JPH03153689A - ５―メチル―Ｎ―（アリール）―１，２，４―トリアゾロ〔１，５―ａ〕ピリミジン―２―スルホンアミドの水性製造方法 - Google Patents
５―メチル―Ｎ―（アリール）―１，２，４―トリアゾロ〔１，５―ａ〕ピリミジン―２―スルホンアミドの水性製造方法Info
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- JPH03153689A JPH03153689A JP2282047A JP28204790A JPH03153689A JP H03153689 A JPH03153689 A JP H03153689A JP 2282047 A JP2282047 A JP 2282047A JP 28204790 A JP28204790 A JP 28204790A JP H03153689 A JPH03153689 A JP H03153689A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホ
ニル）−１Ｈ−１２，４−）リアゾール５−イル）アミ
ンの４−メトキシ−３−ブテン２−オンもしくはその先
駆物質との水性アルカリ環化による、５−メチル−Ｎ−
（アリール）＝１ 、２ 、４−１−リアゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−２−スルホンアミドの製造方法に関
する。
ニル）−１Ｈ−１２，４−）リアゾール５−イル）アミ
ンの４−メトキシ−３−ブテン２−オンもしくはその先
駆物質との水性アルカリ環化による、５−メチル−Ｎ−
（アリール）＝１ 、２ 、４−１−リアゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−２−スルホンアミドの製造方法に関
する。
米国特許筒４．７５５．２１２号に記述のものの如きア
リール置換５−メチル−Ｎ−（アリール）−１゜２ 、
４−）リアゾロ（１，５−ａ：ｌ ピリミジン−２−ス
ルホンアミド（Ｉ）、 は、農耕学収穫物の雑草の選択的コントロールのための
価値ある除草剤である。米国特許筒４，７３４，１２３
号は、これらの化合物の製造の最終工程として、Ｎ −
（３−（（（アリール）アミノ）スルホニル）１Ｈ−１
、２、４−１−リアゾール−５−イル）アミン（ｎ）の
適当な置換１．３−ジカルボニル化合物もしくはそれら
の合成同等物との環化を勧める。例えば： 所望の５−メチル異性体に対する高い選択性を有する高
収率方法の発見が、非常に興味がある。
リール置換５−メチル−Ｎ−（アリール）−１゜２ 、
４−）リアゾロ（１，５−ａ：ｌ ピリミジン−２−ス
ルホンアミド（Ｉ）、 は、農耕学収穫物の雑草の選択的コントロールのための
価値ある除草剤である。米国特許筒４，７３４，１２３
号は、これらの化合物の製造の最終工程として、Ｎ −
（３−（（（アリール）アミノ）スルホニル）１Ｈ−１
、２、４−１−リアゾール−５−イル）アミン（ｎ）の
適当な置換１．３−ジカルボニル化合物もしくはそれら
の合成同等物との環化を勧める。例えば： 所望の５−メチル異性体に対する高い選択性を有する高
収率方法の発見が、非常に興味がある。
さらに、易燃性および毒性有機溶剤の環境に良性の水と
の置換えは、非常に有益である。
の置換えは、非常に有益である。
本発明は、下記式：
（
従って、環化は、例えば酢酸、エタノール、ブタノール
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もし
くはテトラヒドロフランを含む種々の溶剤中の、酸性、
中性もしくは塩基性条件下で実施されてよい。かような
環化で遭遇される困難の中に、生成物および出発物質の
両者の分解ならびに所望でない異性体、例えば７−メチ
ル異性体の形成に関連する低下した収率がある。
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もし
くはテトラヒドロフランを含む種々の溶剤中の、酸性、
中性もしくは塩基性条件下で実施されてよい。かような
環化で遭遇される困難の中に、生成物および出発物質の
両者の分解ならびに所望でない異性体、例えば７−メチ
ル異性体の形成に関連する低下した収率がある。
（式中、ＸはＦ、Ｃｆｆ１．Ｂｒ、もしくはＣ，−Ｃ。
