HU198698B - Process for producing tetrazol derivatives - Google Patents
Process for producing tetrazol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU198698B HU198698B HU882601A HU260188A HU198698B HU 198698 B HU198698 B HU 198698B HU 882601 A HU882601 A HU 882601A HU 260188 A HU260188 A HU 260188A HU 198698 B HU198698 B HU 198698B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- reacted
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical class C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 β-cyanoethyl Chemical group 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SMIXZZMSWYOQPW-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SMIXZZMSWYOQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 2
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIFMRFMMWFFJPO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-n-[(4-nitrophenyl)methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MIFMRFMMWFFJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYDJVNQLOTFNE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(Cl)=O CWYDJVNQLOTFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGCNIDUBRIVYBP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)C=C1 FGCNIDUBRIVYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(Cl)N1 JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- OZRGLPAXIYOWIG-HZPUXBNGSA-N 4-nitrobenzylamine Chemical compound CC(C)C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O OZRGLPAXIYOWIG-HZPUXBNGSA-N 0.000 description 1
- VWOJMXKARYCRCC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 VWOJMXKARYCRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N azido(triphenyl)stannane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000170 chemical ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002465 imidoyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WMZLYAIFNUASPN-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanoethyl)-2-(4-methylphenyl)benzamide Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NCCC#N WMZLYAIFNUASPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 101150042287 ros gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N tin(4+) tetraazide Chemical class [Sn+4].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2284—Compounds with one or more Sn-N linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Surface Acoustic Wave Elements And Circuit Networks Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új tetrazolszárma,zékok előállítására, amelyek pf. az EP 253.310. sz. leírásban ismertetett antihipertenzív vegyületek előállításához intermedierként alkalmasak.
S. Kozima és munkatársai a J. Organometallic Chem., 33, 337 (19711 és 92, 303 (1975) helyen az (A) általános képletű helyettesített tetrazolszármazékokat ismertetik a képletben
R1 jelentése rövid szénláncú alkil-, benzil-, rövid szénláncú alkenil- vagy fenilcsoport, amely utóbbi nitro-, rövid szénlancú alkil-, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve,
R2 jelentése-SnR3,
R. Lofquist és munkatársai a J. Amer. Chem. Soc. 80, 3909 (1958) helyen a (B) általános képletű helyettesített tetrazol-származékokat ismertetik, a képletben
B jelentése rövid szénláncú alkil-, benzil-, 4 szénatomos cikloalkil-, perfluor-n-heptil-csoport, -SR* képletű csoport — ahol R1 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy benzilcsoport — -(CH2)nR2 képletű csoport — ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, -CO?R, -OR1, -SO3Na képletű csoport és n értéke 1 vagy 2 — vagy adott esetben amino-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, nitro- vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport.
W. Beck es munkatársai a Chem. Bér. 116, 2691 (1983) helyen a 2-tritil-5-fenil-tetrazol előállítását ismerteti. »
A találmány tárgya eljárásként alkalmazható Új intermedierek (1) általános képletü tetrazolok előállítására, amelyek antihipertenzív vegyületek előállításához alkalmazhatók.
Az (II általános képletben
X1 jelentése hidrogénatom, trifenil-metil-. p-nitro-oenzil-, /3-ciano-etil-, vagy -Sn(R)3 trirenil-metil-csoport, mely utóbbiban R jelentése 1 - 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
X2 jelentése hidrogénatom, brómatom vagy (alképletű csoport, ahol
R1 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport,
R? jelentése hidroxi-metil-csoport,
nos képletű csoporttól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol
X1 jelentése hidrogénatom, -C(fenil)3 vagy -Sn(R)3 csoport, ahol R jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
X’ jelentése hidrogén-, brómatom vagy (a) képletű helyettesített imidazolcsoport,
R* jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidroxi-metil-csoport,
R3 jelentése halogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek közül kü-
-Sn(fenil)3, Uifenil-metil-csöpőrt vagy hidrogénatom és X2 jelentése hidrogén- vagy brómatom;
(2) X1 jelentése -Sn(CH3)3 vagy trifeníl-metil-csoport, és X2 jelentése (d) képletű csoport.
Az (I) általános képletü vegyületek a következőkben ismertetett módszerek valamelyikével állíthatók elő. A reakeókat olyan oldószerben hajt5 juk végre, amelyek alkalmasak a reagensek oldására és a kívánt átalakítás végrehajtására. Szerves szintézisek területén jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az imidazolgyűrűn jelenlevő funkciós csoportnak és a molekula más ré10 szeinek a kívánt kémiai átalakításhoz megfelelőnek kell lennie. Ez különösen fontossá teszi, hogy a szintézislépések sorrendjét, a kívánt védőcsoportokat, a védőcsoportok eltávolításának körülményeit és a benzilcsoportnak az imidazol15 gyűrűhöz történő kapcsoláshoz megfelelő aktiválását helyesen ítéljük meg. A következőkben ismertetett módszerek mindegyikével nem minden (I) általános képletű vegyület állítható elő feltétlenül. A kiindulási anyagokon lehetnek olyan helyettesítők, amelyek az ismertetett módszerek megkívánt reakciókörülményei közül némelyikkel nem egyeztethető össze. A reakciókörülményeknek megfelelő helyettesítőkre vonatkozó korlátozásai szakember számára nyilvánva25 lóak, ilyenkor más módszereket kell alkalmazni.
