HU198698B

HU198698B - Process for producing tetrazol derivatives

Info

Publication number: HU198698B
Application number: HU882601A
Authority: HU
Inventors: Paul E Aldrich; John J Duncia; Michael E Pierce
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1987-05-22
Filing date: 1988-05-20
Publication date: 1989-11-28
Also published as: IL86456A; FI882390A; FI882390A0; ATE101603T1; IL86456A0; EP0291969A3; NZ224741A; EP0291969A2; AU603525B2; FI93831C; NO178189C; ZA883528B; FI93831B; CA1340325C; DK274788A; ES2061552T3; NO178189B; DE3887772T2; IE63204B1; KR960009571B1

Description

A találmány tárgya eljárás új tetrazolszárma,zékok előállítására, amelyek pf. az EP 253.310. sz. leírásban ismertetett antihipertenzív vegyületek előállításához intermedierként alkalmasak.

S. Kozima és munkatársai a J. Organometallic Chem., 33, 337 (19711 és 92, 303 (1975) helyen az (A) általános képletű helyettesített tetrazolszármazékokat ismertetik a képletben

R¹ jelentése rövid szénláncú alkil-, benzil-, rövid szénláncú alkenil- vagy fenilcsoport, amely utóbbi nitro-, rövid szénlancú alkil-, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve,

R² jelentése-SnR₃,

R. Lofquist és munkatársai a J. Amer. Chem. Soc. 80, 3909 (1958) helyen a (B) általános képletű helyettesített tetrazol-származékokat ismertetik, a képletben

B jelentése rövid szénláncú alkil-, benzil-, 4 szénatomos cikloalkil-, perfluor-n-heptil-csoport, -SR* képletű csoport — ahol R¹ jelentése rövid szénláncú alkil- vagy benzilcsoport — -(CH2)nR² képletű csoport — ahol R² jelentése hidroxilcsoport, -CO?R, -OR¹, -SO3Na képletű csoport és n értéke 1 vagy 2 — vagy adott esetben amino-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, nitro- vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport.

W. Beck es munkatársai a Chem. Bér. 116, 2691 (1983) helyen a 2-tritil-5-fenil-tetrazol előállítását ismerteti. »

A találmány tárgya eljárásként alkalmazható Új intermedierek (1) általános képletü tetrazolok előállítására, amelyek antihipertenzív vegyületek előállításához alkalmazhatók.

Az (II általános képletben

X¹ jelentése hidrogénatom, trifenil-metil-. p-nitro-oenzil-, /3-ciano-etil-, vagy -Sn(R)₃ trirenil-metil-csoport, mely utóbbiban R jelentése 1 - 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,

X² jelentése hidrogénatom, brómatom vagy (alképletű csoport, ahol

R¹ jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport,

R? jelentése hidroxi-metil-csoport,

nos képletű csoporttól eltérő.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol

X¹ jelentése hidrogénatom, -C(fenil)₃ vagy -Sn(R)₃ csoport, ahol R jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

X’ jelentése hidrogén-, brómatom vagy (a) képletű helyettesített imidazolcsoport,

R* jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidroxi-metil-csoport,

R³ jelentése halogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek közül kü-

-Sn(fenil)₃, Uifenil-metil-csöpőrt vagy hidrogénatom és X² jelentése hidrogén- vagy brómatom;

(2) X¹ jelentése -Sn(CH₃)₃ vagy trifeníl-metil-csoport, és X² jelentése (d) képletű csoport.

Az (I) általános képletü vegyületek a következőkben ismertetett módszerek valamelyikével állíthatók elő. A reakeókat olyan oldószerben hajt5 juk végre, amelyek alkalmasak a reagensek oldására és a kívánt átalakítás végrehajtására. Szerves szintézisek területén jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az imidazolgyűrűn jelenlevő funkciós csoportnak és a molekula más ré10 szeinek a kívánt kémiai átalakításhoz megfelelőnek kell lennie. Ez különösen fontossá teszi, hogy a szintézislépések sorrendjét, a kívánt védőcsoportokat, a védőcsoportok eltávolításának körülményeit és a benzilcsoportnak az imidazol15 gyűrűhöz történő kapcsoláshoz megfelelő aktiválását helyesen ítéljük meg. A következőkben ismertetett módszerek mindegyikével nem minden (I) általános képletű vegyület állítható elő feltétlenül. A kiindulási anyagokon lehetnek olyan helyettesítők, amelyek az ismertetett módszerek megkívánt reakciókörülményei közül némelyikkel nem egyeztethető össze. A reakciókörülményeknek megfelelő helyettesítőkre vonatkozó korlátozásai szakember számára nyilvánva25 lóak, ilyenkor más módszereket kell alkalmazni.