アルキルを表し、
ＹはＦ、Ｃ２，Ｂｒ、もしくはＮＯｘを表し、および
ＺはＨ，Ｃ，〜Ｃ４アルキル、もしくはＣＩ〜Ｃ４アル
コキシを表す。） のＮ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニル）−
ＩＨ−１、２、４−１−リアゾール−５−イル）アミン
を、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンもしくは４．
４−ジメトキシブタン−２−オンと、塩基の水溶液の存
在下で混合物のｐｉｆを８．５〜１０．５ニコントロー
ルして接触させることを特徴とする、下記式： （式中、Ｘ、ＹおよびＺはさきに定義のようである。） の５−メチル−Ｎ−（アリール）−１，２，４−トリア
ゾロ（１，５−ａ］ピリミジン−２−スルホンアミドの
製造方法に関する。
コキシを表す。） のＮ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニル）−
ＩＨ−１、２、４−１−リアゾール−５−イル）アミン
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４−ジメトキシブタン−２−オンと、塩基の水溶液の存
在下で混合物のｐｉｆを８．５〜１０．５ニコントロー
ルして接触させることを特徴とする、下記式： （式中、Ｘ、ＹおよびＺはさきに定義のようである。） の５−メチル−Ｎ−（アリール）−１，２，４−トリア
ゾロ（１，５−ａ］ピリミジン−２−スルホンアミドの
製造方法に関する。
ｐｌ（８，５〜１０．５の水中での環化を実施すること
により７−メチル異性体の汚染がほとんどない高収率の
所望の５〜メチル異性体が得られる。
により７−メチル異性体の汚染がほとんどない高収率の
所望の５〜メチル異性体が得られる。
ここで用いられるとき、語“Ｃ７〜Ｃ４アルキル”およ
び“Ｃ，−Ｃ，アルコキシ”′は、すべての置換基が互
いに立体的に適合性であるならば、４個までの炭素原子
の直鎖または分枝炭化水素基に言及する。語゛立体的に
適合性”は、定義が次のよう： “立体障害二分子が、
他の分子との与えられた反応が妨げられるもしくは速度
を遅くされることとなるようなそれらの原子の立体配置
を有する、特徴的分子構造。°゛である、この語が“Ｔ
ｈｅＣｏｎｄｅｎｓｅｄ ＣｈｅｍｊｃａＩ Ｄｉｃｔ
ｉｏｎａｒｙ″、７版、Ｒｅ１ｎｈｏｌｄＰｕｂｌｉｓ
ｈｉｎ４ Ｃｏ、、 Ｎ、Ｙ、 ｐａｇｅ ８９３（１
９６６）に定義されるような立体障害により形容されな
い、置換基を示すために用いられる。
び“Ｃ，−Ｃ，アルコキシ”′は、すべての置換基が互
いに立体的に適合性であるならば、４個までの炭素原子
の直鎖または分枝炭化水素基に言及する。語゛立体的に
適合性”は、定義が次のよう： “立体障害二分子が、
他の分子との与えられた反応が妨げられるもしくは速度
を遅くされることとなるようなそれらの原子の立体配置
を有する、特徴的分子構造。°゛である、この語が“Ｔ
ｈｅＣｏｎｄｅｎｓｅｄ ＣｈｅｍｊｃａＩ Ｄｉｃｔ
ｉｏｎａｒｙ″、７版、Ｒｅ１ｎｈｏｌｄＰｕｂｌｉｓ
ｈｉｎ４ Ｃｏ、、 Ｎ、Ｙ、 ｐａｇｅ ８９３（１
９６６）に定義されるような立体障害により形容されな
い、置換基を示すために用いられる。
立体的に適合性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ｏｆ Ｄ、Ｊ。
ｙ ｏｆ Ｄ、Ｊ。
Ｃｒａｍ ａｎｄ Ｇ、Ｈａｍｍｏｎｄ、 ２版、Ｍｃ
Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ ｂｏｏｋＣｏｍｐａｎｙ、 Ｎ、
Ｙ、、 ｐａｇｅ ２１５（１９６４）に論議されたよ
うな、物理的バルクがそれらの普通の挙動の運動に不十
分な容量内で閉じ込もることを必要としない、置換基を
有する化合物を反応させることとして、さらに定義され
てもよい。
Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ ｂｏｏｋＣｏｍｐａｎｙ、 Ｎ、
Ｙ、、 ｐａｇｅ ２１５（１９６４）に論議されたよ
うな、物理的バルクがそれらの普通の挙動の運動に不十
分な容量内で閉じ込もることを必要としない、置換基を
有する化合物を反応させることとして、さらに定義され
てもよい。