Az olyan (It általános képletű vegyületek, ahol X* jelentese -Sn(R)3 képletű csoport — ahol R jelentése 1 - 4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport —. X2 jelentése hidrogén- vagy Dróm30 atom vagy (a) általános képletű helyettesített imidaznlilcsoport, ahol R1 jelentése n-butil-csoport, R3 jelentése klóratom, és R2 jelentése hidroxi-metif-csoport, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő (II) általános Képletű nitrilre 1,3-dipoláru cikloaadícióval trialkii-ón- vagy trifenil-ón-azidot addicionálunk (A, reakcióvázlat). Ennek a módszernek egy példáját ismertetik S. Kozima és munkatársai a J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) helyen. A (II) általános képletű nitr40 ilt a 884.920. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés ismerteti. A reakcióhoz szükséges trialkil- vagy triaril-ón-azidok vagy kereskedelmileg hozzáférhetők, vagy a kémiai irodalomban ismertetett módszerekkel előállítha45 tók, így például a J. Luijten és munkatársai által a Rec. Trav. Chem., 81, 202 (1962) helyen ismertetett módszerrel.
Az olyan ÍI) általános képletű vegyületek, ahol X1 és Xrjelentése hidrogén, úgy állíthatók ,50 elő, hogy a tetrzolgyűrűről ' védocsoportokat távolítunk el. A tetrazolgyűrű védőcsoportjai lehetnek például ρ-nitro-benzil-, ^-ciano-etii-, trífenil-metil- és trialkil-ón-csoportok, amely csoportokat tartalmazó vegyületek különböző mód55 szerekkel állíthatók eloTA nitro-benzil-védőcsoportot tartalmazó vegyületet a B, reakcióvázlaton ismertetett módon állítjuk elő. A (IV) képletű savat oxalil-kloriddal, standard körülmények között savkloriddá alakítjuk. A savkloridot
6C (V) képletű amiddá alakítíuk, 4-nitro-benzil-amin-hidrokloriddal, piridinben, katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP) jelenlétében végzett kondenzációval. Az (V) xépletű amidot poszfor-pentakloriddal szén-tet65 rakloridban végzett reakcióval imido-kloriddá
HU 198698 Β alakítjuk. Ilyen módszert ismertet például H. Ulricn [The Chemistry of Imidoyl Halides, Plenum Press, N.Y. N.Y. (1968)]. A kapott Intermedier imjdo-kloridot lftium-aziddal dimetil-formamidban (DMF) a (Vl) képletü tetrazollá alakítjuk. Ilyen módszert Ismertet Elderfleld [Heterocyclic Compounds, John Wiley and sons (1967)]. A kapott (VI) képletü védett tetrazolt azután 345 1Ó3 Pa nyomáson katalitikus mennyiségű W6 Raney nikkel Jelenlétében etanolban hidrogénezzük, és így az (I) képletü vegyületet kapjuk, A (IV) képletü sav kereskedelemben hozzáférhető vagy a kémiai irodalomból Ismert módszerekkel előállítható.
A trifenil-metil-csoportot tartalmazó vegyületek a C, reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatók eló. Az (I) képletü tetrazolt trífenil-metil-kloriddal reagáltatjuk metilén-kloridban, amely bázisként trimetil-amint tartalmaz, standard körülmények között, így a (VII) képletü védett tetrazo’t kapjuk.
A /3-ciano-etil-védőcsoportot tartalmazó ve8illetek a D, reakcióvázlaton bemutatott módon líthatók elő. A (IV) képletü bífenil-karbonsav számos, szakember számára ismert reagenssel alakítható savkloriddá. A kapott intermedier savklorid savmegkötőszer jelenlétében, például vizes nátrium-hidroxid jelenlétében /9-amino-propionitrillel (VIII) képletü amiddá alakul. A (VIII) képletü amid foszforpentakloriddal vagy roszgénnel reagáltatva intermedier (IX) képletü imiúo-kloridda alakítható, amely hiorazinnal reagáltatva (X) képletü amidrazonná alakítható. A (X) képletü amidrazon dinitrogén-tetroxiddal (N2O4), amely szén-tetrakloridos oldatban jól kezelhet#, (XI) képletü tetrazollá alakítható íhidrazinok és nidrazidok dinitrogén-tetroxiddal könnyen a megfelelő azidokká alakulnak, ahogyan azt Y. H. Kim és munkatársai a Tetrahedron Letters, 27, 4749 (1986) helyen ismertetik], A (XI) képletü védett tetrazolról a védőcsoportot vizes bázis, például 1 n nátrium-hidroxia segítségével szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, vagy anélkül eltávolítva az (I) képletü tetrazolokatkapjuk.
Előnyösek azok a védett vegyületek, ahol X1 jelentése - Sn(R)i. vagy trifenil-metií-csoport, ahol R jelentése a lenti (E, reakcióvázlat). Ezeket a csoportokat savas vagy bázisos hidrolízissel, katalitikus hidrogénezéssel és besugárzással távolíthatjuk el, ahogyan ezt Greene ÍProtective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, (198Ö)J ismerteti.
Az olyan (í) általános képletü vegyülitek, ahol X1 jelentése trifenil-metil-ésoport és X2 jelentése brómatom, úgy állíthatók elő, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet N-bróm-szukcinimiddel (NBS) és dibenzoít-peroxiddal
ÍBzjO2) brómozunk, így a (XII) képletü vegyüsteket kapjuk, ahogyan az F, reakcióvázlat mutatja. Ilyen átalakítást ismertet például L. Horner és munkatársai az Angew. Chem., 71» 349 , (1959) helyen.
