JP3268530B2 - ５―メチル―Ｎ―（アリール）―１，２，４―トリアゾロ〔１，５―ａ〕ピリミジン―２―スルホンアミドの水性製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スル
ホニル）−1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル）アミ
ンの４−メトキシ−３−ブテン−２−オンもしくはその
先駆物質との水性アルカリ環化による、５−メチル−Ｎ
−（アリール）−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリミ
ジン−２−スルホンアミドの製造方法に関する。

米国特許第4,755,212号に記述のものの如きアリール
置換５−メチル−Ｎ−（アリール）−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ａ〕ピリミジン−２−スルホンアミド
（Ｉ）、 は、農耕学収穫物の雑草の選択的コントロールのための
価値ある除草剤である。米国特許第4,734,123号は、こ
れらの化合物の製造の最終工程として、Ｎ−（３−
（（（アリール）アミノ）スルホニル）−1H−1,2,4−
トリアゾール−５−イル）アミン（II）の適当な置換1,
3−ジカルボニル化合物もしくはそれらの合成同等物と
の環化を勧める。例えば： 従って、環化は、例えば酢酸、エタノール、ブタノー
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、も
しくはテトラヒドロフランを含む種々の溶剤中の、酸
性、中性もしくは塩基性条件下で実施されてよい。かよ
うな環化で遭遇される困難の中に、生成物および出発物
質の両者の分解ならびに所望でない異性体、例えば７−
メチル異性体の形成に関連する低下した収率がある。

所望の５−メチル異性体に対する高い選択性を有する
高収率方法の発見が、非常に興味がある。さらに、易燃
性および毒性有機溶剤の環境に良性の水との置換えは、
非常に有益である。

本発明は、下記式： （式中、ＸはF,Cl,Br、もしくはC₁〜C₄アルキルを表
し、 ＹはF,Cl,Br、もしくはNO₂を表し、および ＺはH,C₁〜C₄アルキル、もしくはC₁〜C₄アルコキシを表
す。） のＮ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニル）−
1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル）アミンを、４−
メトキシ−３−ブテン−２−オンもしくは4,4−ジメト
キシブタン−２−オンと、塩基の水溶液の存在下で混合
物のpHを8.5〜10.5にコントロールして接触させること
を特徴とする、下記式： （式中、X,YおよびＺはさきに定義のようである。） の５−メチル−Ｎ−（アリール）−1,2,4−トリアゾロ
〔1,5−ａ〕ピリミジン−２−スルホンアミドの製造方
法に関する。

pH8.5〜10.5の水中での環化を実施することにより７
−メチル異性体の汚染がほとんどない高収率の所望の５
−メチル異性体が得られる。

ここで用いられるとき、語“C₁〜C₄アルキル”および
“C₁〜C₄アルコキシ”は、すべての置換基が互いに立体
的に適合性であるならば、４個までの炭素原子の直鎖ま
たは分枝炭化水素基に言及する。語“立体的に適合性”
は、定義が次のよう：“立体障害：分子が、他の分子と
の与えられた反応が妨げられるもしくは速度を遅くされ
ることとなるようなそれらの原子の立体配置を有する、
特徴的分子構造。”である、この語が“The Condensed
Chemical Dictionary"、７版、Reinhold Publishing C
o.,N.Y.page 893（1966）に定義されるような立体障害
により影響されない、置換基を示すために用いられる。

立体的に適合性は、Organic Chemistry of D.J.Cram
and G.Hammond、２版、McGraw−Hill book Company,N.
Y.,page 215（1964）に論議されたような、物理的バル
クがそれらの普通の挙動の運動に不十分な容量内で閉じ
込もることを必要としない、置換基を有する化合物を反
応させることとして、さらに定義されてもよい。

好ましい“C₁〜C₄アルキル”および“C₁〜C₄アルコキ
シ”基は、−CH₃,−CH₂CH₃,−OCH₃,および−OCH₂CH₃で
ある。最も好ましい基は−CH₃である。

Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニル）−
1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル）アミン（II）は
公知の化合物であり、米国特許第4,734,123号に記述さ
れる。これらの出発物質のＸおよびＹは好ましくはＦも
しくはClである。最も好ましくは、ＸおよびＹの両者は
Ｆである。Ｚは好ましくはＨである。

