FI93831C - Tetratsolit, jotka ovat verenpainetta alentavien yhdisteiden välituotteita - Google Patents
Tetratsolit, jotka ovat verenpainetta alentavien yhdisteiden välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI93831C FI93831C FI882390A FI882390A FI93831C FI 93831 C FI93831 C FI 93831C FI 882390 A FI882390 A FI 882390A FI 882390 A FI882390 A FI 882390A FI 93831 C FI93831 C FI 93831C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrazole
- give
- chloride
- mol
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 9
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- -1 N-triphenylmethyltetrazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- SMIXZZMSWYOQPW-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SMIXZZMSWYOQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIFMRFMMWFFJPO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-n-[(4-nitrophenyl)methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MIFMRFMMWFFJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYDJVNQLOTFNE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(Cl)=O CWYDJVNQLOTFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGCNIDUBRIVYBP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)C=C1 FGCNIDUBRIVYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(Cl)N1 JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 2-cyanoethylazanium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound NCCC#N.OC(=O)\C=C\C(O)=O NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- VWOJMXKARYCRCC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 VWOJMXKARYCRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOCMARZVAUWOFA-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-trityltetrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 HOCMARZVAUWOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMIZAPXWSQLHNO-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyanoethyl)-2-(4-methylphenyl)benzamide 2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NCCC#N UMIZAPXWSQLHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- HTVOFXUFOBFJDX-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1-trimethylstannyltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)[Sn](C)(C)C)C=C1 HTVOFXUFOBFJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000170 chemical ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002465 imidoyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical group CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2284—Compounds with one or more Sn-N linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Surface Acoustic Wave Elements And Circuit Networks Thereof (AREA)
Description
9383-1
Tetratsolit, jotka ovat verenpainetta alentavien yhdisteiden välituotteita Tämä keksintö kohdistuu substituoituihin tetratso-5 leihin, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa verenpainetta alentavia yhdisteitä, jotka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 5 138 069 ja sitä vastaavassa FI-patenttihakemuksessa 873 071.
S. Kozima et ai., J. Organometallic Chem., 33, 10 337, (1971) ja ibid.,. 92, 303 (1975) kuvaavat substl- tuoituja tetratsoleja, joilla on kaava v=* / \ 15 Nv N-R2 jossa R1 on alempi alkyyli, bentsyyli, alempi alkenyyli tai fe-nyyli, joka mahdollisesti on substituoitu nitrolla, alem-20 maila alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai halogeenilla; ja R3 on SnR3.
R. Lofquist et ai, J. Amer. Chem. Soc., 80, 3909 (1958) kuvaavat substituoituja tetratsoleja, joilla on kaava 25 • ·· a* V"\
N
30 jossa R on alempi alkyyli, bentsyyli, sykloalkyyli, jossa on 4 hiiliatomia, n-heptyyli, perfluori, -SR1, jossa R1 on alempi alkyyli, bentsyyli; -(CH2)nR2, jossa R2 on OH, COjR1, OR1, S03Na ja n on 1 tai 2; tai fenyyli, joka mah-35 dollisesti on substituoitu aminolla, alemmalla alkoksil la, alemmalla alkyylillä, nitrolla tai syanolla.
• t • · 2 9382" W. Beck, et ai., Chem. Ber., 2691 (1983) kuvaavat 2-trityyll-5-fenyylitetratsolin valmistusta.
Esillä oleva keksintö kohdistuu uusiin yhdisteisiin, jotka ovat välituotteina käytettäviä tetratsoleja,
5 jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa verenpainetta alentavia yhdisteitä. Näillä uusilla tetratsoleilla on kaava I
CH2 X2
10 JL
O N^N U> 15 n jossa X1 on H, -C(fenyyli)3, p-nitrobentsyyli tai Sn(R)3, jossa 20 R on alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, fenyyli tai sykloheksyyll; ja X3 on H, Br tai ryhmä, jolla on kaava a R1 25 ΜΓ N- :
M
Cl ch2-oh 30 jossa R1 on alkyyli, jossa on 3 - 10 hiiliatomia; edellyttäen että, kun X1 on H, silloin X2 on H tai Br.
Edullisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X1 on H, -C(fenyyli)3 tai Sn(R)3, jossa R on alkyyli, jos-35 sa on 1-6 hiiliatomia, tai fenyyli.
• t 9 3 9383^
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) raukaiset yhdisteet, joissa 1) X1 on Sn(CH3)3, Sn(Ph)3, Sn(n-Bu)3, C(fenyyli)3, tai H ja 5 on H tai Br; ja 2) X1 on Sn(CH3)3 tai C(fenyyli)3 ja x on <CH2)3CH3
U
Cl CH2OH
Uusia kavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 15 käyttäen tässä esitettyjä reaktioita ja tekniikkoja. Reaktiot suoritetaan liuottimessa, joka on sopiva reagensseille ja käytettäville materiaaleille ja suoritettavalle muutokselle. Orgaanisiin synteeseihin perehtyneelle on ymmärrettävää, että imidatsolissa olevan funktionaalisuuden ja mole-20 kyylin muiden osien tulee vastata esitettyjä kemiallisia muunnoksia. Tämä vaatii jatkuvasti harkintaa synteesivai-heiden osalta, tarvitaanko suojaryhmiä, suojauksen poiston olosuhteet, ja bentsyylisen kohdan aktivointi, jotta se 25 kykenee liittymään imidatsoliytimen typpeen. Seuraavassa esitetyssä ei kaikkia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka kuuluvat esitettyyn luokkaan, voida välttämättä valmistaa kaikilla menetelmillä, joita kyseiselle luokalle on kuvattu. Lähtöaineissa olevat substituentit voivat 30 olla sopimattomia joissakin kuvatuissa menetelmissä tarvittaviin reaktio-olosuhteisiin. Tällaiset rajoitukset substituenteilla, jotka ovat soimattomia reaktio-olosuhteisiin, ovat ilmeisiä alan ammattimiehelle, ja tällöin täytyy käyttää vaihtoehtoisia menetelmiä.
• 4 9382· 4
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X1 on Sn(R)3 ja R on alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tai fenyyli ja X2 on H tai ryhmä, jolla on kaava a, jossa R1 on n-butyyli, voidaan valmistaa trialkyylitinan tai tri-5 fenyylitinan atsidien 1,3-dipolaarisella sykloadditiolla sopivaan substituoituun nitriiliin (II) (kaavio I). Esimerkin tästä menetelmästä ovat kuvanneet S. Kozima, et ai., J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971). Nitrii-li (II) on kuvattu US-patenttijulkaisussa 5 138 069 ja 10 vastaavassa FI-patenttihakemuksessa 873 071. Muita tarvittavia nitriilejä ja trialkyyli- tai triaryylitina-at-sideja on joko saatavissa kaupallisesti tai niitä voidaan valmistaa käyttäen kemiallisessa kirjallisuudessa kuvattuja tekniikoita ja menetelmiä, J. Luijten et ai., Rec.