Az olyan (I) általános képletü vegyüljek, ahol X1 jelentése trifenil-metil-csoport és X2 je10 lí lentése olyan imidazolil-csoport, ahol R1 jelentése n-butil-csoport, R3 jelentése klóratom és R2 jelentése hidroxi-metil-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (XVII) képletü imidazolszármazékot megfelelően helyettesített benzil-halogeniddel alkilezünL nátrium-etoxid, mint bázis jelenlétében, majd a kajpott vegyületen jelenlevő formilcsoportot nátnum-bór-nidriddel hidroxi-metil-csonorttá redukáljuk, így a (XVIII) képletü vegyületet kapjuk. Áz eljárást a H reakcióvázlat szemlélteti. Áz alkalmazott (XVII) képletü imidazol előállítását a 4.355.040. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A találmány szerinti eljárást részletesen a következő példákban ismertetjük a korlátozás szándéka nélkül. A példákban a százalékos értékek tömegszázalékot jelentenek, hacsak másképpen nem jelöljük.
1. példa (a, eljárás):
A lépés: N-(Trimetil-sztannil)-5-[2-(4’-metil-bifen-í-il)]-tetrazol
19,30 g (0,100 mól) 2-ciaao-4*-metil-bifenil 110,0 ml toluollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 24,60 g (0,120 mól) trimetil-ón-azidot. A reakcióelegyet 24 óra noszszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, maid szobahőmérsékletre lehűtjük, és a terméket leszűrjük, így 32.60 g (82%) cím szerinti terméket kapunk piszkos fehér, szilárd anyag formájában, op,: 265 °C (bomlik).
‘H-NMR (DMSO-d6) 6: 7,50 (s, 4H), 7,00 (s, 4H), 2,25 (s, 3H), 0,35 (s. 3H).
B lépés: 5-[2-(4’-Metil-bifen-2-il)]-tetrazol
32,0 g (0,080 mól) A lépés szerinti termék 230 ml toluollal és 15,0 ml tetrahidrofuránnal készült oldatába szobahőmérsékleten addig buborékoltatunk vízmentes sósavgázt, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatból 19.1 g cím szerinti termék kristályosodik ki, amelyet toluolból átkristályosítunk, így 18,1 g (85%) terméket kapunk, op.: 149-152 °C; ‘H-NMR (CDCIVDMSO-dé) í: 7,50 (m, 4H), 7,07 (m, 4H), 2,35 (s, 3H).
.50
2. példa
Az 1. példa termékének előállítása a c, eljárással:
A lépés: 4’-Metil-bifenil-2-karbonil-klorid
31,84 g (0,15 mól) 4’-metil-bifenil-2-karbonsav 200 ml kloroformmal készült oldatát szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 25 ml kloroform. 25 ml oxalil-klorid és 1,0 ml dimetil-formamia kevert oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk, így 36,4 g nyers savkloridot kapunk. IR: 1784,0 cnf1 (-COC1).
B lépés: N-(4-nitro-benzií)-4'-metil-bifeiul-2-karboxamid
36,4 g A lépésben kapott termék vízmentes acetonitrillel készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 23,45 g (0,12 mól) 4-mtro-benzil-amin* -hidroklorid, 0,5 s (0,0041 mól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 150,0 ml vízmentes piridin jeges fürdőn hűtött elegyéhez keverés közben. 30 perc
HU 198698 Β múlva a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Ezután az elegyet 800,0 ml 3n sósav, 400,0 g jég és 400 ml diklór-metán elegyébe öntjük keverés közben. A szerves fázist elválasztjuk, és 2n nátrium-hidroxiddal (2· 200 ml), sós vízzel (100 mii mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban be-
’H-NMR (CDCk) 6: 8,03 (d, 2H, aromás); 7,65-7,69 (m, IH, aromás); 7,12-7,48 ((m, 7H, aromás); 7,04 (d, 2H, aromás); 5,77-5,79 (m, IH NH); 4,41 (d, 2H. J -6,0Hz, -CH,-); 2,39 (s, 3H.-CH3); tömegspektruin m/z = 347 (M + 1).
C lépés: N-(4-NÍtro-benzil)-4’-metil-bÍfen-2-il-karbonsavímid-klorid ' 20,78 g (0,060 mól) B lépésben kapott terméket három részletben hozzáadunk 12,49 g (0,066 mól) foszfor-pentaklorid 200 ml szén-tetrakloriddal készült, jeges vízzel hűtött oldatához, keverés közben. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és továbbkeverjük 16 óra hosszat. Ezután
B lépés: l-(4-Nitro-benzil)-5-(4’-metil-bifen2-il)-tetrazol
3,67 g (0,75 mól) lítium-azidot kis részletekben hozzáadunk 2Í3 g C lépés szerinti termék 200 ml dimetil-formamiddal készült, jeges fürdőn hűtött oldatához. Az elegy hőmérsékletét 16 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vfz és 100 ml etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 19,5 g sötétszínű maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kloroformmal kromatografálunk, majd metanolból átkristályosítunk. így 5,37 g (24,1%) terméket kapunk, op.: 95,0 - 96,0 ’C. Ή-ΝΜΚ (CDCI3) í: 7,98-8,02 (m, 2H, aromás); 7,55—7,70 (m, 2H, aromás); 7,37-7,49 (m, 2H, aromás); 6,99-7,10 (m, 2H, aromás); 4,87 (d, J = 8,7Hz, aromás); 4,88 (s, 2H, -CH2-); 2,33 (s, 3H, -CH3); tömegspektrum m/z = 372 (M + 1).
E lépés: 5-J2-(4’-Metil-bifen-2-il)]-tetrazol
1,00 g (2,80 mmól) D lépés szerinti termék, 150,0 ml etanol és 5,0 mg W6 Raney-nikkel elegyét 2 óra hosszat, szobahőmérsékleten 50 psi nyomáson hidrogénezzük egy -Parr-rázatóban. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és 100 ml dimetil-éter között megosztjuk, és a szerves fázist 50 ml 1 n sósavval, 50 ml sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot toluolból átkristályositjuk, fgy 0,19 g (28,7%) terméket kapunk, op.: 154—155’C. x TH-NMR (CDCI3) ¢: 11,5 (br, s, IH, NH); 8,02 (d, IH, aromás); 7,38-7,61 (m, 3H, aro15 .50 más): 7,16 (d, 2H, J-8,0Hz, aromás); 7,04 (d, 2H, J “8,0113); 2,35 (s, 3H, -CH3); tömegspektrum m/z® 237 (M + 1).