４−メトキシ−３−ブテン−２−オンは、商業的に手
に入る化合物である。代りに、４−メトキシ−３−ブテ
ン−２−オンは、適当な先駆物質から現場で生成され得
る。例えば、塩基性条件下で、4,4−ジメトキシブタノ
ンはメタノールを脱離して、４−メトキシ−３−ブテン
−２−オンを生じさせる。

水性環化反応において、Ｎ−（３−（（（アリール）
アミノ）スルホニル）−1H−1,2,4−トリアゾール−５
−イル）アミンが、４−メトキシ−３−ブテン−２−オ
ンもしくは4,4−ジメトキシブタン−２−オンと縮合さ
せられる。

主として、１当量の各々の剤が必要とされ；実際、過
剰の４−メトキシ−３−ブテン−２−オンもしくは4,4
−ジメトキシブタン−２−オンが好ましい。一般に、1.
1〜1.5当量の４−メトキシ−３−ブテン−２−オンもし
くは4,4−ジメトキシブタン−２−オンが用いられ、1.2
当量が好ましい。

理論的に、反応は酸性、中性、もしくは塩基性条件下
で実施され得る。しかし、水性アルカリ条件下、すなわ
ちpH8.5では、環化は所望の５−メチル異性体に非常
に選択的であることが、わかった。さらに、pH11で
は、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンはすぐに分解
し、所望の生成物、５−メチル−Ｎ−（アリール）−1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン−２−スルホン
アミドは加水分解、すなわち環化の逆反応に付される。
従って、水性反応条件下での所望の異性体の高収率を確
実にするために、反応のpHを8.5〜10.5、より好ましく
は8.5〜9.5に維持することが精確である。反応のpHは、
反応が進行するときの連続モニタリングおよび調節によ
り、または好ましくは緩衝液を用いることにより、コン
トロールされ得る。

反応で用いられ得る適当な水溶性塩基は、アルカリ金
属水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩を含む。アルカ
リ金属特にナトリウム水酸化物および炭酸塩およびそれ
らの混合物が、炭酸塩および炭酸水素塩が緩衝液として
好ましいのに対して、塩基として好ましい。実際の環化
反応は塩基の触媒性であり、用いられる量は精確ではな
く;0.2〜1.0当量の塩基がこの縮合のために所定で用い
られる。Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニ
ル）−1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル）アミン（I
I）出発物質の相対酸度のために、付加当量の塩基が中
和のために第１に必要である。

典型的反応において、１当量のNaOHが出発物質を中和
するために添加され、次に約0.2当量のNa₂CO₃が環化を
触媒するために添加される。Na₂CO₃はまた反応媒体を緩
衝するために役立つ。もし、反応性４−メトキシ−３−
ブテン−２−オンが例えば4,4−メトキシブタノンの苛
性アルカリとの反応により現場で生成されるならば、反
応が塩基の触媒性であるので、付加のNaOHは一般に必要
とされない。

環化反応は、一般に、周囲温度〜90℃、好ましくは60
〜80℃で実施される。

環化は、水中でと同様にブライン中で実施され得る。
事実、粗Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニ
ル）−1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル）アミンを
用いて、それが製造され得るブライン中で環化を実施す
ることがしばしば便利である。この方法において、５−
メチル−Ｎ−（アリール）−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−
ａ〕ピリミジン−２−スルホンアミドが、３工程： （ａ）クロル−酸化して、５−アミノ−３−クロルスル
ホニル−1,2,4−トリアゾールを形成すること； （ｂ）置換アニリンとカップリングさせて、Ｎ−（３−
（（（アリール）アミノ）スルホニル）−1H−1,2,4−
トリアゾール−５−イル）アミンを製造すること；およ
び （ｃ）環化して、所望の生成物を得ること； で、５−アミノ−３−メルカプト−1,2,4−トリアゾー
ルから製造される。これは、アリール基が2,6−ジフル
オルフェニル部分、すなわちＸおよびＹがＦであり、Ｚ
がＨである化合物のための特に好ましい方法である。