15 Trav. Chem., 81, 202, (1962).
Kaavio I
CH3 613
Sn(R)3N3 ^ I
20 N—N
X e- 25 •:\ di) (m)
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X1 ja X2 ovat vetyjä, voidaan valmistaa poistamalla sopiva suoja-ryhmä tetratsoliytimestä. Sopivia suojaryhmiä tetratso-30 leille ovat n-nitrobentsyyli, β-propionitriili, trifenyy-limetyyli ja trialkyylitina, joita valmistetaan seuraa-villa menetelmillä. Trialkyyli- tai triaryylitinaryhmä voidaan poistaa kaavion I tuotteesta (III) happo- tai emäshydrolyysillä. Nitrobentsyylisuojaryhmä on liittynyt 35 kaaviossa II esitetyllä tavalla. Happo (IV) muutetaan välituotteeksi, happokloridiksi, oksalyylikloridilla tavan- 9362 5 omaisissa olosuhteissa. Happokloridi muutetaan amidiksi (V) kondensoimalla 4-nitrobentsyyliamiinihydrokloridin kanssa pyridiinissä katalyyttisen määrän 4-dimetyyliami-nopyridiiniä (DMAP) ollessa läsnä. Amidi (V) muutetaan 5 välituotteeksi, iminoyylikloridiksi, reaktiolla fosfori-pentakloridin kanssa hiilitetrakloridissa. Yhden esimerkin tästä menetelmästä on kuvannut H. Ulrich, The Chemistry of Imidoyl Halides, Plenum Press, N.Y., N.Y. (1968). Välituote, iminoyylikloridi muutetaan tetratso-10 Uksi (VI) litiumatsidilla dimetyyliformamidissa (DMF).
Esimerkin tästä menetelmästä on kuvannut Elderfield, Heterocyclic Compounds, John Wiley and Sons, (1967). Sitten suojattu tetratsoli hydrataan 345 kPa:n (50 psi:n) paineessa katalyyttisen määrän W6 Raney-nikkeliä etanolissa 15 ollessa läsnä, jolloin saaddaan (I). Tarvittavaa happoa (IV) on saatavissa kaupallisesti, tai sitä voidaan valmistaa käyttäen kemiallisessa kirjallisuudessa kuvattuja tekniikoita ja menetelmiä. 1 · ( • · < 9382 6
Kaavio II
CH3 fH3 [Γ fl l. (occi)2 L· 11 X/C02H 2. N02-@- CHjNHjHCI „ XpK2~<fiy' N°2
10 || pyridiini, DMAP
(IV) (V) 1. pci5/cci4
15 2. LIN./DMF
V
Λ jCH3 f^S H,. RaNi fll 20 kJ jj ^- \j JOf '> X>/^n I II S'" L Ir*" 25 r\ U1 no2 (I) (VI) 7 93P3'
Trifenyylimetyyliryhmä on liittynyt kaaviossa III esitetyllä tavalla. Tetratsoli (I) reagoi trifenyylime-tyylikloridin kanssa metyleenikloridissa, joka sisältää trietyyliamiinia emäksenä, tavanomaisissa olosuhteissa, 5 jolloin saadaan suojattu tetratsoli (VII).
Kaavio III Ch^ 10 L·. j) M /N—N C(fe-
I /rvrH -> I
C(fenyylii jCl 15 (I) (VII)
Propionitriilisuojaryhmä on liittynyt kaaviossa IV kuvatulla tavalla. Bifenyylikarboksyylihappo (IV) voidaan muuttaa happokloridiksi lukuisilla reagensseilla, 20 jotka ovat alan ammattimiehille tuttuja. Välituote, hap- pokloridi reagoi /2-aminopropionitriilin kanssa hapon si-tojan, kuten vesipitoisen natriumhydroksidin läsnäollessa, jolloin saadaan amidi (VIII). Amidi (VIII) reagoi fosforipentakloridin tai fosfgeenin kanssa, jolloin muo-25 dostuu välituotteena iminoyylikloridi (IX), joka sitten ·· • * * reagoi hydratsiinin kanssa, jolloin saadaan amidratsonia (X). Amidratsoni (X) reagoi helposti dityppitetroksidin (N2O4), jota voidaan kätevästi käsitellä liuoksena, kanssa hiilitetrakloridissa, jolloin saadaan tetratsolia (XI). 30 Hydratsiinien ja hydratsidien on osoitettu helposti muuttuvan vastaaviksi atsideiksi 11a, kuten on kuvan neet, Y.H. Kim, et ai., Tetrahedron Letters, 27, 4749 (1986). Suojatutsta tetratsolista (XI) poistetaan suoja-ryhmä vesipitoisella emäksellä kuten 1 N NaOH:lla ilman 35 orgaanista liuotinta tai orgaanisen liuottimen kuten tet- • « 93??' 8 rahydrofuraanin kanssa, jolloin saadaan tetratsoli (I). Amidratsoni (x) voidaan muuttaa tetratsoliksi (XI) käyttäen typpihappoa tai sen ekvivalentteja, kuten ovat kuvanneet D. G. Neilson et ai., Chem. Rev., 70, 151 (1970).
5 CH, Kaavio IV 9H3 Λ Λ
L J »· socl2 LjJ
2. NH,CH,CH,CN^ [ O
i i H
(IV) (VIII) 15 1. PC15 |CH3 p
20 W2tt4 |^S
n/NH2 C1 CN
25 L J L J
• c ^ (X) I (IX) N2°4
CiH3 ΐΗ3 30 li 1. NaOH, THF^ |
Cs. JJ 2. HCl ^ JJ
/*-¥ I
Αχοί 35 kj kj (XI) (I) 9 9383-5
Edullisia suojaryhmiä ovat ne, joissa X1 on SniR)^ ja Cifenyyli)^ ja R on edellä kuvattu (kaavio V). Yllä kuvatut ryhmät voidaan mahdollisesti poistaa happa-malla tai emäksisellä hydrolyysillä, katalyyttisellä hyd-2 Tauksella tai säteilyttämällä, kuten on kuvannut Greene,
Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, (1980).