3, példa
Az 1. példa termékének előállítása a b) eljárással
A lépés: 2-(béta-ciano-etil-amino-karbonil)· -4’-metií-bifeml
50,00 g (0,236 mól) 4’-metil-bifeniI-2-karbonsav 87,5 ml (1,20 mól) tionil-klorid és 500 ml kloroform elegyét 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-kloridot és az oldószert vákuumban lepároljuk* és a maradékot 300 ml toluolban szuszpendáljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot mégegyszer szuszpendáljuk toluolban a tionil-kíoria-nyomok eltávolítása céljából. A kapott savkloridot 100 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, a keverés közben, lassan, 5 egyenlő részletben, 236,0 ml (0,236 mól) l,0n nátrium-hidroxid öt egyenlő részletével felváltva hozzáadjuk 30,3 g (0,236 mól) béta-amino-propionitril-fumarát 236,0 ml (0,236 mól) l,0n nátrium-hidroxiddal készült oldatához, 0 ’C-on. A reakcióelegyet lassan hagyt'uk szobahőmérsékletre melegedni. 24 óra múlva lozzáadunk 500 ml vizet es a vizes elegyet 3 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd nyersterméket metil-cixlohexán éa butil-klorid elegyéból átkristályositjuk, (gy 53.51 fehér szilárd terméket kapunk, op.: 102,5 —103,5 ’C; NMR (200MH, · CDC13) í: 7,68 (d, IH, J = 7Hz); 7,56—7,19 (m, 7H): 5,65 (bm, 1H){
3,43 (d, t, 2H); 2,39 (t, 2H, J - 7Hz).
Elemanalízis a CuHifiNzO képletre: számított: C: 77,25; H: 6,10; N: 10,60%, talált: C: 77,42; H: 6,40. N: 10,68%.
B lépés: N-(béta-ciano-etil)-4’-metil-bifenil-2-il-amidrazon
33,48 g (0,127 mól) 2-(béta-ciano-etíl-amino-karbonií)-4’-metil-biienil és 29,01 g (0.139 mól) foszfor-pentaklorid elegyét kerek lombikba helyezzük, amelyet egy kalcium-kloriddal töltött csapon keresztül vákuumszivattyúra kapcsolunk, A lombikot óvatosan melegítjük, amíg a szilárd anyag megolvad. A melegítést megszakításokkal 15 -20 percig végezzük.
A kapott nyers imid-kloridot 100 ml vízmentes dioxánnal vesszük fel, és cseppenként hozzáadjuk 20,1 ml (0.634 mól) hidrazin 200 ml vízmentes dioxánnal készült elegyéhez keverés közben. Az elegyét 24 óra hosszat keverjük, ezután a hidrazin feleslegét és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 300 mi vizet, es a vizes elegyet háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton ΐ megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat 30 — 50 ml hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével kezeljük, a kapott szilárd csapadékot leszűrjük, megszárítjuk, így 16,14 g világos narancsszínű terméket kapunk, op.:
HU 198698 Β
146,5-147,5’C. , t
Kémiai ionizációs tömegspektrum érték (M +· H) - 279 (a C17H19N4 képletre).
Elemanalízis a CpHigfy (NjH^oi képletszámított: C:72,52, H: 6,44, N: 20,89%, talált: C: 72,50 H: 6,54, N: 21,13%.
Az NMR spektrum tautomer elegyre utal.
C lépés: 2-fl-(béta-ciano-etil)-lH-tetrazol-5-il]-4’-metil-biienil
19,6 ml, 0,73 mól/Hteres szén-tetrakloridos dinitrogén-tetroxid-oldatot (14,3 mmól) keverés közben hozzáadunk 2,00 g (7,2 mmól) N-(béta-ciano-etil)-4’-metil-bifenn-2-il-amidrazon 40 ml vízmentes acetonitrillel készült elegyéhez 0 ’Con. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott nyersterméket butil-klóriddal felveszszük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Így 1,10 g terméket kapunk halványsárga olaj formájában, amely lassan kristályosodik. A terméket hexán és butil-klorid elegyéből átkristályosítjuk, így 910 mg terméket kapunk halványsárga kristály formájában, op.: 90,0-92,0 ’C, NMR (200 MH, · CDC13) á: 7.76-7,50 (m, 4H); 7,17 (d, J - 10Hz); 7,04 (d, 2H, J = 10Hz); 3,80 (t, 2H, J - 7Hz); 2,37 (s, 3H); 2,24 (bt, 2H, J«7Hz).
Elemanalízis a C17H15N5 képletre: számított: C: 70,57, H: 5.23, N: 24,20%, talált: C: 70,49, H: 5,45, N: 24,44%.
D lépés: 5-(4’-Metil-bÍfenil-2-íl)-tetrazol
689 mg (2,38 mmól) 2-ll-(béta-ciano-metil)-lH-tetrazol-5-ill-4,-metil-DÍfenil, (2,62 mmól) l,0n nátrium-hidroxid és 15 ml THF elegyét szobahőmérsékleten keverjük. 15 perc múlva hozzáadunk 100 ml vizet, és a pH-t koncentrált sósavval 3,0 értékre állítjuk. A vizes elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítiuk, és vákuumban bepároljuk, így 550 mg termeket kapunk fehér por formájában, op.:
148,5 — 150 °C. A spektrumadatok megegyeznek az a, eljárással előállított termékével.