各々の工程は、水中で中間体生成物の単離なしに実施
されてよい。

この方法の典型例において、Ｎ−（３−（（（2,6−
ジフルオルフェニル）アミノ）スルホニル）−1H−1,2,
4−トリアゾール−５−イル）アミンは、ブライン中に
中性化合物およびモノナトリウム塩の混合物として存在
する。環化のためのこの流れを製造するために、pHはモ
ノ−およびジナトリウム塩の条件以上に調節される。こ
れは、例えばpHをNa₂CO₃で約9.0に調節することにより
実施され得る。環化は次に1.2当量のジメトキシブタン
もしくはメトキシブテノンの添加により開始され、転化
が完結するまで、60℃の温度で保たれる。モノナトリウ
ム塩としての生成物はブライン中に不溶性でり、反応の
進行の間沈殿する。精製は、濾過により固体モノナトリ
ウム塩を単離することにより、達成されてよい。たいて
いの不純物は濾液および洗浄物中に取除かれる。中性生
成物への転化は、モノナトリウム塩の熱水中への溶解に
より、および結晶沈殿物を生じさせるためのゆっくりし
た酸性化により、最も有利に達成される。酢酸による酸
性化は、生成物の酸加水分解を防ぐ酢酸塩緩衝液を形成
して、非常にコントロール可能であることがわかった。

以下の実施例を本発明を説明するために与え、それを
限定するとして解釈してはならない。

高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）を、いずれかの
下記系： （ａ）Hitachi L6200ポンプ、214nmでのKratos Spectro
flow 757可変波長検出器、Spectra Physics SP 4290積
分器および20μサンプルループを有するRheodyne 712
5インジェクター、ならびにカラムが1.8cc/分で水中の
８容量パーセントアセトニトリルおよび0.1容量パーセ
ントH₃PO₄で溶離された、Jones Chromatography（Littl
eton Co.）Apex Octyl 5μ、25cm×4.6mm逆相カラムか
らなるクロマトグラフで；あるいは （ｂ）214nmでのUV検出、５μインジェクタールー
プ、ならびにカラムが1.8cc/分で水中の19容量パーセン
トアセトニトリルおよび0.1容量パーセントH₃PO₄で溶離
された、25cm Jones C−８カラムを有するHewlett Pack
ard 1090液体クロマトグラフで； 実施した。

例１ ジメトキシブタノンおよびNa₂CO₃による環化 Ｎ−（３−（（（2,6−ジフルオルフェニル）アミノ）
スルホニル）−1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル）
アミン（２グラム（ｇ）、7.3ミリモル）を15ミリリッ
トル（mL）の水中に懸濁させ、1.2g（10.9ミリモル）の
Na₂CO₃と混合した。スラリーを50℃に加熱し、1.44g（1
0.9ミリモル）の4,4−ジメトキシブタン−２−オンを添
加した。５時間後、反応をHPLC分析により完結と判定
し、固体生成物を濾過し水で洗った。湿潤ケークを水中
に溶解させ、pHが室温で約４に達っするまで、18パーセ
ントHClで酸性化した。生成スラリーを20時間かく拌
し、生成物を濾過により回収し乾燥して、100より大き
い５−メチル/7−メチル異性体比を有する1.82gの白色
固体を得る。

例２ ジメトキシブタノンおよびNa₂CO₃/NaOHによる環
化 100mLの1 N NaOH溶液（0.1モル）中に溶解したＮ−
（３−（（（2,6−ジフルオルフェニル）アミノ）スル
ホニル）−1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル）アミ
ン（27.5g、0.1モル）を5.3g（0.05モル）のNa₂CO₃と混
合し、混合物を70℃に加熱した。ジメトキシブタノン
（19.8g、0.15モル）を添加し、混合物を70℃で１時間
かく拌した。スラリーを冷却し濾過し、濾過ケークを10
0mLの水で洗い乾燥して、５−メチル/7−メチル異性体
比46を有する30.3g（86パーセント収率）の乾燥モノナ
トリウム塩を生じさせた。

例３ ジメトキシブタノンおよびNa₂CO₃/NaOHによる環
化 Ｎ−（３−（（（2,6−ジフルオルフェニル）アミ
ノ）スルホニル）−1H−1,2,4−トリアゾール−５−イ
ル）アミンモノ水和物（14.6g、0.05モル）を50mLの1 N
NaOH（0.05モル）および50mLの水中の5.2g（0.05モ
ル）のNa₂CO₃と化合させ、混合物を80℃に加熱して、透
明な溶液を得た。環化を、9.7g（0.075モル）の4,4−ジ
メトキシブタン−２−オンの添加により開始させた。反
応を80℃で維持しHPLCによりモニターした。約10分後、
生成物はすぐにオートミール状のコンシステンシーで沈
殿した。75分後、反応は完結し、５−メチル/7−メチル
異性体比36を有した。反応混合物を３℃に冷却し真空濾
過して、モノナトリウム塩を回収した。濾過ケークを30
mLの氷水で洗い、次に100mLの水中に再懸濁させた。懸
濁液を90℃に加熱して、25mLの水中の4.5gの酢酸の30分
にわたる滴下により酸性化した透明な溶液を得た。生成
スラリーを３℃に冷却し真空濾過した。生成物を、50mL
の氷水および次に50mLのメタノールで洗った。真空乾燥
後、生成物は14.2g（87パーセント収率）であり、HPLC
面積パーセント分析により99.8パーセントの純度を有し
た。

例４ ブライン中のジメトキシブタノンおよびNa₂CO₃/N
aOHによる環化 77gの水中でスラリーにしたＮ−（３−（（（2,6−ジ
フルオルフェニル）アミノ）スルホニル）−1H−1,2,4
−トリアゾール−５−イル）アミン（27.5g、0.1モル）
を、100mLの1 N NaOH溶液（0.1モル）および35gのNaCl
と、温度計、機械スターラー、および滴下漏斗を備えた
500mL3首フラスコ中で混合した。炭酸ナトリウム（2.1
g、0.02モル）を反応混合物に添加し、フラスコを60℃
に加熱した。4,4−ジメトキシブタン−２−オン（95パ
ーセント、16g、0.12モル）を添加し、反応混合物を60
℃で７時間かく拌した。この時間後、すべての出発物質
は消費されていた。冷却反応混合物の５−メチル/7−メ
チル異性体比は約42であった。白色沈殿物を濾過し、濾
過ケークを100mLの20パーセントNaCl溶液で洗った。湿
潤ケークを250mLの水中で再スラリーにし、80℃で1 N N
Cl（100mL、0.1モル）の滴下により中和した。混合物を
０〜10℃に冷却し、白色固体生成物を濾過により単離し
90℃真空下で一定重量まで乾燥した。91パーセント収率
（35.4g）の生成物を得た。

例５ 中間体の単離なしの５−アミノ−３−メルカプト
−1,2,4−トリアゾールからの５−メチル−Ｎ−（2,6−
ジフルオルフェニル）−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ａ〕
ピリミジン−２−スルホンアミドの製造 ５−アミノ−３−メルカプト−1,2,4−トリアゾール
（23.5g;0.2モル）および160mLの6.25 N HCl（1.0モ
ル）を、機械スターラー、滴下漏斗、および塩素注入管
を備えた500mL3首フラスコに投入した。反応温度を20〜
30℃に維持している間、12g（0.105モル）の30パーセン
トH₂O₂を10分にたって滴下した。添加後、反応を50℃に
少し緩め、次に氷／エタノール浴を用いて０℃に冷却し
た。塩素（39g;0.56モル）を反応中に２時間にわたって
０℃で入れ、60mLの脱イオン水を反応の終りごろにかく
拌可能スラリーを維持するために添加した。HPLCにより
塩化スルホニルへの完全な転化を確認後、3gのNa₂S₂O₅
をどんな過剰の塩素も還元するために添加した。

５−アミノ−３−クロルスルホニル−1,2,4−トリア
ゾール反応混合物を310g（2.4モル）の湿潤2,6−ジフル
オルアニリンに直ちに添加し、反応は発熱で約45℃であ
った。20分後、カップリングは完結した。反応を176g
（2.2モル）の50パーセントNaOHで中和し、pH6.0を得
た。2,6−ジフルオルアニリンを、水蒸気蒸留により、
ポットに連続的にもどす蒸留物の水性相のための容器と
してのDean−Starkトラップを用いて回収した。283.5g
の2,6−ジフルオルアニリンを回収後、生成スラリー
は、痕跡のアニリンのみを残すＮ−（３−（（（2,6−
ジフルオルフェニル）アミノ）スルホニル）−1H−1,2,
4−トリアゾール−５−イル）アミンを含んだ。スラリ
ーを環化の製造のために60℃に冷却した。

スラリーのpHを、5.3〜9.2に10.6gのNa₂CO₃の添加に
より調節した。環化を、60℃に加熱することにより、お
よび34g（0.25モル）の95パーセントジメトキシブタノ
ンを添加することにより、開始させた。温度を60℃で４
時間保ち、その間の時間に生成物は沈殿した。４時間
後、反応を20℃に冷却し真空濾過した。濾過ケークを20
0mLの20パーセントNaClブラインで洗い、300mLの水中で
再スラリーにした。90℃に加熱後、スラリーを１時間に
わたる100mLの2 N HClの滴下により酸性化した。室温に
冷却後、固体生成物を真空濾過により集め、約200mLの
水で洗った。100℃での真空乾燥で53.3gの５−メチル−
Ｎ−（2,6−ジフルオルフェニル）−1,2,4−トリアゾロ
〔1,5−ａ〕ピリミジン−２−スルホンアミドを得た。

フロントページの続き (72)発明者 ケイ ケイ．キム アメリカ合衆国，ミシガン 48640，ミ ッドランド，ウィリス コート 15 (72)発明者 リチャード シー．クラウス アメリカ合衆国，ミシガン 48640，ミ ッドランド，プリマス ストリート 2716 (72)発明者 ジョン エー．オービック アメリカ合衆国，ミシガン 48640，ミ ッドランド，クレセント ドライブ 608 (56)参考文献 特開 昭60−116684（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−277367（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式： 【化１】 （式中、ＸはF,Cl,Br、もしくはC₁〜C₄アルキルを表
   し、 ＹはF,Cl,Br、もしくはNO₂を表し、 および ＺはH,C₁〜C₄アルキル、もしくはC₁〜C₄アルコキシを表
   す。） のＮ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニル）−
   1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル）アミンを、４−
   メトキシ−３−ブテン−２−オンもしくは4,4−ジメト
   キシブタン−２−オンと、塩基の水溶液の存在下で混合
   物のpHを8.5〜10.5にコントロールして接触させること
   を特徴とする、下記式： 【化２】 （式中、X,YおよびＺは上記に規定した通りである。） の５−メチル−Ｎ−（アリール）−1,2,4−トリアゾロ
   〔1,5−ａ〕ピリミジン−２−スルホンアミドの製造方
   法。
2. 【請求項２】ＸおよびＹがＦを表し、ＺがＨを表す、請
   求項１記載の方法。
3. 【請求項３】塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金
   属炭酸塩、もしくはアルカリ金属炭酸水素塩、またはそ
   れらの混合物である、請求項１もしくは２記載の方法。
4. 【請求項４】pHが8.5〜9.5にコントロールされる、請求
   項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】反応混合物のpHが緩衝剤を用いることによ
   りコントロールされる、請求項１〜４のいずれかに記載
   の方法。
6. 【請求項６】緩衝剤がアルカリ金属炭酸塩もしくはアル
   カリ金属炭酸水素塩である、請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スル
   ホニル）−1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル）アミ
   ンが、置換アニリンを５−アミノ−３−クロルスルホニ
   ル−1,2,4−トリアゾールと水性媒体中でカップリング
   させることにより製造される、請求項１記載の方法。
8. 【請求項８】置換アニリンが2,6−ジフルオルアニリン
   である、請求項７記載の方法。
9. 【請求項９】Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スル
   ホニル）−1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル）アミ
   ンがブライン中で製造されその中から単離されずに用い
   られる、請求項７もしくは８記載の方法。
10. 【請求項１０】下記式 【化３】 （式中、ＸはＦ、Cl、Br、またはC₁〜C₄アルキルであ
    り、 ＹはＦ、Cl、BrまたはNO₂であり、そして ＺはＨ、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄アルコキシであ
    る］の５−メチル−Ｎ−（アリール）−1,2,4−トリア
    ゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン−２−スルホンアミド製造
    方法であって、 ａ）５−アミノ−３−メルカプト−1,2,4−トリアゾー
    ルを５−アミノ−３−クロロスルホニル−1,2,4−トリ
    アゾールに転化させること、 ｂ）５−アミノ−３−クロロスルホニル−1,2,4−トリ
    アゾールを、下記式 【化４】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは上記に規定した通りである）のア
    ニリンとカップリングさせて、下記式 【化５】 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記に規定した通りである）
    のＮ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニル）−
    1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル）アミンを製造す
    ること、および、 ｃ）前記Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニ
    ル）−1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル）アミン
    を、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンもしくは4,4
    −ジメトキシブタン−２−オンと、塩基の水溶液の存在
    下に、混合物のpHを8.5〜10.5にコントロールして接触
    させること、 の工程を含み、各工程が、水中において、中間体生成物
    を単離することなく行われることを特徴とする方法。