Az olyan (It általános képletű vegyületek, ahol X* jelentese -Sn(R)₃ képletű csoport — ahol R jelentése 1 - 4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport —. X² jelentése hidrogén- vagy Dróm30 atom vagy (a) általános képletű helyettesített imidaznlilcsoport, ahol R¹ jelentése n-butil-csoport, R³ jelentése klóratom, és R² jelentése hidroxi-metif-csoport, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő (II) általános Képletű nitrilre 1,3-dipoláru cikloaadícióval trialkii-ón- vagy trifenil-ón-azidot addicionálunk (A, reakcióvázlat). Ennek a módszernek egy példáját ismertetik S. Kozima és munkatársai a J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) helyen. A (II) általános képletű nitr40 ilt a 884.920. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés ismerteti. A reakcióhoz szükséges trialkil- vagy triaril-ón-azidok vagy kereskedelmileg hozzáférhetők, vagy a kémiai irodalomban ismertetett módszerekkel előállítha45 tók, így például a J. Luijten és munkatársai által a Rec. Trav. Chem., 81, 202 (1962) helyen ismertetett módszerrel.

Az olyan ÍI) általános képletű vegyületek, ahol X¹ és Xrjelentése hidrogén, úgy állíthatók ,50 elő, hogy a tetrzolgyűrűről ' védocsoportokat távolítunk el. A tetrazolgyűrű védőcsoportjai lehetnek például ρ-nitro-benzil-, ^-ciano-etii-, trífenil-metil- és trialkil-ón-csoportok, amely csoportokat tartalmazó vegyületek különböző mód55 szerekkel állíthatók eloTA nitro-benzil-védőcsoportot tartalmazó vegyületet a B, reakcióvázlaton ismertetett módon állítjuk elő. A (IV) képletű savat oxalil-kloriddal, standard körülmények között savkloriddá alakítjuk. A savkloridot

6C (V) képletű amiddá alakítíuk, 4-nitro-benzil-amin-hidrokloriddal, piridinben, katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP) jelenlétében végzett kondenzációval. Az (V) xépletű amidot poszfor-pentakloriddal szén-tet65 rakloridban végzett reakcióval imido-kloriddá

HU 198698 Β alakítjuk. Ilyen módszert ismertet például H. Ulricn [The Chemistry of Imidoyl Halides, Plenum Press, N.Y. N.Y. (1968)]. A kapott Intermedier imjdo-kloridot lftium-aziddal dimetil-formamidban (DMF) a (Vl) képletü tetrazollá alakítjuk. Ilyen módszert Ismertet Elderfleld [Heterocyclic Compounds, John Wiley and sons (1967)]. A kapott (VI) képletü védett tetrazolt azután 345 1Ó³ Pa nyomáson katalitikus mennyiségű W6 Raney nikkel Jelenlétében etanolban hidrogénezzük, és így az (I) képletü vegyületet kapjuk, A (IV) képletü sav kereskedelemben hozzáférhető vagy a kémiai irodalomból Ismert módszerekkel előállítható.

A trifenil-metil-csoportot tartalmazó vegyületek a C, reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatók eló. Az (I) képletü tetrazolt trífenil-metil-kloriddal reagáltatjuk metilén-kloridban, amely bázisként trimetil-amint tartalmaz, standard körülmények között, így a (VII) képletü védett tetrazo’t kapjuk.