4. példa
N-(Tnfenil-metil)-5-[2-(4’-metil-bifenil)]-tetrazol
17,0 g (0,072 mól) 5-[2-(4’-metil-bifenil)]-tetrazol 260 ml metilén-kloriadal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 21,20 g (0,076 mól) trifenil-metil-kloridot. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadunk 12,0 ml (0,086 mól) trietil-amint, és az oldatot 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bcpároljuk. A maradékot 80 ml toluolból kristályosítjuk, így 31,2 g (90%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 163-166 ’C. ‘H-NMR JCDCI3) í: 8,10-6,80 (komplex, 23H), 2,28 (s,
5. példa
N-íTrifenil-tpetil) -5- l2-(4’-brómmetil-bifenil)[-tetrazol
310 n (0.065 mól) N-(trifenfl-metil)-5-[2-)4’5 metil-buenil)|-tetrazol 390,0 ml szén-tetraklor iddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 11,50 a (0,065 mól) N-bróm-szukcinimidet és 1,10 a (0,0045 mól) dibenzoil-peroxidot. A reakcióelegyet 3 óra hosszat visszarolyató hűtő alatt forraljuk, majd 40 ’C-ra lehűtjük és leszűriük. A szürletet vákuumban bepároljuk, maja a maradékot 100,0 ml izopropil-éterrel trituráljuk, így 33,10 g (92%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 135 -138 ’C;‘H-NMR (CDCk) «!
5 8,20 - 6,70 (komplex, 23H); 4,33 (s, 2H).
6. példa
KffyTN-TrifenÍlmetil-tetrazol-ő-ilj-bifenil-4-illmetit}-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metÍl)20 -imidazol
1,24 g (0,007 mól) 2-butil-4-klór-5-formil-imidazol 10,0 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,45 g (0,0066 mól) nátrium-etoxidot, és az elegyet 5 ’C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 3,70 g (0,0066 mól) N-ftrifenil-metil)-5-[2-(4’-brómmetu-bifeniH-tetrazol-t és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 72 óra múlva a reakcióelegyet 25,0 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 25 ml etil-acetáttal ex30 traháhuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és kétszer 25 ml vízzel, maid 3 · 25 ml sós vízzel mossuk. magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers ólajat 20.0 ml metanolban feloldjuk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,224 g (0,0063 mól) nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet másfél óra hosszat keverjük. majd 40 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 * 25 ml vízzel, mossuk, magnézium-szulfáton meg40 szárítjuk, és vákuumban oepároljuk. A maradékot egyszer toluol és heptán elegyéből. egyszer toluolból, és végül metanolból álKristályosítjuk, így 0,98 g (25%) cím szerinti terméket kapunk, op95- 98’C.
‘H-NMR (CDC13) ¢: 8,20 - 6,60 (komplex, 23H), 5,16 (s, 3H); 4,40 (s, 3H); 2,85 (brs., IH);
2,54 (t, 3H); 1,9-1,1 (m, 4H); 0,88 (t, 3H).
7. példa
I2’-(N-Tr imet ilszt annil-tét razol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5-(hidroxt— metil)-imidazol 4 40 a (0,011 mól) l-[(2’-ciano-bÍfenil-4-il)-metilJ-2-butÍl-4-klór-5-(nidroxi-metil)-imidazol 40,0 ml xilollal készült oldatához hozzáadunk 2,80 g (0,014 mól) trimetil-ón-azidot, és a reakcióelegyet 40 óra nosszat 115 —120 ’C-on hevítjük. Ezután az elegyet 50 ’C-ra melegítjük, leszűrjük. így 6,55 g (99%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 154 -160 ’C; ‘H-NMR go (CDCtyDMSO-d/i) ¢: 7,80-7,30 (m, 4H); 7,03 (q, 4H), 5,23 (s, 3H), 4,43 (s, 3H), 2,54 (t, 3H), 2,00 (s, IH), 1,80-1,10 (m, 4H), 0,85 (t, 3H),
0,40 (s,9H).
A fenti eljárások szerint előállított vegyülete65 két az I. táblázatban foglaljuk össze.