Kaavio V
ch3 10 |Λ L J) n Sn(R)3
If- x
I ί N»h+ tai OH" I I
15 n. \ lssV^ 7<I!\ mi) y—) t ch3 / h
Jv -t/h2o 1^1) Γ 1 ^cm' 20 1(2/1 ® 25 *? (VII)
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X1 on 2 C(fenyyli)3 ja X on Br, voidaan valmistaa yhdisteen (VII) radikaalibromauksella N-bromisukkinimidillä (NBS) 3q ja dibentsoyyliperoksidilla (BZ2O2), jolloin saadaan yhdiste (XII), kuten on kuvattu kaaviossa VI. Esimerkin tästä muutoksesta ovat kuvanneet L. Horner et ai.,
Angew. Chem., 71, 349 (1959).
9363" 10
Kaavio νι CH* CHjBr 5 L I c(fenyyli) L J .C(fenyyli).
Nai, BZ2Q2 10 fVII) (XII)
Kaavan (1) mukaisia yhdiseitä, joissa X1 on C(fe- nyyll)3 Ja X2 on ryhmä, jolla on kaava a, jossa R1 on n-butyyli, voidaan valmistaa alkyloimalla imidatsoli (XVII) 15 sopivalla substituoidulla bentsyylihalidilla käyttäen natrlumetoksidia emäksenä, ja sitten pelkistämällä imidatsolin (XVII) formaldehydiryhmä hydroksimetyyliksi natriumboorihydridillä, jolloin saadaan (XVIII). Kaaviossa VII kuvatun imidatsolin (XVII) valmistuksen ovat ku-20 vanneet Furukawa, et ai. US-patenttijulkaisussa 4 335 040.
Kaavio VII
-λ 25 v« rr~ —
LJT N C(Ph) 3, NaOE t J
i ”· _ Q
: . <XVII) (xviiif • · • · k FI-patenttihakemuksen 873 071 kaaviossa 15 on lisäksi esitetty, että kaavion (VII) tuotteesta voidaan 35 poistaa trityylisuojaus hydroksyloimalla, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X1 on H. Tri- • ·«.
11 93?3 - tyyliryhmä voidaan poistaa menettelytavoin, joita kuvataan teoksessa Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Intersciende, 1980.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ja niiden val-5 mistusta tekevät edelleen ymmärrettäväksi seuraavat esimerkit. Näissä esimerkeissä, ellei toisin ole mainittu, kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina, ja osat ja prosentit on laskettu painosta.
Esimerkki 1 10 Menetelmä A
Osa A: N-trimetyylistannyyli-5-[2-(4’-metyylibi-fen-2-yyli)]tetratsoli
Liuokseen, joka sisälsi 2-syano-4'-metyylibifenyy-liä (19,30 g, 0,100 moolia) tolueenissa (110,0 ml), li-15 sättiin trimetyylitina-atsidia (24,60 g, 0,120 moolia) huoneen lämpötilassa. Reaktiota refluksoitiin 24 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tuote eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin N-trimetyylistannyyli-5-[2-(4'-metyylibifenylyyli]tetratsolia (32,60 g, 80 %)
20 luonnonvalkoisena kiinteänä aineena, sulamispiste 265°C
(hajosi); XH NMR (DMS0-d6) 6: 7,50 (s, 4H); 7,00 (s, 4H); 2,25 (S, 3H); 0,35 (s, 3H).
Osa B: 5-[2-(41-metyylibifenylyyli)]tetratsoli Liuokseen, joka sisälsi N-trimetyylistannyyli-5-25 [2-(4'-metyylibifenylyyli)]tetratsolia (32,0 g, 0,080
moolia) tolueenissa (230 ml) ja tetrahydrofuraanissa (15,0 ml), johdettiin niin paljon vedetöntä kloorivetyä, että saatiin kirkas liuos huoneen lämpötilassa. Tästä liuoksesta 5-[2-(41-metyylibifenylyyli)]tetratsoli (19,1 30 g) kltetytyl. Uudelleenkiteyttämällä tolueenista saatiin : 18,1 g (95%) tuotetta, sulamispiste 149-152°C. NMR
CDClj DMS0-d6) 6ϊ 7,50 (m, 4H); 7,07 (m, 4H); 2,35 (s, 3H).
· .
9362 - 12
Esimerkki 1
Menetelmä B
Osa A: 4’-metyyli-bifenyyli-2-karbonyylikloridi
Liuos, joka sisälsi 4’-metyyli-bifenyyli-2-karbok-5 syylihappoa (31,84 g, 0,15 moolia) kloroformissa (200 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun seokseen, joka sisälsi kloroformia (25 ml), oksalyylikloridia (25 ml) ja dimetyyliformamidia (1,0 ml), huoneen lämpötilassa.
Kun seosta oli sekoitettu 24 tuntia huoneen lämpötilas-10 sa, liuos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 36,4 grammaa epäpuhdasta happokloridia. IR: 1784,0 cm-1 (C0C1).
Osa B: N-(4-nitrobentsyyli)-4'-metyylibifenyyli- 2-karboksamidi 15 Liuos, joka sisälsi aineen osasta A (36,4 g) kui vassa asetonitriilissä, lisättiin tipoittain jäähdytettyyn (jäähaude), sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 4-nitrobentsyyliamiinihydrokloridia (23,45 g, 0,12 moolia), 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,5 g, 0,0041 moolia), ja 20 kuivaa pyridiiniä (150,0 ml). 30 minuutin kuluttua reaktion annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 3 N HCl:a (800,0 ml), jäätä (400,0 g) ja dikloorimetanaia (400 ml).
25 Orgaanista kerrosta pestiin 2 N NaOH:lla (2 x 200 ml), suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin epäpuhdasta tuotetta (61,9 g). Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 31,3 g (73 %) tuotetta, sulamispiste 153-154®C.
30 *H NMR (CDC13 δ: 8,03 (d, 2H, aromaattinen); 7,65 - 7,69 : (m, 1H, aromaattinen); 7,12 - 7,48 (m, 7H, aromaattinen); * 7,04 (d, 2H, aromaattinen; 5,77 - 5,79 (m, 1H, NH); 4,41 (d, J * 6,0 Hz, CH2); 2,39 (s, 3H, CH3). Massaspektri m/z - 347 (M + 1).