A /3-ciano-etil-védőcsoportot tartalmazó ve8illetek a D, reakcióvázlaton bemutatott módon líthatók elő. A (IV) képletü bífenil-karbonsav számos, szakember számára ismert reagenssel alakítható savkloriddá. A kapott intermedier savklorid savmegkötőszer jelenlétében, például vizes nátrium-hidroxid jelenlétében /9-amino-propionitrillel (VIII) képletü amiddá alakul. A (VIII) képletü amid foszforpentakloriddal vagy roszgénnel reagáltatva intermedier (IX) képletü imiúo-kloridda alakítható, amely hiorazinnal reagáltatva (X) képletü amidrazonná alakítható. A (X) képletü amidrazon dinitrogén-tetroxiddal (N2O4), amely szén-tetrakloridos oldatban jól kezelhet#, (XI) képletü tetrazollá alakítható íhidrazinok és nidrazidok dinitrogén-tetroxiddal könnyen a megfelelő azidokká alakulnak, ahogyan azt Y. H. Kim és munkatársai a Tetrahedron Letters, 27, 4749 (1986) helyen ismertetik], A (XI) képletü védett tetrazolról a védőcsoportot vizes bázis, például 1 n nátrium-hidroxia segítségével szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, vagy anélkül eltávolítva az (I) képletü tetrazolokatkapjuk.

Előnyösek azok a védett vegyületek, ahol X¹jelentése - Sn(R)i. vagy trifenil-metií-csoport, ahol R jelentése a lenti (E, reakcióvázlat). Ezeket a csoportokat savas vagy bázisos hidrolízissel, katalitikus hidrogénezéssel és besugárzással távolíthatjuk el, ahogyan ezt Greene ÍProtective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, (198Ö)J ismerteti.

Az olyan (í) általános képletü vegyülitek, ahol X¹ jelentése trifenil-metil-ésoport és X² jelentése brómatom, úgy állíthatók elő, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet N-bróm-szukcinimiddel (NBS) és dibenzoít-peroxiddal

ÍBzjO₂) brómozunk, így a (XII) képletü vegyüsteket kapjuk, ahogyan az F, reakcióvázlat mutatja. Ilyen átalakítást ismertet például L. Horner és munkatársai az Angew. Chem., 71» 349 , (1959) helyen.

Az olyan (I) általános képletü vegyüljek, ahol X¹ jelentése trifenil-metil-csoport és X² je10 lí lentése olyan imidazolil-csoport, ahol R¹ jelentése n-butil-csoport, R³ jelentése klóratom és R²jelentése hidroxi-metil-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (XVII) képletü imidazolszármazékot megfelelően helyettesített benzil-halogeniddel alkilezünL nátrium-etoxid, mint bázis jelenlétében, majd a kajpott vegyületen jelenlevő formilcsoportot nátnum-bór-nidriddel hidroxi-metil-csonorttá redukáljuk, így a (XVIII) képletü vegyületet kapjuk. Áz eljárást a H reakcióvázlat szemlélteti. Áz alkalmazott (XVII) képletü imidazol előállítását a 4.355.040. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.

A találmány szerinti eljárást részletesen a következő példákban ismertetjük a korlátozás szándéka nélkül. A példákban a százalékos értékek tömegszázalékot jelentenek, hacsak másképpen nem jelöljük.

1. példa (a, eljárás):

A lépés: N-(Trimetil-sztannil)-5-[2-(4’-metil-bifen-í-il)]-tetrazol

19,30 g (0,100 mól) 2-ciaao-4*-metil-bifenil 110,0 ml toluollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 24,60 g (0,120 mól) trimetil-ón-azidot. A reakcióelegyet 24 óra noszszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, maid szobahőmérsékletre lehűtjük, és a terméket leszűrjük, így 32.60 g (82%) cím szerinti terméket kapunk piszkos fehér, szilárd anyag formájában, op,: 265 °C (bomlik).

‘H-NMR (DMSO-d₆) 6: 7,50 (s, 4H), 7,00 (s, 4H), 2,25 (s, 3H), 0,35 (s. 3H).

B lépés: 5-[2-(4’-Metil-bifen-2-il)]-tetrazol

32,0 g (0,080 mól) A lépés szerinti termék 230 ml toluollal és 15,0 ml tetrahidrofuránnal készült oldatába szobahőmérsékleten addig buborékoltatunk vízmentes sósavgázt, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatból 19.1 g cím szerinti termék kristályosodik ki, amelyet toluolból átkristályosítunk, így 18,1 g (85%) terméket kapunk, op.: 149-152 °C; ‘H-NMR (CDCIVDMSO-dé) í: 7,50 (m, 4H), 7,07 (m, 4H), 2,35 (s, 3H).