HU 198698 Β . 1. Táblázat (1) általános képletű vegyületek
Példa | X1 | X2 | Módszer | R1 | R2 | R3 | Op.:eC . |
1—3. | H | H | ... | __ | 149-155 | ||
2d. | p-NCbbenzil- | H | C, | — | — | 95-96 | |
4. | -C(fenil)3 | H | — | — | — | 163-166 | |
5. | -C(fenil)3 | Br | — | — | — | 135-138 | |
6. | -C(fenil)3 | lm | — | n-Bu | -CH2OH | Cl | 95-98 |
7. | -Sn(CH,)3 | lm | a, | n-Bu | -ch2oh | Cl | 154-160 |
8. | -Sn(feníl)3 | H | a, | - | — | — | 204 - 209 |
lm jelentése: (d) általános képletű csoport
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás (I) általános képletű tetrazolszármazékok előállítására — a képletbenX1 jelentése hidrogénatom, trifenil-metil-, p'nitro-oenzil-, 0-ciano-etil- vagy -Sn(R)3 csoport, mely utóbbiban R jelentése 1-4 szénatomos alkil-vagy fenilcsoport,X~ jelentése hidrogénatom, brómatom vagy (a) képletű csoport, aholR* jelentése 3—6 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése hidroxi-metil-csoport,R3 jelentése halogénatom vagy triflupr-metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X1 jelentése hidrogénatom, akkor X2 jelentése (a) általános képletű csoporttól eltérő, ozze/ jellemezve, hogy (a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására. ahol .X* jelentése hidrogénatom, -Sn(R)3 vagy-C(fenil)3 csoport,X~ jelentése hidrogén- vagy brómatom vagy (a) képletű csoport,R, R1, R2, R3 jelentése a tárgyi kör szerinti egy (II) általános képletű vegyületet - ahol X2 f’elentése a fenti - trialkil-on-aziddal vagy triénil-ón-aziddal reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott (III) általános képletű vegyületet savasan hiarolizálunk. majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol X1 jelentése hidrogénatom és X^a fenti jelentésű — trifenil15-metil-kloriddal reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott (VII) általános képletű vegyületet N-bróm-szukcmimiddel és dibenzoil-peroxiddal reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott (XII) ál20 talános képletű vegyületet 2-(3-6 szénatomos alkíl)-4-hafogén(vagy -CF3)-5-formil-imidazoIlal, majd nátriumbőrnidriddel reagáltatunk, vagy (b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol25 X2 jelentése hidrogénatom,X1 jelentése hidrogénatom vagy β-ciano-etíl-csoport, 4’-metil-bilenil-2-karbonsavat tionil-kloriddal és /J-amino-propionitril-fumaráttal reagáltatunk, a kapott (Vili) képletű vegyületet30 foszfor pentakloriddal, majd hiorazinnal kezeljük, a kapott (X) képletű vegyületet dinitrogén-tetroxiddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (XI) képletű vegyületet bázissal, majd savval kezeljük, vagy35 (c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholX2 jelentése hidrogénatom,X1 jelentése hidrogénatom vagy p-nítro-benz* il-csoport. 4’-metil -bTfenll- 2-karbonsavat oxalil40 -klonddal, majd 4 -nitro- benzil-amin-hidro-kloriddal reagáltatunk, a kapott (V) képletű vegyületet fosztor-pentakloriodal reagáltatjuk szén-tetrakloridban, majd a kapott vegyületet dimetil-formamidban lítium-aziadal kezeljük, és kívánt45 esetben a kapott (VI) képletű vegyületet redukáljuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/053,198 US4820843A (en) | 1987-05-22 | 1987-05-22 | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT47550A HUT47550A (en) | 1989-03-28 |
HU198698B true HU198698B (en) | 1989-11-28 |
Family
ID=21982564
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU882601A HU198698B (en) | 1987-05-22 | 1988-05-20 | Process for producing tetrazol derivatives |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4820843A (hu) |
EP (1) | EP0291969B1 (hu) |
JP (1) | JPH0774207B2 (hu) |
KR (1) | KR960009571B1 (hu) |
AT (1) | ATE101603T1 (hu) |
AU (1) | AU603525B2 (hu) |
CA (1) | CA1340325C (hu) |
DE (1) | DE3887772T2 (hu) |
DK (1) | DK274788A (hu) |
ES (1) | ES2061552T3 (hu) |
FI (1) | FI93831C (hu) |
HU (1) | HU198698B (hu) |
IE (1) | IE63204B1 (hu) |
IL (1) | IL86456A (hu) |
MY (1) | MY101284A (hu) |
NO (1) | NO178189C (hu) |
NZ (1) | NZ224741A (hu) |
PT (1) | PT87552B (hu) |
RU (1) | RU2091376C1 (hu) |
ZA (1) | ZA883528B (hu) |
Families Citing this family (110)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0733366B1 (en) * | 1988-01-07 | 1998-04-01 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pharmaceutical compositions comprising angiotensin II receptor blocking imidazoles and diuretics |
CA1338238C (en) | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0400835A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists |
GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
EP0479892A1 (en) * | 1989-06-30 | 1992-04-15 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
CA2020073A1 (en) * | 1989-07-03 | 1991-01-04 | Eric E. Allen | Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists |
DE69013607T2 (de) * | 1989-08-02 | 1995-03-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung. |
ATE117294T1 (de) * | 1989-08-11 | 1995-02-15 | Ici Plc | Chinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
US5298518A (en) * | 1989-09-29 | 1994-03-29 | Eisai Co., Ltd. | Biphenylmethane derivative and pharmacological use |
US5250554A (en) * | 1989-10-24 | 1993-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors |
IL95975A (en) * | 1989-10-24 | 1997-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
IL96019A0 (en) * | 1989-10-31 | 1991-07-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
IE903911A1 (en) * | 1989-11-20 | 1991-05-22 | Ici Plc | Diazine derivatives |
ATE169915T1 (de) * | 1990-02-15 | 1998-09-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyrimidindionderivate, deren herstellung und verwendung |
ATE134624T1 (de) * | 1990-02-19 | 1996-03-15 | Ciba Geigy Ag | Acylverbindungen |
US5284661A (en) * | 1990-02-22 | 1994-02-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused thiophene derivatives, their production and use |
CA2037630C (en) * | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
FR2665702B1 (fr) * | 1990-08-08 | 1994-02-25 | Sanofi | Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
FR2659967B1 (fr) * | 1990-03-20 | 1992-07-24 | Sanofi Sa | Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
IE910913A1 (en) * | 1990-03-20 | 1991-09-25 | Sanofi Sa | N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them |
US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