• l 936 2 13
Osa C: N-(4-nitrobentsyyli-4'-metyylibifen-2-yyli-karboiminoyylikloridi
Kolmessa osassa, yhteensä 20,78 g (0,060 moolia) osan B tuotetta lisättiin jäähdytettyyn (jäähaude), se-5 koitettuun liuokseen, joka sisälsi fosforlpentaklorldla (12,49 g, 0,066 moolia) hlllltetraklorldissa (200 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa, annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 16 tuntia. Seos haihdutettiin vakuumlssa, jolloin saatiin epäpuhdasta 10 tuotetta (21,3 g). IR: 1691 cm-1 (ON). *Η NMR (CDC13) 6: 4.79 (s, 2H, CH2).
Osa D; l-(4-nitrobentsyyli)-5-(4'-metyylibifen-2-yyli)tetratsoli
Litlumatsldia (3,67 g, 0,75 moolia) lisättiin 15 osissa jäähdytettyyn liuokseen (jäähaude), joka sisälsi osan C tuotetta (21,3 g) dimetyyllformamidlssa (200,0 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 16 tunnin aikana. Reaktioseos haihdutettiin vakuumlssa. Jäännös eroteltiin veden ja etyyliasetaatin (100 ml) vä-20 Iillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumlssa, jolloin saatiin 19,5 g tummaa jäännöstä. Kromatografloimalla si-likalla (CHC13) ja sitten uudelleenkiteyttämällä (metano-11) saatiin 5,37 g (24,1 %), sulamispiste 95,0 - 96,0°C.
. . 25 lH NMR (C0C13) 6: 7,98 - 8,02 (m, 2H, aromaattinen); • < 7,55 - 7,70 (m, 2H, aromaattinen); 7,37 - 7,49 (m, 2H; aromaattinen); 6,99 - 7,10 (m, 2H, aromaattinen); 4,87 (d, J - 8,7 Hz, aromaattinen); 4,88 (s, 2H, CH2); 2,33 (s, 3H, CH3). Massaspektri m/z - 372 (M + 1).
30 Osa E: 5-[2-(4'-metyylibifen-2-yyli)]tetratsoli : Seosta, joka sisälsi osan D tuotetta (1,00 g, 2.80 mmoolia), etanolia (150,0 ml) ja W6 Raney-nikkeliä (5,0 g), hydrattiin Parr® -ravistimessa 345 kPa:n paineessa 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Katalyytti poistet- 35 tlin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin vakuumlssa.
14 93r3 · Jäännös eroteltiin veden ja dietyylieetterin (100 ml) välillä, ja orgaaninen kerros pestiin 1 N HCltlla (50 ml), suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteä jäännös, joka 5 uudelleenkiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin tuotetta (0,19 g, 28,7 %), sulamispiste 154-155°C. XH NMR (CDC13) 6: 11,5 (leveä s, 1H, NH); 8,02 (d, 1H, aromaattinen); 7,38 - 7,61 (m, 3H, aromaattinen), 7,16 (d, 2H, J - 8,0 Hz, aromaattinen); 7,04 (d, 2H, J - 8,0 Hz); 2,35 10 (s, 3H, CH3). Massaspektri m/z - 237 (M + 1).
Esimerkki 1
Menetelmä C
Osa A: 2-(B-syanoetyyliaminokarbonyyli)-4'-metyy-libifenyyli 15 4'-metyylibifenyyli-2-karboksyylihappoa (50,00 g, 0,236 moolia), tionyylikloridia (87,5 ml, 1,20 moolia) ja kloroformia (500 ml), sekoitettiin ja refluksoitiin 4 tuntia. Tionyylikloridi ja liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännös suspendoitiin tolueeniin (300 ml). Seos 20 haihdutettiin vakuumissa ja jäännös suspendoitiin vielä kerran tolueeniin ja haihdutettiin, jotta tionyylikloridi jäämien poistuminen saatiin varmistettua. Saatu happo-kloridi liuotettiin tetrahydrofuraaniin (100 ml) ja lisättiin hitaasti viidessä osassa vaihdellen viiden yhtä . , 25 suuren osan kanssa 1,0 N NaOHia (236,0 ml, 0,236 moolia) « liuokseen, joka sisälsi β-amlnopropionitrillifumaraattla (30,3 g, 0,236 moolia) 1,0 N NaOHrssa (236,0 ml, 0,236 moolia) 0°C:ssa samalla sekoittaen. Reaktion annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan. 24 tunnin kuluttua 30 lisättiin vettä (500 ml), ja vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 500 ml). Orgaaniset kerrok- • · · * set yhdistettiin ja kuivattiin (MgS04), ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin epäpuhdas kiinteä aine, josta metyylisykloheksaani/butyylikloridista uudel- 35 leenkiteyttämisen jälkeen saatiin 53,5 g valkoista kiinteää ainetta. Sulamispiste « 102,0 - 103,5°C. NMR (200 • 15 MHj, CDC13) 6: 7,68 (d, 1H, J - 7 Hz); 7,56 - 7,19 (m, 7H); 5,65 (bm, 1H), 3,43 (d t:stä, 2H); 2,39 (t, 2H, J -7 Hz). Analyysi laskettu C17H16N20:lle: C, 77,25; H, 6,10; N, 10,60. Saatu: C, 77,42; H, 6,40; N, 10,68.
5 Osa B: N3-(8-syanoetyyli)-4'-metyylibifenyl-2- yyli-amidratsoni 2-(B-syanoetyyliaminokarbonyyli)-4'-metyylibife-nyyli (33,48 g, 0,127 moolia) ja £os£oripentakloridi (29,01 g, 0,139 moolia) yhdistettiin pyöreäpohjäisessä 10 pullossa, joka sitten yhdistettiin imuvakuumiin kalsium-kloridilla täytetyn vesilukon kautta. Pulloa kuumennettiin varovasti lämpölähteellä, kunnes kiinteä aine suli. Pulloa kuumennettiin välillä keskeyttäen 15-20 minuutin ajan.
15 Epäpuhdas iminoyylikloridi sekoitettiin kuivaan dloksaaniin (100 ml) ja lisättiin tipoittain sekoitettuun seokseen, joka sisälsi hydratsiinia (20,1 ml, 0,634 moolia) kuivassa dloksaanlssa (200 ml). 24 tunnin kuluttua ylimääräinen hydratsiini ja liuotin poistettiin vakuu-20 missä. Vettä (300 ml) lisättiin, ja vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 300 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, öljyä käsiteltiin heksaani/etyyliasetaatti-liuoksella (1:1) (30-. , 25 50 ml), ja kiinteä aine saostui. Nämä otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 16,14 g vaaleanpunaista kiinteää ainetta. Sulamispiste 146,5-147,5°C. Kemiallisessa ionisaatiomassaspektrissä havaittiin (M+H)* - 279 C17H19N4:lle. Analyysi laskettu C17H18N4· (N2H4)0, l:lle: 30 C, 72,52; H, 6,44; N, 20,89. Saatu: C, 72,50; H, 6,54; N, : 21,13. NMR osoittaa tautomeerlsten muotojen seoksen.
• I
Osa C: 2-[l-(8-syanoetyyli)-lH-tetratsol-5-yyli]-4'-metyylibifenyyli
Liuos, joka sisälsi N204 (g):a hiilitetrakloridis-35 sa (0,73 M, 19,6 ml, 14,3 mmoolia), lisättiin sekoitettuun lietteeseen, joka sisälsi N3-(8-syanooetyyli)-4'-me- • 16 93831 tyylibifenyl-2-yyliamidratsonia (2,00 g, 7,2 iranoolla) vedettömässä asetonitrllllssä (40 ml) 0°C:ssa. Reaktio lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön yli. Liuotin poistettiin vakuumlssa, jolloin saatiin epäpuh-5 dasta kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine sekoitettiin butyyllklorldiln ja liukenematon aines suodatettiin. Suo-dos haihdutettiin, ja jäännös flash-kromatografioltiin slllkageellllä heksaani/etyyliasetaatilla (1:1), jolloin saatiin 1,10 g vaaleankeltaista öljyä, joka hitaasti kl-10 teytyl. Uudelleenkiteyttämällä heksaani/butyylikloridistä saatiin 910 mg vaaleankeltaisia kiteitä. Sulamispiste = 90,0-92,0°C. NMR (200 MHz, CDC13) 6: 7,76 - 7,50 (m, 4H), 7,17 (d, 2H, J - 10 Hz); 7,04 (d, 2H, J - 10 HZ); 3,80 (t, 2H, J - 7 Hz); 2,37 (s, 3H); 2,24 (bt, 2H, J - 7 15 Hz). Analyysi laskettu C17HlsN5:lle: C, 70,57; H, 5,23; N, 24,20. Saatu: C, 70,49; H, 5,45; N, 24,44.
Osa D: 5-(4'-metyylibifenyl-2-yyli)tetratsoli 2-[1-(β-syanoetyyli)-lH-tetratsol-5-yyli)-4'-metyylibifenyyliä (689 mg, 2,38 mmoolia), 1,0 N NaOH:a 20 (2,62 ml, 2,62 mmoolia) ja THF:a (15 ml) yhdistettiin ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa. 15 minuutin kuluttua vettä (100 ml) lisättiin ja pH säädettiin arvoon 3,0 väkevällä HCl:lla. Vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) ja orgaaniset kerrokset yhdistet-. , 25 tiln, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumlssa, jolloin saatiin 550 mg valkoista jauhetta. Sulamispiste - 148,5-150,0°C. Spektriarvot sopivat menetelmällä A valmistetun näytteen arvoihin.
Esimerkki 5 30 N-trifenyylimetyyli-5-[2-(4’-metyylibifenylyyli)]- : · tetratsoli • · * Liuokseen, joka sisäksi 5-[2-(4'-metyylibifenylyyli )]tetratsolia (17,0 g, 0,072 moolia) metyleenikloridis-sa (260 ml), lisättiin trifenyylimetyylikloridia 35 (21,20 g, 0,076 moolia) huoneen lämpötilassa. Trletyyli- amiinia (12,0 ml, 0,086 moolia) lisättiin huoneen lämpö- • 17 93821 tilassa, ja liuosta re£luksoitiin 2,5 tuntia. Liuos jääh-ditattiin huoneen lämpötilaan, pestiin vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin (MgS04), ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin tolueenista (80 ml), jolloin saatiin 5 N-trifenyylimetyyli-5-[2-(4’-metyylibifenylyyli)]tetrat- solia (31,2 g, 90 %), sulamispiste 163-166°C; lH NMR (CDC13) 6: 8,10 - 6,80 (kompleksi, 23H); 2,28 (s, 3H).
Esimerkki 6 N-trifenyylimetyyli-5-[2-(4 *-bromlmetyylibifeny-10 lyyli]tetratsoli
Liuokseen, joka sisälsi N-trifenyylimetyyli-5-[2-(4 *-metyylibifenylyyli)]tetratsolia (31,0 g, 0,065 moolia) hiilitetrakloridissa (390,0 ml), lisättiin N-bromi-sukkinimidiä (11,50 g, 0,065 moolia) ja dibentsoyylipe-15 roksidia (1,10 g, 0,0045 moolia) huoneen lämpötilassa.
Reaktioseosta refluksoitiin 3 tuntia, jäähdytettiin 40°C:een ja suodatettiin. Haihduttamalla suodos vakuumissa ja trituroimalla sitten jäännöstä isopropyylieetteril-lä (100,0 ml) saatiin N-trifenyylimetyyli-5-[2-(4'-bromi-20 metyylibifenylyyli)]tetratsolia (33,10 g, 92 %), sulamis piste 135-138°C. lH NMR (CDC13) 6: 8,20 - 6,70 (kompleksi, 23H); 4,33 (s, 2H).
Esimerkki 7 1—{[2'-(N-trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli)bife- . «. 25 nyl-4-yyli]metyyli}-2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli- lmidatsoll
Liuokseen, joka sisälsi 2-butyyli-4-kloori-5-for-myyli-imidatsolia (1,24 g, 0,007 moolia) liuotettuna di-metyyliformamidlin (10,0 ml), lisättiin natrlumetoksidia 30 (0,45 g, 0,0066 moolia) ja reaktioseos jäähdytettiin 5°C:een. N-trifenyylimetyyli-5-[2-(4'-bromimetyylibifeny- ··« lyyli]tetratsolia (3,70 g, 0,0066 moolia) lisättiin ja reaktioseokseen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 72 tunnin kuluttua reaktio laimennettiin vedellä (25,0 ml) 35 ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 25 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (3 x 25 ml) ja suolaliuoksella • 9363- 18 (3 x 25 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuu-mlssa öljyksi. Epäpuhdas öljy liuotettiin metanollln (20,0 ml), ja natriumboorlhydrldlä (0,24 g, 0,0063 moolia) lisättiin huoneen lämpötilassa. Reaktiota sekoitet-5 tiin 1,5 tuntia, laimennettiin vedellä (40,0 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (1 x 25 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumlssa. Jäännös uudelleenkiteytettlln kerran tolueenl/heptaanlsta, kerran tolueenista ja lopuk-10 sl metanollsta, jolloin saatiin l-{[2’-(N-trifenyylime-tyyl1tetratsol-5-yy11)blfeny1-4-yyl1]metyy11)-2-butyy11- 4-kloori-5-hydroksimetyyll-imidatsolla (0,98 g, 21 %), sulamispiste 95-98°C; lH NMR (CDC13) 6: 8,20 - 6,60 (kompleksi, 23H); 5,16 (s, 3H); 4,40 (s, 3H); 2,85 (brs, 1H); 15 2,54 (t, 3H); 1,9 - 1,1 (m, 4H); 0,88 (t, 3H).
Esimerkki 8 l-{[2'-(N-trimetyylistannyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli]metyyli}-2-butyyli-4-kloori-5-hydroksi-metyyli-imidatsoli 20 Liuokseen, joka sisälsi l-[(2'-syano-bifenyl-4- yyli)metyyli]-2-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imi-datsolia (4,40 g, 0,011 moolia) ksyleenissä (40,0 ml), lisättiin trimetyylitina-atsidia (2,80 g, 0,014 moolia), ja reaktiota kuumennettiin 115-120°C:ssa 40 tuntia. Seos 25 jäähdytettiin 50°C:een ja suodatettiin, jolloin saatiin l-{[2’-(N-trimetyylistannyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyl- 4-yyl1]metyy11)-2-butyy11-4-kloori-5-hydroksimetyy11-imi-datsolia (6,55 g, 99 %), sulamipisplste 154-160°C; 1H NMR (CDCl3/DMSO-d6) 6: 7,80 - 7,30 (m, 4H), 7,03 (q, 4H); 30 5,23 (s, 3H), 4,43 (s, 3H), 2,54 (t, 3H); 2,00 (s, 1H); 1,80 - 1,10 (m, 4H); 0,85 (t, 3H); 0,40 (s, 9H).
Yllä kuvattujen esimerkkien 1, 5, 6, 7 ja 8 mukaiset yhdisteet samoin kuin muita yhdisteitä, jotka on valmistettu tai joita voitaisiin valmistaa käyttäen edellä 35 mainittujen esimerkkien menetelmiä, on esitetty taulukossa 1.
·· · 19 9 3 6 £ '·
Taulukko I ch2 X2 φ X-<Ot>'
O N
10
Esim. X1 X2 Menetelmä R1 Sulamispiste
eC
15 - 1 H H A,B,C - 149-155 ID P-N02- bentsyyli HB - 95-96 2 Sn(Ph)3 HA - 204-209
20 3 Sn(n-Pr)3 HA
4 Sn(c-C6HU)3 HA
5 C(fenyyli)3 H - 163-166 6 C(fenyyli)3 Br - 135-138 7 C(fenyyli)3 a - n-Bu 95-98 25 8 Sn( CH3 )3 a A n-Bu 154-160 • t ““ 1 »·.
· »··
Claims (5)
1. Tetratsoli, jolla on kaava I
5 CH2 X2 ό Qr^·' jossa X1 on H, -C(fenyyll)3, p-nltrobentsyyli tai Sn(R)3, 15 jossa R on alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, fenyyli tai sykloheksyyli; ja X2 on H, Br tai ryhmä, jolla on kaava a R1
20 I M Cl ch2-oh 25 jossa • f R1 on alkyyli, jossa on 3 - 10 hiiliatomia; edellyttäen että, kun X1 on H, silloin X2 on H tai Br.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tetratsoli, joka on N-trifenyylimetyyli-5-[2-(4 1-metyylibifenylyyli)]tet- 30 ratsoli.
: 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tetratsoli, joka on N-trifenyylimetyyli-5-[2-(4'-bromimetyylibifenylyy-11)]tetrasoli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tetratsoli, joka 35 on l-{[2,-(N-trifenyylimetyylitetrasol-5-yyli)bifenyl-4- 2 2 21 93c i ϊ yyli]metyyli}-2-n-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidatsoli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tetratsoli, joka on l-{[2'-(N-trimetyylistannyylitetrasol-5-yyli)bifenyl-5 4-yyli]metyyli)-2-n-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli- imidatsoli. < r < I t 1 · m · 22 93821
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/053,198 US4820843A (en) | 1987-05-22 | 1987-05-22 | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US5319887 | 1987-05-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882390A0 FI882390A0 (fi) | 1988-05-20 |
| FI882390A FI882390A (fi) | 1988-11-23 |
| FI93831B FI93831B (fi) | 1995-02-28 |
| FI93831C true FI93831C (fi) | 1995-06-12 |
Family
ID=21982564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882390A FI93831C (fi) | 1987-05-22 | 1988-05-20 | Tetratsolit, jotka ovat verenpainetta alentavien yhdisteiden välituotteita |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4820843A (fi) |
| EP (1) | EP0291969B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0774207B2 (fi) |
| KR (1) | KR960009571B1 (fi) |
| AT (1) | ATE101603T1 (fi) |
| AU (1) | AU603525B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340325C (fi) |
| DE (1) | DE3887772T2 (fi) |
| DK (1) | DK274788A (fi) |
| ES (1) | ES2061552T3 (fi) |
| FI (1) | FI93831C (fi) |
| HU (1) | HU198698B (fi) |
| IE (1) | IE63204B1 (fi) |
| IL (1) | IL86456A (fi) |
| MY (1) | MY101284A (fi) |
| NO (1) | NO178189C (fi) |
| NZ (1) | NZ224741A (fi) |
| PT (1) | PT87552B (fi) |
| RU (1) | RU2091376C1 (fi) |
| ZA (1) | ZA883528B (fi) |
Families Citing this family (110)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1338238C (en) | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| EP0733366B1 (en) * | 1988-01-07 | 1998-04-01 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pharmaceutical compositions comprising angiotensin II receptor blocking imidazoles and diuretics |
| DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0400835A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| AU645022B2 (en) * | 1989-06-30 | 1994-01-06 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
| CA2020073A1 (en) * | 1989-07-03 | 1991-01-04 | Eric E. Allen | Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists |
| ATE113281T1 (de) * | 1989-08-02 | 1994-11-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung. |
| DE69016125T2 (de) * | 1989-08-11 | 1995-06-01 | Zeneca Ltd | Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel. |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| US5298518A (en) * | 1989-09-29 | 1994-03-29 | Eisai Co., Ltd. | Biphenylmethane derivative and pharmacological use |
| IL95975A (en) * | 1989-10-24 | 1997-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US5250554A (en) * | 1989-10-24 | 1993-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors |
| IL96019A0 (en) * | 1989-10-31 | 1991-07-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| IE903911A1 (en) * | 1989-11-20 | 1991-05-22 | Ici Plc | Diazine derivatives |
| EP0442473B1 (en) * | 1990-02-15 | 1998-08-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrimidinedione derivatives, their production and use |
| ATE134624T1 (de) * | 1990-02-19 | 1996-03-15 | Ciba Geigy Ag | Acylverbindungen |
| US5284661A (en) * | 1990-02-22 | 1994-02-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused thiophene derivatives, their production and use |
| CA2037630C (en) * | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
| FR2665702B1 (fr) * | 1990-08-08 | 1994-02-25 | Sanofi | Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| IE910913A1 (en) * | 1990-03-20 | 1991-09-25 | Sanofi Sa | N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2659967B1 (fr) * | 1990-03-20 | 1992-07-24 | Sanofi Sa | Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| US5198439A (en) * | 1990-04-19 | 1993-03-30 | Imperial Chemical Industries Plc | Angiotension II antagonizing pyridine derivatives |
| GB2244054B (en) * | 1990-04-19 | 1994-04-06 | Ici Plc | Pyridine derivatives |
| US5703110A (en) * | 1990-04-27 | 1997-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives, their production and use |
| US6004989A (en) | 1990-04-27 | 1999-12-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives, their production and use |
| ZA912983B (en) | 1990-04-27 | 1992-01-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzimidazole derivatives,their production and use |
| US5039814A (en) * | 1990-05-02 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes |
| CA2041763A1 (en) | 1990-05-11 | 1991-11-12 | Sheih-Shung T. Chen | Microbial transformation process for antihypertensive products |
| FR2663027B1 (fr) * | 1990-06-08 | 1994-12-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2673943B1 (fr) * | 1991-03-13 | 1994-02-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| AU653524B2 (en) * | 1990-06-08 | 1994-10-06 | Roussel-Uclaf | New imidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
| US5137902A (en) * | 1990-07-13 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
| DE4023369A1 (de) * | 1990-07-23 | 1992-01-30 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| RU1836357C (ru) * | 1990-07-23 | 1993-08-23 | Др.Карл Томэ ГмбХ | Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами |
| GB9017479D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Process |
| WO1992004343A1 (en) * | 1990-09-04 | 1992-03-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel tetrahydrobenzazole derivative |
| US5284954A (en) * | 1990-09-10 | 1994-02-08 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of tetrazoles |
| US5374615A (en) * | 1990-10-31 | 1994-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives |
| DE4036706A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
| GB9025123D0 (en) * | 1990-11-19 | 1991-01-02 | Ici Plc | Nitrogen compounds |
| AU9137791A (en) * | 1990-12-14 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
| IE914572A1 (en) * | 1991-01-17 | 1992-07-29 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| US5153347A (en) * | 1991-01-31 | 1992-10-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonate, phosphinate derivatives useful as antihypertensive agents |
| AT395853B (de) * | 1991-01-31 | 1993-03-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IE920175A1 (en) * | 1991-02-11 | 1992-08-12 | Zeneca Ltd | Nitrogen heterocycles |
| GB9102803D0 (en) * | 1991-02-11 | 1991-03-27 | Ici Plc | Pyridine compounds |
| US5472967A (en) * | 1991-02-20 | 1995-12-05 | Synthelabo | 4-pyrimidinone derivatives their preparation and their application in therapy |
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| US5191086A (en) * | 1991-03-19 | 1993-03-02 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazole and benzimidazole derivatives |
| EP0505098A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-23 | Merck & Co. Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists |
| US5206235A (en) * | 1991-03-20 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone |
| US5177074A (en) | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| TW274551B (fi) * | 1991-04-16 | 1996-04-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5190942A (en) * | 1991-04-22 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives |
| US5506361A (en) * | 1991-05-08 | 1996-04-09 | Theupjohn Company | Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same |
| US5210211A (en) * | 1991-06-21 | 1993-05-11 | Warner-Lambert Company | 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity |
| FR2677984B1 (fr) * | 1991-06-21 | 1994-02-25 | Elf Sanofi | Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| IL102183A (en) * | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them |
| US5177097A (en) * | 1991-07-24 | 1993-01-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives |
| US5256695A (en) * | 1991-07-24 | 1993-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyl amidine and acyl guanidine substituted biphenyl derivatives |
| WO1993004045A1 (en) * | 1991-08-19 | 1993-03-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives |
| WO1993004046A1 (en) * | 1991-08-19 | 1993-03-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives |
| SG42942A1 (en) * | 1991-09-10 | 1997-10-17 | Tanabe Seiyaku Co | Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| US5252753A (en) * | 1991-11-01 | 1993-10-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof |
| US5310928A (en) * | 1991-11-18 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing biphenyltetrazole compounds |
| DE69233734D1 (de) * | 1991-11-18 | 2008-06-26 | Du Pont | 2-(2'-Triphenylmethyl-2'H-tetrazol-5'-yl)phenylborsäure als Zwischenprodukt zur Synthese von A II Receptorenantagonisten |
| US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| US5322950A (en) * | 1991-12-05 | 1994-06-21 | Warner-Lambert Company | Imidazole with angiotensin II antagonist properties |
| US5234923A (en) * | 1991-12-16 | 1993-08-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substitute indole and benzimidazole derivatives |
| US5350752A (en) * | 1991-12-16 | 1994-09-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
| US5212177A (en) * | 1991-12-16 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives |
| US5225408A (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Biphenyl oxadiazinone angiotensin II inhibitors |
| US5308853A (en) * | 1991-12-20 | 1994-05-03 | Warner-Lambert Company | Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties |
| FR2685697B1 (fr) * | 1991-12-30 | 1994-02-04 | Synthelabo | Nouveaux derives de 2-(tetrazol-5-yl)-(1,1'-biphenyle), leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese. |
| EP0550313A1 (fr) * | 1991-12-30 | 1993-07-07 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse |
| US5312958A (en) * | 1992-01-31 | 1994-05-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing 4-bromomethylbiphenyl compounds |
| US5208234A (en) * | 1992-03-10 | 1993-05-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives |
| US5294722A (en) * | 1992-04-16 | 1994-03-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism |
| US5484955A (en) * | 1992-07-06 | 1996-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tri-higher alkyl tin azide and its use |
| US5283241A (en) * | 1992-08-28 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
| US5583130A (en) * | 1992-09-25 | 1996-12-10 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
| US5317017A (en) * | 1992-09-30 | 1994-05-31 | Merck & Co., Inc. | N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release |
| JP3501484B2 (ja) * | 1992-12-17 | 2004-03-02 | 三共株式会社 | ビフェニル誘導体 |
| US5284841A (en) * | 1993-02-04 | 1994-02-08 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
| KR960701023A (ko) * | 1993-04-07 | 1996-02-24 | 도쿠시마 슈이치 | 피라졸 유도체(pyrazole derivatives) |
| US5438136A (en) * | 1993-11-02 | 1995-08-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone |
| US5606054A (en) * | 1993-12-14 | 1997-02-25 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone |
| ATE194603T1 (de) * | 1994-01-28 | 2000-07-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Ein verfahren zur herstellung von tetrazolyl- verbindungen |
| HUT74734A (en) * | 1994-03-16 | 1997-02-28 | Sankyo Co | Use of biphenyl methyl imidazole derivatives for producing pharmaceutical compositions having ocular tension derpessant activity |
| US5753672A (en) * | 1994-04-19 | 1998-05-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |
| WO1995031445A1 (fr) * | 1994-05-16 | 1995-11-23 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Procede pour produire un compose de tetrazole et intermediaire prevu a cet effet |
| JPH08325248A (ja) * | 1995-05-26 | 1996-12-10 | Chugoku Kayaku Kk | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 |
| KR19990022836A (ko) * | 1995-06-27 | 1999-03-25 | 기스케 와구나가, 구사이 요시히로 | 테트라졸릴화 비페닐메탄 유도체의 제조방법 |
| JP3671266B2 (ja) * | 1996-03-21 | 2005-07-13 | 東洋化成工業株式会社 | ５−置換テトラゾール類の製造方法 |
| ID25640A (id) | 1998-03-04 | 2000-10-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparat pelepasan terus menerus untuk antagonistik aii, produksi dan penggunaannya |
| EP1444988A4 (en) | 2001-11-13 | 2007-04-25 | Takeda Pharmaceutical | CANCER AGENT |
| DE10205336A1 (de) * | 2002-02-07 | 2003-08-21 | Bdd Group Holding Ag Zug | Deuterierte Biphenylderivate |
| GB0316546D0 (en) * | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| GB0402262D0 (en) * | 2004-02-02 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| DE102004060699A1 (de) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Candesartan |
| ATE441637T1 (de) * | 2005-02-03 | 2009-09-15 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur herstellung von losartan |
| WO2007026375A1 (en) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Suven Life Sciences | Process for the preparation of losartan |
| CA2668744C (en) | 2006-11-17 | 2015-09-15 | Queen's University At Kingston | Compounds and methods for treating protein folding disorders |
| HUP0900788A2 (en) * | 2009-12-16 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| CA1248536A (en) * | 1982-09-10 | 1989-01-10 | Wellcome Foundation Limited (The) | Benzoil acid derivatives |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| JPS6323868A (ja) * | 1986-07-11 | 1988-02-01 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | アンギオテンシン２受容体遮断性イミダゾ−ル |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
-
1987
- 1987-05-22 US US07/053,198 patent/US4820843A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-04-19 CA CA000564538A patent/CA1340325C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-18 ZA ZA883528A patent/ZA883528B/xx unknown
- 1988-05-19 EP EP88108005A patent/EP0291969B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 DK DK274788A patent/DK274788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-19 ES ES88108005T patent/ES2061552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 DE DE3887772T patent/DE3887772T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 AT AT88108005T patent/ATE101603T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 FI FI882390A patent/FI93831C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 NZ NZ224741A patent/NZ224741A/en unknown
- 1988-05-20 MY MYPI88000523A patent/MY101284A/en unknown
- 1988-05-20 PT PT87552A patent/PT87552B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 NO NO882241A patent/NO178189C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 JP JP63122216A patent/JPH0774207B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-20 HU HU882601A patent/HU198698B/hu unknown
- 1988-05-20 IE IE151588A patent/IE63204B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 IL IL86456A patent/IL86456A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 AU AU16503/88A patent/AU603525B2/en not_active Expired
- 1988-05-21 KR KR1019880006012A patent/KR960009571B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-18 RU SU925011512A patent/RU2091376C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93831C (fi) | Tetratsolit, jotka ovat verenpainetta alentavien yhdisteiden välituotteita | |
| US4870186A (en) | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds | |
| US4874867A (en) | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds | |
| EP2234981B1 (en) | Novel imidazole-substituted arylamides | |
| FI93957B (fi) | Menetelmä pyrimidiinien valmistamiseksi | |
| HU218460B (hu) | Eljárás új, szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US9512089B2 (en) | Tetrazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists | |
| JPH08325248A (ja) | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 | |
| JP3682075B2 (ja) | トリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤 | |
| KR20080072738A (ko) | 아미도-페녹시벤조산 화합물의 제조를 위한 화학적 방법 | |
| JP5049946B2 (ja) | β−アドレナリン受容体のアゴニストとして有用なアリールエタノールジアミンの製造方法 | |
| JPWO2011061996A1 (ja) | ビフェニル誘導体の製法 | |
| US20220169640A1 (en) | Production method of quinolinecarboxamide derivative or production intermediate thereof | |
| Achamlale et al. | Synthesis of biheterocyclic α-amino acids | |
| WO2006125592A2 (en) | Process for the preparation of 2-alkyl-1-((2'-substituted-biphenyl-4-yl)methyl)-imidazole, dihydroimidazole or benzimidazole derivatives | |
| EP1899328B1 (en) | A process for the preparation of losartan derivatives by chlorination and reduction of the respective 1h-imidazole-5-carbaldehydes | |
| KR870001019B1 (ko) | 치환된 1-피리딜옥시-3-인돌일알킬아미노-2-프로판올의 제조방법 | |
| Cesar et al. | Use of 3, 5-disubstituted 1, 2, 4-triazoles for the synthesis of peptidomimetics | |
| US4285878A (en) | N-Phenyl-N'-cyano-O-phenylisoureas | |
| RU2557659C1 (ru) | Способ получения амидразонов 4-r-1,2,5-оксадиазол-3-карбоновой кислоты | |
| US4321393A (en) | Method for preparing 2-cyanamidobenzimidazoles or 2-cyanamidobenzoxazoles | |
| KR20070117381A (ko) | 로사탄의 새로운 제조방법 | |
| KR20070093656A (ko) | 로사탄 및 그의 제조에 유용한 중간체인 벤질이미다졸유도체의 새로운 제조방법 | |
| JPH1112254A (ja) | ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| JPH0645618B2 (ja) | ２―アルコキシピラジン４―オキシド誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD | Application lapsed | ||
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY |
|
| MA | Patent expired |