.50

2. példa

Az 1. példa termékének előállítása a c, eljárással:

A lépés: 4’-Metil-bifenil-2-karbonil-klorid

31,84 g (0,15 mól) 4’-metil-bifenil-2-karbonsav 200 ml kloroformmal készült oldatát szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 25 ml kloroform. 25 ml oxalil-klorid és 1,0 ml dimetil-formamia kevert oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk, így 36,4 g nyers savkloridot kapunk. IR: 1784,0 cnf¹ (-COC1).

B lépés: N-(4-nitro-benzií)-4'-metil-bifeiul-2-karboxamid

36,4 g A lépésben kapott termék vízmentes acetonitrillel készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 23,45 g (0,12 mól) 4-mtro-benzil-amin* -hidroklorid, 0,5 s (0,0041 mól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 150,0 ml vízmentes piridin jeges fürdőn hűtött elegyéhez keverés közben. 30 perc

HU 198698 Β múlva a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Ezután az elegyet 800,0 ml 3n sósav, 400,0 g jég és 400 ml diklór-metán elegyébe öntjük keverés közben. A szerves fázist elválasztjuk, és 2n nátrium-hidroxiddal (2· 200 ml), sós vízzel (100 mii mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban be-

’H-NMR (CDCk) 6: 8,03 (d, 2H, aromás); 7,65-7,69 (m, IH, aromás); 7,12-7,48 ((m, 7H, aromás); 7,04 (d, 2H, aromás); 5,77-5,79 (m, IH NH); 4,41 (d, 2H. J -6,0Hz, -CH,-); 2,39 (s, 3H.-CH3); tömegspektruin m/z = 347 (M + 1).

C lépés: N-(4-NÍtro-benzil)-4’-metil-bÍfen-2-il-karbonsavímid-klorid ' 20,78 g (0,060 mól) B lépésben kapott terméket három részletben hozzáadunk 12,49 g (0,066 mól) foszfor-pentaklorid 200 ml szén-tetrakloriddal készült, jeges vízzel hűtött oldatához, keverés közben. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és továbbkeverjük 16 óra hosszat. Ezután

B lépés: l-(4-Nitro-benzil)-5-(4’-metil-bifen2-il)-tetrazol

3,67 g (0,75 mól) lítium-azidot kis részletekben hozzáadunk 2Í3 g C lépés szerinti termék 200 ml dimetil-formamiddal készült, jeges fürdőn hűtött oldatához. Az elegy hőmérsékletét 16 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vfz és 100 ml etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 19,5 g sötétszínű maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kloroformmal kromatografálunk, majd metanolból átkristályosítunk. így 5,37 g (24,1%) terméket kapunk, op.: 95,0 - 96,0 ’C. Ή-ΝΜΚ (CDCI₃) í: 7,98-8,02 (m, 2H, aromás); 7,55—7,70 (m, 2H, aromás); 7,37-7,49 (m, 2H, aromás); 6,99-7,10 (m, 2H, aromás); 4,87 (d, J = 8,7Hz, aromás); 4,88 (s, 2H, -CH₂-); 2,33 (s, 3H, -CH3); tömegspektrum m/z = 372 (M + 1).

E lépés: 5-J2-(4’-Metil-bifen-2-il)]-tetrazol

1,00 g (2,80 mmól) D lépés szerinti termék, 150,0 ml etanol és 5,0 mg W6 Raney-nikkel elegyét 2 óra hosszat, szobahőmérsékleten 50 psi nyomáson hidrogénezzük egy -Parr-rázatóban. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és 100 ml dimetil-éter között megosztjuk, és a szerves fázist 50 ml 1 n sósavval, 50 ml sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot toluolból átkristályositjuk, fgy 0,19 g (28,7%) terméket kapunk, op.: 154—155’C. _x ^TH-NMR (CDCI3) ¢: 11,5 (br, s, IH, NH); 8,02 (d, IH, aromás); 7,38-7,61 (m, 3H, aro15 .50 más): 7,16 (d, 2H, J-8,0Hz, aromás); 7,04 (d, 2H, J “8,0113); 2,35 (s, 3H, -CH₃); tömegspektrum m/z® 237 (M + 1).

3, példa

Az 1. példa termékének előállítása a b) eljárással

A lépés: 2-(béta-ciano-etil-amino-karbonil)· -4’-metií-bifeml

50,00 g (0,236 mól) 4’-metil-bifeniI-2-karbonsav 87,5 ml (1,20 mól) tionil-klorid és 500 ml kloroform elegyét 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-kloridot és az oldószert vákuumban lepároljuk* és a maradékot 300 ml toluolban szuszpendáljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot mégegyszer szuszpendáljuk toluolban a tionil-kíoria-nyomok eltávolítása céljából. A kapott savkloridot 100 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, a keverés közben, lassan, 5 egyenlő részletben, 236,0 ml (0,236 mól) l,0n nátrium-hidroxid öt egyenlő részletével felváltva hozzáadjuk 30,3 g (0,236 mól) béta-amino-propionitril-fumarát 236,0 ml (0,236 mól) l,0n nátrium-hidroxiddal készült oldatához, 0 ’C-on. A reakcióelegyet lassan hagyt'uk szobahőmérsékletre melegedni. 24 óra múlva lozzáadunk 500 ml vizet es a vizes elegyet 3 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd nyersterméket metil-cixlohexán éa butil-klorid elegyéból átkristályositjuk, (gy 53.51 fehér szilárd terméket kapunk, op.: 102,5 —103,5 ’C; NMR (200MH, · CDC1₃) í: 7,68 (d, IH, J = 7Hz); 7,56—7,19 (m, 7H): 5,65 (bm, 1H){

3,43 (d, t, 2H); 2,39 (t, 2H, J - 7Hz).

Elemanalízis a CuHifiNzO képletre: számított: C: 77,25; H: 6,10; N: 10,60%, talált: C: 77,42; H: 6,40. N: 10,68%.

B lépés: N-(béta-ciano-etil)-4’-metil-bifenil-2-il-amidrazon

33,48 g (0,127 mól) 2-(béta-ciano-etíl-amino-karbonií)-4’-metil-biienil és 29,01 g (0.139 mól) foszfor-pentaklorid elegyét kerek lombikba helyezzük, amelyet egy kalcium-kloriddal töltött csapon keresztül vákuumszivattyúra kapcsolunk, A lombikot óvatosan melegítjük, amíg a szilárd anyag megolvad. A melegítést megszakításokkal 15 -20 percig végezzük.

A kapott nyers imid-kloridot 100 ml vízmentes dioxánnal vesszük fel, és cseppenként hozzáadjuk 20,1 ml (0.634 mól) hidrazin 200 ml vízmentes dioxánnal készült elegyéhez keverés közben. Az elegyét 24 óra hosszat keverjük, ezután a hidrazin feleslegét és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 300 mi vizet, es a vizes elegyet háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton ΐ megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat 30 — 50 ml hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével kezeljük, a kapott szilárd csapadékot leszűrjük, megszárítjuk, így 16,14 g világos narancsszínű terméket kapunk, op.:

HU 198698 Β

146,5-147,5’C. , _t

Kémiai ionizációs tömegspektrum érték (M +· H) - 279 (a C₁₇H₁₉N₄ képletre).

Elemanalízis a CpHigfy (NjH^oi képletszámított: C:72,52, H: 6,44, N: 20,89%, talált: C: 72,50 H: 6,54, N: 21,13%.

Az NMR spektrum tautomer elegyre utal.

C lépés: 2-fl-(béta-ciano-etil)-lH-tetrazol-5-il]-4’-metil-biienil

19,6 ml, 0,73 mól/Hteres szén-tetrakloridos dinitrogén-tetroxid-oldatot (14,3 mmól) keverés közben hozzáadunk 2,00 g (7,2 mmól) N-(béta-ciano-etil)-4’-metil-bifenn-2-il-amidrazon 40 ml vízmentes acetonitrillel készült elegyéhez 0 ’Con. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott nyersterméket butil-klóriddal felveszszük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Így 1,10 g terméket kapunk halványsárga olaj formájában, amely lassan kristályosodik. A terméket hexán és butil-klorid elegyéből átkristályosítjuk, így 910 mg terméket kapunk halványsárga kristály formájában, op.: 90,0-92,0 ’C, NMR (200 MH, · CDC1₃) á: 7.76-7,50 (m, 4H); 7,17 (d, J - 10Hz); 7,04 (d, 2H, J = 10Hz); 3,80 (t, 2H, J - 7Hz); 2,37 (s, 3H); 2,24 (bt, 2H, J«7Hz).

Elemanalízis a C17H15N5 képletre: számított: C: 70,57, H: 5.23, N: 24,20%, talált: C: 70,49, H: 5,45, N: 24,44%.

D lépés: 5-(4’-Metil-bÍfenil-2-íl)-tetrazol

689 mg (2,38 mmól) 2-ll-(béta-ciano-metil)-lH-tetrazol-5-ill-4^,-metil-DÍfenil, (2,62 mmól) l,0n nátrium-hidroxid és 15 ml THF elegyét szobahőmérsékleten keverjük. 15 perc múlva hozzáadunk 100 ml vizet, és a pH-t koncentrált sósavval 3,0 értékre állítjuk. A vizes elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítiuk, és vákuumban bepároljuk, így 550 mg termeket kapunk fehér por formájában, op.:

148,5 — 150 °C. A spektrumadatok megegyeznek az a, eljárással előállított termékével.

4. példa

N-(Tnfenil-metil)-5-[2-(4’-metil-bifenil)]-tetrazol

17,0 g (0,072 mól) 5-[2-(4’-metil-bifenil)]-tetrazol 260 ml metilén-kloriadal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 21,20 g (0,076 mól) trifenil-metil-kloridot. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadunk 12,0 ml (0,086 mól) trietil-amint, és az oldatot 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bcpároljuk. A maradékot 80 ml toluolból kristályosítjuk, így 31,2 g (90%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 163-166 ’C. ‘H-NMR JCDCI3) í: 8,10-6,80 (komplex, 23H), 2,28 (s,

5. példa

N-íTrifenil-tpetil) -5- l2-(4’-brómmetil-bifenil)[-tetrazol

310 n (0.065 mól) N-(trifenfl-metil)-5-[2-)4’5 metil-buenil)|-tetrazol 390,0 ml szén-tetraklor iddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 11,50 a (0,065 mól) N-bróm-szukcinimidet és 1,10 a (0,0045 mól) dibenzoil-peroxidot. A reakcióelegyet 3 óra hosszat visszarolyató hűtő alatt forraljuk, majd 40 ’C-ra lehűtjük és leszűriük. A szürletet vákuumban bepároljuk, maja a maradékot 100,0 ml izopropil-éterrel trituráljuk, így 33,10 g (92%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 135 -138 ’C;‘H-NMR (CDCk) «!

5 8,20 - 6,70 (komplex, 23H); 4,33 (s, 2H).

6. példa

KffyTN-TrifenÍlmetil-tetrazol-ő-ilj-bifenil-4-illmetit}-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metÍl)20 -imidazol

1,24 g (0,007 mól) 2-butil-4-klór-5-formil-imidazol 10,0 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,45 g (0,0066 mól) nátrium-etoxidot, és az elegyet 5 ’C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 3,70 g (0,0066 mól) N-ftrifenil-metil)-5-[2-(4’-brómmetu-bifeniH-tetrazol-t és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 72 óra múlva a reakcióelegyet 25,0 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 25 ml etil-acetáttal ex30 traháhuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és kétszer 25 ml vízzel, maid 3 · 25 ml sós vízzel mossuk. magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers ólajat 20.0 ml metanolban feloldjuk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,224 g (0,0063 mól) nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet másfél óra hosszat keverjük. majd 40 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 * 25 ml vízzel, mossuk, magnézium-szulfáton meg40 szárítjuk, és vákuumban oepároljuk. A maradékot egyszer toluol és heptán elegyéből. egyszer toluolból, és végül metanolból álKristályosítjuk, így 0,98 g (25%) cím szerinti terméket kapunk, op95- 98’C.

‘H-NMR (CDC1₃) ¢: 8,20 - 6,60 (komplex, 23H), 5,16 (s, 3H); 4,40 (s, 3H); 2,85 (brs., IH);

2,54 (t, 3H); 1,9-1,1 (m, 4H); 0,88 (t, 3H).

7. példa

I2’-(N-Tr imet ilszt annil-tét razol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5-(hidroxt— metil)-imidazol 4 40 a (0,011 mól) l-[(2’-ciano-bÍfenil-4-il)-metilJ-2-butÍl-4-klór-5-(nidroxi-metil)-imidazol 40,0 ml xilollal készült oldatához hozzáadunk 2,80 g (0,014 mól) trimetil-ón-azidot, és a reakcióelegyet 40 óra nosszat 115 —120 ’C-on hevítjük. Ezután az elegyet 50 ’C-ra melegítjük, leszűrjük. így 6,55 g (99%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 154 -160 ’C; ‘H-NMR go (CDCtyDMSO-d/i) ¢: 7,80-7,30 (m, 4H); 7,03 (q, 4H), 5,23 (s, 3H), 4,43 (s, 3H), 2,54 (t, 3H), 2,00 (s, IH), 1,80-1,10 (m, 4H), 0,85 (t, 3H),

0,40 (s,9H).

A fenti eljárások szerint előállított vegyülete65 két az I. táblázatban foglaljuk össze.

HU 198698 Β . 1. Táblázat (1) általános képletű vegyületek

Példa	X¹	X²	Módszer	R¹	R²	R³	Op.:^eC .
1—3.	H	H		...	__		149-155
2d.	p-NCbbenzil-	H	C,	—		—	95-96
4.	-C(fenil)₃	H		—	—	—	163-166
5.	-C(fenil)₃	Br	—	—	—		135-138
6.	-C(fenil)₃	lm	—	n-Bu	-CH₂OH	Cl	95-98
7.	-Sn(CH,)₃	lm	a,	n-Bu	-ch₂oh	Cl	154-160
8.	-Sn(feníl)₃	H	a,	-	—	—	204 - 209

lm jelentése: (d) általános képletű csoport

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONT

Eljárás (I) általános képletű tetrazolszármazékok előállítására — a képletben

X¹ jelentése hidrogénatom, trifenil-metil-, p'nitro-oenzil-, 0-ciano-etil- vagy -Sn(R)₃ csoport, mely utóbbiban R jelentése 1-4 szénatomos alkil-vagy fenilcsoport,

X~ jelentése hidrogénatom, brómatom vagy (a) képletű csoport, ahol

R* jelentése 3—6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidroxi-metil-csoport,

R³ jelentése halogénatom vagy triflupr-metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X¹ jelentése hidrogénatom, akkor X² jelentése (a) általános képletű csoporttól eltérő, ozze/ jellemezve, hogy (a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására. ahol .

X* jelentése hidrogénatom, -Sn(R)₃ vagy

-C(fenil)₃ csoport,

X~ jelentése hidrogén- vagy brómatom vagy (a) képletű csoport,

R, R¹, R², R³ jelentése a tárgyi kör szerinti egy (II) általános képletű vegyületet - ahol X² f’elentése a fenti - trialkil-on-aziddal vagy triénil-ón-aziddal reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott (III) általános képletű vegyületet savasan hiarolizálunk. majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol X¹ jelentése hidrogénatom és X^a fenti jelentésű — trifenil15

-metil-kloriddal reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott (VII) általános képletű vegyületet N-bróm-szukcmimiddel és dibenzoil-peroxiddal reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott (XII) ál20 talános képletű vegyületet 2-(3-6 szénatomos alkíl)-4-hafogén(vagy -CF₃)-5-formil-imidazoIlal, majd nátriumbőrnidriddel reagáltatunk, vagy (b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

25 X² jelentése hidrogénatom,

X¹ jelentése hidrogénatom vagy β-ciano-etíl-csoport, 4’-metil-bilenil-2-karbonsavat tionil-kloriddal és /J-amino-propionitril-fumaráttal reagáltatunk, a kapott (Vili) képletű vegyületet

30 foszfor pentakloriddal, majd hiorazinnal kezeljük, a kapott (X) képletű vegyületet dinitrogén-tetroxiddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (XI) képletű vegyületet bázissal, majd savval kezeljük, vagy

35 (c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

X² jelentése hidrogénatom,

X¹ jelentése hidrogénatom vagy p-nítro-benz* il-csoport. 4’-metil -bTfenll- 2-karbonsavat oxalil40 -klonddal, majd 4 -nitro- benzil-amin-hidro-kloriddal reagáltatunk, a kapott (V) képletű vegyületet fosztor-pentakloriodal reagáltatjuk szén-tetrakloridban, majd a kapott vegyületet dimetil-formamidban lítium-aziadal kezeljük, és kívánt

45 esetben a kapott (VI) képletű vegyületet redukáljuk.