EP0453210A3 (en) * | 1990-04-19 | 1993-01-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyridine derivatives |
US5198439A (en) * | 1990-04-19 | 1993-03-30 | Imperial Chemical Industries Plc | Angiotension II antagonizing pyridine derivatives |
US6004989A (en) * | 1990-04-27 | 1999-12-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives, their production and use |
ZA912983B (en) | 1990-04-27 | 1992-01-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzimidazole derivatives,their production and use |
US5703110A (en) * | 1990-04-27 | 1997-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives, their production and use |
US5039814A (en) * | 1990-05-02 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes |
CA2041763A1 (en) | 1990-05-11 | 1991-11-12 | Sheih-Shung T. Chen | Microbial transformation process for antihypertensive products |
FR2673943B1 (fr) * | 1991-03-13 | 1994-02-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
JPH04235974A (ja) * | 1990-06-08 | 1992-08-25 | Roussel Uclaf | 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
FR2663027B1 (fr) * | 1990-06-08 | 1994-12-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
US5137902A (en) * | 1990-07-13 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
DE4023369A1 (de) * | 1990-07-23 | 1992-01-30 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
RU1836357C (ru) * | 1990-07-23 | 1993-08-23 | Др.Карл Томэ ГмбХ | Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами |
GB9017479D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Process |
AU8405691A (en) * | 1990-09-04 | 1992-03-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel tetrahydrobenzazole derivative |
US5284954A (en) * | 1990-09-10 | 1994-02-08 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of tetrazoles |
US5374615A (en) * | 1990-10-31 | 1994-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives |
DE4036706A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
GB9025123D0 (en) * | 1990-11-19 | 1991-01-02 | Ici Plc | Nitrogen compounds |
DE69133019T2 (de) * | 1990-12-14 | 2002-11-28 | Smithkline Beecham Corp | Imidazolyl-alkencarbonsäuren |
CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
IE914572A1 (en) * | 1991-01-17 | 1992-07-29 | Zeneca Ltd | Chemical process |
AT395853B (de) * | 1991-01-31 | 1993-03-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5153347A (en) * | 1991-01-31 | 1992-10-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonate, phosphinate derivatives useful as antihypertensive agents |
IE920175A1 (en) * | 1991-02-11 | 1992-08-12 | Zeneca Ltd | Nitrogen heterocycles |
GB9102803D0 (en) * | 1991-02-11 | 1991-03-27 | Ici Plc | Pyridine compounds |
US5472967A (en) * | 1991-02-20 | 1995-12-05 | Synthelabo | 4-pyrimidinone derivatives their preparation and their application in therapy |
US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
EP0505098A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-23 | Merck & Co. Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists |
US5191086A (en) * | 1991-03-19 | 1993-03-02 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazole and benzimidazole derivatives |
US5206235A (en) * | 1991-03-20 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone |
US5177074A (en) | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
TW274551B (hu) * | 1991-04-16 | 1996-04-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5190942A (en) * | 1991-04-22 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives |
US5506361A (en) * | 1991-05-08 | 1996-04-09 | Theupjohn Company | Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same |
FR2677984B1 (fr) * | 1991-06-21 | 1994-02-25 | Elf Sanofi | Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
US5210211A (en) * | 1991-06-21 | 1993-05-11 | Warner-Lambert Company | 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity |
IL102183A (en) * | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them |
US5256695A (en) * | 1991-07-24 | 1993-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyl amidine and acyl guanidine substituted biphenyl derivatives |
US5177097A (en) * | 1991-07-24 | 1993-01-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives |
AU2494792A (en) * | 1991-08-19 | 1993-03-16 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives |
CZ36294A3 (en) * | 1991-08-19 | 1994-07-13 | Du Pont | Substituted imidazilonone derivatives and pharmaceutical preparations based thereon |
AU644540B2 (en) * | 1991-09-10 | 1993-12-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof |
PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
US5252753A (en) * | 1991-11-01 | 1993-10-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof |
DE69233208T2 (de) * | 1991-11-18 | 2004-07-08 | E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington | Tetrazolylphenylborsäureintermediate zur synthese von aii rezeptor antagonisten |
US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
US5310928A (en) * | 1991-11-18 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing biphenyltetrazole compounds |
US5322950A (en) * | 1991-12-05 | 1994-06-21 | Warner-Lambert Company | Imidazole with angiotensin II antagonist properties |
US5350752A (en) * | 1991-12-16 | 1994-09-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
US5212177A (en) * | 1991-12-16 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives |
US5234923A (en) * | 1991-12-16 | 1993-08-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substitute indole and benzimidazole derivatives |
US5308853A (en) * | 1991-12-20 | 1994-05-03 | Warner-Lambert Company | Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties |
US5225408A (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Biphenyl oxadiazinone angiotensin II inhibitors |
EP0550313A1 (fr) * | 1991-12-30 | 1993-07-07 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse |
FR2685697B1 (fr) * | 1991-12-30 | 1994-02-04 | Synthelabo | Nouveaux derives de 2-(tetrazol-5-yl)-(1,1'-biphenyle), leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese. |
US5312958A (en) * | 1992-01-31 | 1994-05-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing 4-bromomethylbiphenyl compounds |
US5208234A (en) * | 1992-03-10 | 1993-05-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives |
US5294722A (en) * | 1992-04-16 | 1994-03-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism |
US5484955A (en) * | 1992-07-06 | 1996-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tri-higher alkyl tin azide and its use |
US5283241A (en) * | 1992-08-28 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5583130A (en) * | 1992-09-25 | 1996-12-10 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5317017A (en) * | 1992-09-30 | 1994-05-31 | Merck & Co., Inc. | N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release |
NO304429B1 (no) * | 1992-12-17 | 1998-12-14 | Sankyo Co | Bifenylderivater, farmas°ytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon og hjertesykdom |
US5284841A (en) * | 1993-02-04 | 1994-02-08 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
CN1120837A (zh) * | 1993-04-07 | 1996-04-17 | 日产化学工业株式会社 | 吡唑衍生物 |
US5438136A (en) * | 1993-11-02 | 1995-08-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone |
US5606054A (en) * | 1993-12-14 | 1997-02-25 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone |
CA2141175C (en) * | 1994-01-28 | 2006-12-12 | Yasushi Shida | A process for the production of tetrazolyl compounds |
EP1110551B1 (en) * | 1994-03-16 | 2004-05-12 | Sankyo Company Limited | Ocular tension lowering agent |
US5753672A (en) * | 1994-04-19 | 1998-05-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |
DE69531435T2 (de) * | 1994-05-16 | 2004-07-01 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von tetrazolverbindungen |
JPH08325248A (ja) * | 1995-05-26 | 1996-12-10 | Chugoku Kayaku Kk | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 |
KR19990022836A (ko) * | 1995-06-27 | 1999-03-25 | 기스케 와구나가, 구사이 요시히로 | 테트라졸릴화 비페닐메탄 유도체의 제조방법 |
JP3671266B2 (ja) * | 1996-03-21 | 2005-07-13 | 東洋化成工業株式会社 | 5−置換テトラゾール類の製造方法 |
CA2318446C (en) | 1998-03-04 | 2008-09-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation for aii antagonist, production and use thereof |
EP1444988A4 (en) | 2001-11-13 | 2007-04-25 | Takeda Pharmaceutical | CANCER AGENT |
DE10205336A1 (de) * | 2002-02-07 | 2003-08-21 | Bdd Group Holding Ag Zug | Deuterierte Biphenylderivate |
GB0316546D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
GB0402262D0 (en) * | 2004-02-02 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
DE102004060699A1 (de) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Candesartan |
EP2080756A3 (de) * | 2005-02-03 | 2011-02-16 | Ratiopharm GmbH | Verfahren zur Herstellung von Losartan |
US7915425B2 (en) * | 2005-08-31 | 2011-03-29 | Suven Life Sciences Limited | Process for the preparation of losartan |
CA2668744C (en) | 2006-11-17 | 2015-09-15 | Queen's University At Kingston | Compounds and methods for treating protein folding disorders |
HUP0900788A2 (en) * | 2009-12-16 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
DE3377709D1 (en) * | 1982-09-10 | 1988-09-22 | Wellcome Found | Benzoic acid derivatives |
ZA875052B (en) * | 1986-07-11 | 1989-03-29 | Du Pont | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
-
1987
- 1987-05-22 US US07/053,198 patent/US4820843A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-04-19 CA CA000564538A patent/CA1340325C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-18 ZA ZA883528A patent/ZA883528B/xx unknown
- 1988-05-19 AT AT88108005T patent/ATE101603T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-19 ES ES88108005T patent/ES2061552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 EP EP88108005A patent/EP0291969B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 DE DE3887772T patent/DE3887772T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 DK DK274788A patent/DK274788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-20 IL IL86456A patent/IL86456A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 HU HU882601A patent/HU198698B/hu unknown
- 1988-05-20 NO NO882241A patent/NO178189C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 JP JP63122216A patent/JPH0774207B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-20 NZ NZ224741A patent/NZ224741A/en unknown
- 1988-05-20 AU AU16503/88A patent/AU603525B2/en not_active Expired
- 1988-05-20 FI FI882390A patent/FI93831C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 IE IE151588A patent/IE63204B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 PT PT87552A patent/PT87552B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 MY MYPI88000523A patent/MY101284A/en unknown
- 1988-05-21 KR KR1019880006012A patent/KR960009571B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-18 RU SU925011512A patent/RU2091376C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU198698B (en) | Process for producing tetrazol derivatives | |
US4870186A (en) | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds | |
US4874867A (en) | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds | |
JPH08325248A (ja) | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 | |
CA1336192C (en) | Pharmaceutical benzoheterocyclylcarboxamide derivatives | |
US5919946A (en) | Synthesis of indolylmaleimides | |
US5859261A (en) | Synthesis of indolylmaleimides | |
Achamlale et al. | Synthesis of biheterocyclic α-amino acids | |
Pokhvisneva et al. | Synthesis of high energy nitroguanidine derivatives | |
EP1899328B1 (en) | A process for the preparation of losartan derivatives by chlorination and reduction of the respective 1h-imidazole-5-carbaldehydes | |
JP2002540192A (ja) | アザ複素環化合物と二酸化炭素からの複素環カルバマート類の製造方法 | |
JP3499595B2 (ja) | 2−シアノイミダゾール系化合物の製造方法 | |
JP2896949B2 (ja) | 1−(4−アシルフェニル)アゾール類の製造方法 | |
JP4194856B2 (ja) | 2−フェニル−4−(1−ナフチル)イミダゾール | |
KR100566319B1 (ko) | 카바졸온 유도체의 제조방법 | |
KR100795589B1 (ko) | 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1h-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드의 제조방법 | |
KR100566318B1 (ko) | 카바졸온 유도체 제조 방법 | |
JP2002167374A (ja) | アミノウレイドクロトンアミド誘導体またはその塩、ならびにそれらの製造方法 | |
JP2009508922A (ja) | 4−アミノピラゾール誘導体の製造方法 | |
Alyab’ev et al. | Functionalization of oxadiazolylindole systems | |
KR20070093656A (ko) | 로사탄 및 그의 제조에 유용한 중간체인 벤질이미다졸유도체의 새로운 제조방법 | |
JPH1112254A (ja) | 3−(3−ピリジルメチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2(1h)−キナゾリノン誘導体及びその中間体の製造方法 | |
JP2001097953A (ja) | トリベンゾアゼピン化合物およびその製造方法 | |
HU226806B1 (en) | Method of manufacturing the cycloheptimidazole derivatives and the used intermediates | |
JPH0610180B2 (ja) | 新規ヒドラジド誘導体およびその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |