）〕テトラ
ゾール（32.60g、82％）を灰色がかつた白色固形物とし
て得た。融点265°（分解）；1H NMR(DMSO-d6)δ:7.50
（s,4H）、7.00（s,4H）、2.25（s,3H）、0.35（s,3
H）。
チルビフエン−２−イル）〕テトラゾール トルエン（110.0ml）中に溶解した２−シアノ−４′−
メチルビフエニル（19.30g、0.100モル）の溶液にトリ
メチルスズアシド（24.60g、0.120モル）を室温で加え
た。この反応混合物を24時間還流し、室温に冷却し次い
で生成物を過により単離してＮ−トリメチルスタンニ
ル−５−〔２−（４′−メチルビフエニリル）〕テトラ
ゾール（32.60g、82％）を灰色がかつた白色固形物とし
て得た。融点265°（分解）；1H NMR(DMSO-d6)δ:7.50
（s,4H）、7.00（s,4H）、2.25（s,3H）、0.35（s,3
H）。
B: ５−〔２−（４′−メチルビフエニリル）〕テトラ
ゾール トルエン（230ml）およびテトラヒドロフラン（15.0m
l）中に溶解したＮ−トリメチルスタンニル−５−〔２
−（４′−メチルビフエニリル）〕テトラゾール（32.0
g、0.080モル）の溶液中に十分な無水塩化水素を室温で
泡立たせて透明溶液を得た。この溶液から５−〔２−
（４′−メチルビフエニリル）〕テトラゾール（19.1
g）が晶出した。トルエンから再結晶させて生成物18.1g
（95％）を得た。融点149〜152°。1H NMR(CDCl3/DMSO-
d6)δ:7.50（m,4H）、7.07（m,4H）、2.35（s,3H）。
ゾール トルエン（230ml）およびテトラヒドロフラン（15.0m
l）中に溶解したＮ−トリメチルスタンニル−５−〔２
−（４′−メチルビフエニリル）〕テトラゾール（32.0
g、0.080モル）の溶液中に十分な無水塩化水素を室温で
泡立たせて透明溶液を得た。この溶液から５−〔２−
（４′−メチルビフエニリル）〕テトラゾール（19.1
g）が晶出した。トルエンから再結晶させて生成物18.1g
（95％）を得た。融点149〜152°。1H NMR(CDCl3/DMSO-
d6)δ:7.50（m,4H）、7.07（m,4H）、2.35（s,3H）。
実施例１（Ｂ法） A: ４′−メチル−ビフエニル−２−カルボニルクロラ
イド クロロホルム（200ml）中に溶解した４′−メチル−ビ
フエニル−２−カルボン酸（31.84g、0.15モル）の溶液
をクロロホルム（25ml）、オキサリルクロライド（25m
l）およびジメチルホルムアミド（1.0ml）の攪拌混合物
に室温で滴加した。この混合物を室温で24時間攪拌した
後に、溶液を真空中で蒸発させて粗製酸クロライド36.4
gを得た。IR:1784.0cm-1（COCl）。
イド クロロホルム（200ml）中に溶解した４′−メチル−ビ
フエニル−２−カルボン酸（31.84g、0.15モル）の溶液
をクロロホルム（25ml）、オキサリルクロライド（25m
l）およびジメチルホルムアミド（1.0ml）の攪拌混合物
に室温で滴加した。この混合物を室温で24時間攪拌した
後に、溶液を真空中で蒸発させて粗製酸クロライド36.4
gを得た。IR:1784.0cm-1（COCl）。
B: Ｎ−（４−ニトロベンジル）−４′−メチル−ビフ
エニル−２−カルボキサミド 前記Ａからの物質（36.4g）を乾燥アセトニトリル中に
溶解した溶液を４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（23,4
5g、0.12モル）、４−ジメチルアミノピリジン（0.5g、
0.0041モル）および乾燥ピリジン（150.0ml）の冷却
（氷浴で）し、攪拌した混合物に滴加した。30分後反応
混合物を放置して室温にし、次いで室温で16時間攪拌し
た。この混合物を3 N HCl（800.0ml）、氷（400.0g）お
よびジクロロメタン（400ml）の攪拌混合物中に注い
だ。有機層を2 N NaOH（２×200ml）、塩水（100ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO4で）次いで真空中で蒸発させて
粗生成物（61.9g）を得た。酢酸エチルから再結晶させ
て生成物31.3g（73％）を得た。融点153〜154°。1H NM
R(CDCl3)δ:8.03（d,2H,芳香族）、7.65〜7.69（m,1H,
芳香族）、7.12〜7.48（m,7H,芳香族）、7.04（d,2H,芳
香族）、5.77〜5.79（m,1H,NH）、4.41（d,2H,J＝6.0H
z,CH2）、2.39（s,3H,CH3）。質量スペクトルm/z＝347
（Ｍ＋１）。
エニル−２−カルボキサミド 前記Ａからの物質（36.4g）を乾燥アセトニトリル中に
溶解した溶液を４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（23,4
5g、0.12モル）、４−ジメチルアミノピリジン（0.5g、
0.0041モル）および乾燥ピリジン（150.0ml）の冷却
（氷浴で）し、攪拌した混合物に滴加した。30分後反応
混合物を放置して室温にし、次いで室温で16時間攪拌し
た。この混合物を3 N HCl（800.0ml）、氷（400.0g）お
よびジクロロメタン（400ml）の攪拌混合物中に注い
だ。有機層を2 N NaOH（２×200ml）、塩水（100ml）で
洗浄し、乾燥し（MgSO4で）次いで真空中で蒸発させて
粗生成物（61.9g）を得た。酢酸エチルから再結晶させ
て生成物31.3g（73％）を得た。融点153〜154°。1H NM
R(CDCl3)δ:8.03（d,2H,芳香族）、7.65〜7.69（m,1H,
芳香族）、7.12〜7.48（m,7H,芳香族）、7.04（d,2H,芳
香族）、5.77〜5.79（m,1H,NH）、4.41（d,2H,J＝6.0H
z,CH2）、2.39（s,3H,CH3）。質量スペクトルm/z＝347
（Ｍ＋１）。
C: Ｎ−（４−ニトロベンジル）−４′−メチル−ビフ
エン−２−イル−カルボイミノイルクロライド 前記Ｂからの生成物の総量20.78g（0.60モル）を３つに
分けて、四塩化炭素（200ml）中に溶解した五塩化燐（1
2.49g、0.066モル）の冷却（氷浴で）し、攪拌した溶液
に加えた。この混合物を０°で30分攪拌し、放置して室
温に加温し次いで16時間攪拌した。この混合物を真空中
で蒸発させて粗生成物（21.3g）を得た。IR:1691cm
-1（Ｃ＝Ｎ）。1H NMR(CDCl3)δ:4.79（s,2H,CH2）。
エン−２−イル−カルボイミノイルクロライド 前記Ｂからの生成物の総量20.78g（0.60モル）を３つに
分けて、四塩化炭素（200ml）中に溶解した五塩化燐（1
2.49g、0.066モル）の冷却（氷浴で）し、攪拌した溶液
に加えた。この混合物を０°で30分攪拌し、放置して室
温に加温し次いで16時間攪拌した。この混合物を真空中
で蒸発させて粗生成物（21.3g）を得た。IR:1691cm
-1（Ｃ＝Ｎ）。1H NMR(CDCl3)δ:4.79（s,2H,CH2）。
D: １−（４−ニトロベンジル）−５−（４′−メチル
−ビフエン−２−イル）−テトラゾール 前記Ｃからの生成物（21.3gをジメチルホルムアミド（2
00.0ml）中に溶解した冷却（氷浴による）溶液にリチウ
ムアジド（3.67g、0.75モル）を滴加した。この混合物
を16時間放置して室温にした。この反応混合物を真空中
で蒸発させた。残留物を水と酢酸エチル（100ml）との
間に分配した。有機層を水（100ml）で洗浄し、乾燥し
（MgSO4で）次いで真空中で蒸発させて黒ずんだ残留物1
9.5gを得た。シリカ上でクロマトグラフィーにかけ（CH
Cl3を使用）、引き続き再結晶を行つて（メタノールを
使用）5.37g（24.1％）を得た。融点95.0〜96.0°。1H
NMR(CDCl3)δ:7.98〜8.02（m,2H,芳香族）、7.55〜7.70
（m,2H,芳香族）、7.37〜7.49（m,2H,芳香族）、6.99〜
7.10（m,2H,芳香族）、4.87（d,J＝8.7Hz,芳香族）、4.
88（s,2H,CH2）、2.33（s,3H,CH3）。質量スペクトルm/
z＝372（Ｍ＋１）。
−ビフエン−２−イル）−テトラゾール 前記Ｃからの生成物（21.3gをジメチルホルムアミド（2
00.0ml）中に溶解した冷却（氷浴による）溶液にリチウ
ムアジド（3.67g、0.75モル）を滴加した。この混合物
を16時間放置して室温にした。この反応混合物を真空中
で蒸発させた。残留物を水と酢酸エチル（100ml）との
間に分配した。有機層を水（100ml）で洗浄し、乾燥し
（MgSO4で）次いで真空中で蒸発させて黒ずんだ残留物1
9.5gを得た。シリカ上でクロマトグラフィーにかけ（CH
Cl3を使用）、引き続き再結晶を行つて（メタノールを
使用）5.37g（24.1％）を得た。融点95.0〜96.0°。1H
NMR(CDCl3)δ:7.98〜8.02（m,2H,芳香族）、7.55〜7.70
（m,2H,芳香族）、7.37〜7.49（m,2H,芳香族）、6.99〜
7.10（m,2H,芳香族）、4.87（d,J＝8.7Hz,芳香族）、4.
88（s,2H,CH2）、2.33（s,3H,CH3）。質量スペクトルm/
z＝372（Ｍ＋１）。
E: ５−〔２−（４′−メシルビフエン−２−イル）〕
テトラゾール 前記Ｄからの生成物（1.00g、2.80ミリモル）、エタノ
ール（150.0ml）およびW6ラネーニツケル（5.0g）の混
合物をパール（Parr、登録商標）シエーカー中において
50psiおよび室温で２時間水素化した。触媒を過によ
り除去し、液を真空中で蒸発させた。残留物を水とジ
エチルエーテル（100ml）との間に分配し、有機層を1 N
HCl（50ml）、塩水（50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4
で）次いで真空中で蒸発させて固形残留物を得、それを
トルエンから再結晶させて生成物（0.19g、28.7％）を
得た。融点154〜155°。1H NMR(CDCl3)δ:11.5（br s,1
H,NH）、8.02（d,1H,芳香族）、7,38〜7.61（m,3H,芳香
族）、7,16（d,2H,J＝8.0Hz,芳香族）、7.04（d,2H,J＝
8.0Hz）、2,35（s,3H,CH3）。質量スペクトルm/z＝237
（Ｍ＋１）。
テトラゾール 前記Ｄからの生成物（1.00g、2.80ミリモル）、エタノ
ール（150.0ml）およびW6ラネーニツケル（5.0g）の混
合物をパール（Parr、登録商標）シエーカー中において
50psiおよび室温で２時間水素化した。触媒を過によ
り除去し、液を真空中で蒸発させた。残留物を水とジ
エチルエーテル（100ml）との間に分配し、有機層を1 N
HCl（50ml）、塩水（50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4
で）次いで真空中で蒸発させて固形残留物を得、それを
トルエンから再結晶させて生成物（0.19g、28.7％）を
得た。融点154〜155°。1H NMR(CDCl3)δ:11.5（br s,1
H,NH）、8.02（d,1H,芳香族）、7,38〜7.61（m,3H,芳香
族）、7,16（d,2H,J＝8.0Hz,芳香族）、7.04（d,2H,J＝
8.0Hz）、2,35（s,3H,CH3）。質量スペクトルm/z＝237
（Ｍ＋１）。
実施例１（Ｃ法） A: ２−（β−シアノエチルアミノカルボニル）−４′
−メチルビフエニル ４′−メチルビフエニル−２−カルボン酸（50.00g、0.
236モル）、チオニルクロライド（87.5ml、1.20モル）
およびクロロホルム（500ml）を混合し、４時間還流し
た。チオニルクロライドおよび溶媒を真空中で除去し、
残留物をトルエン（300ml）中に懸濁した。この混合物
を真空中で蒸発し、残留物を再度トルエン中に懸濁し次
いで蒸発させて痕跡量のチオニルクロライドを完全に除
去した。得られた酸クロライドをテトラヒドロフラン
（100ml）中に溶解し、次いで５つの等部分について1.0
N NaOH（236.0ml、0.236モル）の５つの等部分と交互
に、1.0 N NaOH（236.0ml、0.236モル）中に溶解したβ
−アミノプロピオニトリルフマレート（30.3g、0.236モ
ル）の溶液に攪拌下０°で徐々に加えた。反応混合物を
放置して徐々に室温に加温した。24時間後、水（500m
l）を加えそしてその水性混合物を500mlの酢酸エチルで
３回抽出した。各有機層を合一し、乾燥し（MgSO4で）
次いで溶媒を真空中で除去して粗固形物を得、それをメ
チルシクロヘキサン／ブチルクロライドから再結晶させ
たあとに白色固形物53.5gを得た。融点102.0〜103.5
°。NMR（200MH2，CDCl3）δ:7.68（d,1H,J＝7Hz）、7.
56〜7.19（m,7H）、5.65（bm,1H）、3.43（ｔのd,2
H）、2.39（t,2H,J＝7Hz）。
−メチルビフエニル ４′−メチルビフエニル−２−カルボン酸（50.00g、0.
236モル）、チオニルクロライド（87.5ml、1.20モル）
およびクロロホルム（500ml）を混合し、４時間還流し
た。チオニルクロライドおよび溶媒を真空中で除去し、
残留物をトルエン（300ml）中に懸濁した。この混合物
を真空中で蒸発し、残留物を再度トルエン中に懸濁し次
いで蒸発させて痕跡量のチオニルクロライドを完全に除
去した。得られた酸クロライドをテトラヒドロフラン
（100ml）中に溶解し、次いで５つの等部分について1.0
N NaOH（236.0ml、0.236モル）の５つの等部分と交互
に、1.0 N NaOH（236.0ml、0.236モル）中に溶解したβ
−アミノプロピオニトリルフマレート（30.3g、0.236モ
ル）の溶液に攪拌下０°で徐々に加えた。反応混合物を
放置して徐々に室温に加温した。24時間後、水（500m
l）を加えそしてその水性混合物を500mlの酢酸エチルで
３回抽出した。各有機層を合一し、乾燥し（MgSO4で）
次いで溶媒を真空中で除去して粗固形物を得、それをメ
チルシクロヘキサン／ブチルクロライドから再結晶させ
たあとに白色固形物53.5gを得た。融点102.0〜103.5
°。NMR（200MH2，CDCl3）δ:7.68（d,1H,J＝7Hz）、7.
56〜7.19（m,7H）、5.65（bm,1H）、3.43（ｔのd,2
H）、2.39（t,2H,J＝7Hz）。
元素分析値（C17H16N2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ： 77.25 6.10 10.60 実測値 ： 77.42 6.40 10.68 B: N3−（β−シアノエチル）−４′−メチルビフエニ
ル−２−イル−アミドラゾン ２−（β−シアノエチルアミノカルボニル）−４′−メ
チルビフエニル（33.48g、0.127モル）および五塩化燐
（29.01g、0.139モル）を丸底フラスコ中で合一し、次
いでこのフラスコを塩化カルシウムの充填されたトラツ
プを介してアスピレーターバキユームに接続した。フラ
スコを固形物が融解するまで熱線銃で緩和に加熱した。
このフラスコは15〜20分間断続的に加熱した。
ル−２−イル−アミドラゾン ２−（β−シアノエチルアミノカルボニル）−４′−メ
チルビフエニル（33.48g、0.127モル）および五塩化燐
（29.01g、0.139モル）を丸底フラスコ中で合一し、次
いでこのフラスコを塩化カルシウムの充填されたトラツ
プを介してアスピレーターバキユームに接続した。フラ
スコを固形物が融解するまで熱線銃で緩和に加熱した。
このフラスコは15〜20分間断続的に加熱した。
粗イミノイルクロライドを乾燥ジオキサン（100ml）中
に取り入れ次いで乾燥ジオキサン（200ml）中における
ヒドラジン（20.1ml、0.634モル）の攪拌混合物に滴加
した。24時間後、過剰のヒドラジンおよび溶媒を真空中
で除去した。水（300ml）を加え、水性混合物を300mlず
つの酢酸エチルで３回抽出した。各有機層を合一し、乾
燥し（MgSO4で）そして溶媒を真空中で除去して油状物
を得た。この油状物を1:1ヘキサン／酢酸エチル溶液（3
0〜50ml）で処理し、固形物を沈殿させた。それらを集
め次いで乾燥して淡桃色固形物16.14gを得た。融点146.
5〜147.5°。化学イオン化質量スペクトルではC17H19N4
として（Ｍ＋Ｈ）+＝279の検出値が得られた。
に取り入れ次いで乾燥ジオキサン（200ml）中における
ヒドラジン（20.1ml、0.634モル）の攪拌混合物に滴加
した。24時間後、過剰のヒドラジンおよび溶媒を真空中
で除去した。水（300ml）を加え、水性混合物を300mlず
つの酢酸エチルで３回抽出した。各有機層を合一し、乾
燥し（MgSO4で）そして溶媒を真空中で除去して油状物
を得た。この油状物を1:1ヘキサン／酢酸エチル溶液（3
0〜50ml）で処理し、固形物を沈殿させた。それらを集
め次いで乾燥して淡桃色固形物16.14gを得た。融点146.
5〜147.5°。化学イオン化質量スペクトルではC17H19N4
として（Ｍ＋Ｈ）+＝279の検出値が得られた。
元素分析値（C17H18N4・(N2H4)0.1として） Ｃ％ Ｎ％ 計算値 ： 72.52 6.44 20.89 実測値 ： 72.50 6.54 21.13 NMRでは互変異性体の混合物が示された。
C: ２−〔１−（β−シアノエチル）−１−テトラゾー
ル−５−イル〕−４′−メチルビフエニル 四塩化炭素中に溶解したN2O4（ｇ）の溶液（0.73M、19.
6ml、14.3ミリモル）を無水アセトニトリル（40ml）中
におけるN3−（β−シアノエチル）−４′−メチルビフ
エニル−２−イルアミドラゾン（2.00g、7.2ミリモル）
の攪拌スラリーに０°で加えた。この反応混合物を室温
に加温し、一夜攪拌した。溶媒を真空中で除去して粗固
形物を得た。この固形物をブチルクロライド中に取り入
れ、不溶性物質を過した。液を蒸発させ、残留物を
1:1ヘキサン／酢酸エチル中においてシリカ上でフラツ
シユクロマトグラフイーにかけて淡黄色油状物1.10gを
得、これを徐徐に結晶化させた。ヘキサン／ブチルクロ
ライドから再結晶させて淡黄色結晶910mgを得た。融点9
0.0〜92.0°。NMR（200MHz,CDCl3）δ:7.76〜7.50（m,4
H）、7.17（d,2H,J＝10Hz）、7.04（d,2H,J＝10Hz）、
3.80（t,2H,J＝7Hz）、2.37（s,3H）、2.24（bt,2H,J＝
7Hz）。
ル−５−イル〕−４′−メチルビフエニル 四塩化炭素中に溶解したN2O4（ｇ）の溶液（0.73M、19.
6ml、14.3ミリモル）を無水アセトニトリル（40ml）中
におけるN3−（β−シアノエチル）−４′−メチルビフ
エニル−２−イルアミドラゾン（2.00g、7.2ミリモル）
の攪拌スラリーに０°で加えた。この反応混合物を室温
に加温し、一夜攪拌した。溶媒を真空中で除去して粗固
形物を得た。この固形物をブチルクロライド中に取り入
れ、不溶性物質を過した。液を蒸発させ、残留物を
1:1ヘキサン／酢酸エチル中においてシリカ上でフラツ
シユクロマトグラフイーにかけて淡黄色油状物1.10gを
得、これを徐徐に結晶化させた。ヘキサン／ブチルクロ
ライドから再結晶させて淡黄色結晶910mgを得た。融点9
0.0〜92.0°。NMR（200MHz,CDCl3）δ:7.76〜7.50（m,4
H）、7.17（d,2H,J＝10Hz）、7.04（d,2H,J＝10Hz）、
3.80（t,2H,J＝7Hz）、2.37（s,3H）、2.24（bt,2H,J＝
7Hz）。
元素分析値（C17H15N5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ： 70.57 5.23 24.20 実測値 ： 70.49 5.45 24.44 D: ５−（４′−メチルビフエニル−２−イル）テトラ
ゾール ２−〔１−（β−シアノエチル）−１−Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル〕−４′−メチルビフエニル（689mg、2.3
8ミリモル）、1.0 N NaOH（2.62ml、2,62ミリモル）お
よびTHF（15ml）を混合し、室温で攪拌した。15分後水
（100ml）を加え、pHを濃HClで3.0に調整した。この水
性混合物を100mlずつの酢酸エチルで３回抽出し、各有
機層を合一し、乾燥し（MgSO4で）次いで真空中で蒸発
させて白色粉末550mgを得た。融点148.5〜150.0°。こ
のスペクトルデータは前記Ａ法で製造した試料のデータ
と一致した。
ゾール ２−〔１−（β−シアノエチル）−１−Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル〕−４′−メチルビフエニル（689mg、2.3
8ミリモル）、1.0 N NaOH（2.62ml、2,62ミリモル）お
よびTHF（15ml）を混合し、室温で攪拌した。15分後水
（100ml）を加え、pHを濃HClで3.0に調整した。この水
性混合物を100mlずつの酢酸エチルで３回抽出し、各有
機層を合一し、乾燥し（MgSO4で）次いで真空中で蒸発
させて白色粉末550mgを得た。融点148.5〜150.0°。こ
のスペクトルデータは前記Ａ法で製造した試料のデータ
と一致した。
実施例５ Ｎ−トリフエニルメチル−５−〔２−（４′−メチルビ
フエニリル）〕テトラゾール メチレンクロライド（260ml）中に溶解した５−〔２−
（４′−メチルビフエニリル）〕テトラゾール（17.0
g、0.072モル）の溶液にトリフエニルメチルクロライド
（21.20g、0.076モル）を室温で加えた。トリエチルア
ミン（12.0ml、0.086モル）を室温で加え、その溶液を
2.5時間還流した。この溶液を室温に冷却し、水（２×5
0ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4で）次いで真空中で蒸発
させた。残留物をトルエン（80ml）から結晶化させてＮ
−トリフエニルメチル−５−〔２−（４′−メチルビフ
エニリル）〕テトラゾール（31.2g、90％）を得た。融
点163〜166°。1H NMR(CDCl3)δ:8.10〜6.80（コンプレ
ツクス、23H）、2.28（s,3H）。
フエニリル）〕テトラゾール メチレンクロライド（260ml）中に溶解した５−〔２−
（４′−メチルビフエニリル）〕テトラゾール（17.0
g、0.072モル）の溶液にトリフエニルメチルクロライド
（21.20g、0.076モル）を室温で加えた。トリエチルア
ミン（12.0ml、0.086モル）を室温で加え、その溶液を
2.5時間還流した。この溶液を室温に冷却し、水（２×5
0ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4で）次いで真空中で蒸発
させた。残留物をトルエン（80ml）から結晶化させてＮ
−トリフエニルメチル−５−〔２−（４′−メチルビフ
エニリル）〕テトラゾール（31.2g、90％）を得た。融
点163〜166°。1H NMR(CDCl3)δ:8.10〜6.80（コンプレ
ツクス、23H）、2.28（s,3H）。
実施例６ Ｎ−トリフエニルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメ
チル−ビフエニリル）〕テラゾール 四塩化炭素原子（390.0ml）中に溶解したＮ−トリフエ
ニルメチル−５−〔２−（４′−メチルビフエニリ
ル）〕テラゾール（31.0g、0.065モル）の溶液にＮ−ブ
ロモスクシンイミド（11.50g、0.065モル）およびジベ
ゾイルペルオキシド（1.10g、0.0045モル）を室温で加
えた。この反応混合物を３時間還流し、40°に冷却し次
いで過した。液を真空中で蒸発させ次に残留物をイ
ソプロピルエーテル（100.0ml）で摩砕してＮ−トリフ
エニルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメチル−ビフ
エニリル）〕テトラゾール（33.10g、92％）を得た。融
点135〜138°。1H NMR(CDCl3)δ:8.20〜6.70（複雑、23
H）、4.33（s.2H）。
チル−ビフエニリル）〕テラゾール 四塩化炭素原子（390.0ml）中に溶解したＮ−トリフエ
ニルメチル−５−〔２−（４′−メチルビフエニリ
ル）〕テラゾール（31.0g、0.065モル）の溶液にＮ−ブ
ロモスクシンイミド（11.50g、0.065モル）およびジベ
ゾイルペルオキシド（1.10g、0.0045モル）を室温で加
えた。この反応混合物を３時間還流し、40°に冷却し次
いで過した。液を真空中で蒸発させ次に残留物をイ
ソプロピルエーテル（100.0ml）で摩砕してＮ−トリフ
エニルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメチル−ビフ
エニリル）〕テトラゾール（33.10g、92％）を得た。融
点135〜138°。1H NMR(CDCl3)δ:8.20〜6.70（複雑、23
H）、4.33（s.2H）。
実施例７ １−｛〔２′−（Ｎ−トリフエニルメチル−テトラゾー
ル−５−イル）−ビフエニル−４−イル〕メチル｝−２
−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール ジメチルホルムアミド（10.0ml）中に溶解した２−ブチ
ル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール（1.24g、
0.007モル）の溶液にナトリウムエトキシド（0.45g、0.
0066モル）を加え、その反応混合物を５°に冷却した。
Ｎ−トリフエニルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメ
チルビフエニリル〕テトラゾール（3.70g、0.0066モ
ル〕を加え、反応混合物を放置して室温に加温した。72
時間後、反応混合物を水（25.0ml）で希釈し次いで25ml
ずつの酢酸エエチルで３回抽出した。有機相を25mlずつ
の水で２回そして25mlずつの塩水で３回洗浄し、乾燥し
（MgSO4で）次いで真空中で蒸発させて油状物を得た。
この粗油状物をメタノール（20.0ml）中に溶解し、水素
化硼素ナトリウム（0.24g、0.0063モル）を室温で加え
た。反応混合物を1.5時間攪拌し、水（40.0ml）で希釈
し次いで50mlずつの酢酸エチルで２回抽出した。有機層
を水（25ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4で）次いで真空
中で蒸発させた。残留物をトルエン／ヘプタンから１
回、トルエンから１回そして最後にメタノールから再結
晶させて１−｛〔２′−（Ｎ−トリフエニルメチル−テ
トラゾール−５−イル）−ビフエニル−４−イル〕メチ
ル｝−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール（0.98g、21％）を得た。融点95〜98°。1
H NMR(CDCl3)δ:8.20〜6.60（複雑、23H）、5.16（s.3
H）、4.40（s,3H）、2.85（brs,1H）、2.54（t,3H）、
1.9〜1.1（m,4H）、0.88（t,3H）。
ル−５−イル）−ビフエニル−４−イル〕メチル｝−２
−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール ジメチルホルムアミド（10.0ml）中に溶解した２−ブチ
ル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール（1.24g、
0.007モル）の溶液にナトリウムエトキシド（0.45g、0.
0066モル）を加え、その反応混合物を５°に冷却した。
Ｎ−トリフエニルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメ
チルビフエニリル〕テトラゾール（3.70g、0.0066モ
ル〕を加え、反応混合物を放置して室温に加温した。72
時間後、反応混合物を水（25.0ml）で希釈し次いで25ml
ずつの酢酸エエチルで３回抽出した。有機相を25mlずつ
の水で２回そして25mlずつの塩水で３回洗浄し、乾燥し
（MgSO4で）次いで真空中で蒸発させて油状物を得た。
この粗油状物をメタノール（20.0ml）中に溶解し、水素
化硼素ナトリウム（0.24g、0.0063モル）を室温で加え
た。反応混合物を1.5時間攪拌し、水（40.0ml）で希釈
し次いで50mlずつの酢酸エチルで２回抽出した。有機層
を水（25ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4で）次いで真空
中で蒸発させた。残留物をトルエン／ヘプタンから１
回、トルエンから１回そして最後にメタノールから再結
晶させて１−｛〔２′−（Ｎ−トリフエニルメチル−テ
トラゾール−５−イル）−ビフエニル−４−イル〕メチ
ル｝−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール（0.98g、21％）を得た。融点95〜98°。1
H NMR(CDCl3)δ:8.20〜6.60（複雑、23H）、5.16（s.3
H）、4.40（s,3H）、2.85（brs,1H）、2.54（t,3H）、
1.9〜1.1（m,4H）、0.88（t,3H）。
実施例８ １−｛〔２′−（Ｎ−トリメチルスタンニル−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフエニル−４−イル〕メチル｝−
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール キシレン（40.0ml）中に溶解した１−〔（２′−シアノ
−ビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（4.40g、
0.011モル）の溶液にトリメチルスズアジド（2.80g、0.
0146モル）を加え、反応混合物115〜120°で40時間加熱
した。この混合物を50°に冷却し、過して１−
〔（２′−（Ｎ−トリメチルスタンニル−テトラゾール
−５−イル）−ビフエニル−４−イル〕メチル｝−２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル（6.55g、99％）を得た。融点154〜160°。1H NMR(CD
Cl3/DMSO-d6)δ:7.80〜7.30（m,4H）、7.03（q.4H）、
5.23（s,3H）、4.43（s,3H）、2.54（t,3H）、2.00（s,
1H）、1.80〜1.10（m,4H）、0.85（t,3H）、0.40（s,9
H）。
ール−５−イル）−ビフエニル−４−イル〕メチル｝−
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール キシレン（40.0ml）中に溶解した１−〔（２′−シアノ
−ビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（4.40g、
0.011モル）の溶液にトリメチルスズアジド（2.80g、0.
0146モル）を加え、反応混合物115〜120°で40時間加熱
した。この混合物を50°に冷却し、過して１−
〔（２′−（Ｎ−トリメチルスタンニル−テトラゾール
−５−イル）−ビフエニル−４−イル〕メチル｝−２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル（6.55g、99％）を得た。融点154〜160°。1H NMR(CD
Cl3/DMSO-d6)δ:7.80〜7.30（m,4H）、7.03（q.4H）、
5.23（s,3H）、4.43（s,3H）、2.54（t,3H）、2.00（s,
1H）、1.80〜1.10（m,4H）、0.85（t,3H）、0.40（s,9
H）。
前記実施例１、５、６、７および８の化合物並びに前記
実施例の手法を用いて製造したその他の化合物を下記表
Ｉに示す。
実施例の手法を用いて製造したその他の化合物を下記表
Ｉに示す。
以上、本発明を詳述したが、本発明は更に次の実施態様
によつてこれを要約して示すことができる。
によつてこれを要約して示すことができる。
１） 式 〔式中、 X1はＨ、Sn(R)3、−Ｃ（フエニル）3、ｐ−ニトロベン
ジルまたはβ−プロピオニトリルであり、 X2はＨ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ−トシル、OH、Ｏ−メシルまた
は であり、 Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フエニルま
たはシクロヘキシルであり、R1は３〜10個の炭素原子を
有するアルキル、３〜10個の炭素原子を有するアルケニ
ル、３〜10個の炭素原子を有するアルキニル並びに１〜
４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、１〜４
個の炭素原子を有するアルキル、ニトロおよびアミノか
ら選択される２個までの基で置換されたベンジルであ
り、 R2は脂肪族部分が２〜４個の炭素原子からなるフエニル
アルケニル、−(CH2)m−イミダゾイル−１−イル、置換
基としてのCO2CH3および１〜４個の炭素原子からなるア
ルキルから選択される１個または２個の基で場合により
置換された−(CH2)m−1,2,3−トリアゾリル、 −(CH2)m−テトラゾリル、−(CH2)nOR4、 R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CF3またはCNであり、 R4はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、フエニルまたは
ベンジルであり、 R5はＨ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルまたはペ
ルフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、フエニルまたはベンジルであり、 R6はＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、OR9ま
たはNR10R11であり、 R7はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、フエニル、ベン
ジル、１〜４個の炭素原子を有するアシルまたはフエナ
シルであり、 R8は１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６
個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１−アダ
マンチル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチル
または(CH2)pC6H5であり、 R9はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフエニルで
あり、 R10およびR11は独立してＨ、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル、フエニル、ベンジルであるかまたは一緒に
なつて式 で表される環を形成し、 ＱはNR12、ＯまたはCH2であり、 R12はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
フエニルであり、 ｍは１〜５であり、 ｎは１〜10であり、 ｓは０〜５であり、 ｐは０〜３であり、 ｔは０または１であるが、但しX1がＨである場合X2は ではない〕を有するテトラゾール。
ジルまたはβ−プロピオニトリルであり、 X2はＨ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ−トシル、OH、Ｏ−メシルまた
は であり、 Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フエニルま
たはシクロヘキシルであり、R1は３〜10個の炭素原子を
有するアルキル、３〜10個の炭素原子を有するアルケニ
ル、３〜10個の炭素原子を有するアルキニル並びに１〜
４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、１〜４
個の炭素原子を有するアルキル、ニトロおよびアミノか
ら選択される２個までの基で置換されたベンジルであ
り、 R2は脂肪族部分が２〜４個の炭素原子からなるフエニル
アルケニル、−(CH2)m−イミダゾイル−１−イル、置換
基としてのCO2CH3および１〜４個の炭素原子からなるア
ルキルから選択される１個または２個の基で場合により
置換された−(CH2)m−1,2,3−トリアゾリル、 −(CH2)m−テトラゾリル、−(CH2)nOR4、 R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CF3またはCNであり、 R4はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、フエニルまたは
ベンジルであり、 R5はＨ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルまたはペ
ルフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、フエニルまたはベンジルであり、 R6はＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、OR9ま
たはNR10R11であり、 R7はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、フエニル、ベン
ジル、１〜４個の炭素原子を有するアシルまたはフエナ
シルであり、 R8は１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６
個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１−アダ
マンチル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチル
または(CH2)pC6H5であり、 R9はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフエニルで
あり、 R10およびR11は独立してＨ、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル、フエニル、ベンジルであるかまたは一緒に
なつて式 で表される環を形成し、 ＱはNR12、ＯまたはCH2であり、 R12はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
フエニルであり、 ｍは１〜５であり、 ｎは１〜10であり、 ｓは０〜５であり、 ｐは０〜３であり、 ｔは０または１であるが、但しX1がＨである場合X2は ではない〕を有するテトラゾール。
２） X1がＨ、Sn(R)3（ここではＲは１〜６個の炭素原
子を有するアルキルであるかもしくはフエニルである）
または−Ｃ（フエニル）3である請求項１記載のテトラ
ゾール。
子を有するアルキルであるかもしくはフエニルである）
または−Ｃ（フエニル）3である請求項１記載のテトラ
ゾール。
３） X2がＨ、Br、Clまたは （ここで、R1、R2およびR3は前記の定義を有する）であ
る請求項１記載のテトラゾール。
る請求項１記載のテトラゾール。
４） R1が３〜７個の炭素原子を有するアルキル、アル
ケニルまたはアルキニルであり、 R3がＨ、Cl、BrまたはＩであり、 R4がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り、 R5がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り、 R6がＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、OR9ま
たはNR10R11であり、 R7がＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１
〜４個の炭素原子を有するアシルであり、 R8がCF3、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
フエニルであり、 ｍは１〜５である請求項３記載のテトラゾール。
ケニルまたはアルキニルであり、 R3がＨ、Cl、BrまたはＩであり、 R4がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り、 R5がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り、 R6がＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、OR9ま
たはNR10R11であり、 R7がＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１
〜４個の炭素原子を有するアシルであり、 R8がCF3、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
フエニルであり、 ｍは１〜５である請求項３記載のテトラゾール。
５） X1がＨ、Sn(R)3（ここでＲは１〜６個の炭素原子
を有するアルキルもしくはフエニルである）または−Ｃ
（フエニル）3でありそして X2がＨ、Br、Clまたは であり、 R1が３〜７個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル
またはアルキニルであり、 R3がＨ、Cl、BrもしくはＩであり、 R4がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り、 R5がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り、 R6がＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、OR9ま
たはNR10R11であり、 R7がＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１
〜４個の炭素原子を有するアシルであり、 R8がCF3、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
フエニルであり、 ｍは１〜５であるが、但しX1がＨである場合X2は ではない請求項１記載のテトラゾール。
を有するアルキルもしくはフエニルである）または−Ｃ
（フエニル）3でありそして X2がＨ、Br、Clまたは であり、 R1が３〜７個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル
またはアルキニルであり、 R3がＨ、Cl、BrもしくはＩであり、 R4がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り、 R5がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り、 R6がＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、OR9ま
たはNR10R11であり、 R7がＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１
〜４個の炭素原子を有するアシルであり、 R8がCF3、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
フエニルであり、 ｍは１〜５であるが、但しX1がＨである場合X2は ではない請求項１記載のテトラゾール。
６） X2がＨ、Brまたは であり、 R1が３〜７個の炭素原子を有するアルキルであり、 R2が−(CH2)mOR4（ここでｍは１〜５であり、そしてR4
はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
る）でありそして R3がClである請求項５記載のテトラゾール。
はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
る）でありそして R3がClである請求項５記載のテトラゾール。
７） X2がＨである請求項６記載のテトラゾール。
８） X2がBrである請求項６記載のテトラゾール。
９） X2が でありR1、R2およびR3は前記の定義を有するものである
請求項６記載のテトラゾール。
請求項６記載のテトラゾール。
10） R1がｎ−ブチルであり、R2が−CH2OHでありそし
てR3がClである請求項９記載のテトラゾール。
てR3がClである請求項９記載のテトラゾール。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マイクル・アーネスト・ピアース アメリカ合衆国デラウエア州（19810）ウ イルミントン．デイルコート７ (56)参考文献 特開 昭63−23868（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】式 〔式中、 X1はＨ、Sn(R)3、−Ｃ（フエニル）3、ｐ−ニトロベン
ジルまたはβ−プロピオニトリルであり、 X2はＨ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ−トシル、OH、Ｏ−メシルまた
は であり、 Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フエニルま
たはシクロヘキシルであり、R1は３〜10個の炭素原子を
有するアルキル、３〜10個の炭素原子を有するアルケニ
ル、３〜10個の炭素原子を有するアルキニル並びに１〜
４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、１〜４
個の炭素原子を有するアルキル、ニトロおよびアミノか
ら選択される２個までの基で置換されたベンジルであ
り、 R2は脂肪族部分が２〜４個の炭素原子からなるフエニル
アルケニル、−(CH2)m−イミダゾイル−１−イル、置換
基としてのCO2CH3および１〜４個の炭素原子からなるア
ルキルから選択される１個または２個の基で場合により
置換された−(CH2)m−1,2,3−トリアゾリル、−(CH2)m
−テトラゾリル、−(CH2)nOR4、 R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CF3またはCNであり、 R4はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、フエニルまたは
ベンジルであり、 R5はＨ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルまたはペ
ルフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、フエニルまたはベンジルであり、 R6はＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、OR9ま
たはNR10R11であり、 R7はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、フエニル、ベン
ジル、１〜４個の炭素原子を有するアシルまたはフエナ
シルであり、 R8は１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６
個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１−アダ
マンチル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチル
または(CH2)pC6H5であり、 R9はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフエニルで
あり、 R10およびR11は独立してＨ、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル、フエニル、ベンジルであるかまたは一緒に
なつて式 で表される環を形成し、 ＱはNR12、ＯまたはCH2であり、 R12はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
フエニルであり、 ｍは１〜５であり、 ｎは１〜10であり、 ｓは０〜５であり、 ｐは０〜３であり、 ｔは０または１であるが、但しX1がＨである場合X2は ではない〕を有するテトラゾール。
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