好ましい゛’ｃ、−ｃ、アルキル゛およびパＣ１〜Ｃ４
アルコキシ゛基は、 ＣＨ３，ＣＨｚＣＨｘ、ＯＣＬお
よび一０ＣＨｚＣＬである。最も好ましい基は−ＣＨ。
アルコキシ゛基は、 ＣＨ３，ＣＨｚＣＨｘ、ＯＣＬお
よび一０ＣＨｚＣＬである。最も好ましい基は−ＣＨ。
である。
Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニル）−Ｉ
Ｈ−１，２，４−）リアゾール−５−イル）アミン（ｎ
）は公知の化合物であり、米国特許第４．７３４，１２
３号に記述される。これらの出発物質のＸおよびＹは好
ましくはＦもしくはＣＰである。
Ｈ−１，２，４−）リアゾール−５−イル）アミン（ｎ
）は公知の化合物であり、米国特許第４．７３４，１２
３号に記述される。これらの出発物質のＸおよびＹは好
ましくはＦもしくはＣＰである。
最も好ましくは、ＸおよびＹの両者はＦである。
Ｚは好ましくはＨである。
４−メトキシ−３−ブテン−２−オンは、商業的に手に
入る化合物である。代りに、４−メトキシ−３−ブテン
−２−オンは、適当な先駆物質から現場で生成され得る
。例えば、塩基性条件下で、４．４−ジメトキシブタノ
ンはメタノールを脱離して、４−メトキシ−３−ブテン
−２−オンを生じさせる。
入る化合物である。代りに、４−メトキシ−３−ブテン
−２−オンは、適当な先駆物質から現場で生成され得る
。例えば、塩基性条件下で、４．４−ジメトキシブタノ
ンはメタノールを脱離して、４−メトキシ−３−ブテン
−２−オンを生じさせる。
水性環化反応において、Ｎ−（３−
ル）アミノ）スルホニル）−１８−１
トリアゾール−５−イル）アミンが、
シー３−ブテン−２−オンもしくは４
（（（アリ−
２，４
４−メトキ
、４−ジメ
トキシブタンー２−オンと縮合させられる。
主として、１当量の各々の剤が必要とされ；実際、過剰
の４−メトキシ−３−ブテン−２−オンもしくは４．４
−ジメトキシブタン−２−オンが好ましい。一般に、１
．１〜１．５当量の４−メトキシ−３−ブテン−２−オ
ンもしくは４．４−ジメトキシブタン−２−オンが用い
られ、１．２当量が好ましい。
の４−メトキシ−３−ブテン−２−オンもしくは４．４
−ジメトキシブタン−２−オンが好ましい。一般に、１
．１〜１．５当量の４−メトキシ−３−ブテン−２−オ
ンもしくは４．４−ジメトキシブタン−２−オンが用い
られ、１．２当量が好ましい。
理論的に、反応は酸性、中性、もしくは塩基性条件下で
実施され得る。しかし、水性アルカリ条件下、すなわち
ｐＨ２：８．５では、環化は所望の５−メチル異性体に
非常に選択性であることが、わかった。さらに、ｐＨ？
：１１では、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンはす
ぐに分解し、所望の生成物、５−メチル−Ｎ−（アリー
ル）−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ〕ピリミジ
ン−２−スルホンアミドは加水分解、すなわち環化の逆
反応に付される。従って、水性反応条件下での所望の異
性体の高収率を確実にするために、反応のｐ［Ｉを８．
５〜１０゜５、より好ましくは８．５〜９．５に維持す
ることが精確である。反応のｐＨは、反応が進行すると
きの連続モニタリングおよび調節により、または好まし
くは緩衝液を用いることにより、コントロールされ得る
。
実施され得る。しかし、水性アルカリ条件下、すなわち
ｐＨ２：８．５では、環化は所望の５−メチル異性体に
非常に選択性であることが、わかった。さらに、ｐＨ？
：１１では、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンはす
ぐに分解し、所望の生成物、５−メチル−Ｎ−（アリー
ル）−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ〕ピリミジ
ン−２−スルホンアミドは加水分解、すなわち環化の逆
反応に付される。従って、水性反応条件下での所望の異
性体の高収率を確実にするために、反応のｐ［Ｉを８．
５〜１０゜５、より好ましくは８．５〜９．５に維持す
ることが精確である。反応のｐＨは、反応が進行すると
きの連続モニタリングおよび調節により、または好まし
くは緩衝液を用いることにより、コントロールされ得る
。
反応で用いられ得る適当な水溶性塩基は、アルカリ金属
水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩を含む。アルカリ
金属特にナトリウム水酸化物および炭酸塩およびそれら
の混合物が、炭酸塩および炭酸水素塩が緩衝液として好
ましいのに対して、塩基として好ましい。実際の環化反
応は塩基の触媒性であり、用いられる量は精確ではなく
；０．２〜１．０当量の塩基がこの縮合のために所定で
用いられる。Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スル
ホニル）−１Ｈ−１，２，４〜トリアゾール−５−イル
）アミン（ＩＩ）出発物質の相対酸度のために、付加当
量の塩基が中和のために第１に必要でである。
水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩を含む。アルカリ
金属特にナトリウム水酸化物および炭酸塩およびそれら
の混合物が、炭酸塩および炭酸水素塩が緩衝液として好
ましいのに対して、塩基として好ましい。実際の環化反
応は塩基の触媒性であり、用いられる量は精確ではなく
；０．２〜１．０当量の塩基がこの縮合のために所定で
用いられる。Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スル
ホニル）−１Ｈ−１，２，４〜トリアゾール−５−イル
）アミン（ＩＩ）出発物質の相対酸度のために、付加当
量の塩基が中和のために第１に必要でである。
典型的反応において、１当量のＮａＯＨが出発物質を中
和するために添加され、次に約０．２当量のＮａｚＣＯ
ｚが環化を触媒するために添加される。Ｎａ、ｚｃＯｓ
はまた反応媒体を緩衝するために役立つ。もし、反応性
４−メトキシ−３−ブテン−２−オンが例えば４．４−
ジメトキシブタノンの苛性アルカリとの反応により現場
で生成されるならば、反応が塩基の触媒性であるので、
付加のＮａＯＨは一般に必要とされない。
和するために添加され、次に約０．２当量のＮａｚＣＯ
ｚが環化を触媒するために添加される。Ｎａ、ｚｃＯｓ
はまた反応媒体を緩衝するために役立つ。もし、反応性
４−メトキシ−３−ブテン−２−オンが例えば４．４−
ジメトキシブタノンの苛性アルカリとの反応により現場
で生成されるならば、反応が塩基の触媒性であるので、
付加のＮａＯＨは一般に必要とされない。
環化反応は、一般に、周囲温度〜９０℃、好ましくは６
０〜８０°Ｃで実施される。
０〜８０°Ｃで実施される。
環化は、水中でと同様にブライン中で実施され得る。事
実、粗Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニル
）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール５−イル）アミン
を用いて、それが製造され得るブライン中で環化を実施
することがしばしば便利である。この方法において、５
−メチル−Ｎ−（アリール）−１，２，４−トリアゾロ
〔１，５−ａ）ピリミジン−２−スルホンアミドが、３
工程： （ａ）クロル−酸化して、５−アミノ−３−クロルスル
ホニル−１、２、４−）リアゾールを形成すること； （ｂ）置換アニリンとカンブリングさせて、Ｎ−（３−
（（（アリ−ｎｓ）アミノ）スルホニル）−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−５−イル）アミンを製造するこ
と；および （ｃ）環化して、所望の生成物を得ること；で、５−ア
ミノ−３−メルカプト−１，２，４−トリアゾールから
製造される。これは、アリール基が２，６−ジフルオル
フエニル部分、すなわちＸおよびＹがＦであり、ＺがＨ
である化合物のための特に好ましい方法である。
実、粗Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニル
）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール５−イル）アミン
を用いて、それが製造され得るブライン中で環化を実施
することがしばしば便利である。この方法において、５
−メチル−Ｎ−（アリール）−１，２，４−トリアゾロ
〔１，５−ａ）ピリミジン−２−スルホンアミドが、３
工程： （ａ）クロル−酸化して、５−アミノ−３−クロルスル
ホニル−１、２、４−）リアゾールを形成すること； （ｂ）置換アニリンとカンブリングさせて、Ｎ−（３−
（（（アリ−ｎｓ）アミノ）スルホニル）−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−５−イル）アミンを製造するこ
と；および （ｃ）環化して、所望の生成物を得ること；で、５−ア
ミノ−３−メルカプト−１，２，４−トリアゾールから
製造される。これは、アリール基が２，６−ジフルオル
フエニル部分、すなわちＸおよびＹがＦであり、ＺがＨ
である化合物のための特に好ましい方法である。
各々の工程は、水中で中間体生成物の単離なしに実施さ
れてよい。
れてよい。
この方法の典型例において、Ｎ−（３−（（（２６−ジ
フルオルフエニル）アミノ）スルホニル）−ＩＨ−１，
２，４−）リアゾール−５−イル）アミンは、ブライン
中に中性化合物およびモノナトリウム塩の混合物として
存在する。環化のためのこの流れを製造するために、ｐ
Ｈはモノ−およびジナトリウム塩の条件以上に調節され
る。これは、例えばｐｉｆをＮａ、ＣＯ，で約９．０に
調節することにより実施され得る。環化は次に１．２当
量のジメトキシブタンもしくはメトキシブテノンの添加
により開始され、転化が完結するまで、６０゛Ｃの温度
で保たれる。モノナトリウム塩としての生成物はブライ
ン中に不溶性であり、反応の進行の間沈殿する。
フルオルフエニル）アミノ）スルホニル）−ＩＨ−１，
２，４−）リアゾール−５−イル）アミンは、ブライン
中に中性化合物およびモノナトリウム塩の混合物として
存在する。環化のためのこの流れを製造するために、ｐ
Ｈはモノ−およびジナトリウム塩の条件以上に調節され
る。これは、例えばｐｉｆをＮａ、ＣＯ，で約９．０に
調節することにより実施され得る。環化は次に１．２当
量のジメトキシブタンもしくはメトキシブテノンの添加
により開始され、転化が完結するまで、６０゛Ｃの温度
で保たれる。モノナトリウム塩としての生成物はブライ
ン中に不溶性であり、反応の進行の間沈殿する。
精製は、濾過により固体モノナトリウム塩を単離するこ
とにより、達成されてよい。たいていの不純物は濾液お
よび洗浄物中に取除かれる。中性生成物への転化は、モ
ノナトリウム塩の熱水中への溶解により、および結晶沈
殿物を生じさせるためのゆっくりした酸性化により、最
も有利に達成される。酢酸による酸性化は、生成物の酸
加水分解を防ぐ酢酸塩緩衝液を形成して、非常にコント
ロール可能であることがわかった。
とにより、達成されてよい。たいていの不純物は濾液お
よび洗浄物中に取除かれる。中性生成物への転化は、モ
ノナトリウム塩の熱水中への溶解により、および結晶沈
殿物を生じさせるためのゆっくりした酸性化により、最
も有利に達成される。酢酸による酸性化は、生成物の酸
加水分解を防ぐ酢酸塩緩衝液を形成して、非常にコント
ロール可能であることがわかった。
以下の実施例を本発明を説明するために与え、それを限
定するとして解釈してはならない。
定するとして解釈してはならない。
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、いずれか
の下記系： （ａ ） Ｈｉｔａｃｈｉ Ｌ６２００ポンプ、２１４
ｎｍでのＫｒａ ｔｏｓＳｐｅｃｔｒｏｆｌｏｗ ７５
７可変波長検出器、５ｐｅｃｔｒａ ＰｈｙｓｉｃｓＳ
Ｐ ４２９０積分器および２０ｊｄサンプルループを有
するＲｈｅｏｄｙｎｅ ７１２５インジエクター、なら
びにカラムが１．８ ｃｃ ７分で水中の８容量パーセ
ントアセトニトリルおよび０．１容量パーセントＨ，Ｐ
Ｏ４で溶離された、Ｊｏｎｅｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ
ａｐｈｙ（Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ Ｃｏ、）Ａｐｅｘ ０
ｃｔｙｌ ５μ、２５ｃｉ Ｘ ４．６ ａｎ逆相カラ
ムからなるクロマトグラフで；あるいは （ｂ ） ２１４ｒ＋ｍでのＵＶ検出、５ ｕｌイン
ジェクターループ、ならびにカラムが１．８ ｃｃ ７
分で水中の１９容量パーセントアセトニトリルおよび０
．１容量パーセント８３ＰＯ４で？容離された、２５ｃ
ｍ Ｊｏｎｅｓ Ｃ−８カラムを存するＨｅｗｌｅｔｔ
Ｐａｃｋａｒｄ １０９０液体クロマトグラフで： 実施した。
の下記系： （ａ ） Ｈｉｔａｃｈｉ Ｌ６２００ポンプ、２１４
ｎｍでのＫｒａ ｔｏｓＳｐｅｃｔｒｏｆｌｏｗ ７５
７可変波長検出器、５ｐｅｃｔｒａ ＰｈｙｓｉｃｓＳ
Ｐ ４２９０積分器および２０ｊｄサンプルループを有
するＲｈｅｏｄｙｎｅ ７１２５インジエクター、なら
びにカラムが１．８ ｃｃ ７分で水中の８容量パーセ
ントアセトニトリルおよび０．１容量パーセントＨ，Ｐ
Ｏ４で溶離された、Ｊｏｎｅｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ
ａｐｈｙ（Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ Ｃｏ、）Ａｐｅｘ ０
ｃｔｙｌ ５μ、２５ｃｉ Ｘ ４．６ ａｎ逆相カラ
ムからなるクロマトグラフで；あるいは （ｂ ） ２１４ｒ＋ｍでのＵＶ検出、５ ｕｌイン
ジェクターループ、ならびにカラムが１．８ ｃｃ ７
分で水中の１９容量パーセントアセトニトリルおよび０
．１容量パーセント８３ＰＯ４で？容離された、２５ｃ
ｍ Ｊｏｎｅｓ Ｃ−８カラムを存するＨｅｗｌｅｔｔ
Ｐａｃｋａｒｄ １０９０液体クロマトグラフで： 実施した。
■上 ジメトキシブタノンおよびＮａｚＣＯ３による環
化ト Ｎ−（３−（（（２、６−ジフルオルフエニル）アミノ
）スルホニル）−１Ｈ−１、２、４−１−リアゾール−
５−イル）アミン（２グラム（ｇ）、７．３ミリモル）
を１５ミリリツトル（ｍＬ）の水中に懸濁させ、１．２
ｇ （１０，９ミリモル）のＮａｚＣＯ３と混合した
。スラリーを５０°Ｃに加熱し、１．４４ ｇ （１０
，９ミリモル）の４，４−ジメトキシブタン−２−オン
を添加した。５時間後、反応をＩＩＰＬＣ分析により完
結と判定し、固体生成物を濾過し水で洗った。
化ト Ｎ−（３−（（（２、６−ジフルオルフエニル）アミノ
）スルホニル）−１Ｈ−１、２、４−１−リアゾール−
５−イル）アミン（２グラム（ｇ）、７．３ミリモル）
を１５ミリリツトル（ｍＬ）の水中に懸濁させ、１．２
ｇ （１０，９ミリモル）のＮａｚＣＯ３と混合した
。スラリーを５０°Ｃに加熱し、１．４４ ｇ （１０
，９ミリモル）の４，４−ジメトキシブタン−２−オン
を添加した。５時間後、反応をＩＩＰＬＣ分析により完
結と判定し、固体生成物を濾過し水で洗った。
湿潤ケークを水中に溶解させ、ｐＨが室温で約４に達っ
するまで、１８パーセントＨ（Ｆ！で酸性化した。
するまで、１８パーセントＨ（Ｆ！で酸性化した。
生成スラリーを２０時間かく拌し、生成物を濾過により
回収し乾燥して、１００より大きい５−メチル／７−メ
チル異性体比を存する１、８２ｇの白色固体を得る。
回収し乾燥して、１００より大きい５−メチル／７−メ
チル異性体比を存する１、８２ｇの白色固体を得る。
ｌ ジメトキシブタノンおよびＮａｚＣＯｚ／ Ｎａ
ＯＨによる環化 １００ｍＬのＩ Ｎ ＮａＯＨ溶液（０，１モル）中に
溶解したＮ−（３−（（（２，６−ジフルオルフエニル
）アミノ）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−５−イル）アミン（２７，５ｇ、０．１モル）を
５．３ ｇ （０，０５モル）のＮａ、ＣＯ，と混合し
、混合物を７０°Ｃに加熱した。ジメトキシブタノン（
１９，８ｇ、０．１５モル）を添加し、混合物を７０°
Ｃで１時間かく拌した。スラリーを冷却し濾過し、濾過
ケークを１００ｍＬの水で洗い乾燥して、５−メチル／
７−メチル異性体比４６を有する３０．３ｇ （８６バ
ーセント収率）の乾燥モノナトリウム塩を生じさせた。
ＯＨによる環化 １００ｍＬのＩ Ｎ ＮａＯＨ溶液（０，１モル）中に
溶解したＮ−（３−（（（２，６−ジフルオルフエニル
）アミノ）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−５−イル）アミン（２７，５ｇ、０．１モル）を
５．３ ｇ （０，０５モル）のＮａ、ＣＯ，と混合し
、混合物を７０°Ｃに加熱した。ジメトキシブタノン（
１９，８ｇ、０．１５モル）を添加し、混合物を７０°
Ｃで１時間かく拌した。スラリーを冷却し濾過し、濾過
ケークを１００ｍＬの水で洗い乾燥して、５−メチル／
７−メチル異性体比４６を有する３０．３ｇ （８６バ
ーセント収率）の乾燥モノナトリウム塩を生じさせた。
ｌ ジメトキシブタノンおよびＮａｚＣＯ＝ ／ Ｎ
ａＯＨによる環化 Ｎ−（３−（（（２、６−ジフルオルフエニル）アミノ
）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５
−イル）アミン七ノ永和物（１４，６ｇ 。
ａＯＨによる環化 Ｎ−（３−（（（２、６−ジフルオルフエニル）アミノ
）スルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５
−イル）アミン七ノ永和物（１４，６ｇ 。
０．０５モル）を５０ｍＬのｌ Ｎ ＮａＯ［１（０，
０５モル）および５０ｍシの水中の５．２ ｇ （０，
０５モル）のＮａ２ＣＯ，と化合させ、混合物を８０°
Ｃに加熱して、透明な溶液を得た。環化を、９．７ ｇ
（０，０７５モル）の４，４−ジメトキシブタン−２
−オンの添加により開始させた。
０５モル）および５０ｍシの水中の５．２ ｇ （０，
０５モル）のＮａ２ＣＯ，と化合させ、混合物を８０°
Ｃに加熱して、透明な溶液を得た。環化を、９．７ ｇ
（０，０７５モル）の４，４−ジメトキシブタン−２
−オンの添加により開始させた。
反応を８０゛Ｃで維持しＨＰＬＣによりモニターした。
約１０分後、生成物はすぐにオートミール状のコンシス
チンシーで沈殿した。７５分後、反応は完結し、５−メ
チル／７−メチル異性体比３６を存した。反応混合物を
３°Ｃに冷却し真空濾過して、モノナトリウム塩を回収
した。濾過ケークを３０ｍＬの氷水で洗い、次に１００
ｍＬの水中に再懸濁させた。懸濁液を９０°Ｃに加熱し
て、２５ｍＬの水中の４．５ｇの酢酸の３０分にわたる
滴下により酸性化した透明な溶液を得た。生成スラリー
を３°Ｃに冷却し真空濾過した。
チンシーで沈殿した。７５分後、反応は完結し、５−メ
チル／７−メチル異性体比３６を存した。反応混合物を
３°Ｃに冷却し真空濾過して、モノナトリウム塩を回収
した。濾過ケークを３０ｍＬの氷水で洗い、次に１００
ｍＬの水中に再懸濁させた。懸濁液を９０°Ｃに加熱し
て、２５ｍＬの水中の４．５ｇの酢酸の３０分にわたる
滴下により酸性化した透明な溶液を得た。生成スラリー
を３°Ｃに冷却し真空濾過した。
生成物を、５０ｍＬの氷水および次に５０ｍ１．のメタ
ノールで洗った。真空乾燥後、生成物は１４．２ｇ （
８７パーセント収率）であり、Ｉ（ＰＬＣ面積パーセン
ト分析により９９．８パーセントの純度を有した。
ノールで洗った。真空乾燥後、生成物は１４．２ｇ （
８７パーセント収率）であり、Ｉ（ＰＬＣ面積パーセン
ト分析により９９．８パーセントの純度を有した。
ｌ ブライン中のジメトキシブタノンおよびＮａｚＣ
Ｏ３／ Ｎａ０）１による環化７７ｇの水中でスラリー
にしたＮ−（３−（（（２。
Ｏ３／ Ｎａ０）１による環化７７ｇの水中でスラリー
にしたＮ−（３−（（（２。
６−ジフルオルフエニル）アミノ）スルホニル）−１Ｈ
−１、２、４−ｔ−リアゾール−５−イル）アミン（２
７，５ｇ、０．１モル）を、１０抛りのｌＮＮａＯＨ溶
液（０，１モル）および３５ｇのＮａＣ１と、温度計、
機械スタージー、および滴下漏斗を備えた５００ｍＬ
３首フラスコ中で混合した。炭酸ナトリウム（２，１ｇ
、 ０．０２モル）を反応混合物に添加し、フラスコを
６０゛Ｃに加熱した。４．４−ジメトキシブタン−２−
オン（９５パーセント、１６ｇ、０．１２モル）を添加
し、反応混合物を６０°Ｃで７時間かく拌した。この時
間後、すべての出発物質は消費されていた。冷却反応混
合物の５−メチル／７−メチル異性体比は約４２であっ
た。白色沈殿物を濾過し、濾過ケークを１００ｍＬの２
０パーセントＮａＣ１２溶液で洗った。湿潤ケークを２
５０ａ＋Ｌの水中で再スラリーにし、８０″ＣでＩ Ｎ
ＨＣｌ（１００ｍＬ、 ０．１モル）の滴下により中
和した。混合物をＯ〜１０’Ｃに冷却し、白色固体生成
物を濾過により単離し９０゛Ｃ真空下で一定重量まで乾
燥した。９１パーセント収率（３５，４ｇ ）の生成物
を得た。
−１、２、４−ｔ−リアゾール−５−イル）アミン（２
７，５ｇ、０．１モル）を、１０抛りのｌＮＮａＯＨ溶
液（０，１モル）および３５ｇのＮａＣ１と、温度計、
機械スタージー、および滴下漏斗を備えた５００ｍＬ
３首フラスコ中で混合した。炭酸ナトリウム（２，１ｇ
、 ０．０２モル）を反応混合物に添加し、フラスコを
６０゛Ｃに加熱した。４．４−ジメトキシブタン−２−
オン（９５パーセント、１６ｇ、０．１２モル）を添加
し、反応混合物を６０°Ｃで７時間かく拌した。この時
間後、すべての出発物質は消費されていた。冷却反応混
合物の５−メチル／７−メチル異性体比は約４２であっ
た。白色沈殿物を濾過し、濾過ケークを１００ｍＬの２
０パーセントＮａＣ１２溶液で洗った。湿潤ケークを２
５０ａ＋Ｌの水中で再スラリーにし、８０″ＣでＩ Ｎ
ＨＣｌ（１００ｍＬ、 ０．１モル）の滴下により中
和した。混合物をＯ〜１０’Ｃに冷却し、白色固体生成
物を濾過により単離し９０゛Ｃ真空下で一定重量まで乾
燥した。９１パーセント収率（３５，４ｇ ）の生成物
を得た。
ト
５−アミノ−３−メルカプト−１，２４−）リアゾール
（２３，５ｇ ； ０．２モル）および１６０ａ＋Ｌの
６．２５ Ｎ ＨＣｌ（１，０モル）を、機械スタージ
ー、滴下漏斗、および塩素注入管を備えた５００ｍＬ
３首フラスコに投入した。反応温度を２０〜３０’Ｃに
維持している間、１２ｇ（０，１０５モル）の３０パー
セントＨ２Ｏ２を１０分にわたって滴下した。添加後、
反応を５０°Ｃに少し暖め、次に氷／エタノール浴を用
いてｏｏｃに冷却した。塩素（３９ｇ ；０．５６モル
）を反応中に２時間にわたって０°Ｃで入れ、６０ｍＬ
の脱イオン水を反応の終りごろにかく拌可能スラリーを
維持するために添加した。ＨＰＬＣにより塩化スルホニ
ルへの完全な転化を確認後、３ｇのＮａｚＳｚＯｓをど
んな過剰の塩素も還元するために添加した。
（２３，５ｇ ； ０．２モル）および１６０ａ＋Ｌの
６．２５ Ｎ ＨＣｌ（１，０モル）を、機械スタージ
ー、滴下漏斗、および塩素注入管を備えた５００ｍＬ
３首フラスコに投入した。反応温度を２０〜３０’Ｃに
維持している間、１２ｇ（０，１０５モル）の３０パー
セントＨ２Ｏ２を１０分にわたって滴下した。添加後、
反応を５０°Ｃに少し暖め、次に氷／エタノール浴を用
いてｏｏｃに冷却した。塩素（３９ｇ ；０．５６モル
）を反応中に２時間にわたって０°Ｃで入れ、６０ｍＬ
の脱イオン水を反応の終りごろにかく拌可能スラリーを
維持するために添加した。ＨＰＬＣにより塩化スルホニ
ルへの完全な転化を確認後、３ｇのＮａｚＳｚＯｓをど
んな過剰の塩素も還元するために添加した。
５−アミノ−３−クロルスルホニル−１，２゜４−トリ
アゾール反応混合物を３１０ ｇ （２，４モル）の湿
潤２，６−ジフルオルアニリンに直ちに添加し、反応は
発熱で約４５°Ｃであった。２０分後、カンブリングは
完結した。反応を１７６ ｇ （２，２モル）の５０パ
ーセントＮａＯＨで中和し、ｐＨ６，０を得た。２゜６
−ジフルオルアニリンを、水蒸気蒸留により、ポットに
連続的にもどす蒸留物の水性相のための容器としてのＤ
ｅａｎ−３ｔａｒｋ トラップを用いて回収した。２
８３．５ ｇの２．６−ジフルオルアニリンを回収後、
生成スラリーは、痕跡のアニリンのみを残すＮ −（３
−（（（２、６−ジフルオルフエニル）アミノ）スルホ
ニル）−１８−１、２、４−１−リアゾール−５−イル
）アミンを含んだ。スラリーを環化の製造のために６０
°Ｃに冷却した。
アゾール反応混合物を３１０ ｇ （２，４モル）の湿
潤２，６−ジフルオルアニリンに直ちに添加し、反応は
発熱で約４５°Ｃであった。２０分後、カンブリングは
完結した。反応を１７６ ｇ （２，２モル）の５０パ
ーセントＮａＯＨで中和し、ｐＨ６，０を得た。２゜６
−ジフルオルアニリンを、水蒸気蒸留により、ポットに
連続的にもどす蒸留物の水性相のための容器としてのＤ
ｅａｎ−３ｔａｒｋ トラップを用いて回収した。２
８３．５ ｇの２．６−ジフルオルアニリンを回収後、
生成スラリーは、痕跡のアニリンのみを残すＮ −（３
−（（（２、６−ジフルオルフエニル）アミノ）スルホ
ニル）−１８−１、２、４−１−リアゾール−５−イル
）アミンを含んだ。スラリーを環化の製造のために６０
°Ｃに冷却した。
スラリーのｐＨを、５．３〜９．２に１０．６ ｇのＮ
ａ、ＣＯ。
ａ、ＣＯ。
の添加により調節した。環化を、６０’Ｃに加熱するこ
とにより、および３４ｇ （０，２５モル）の９５パー
セントジメトキシブタノンを添加することにより、開始
させた。温度を６０°Ｃで４時間保ち、その間の時間に
生成物は沈殿した。４時間後、反応を２０゛ｃに冷却し
真空濾過した。濾過ケークを２００ｍ１．の２０パーセ
ントＮａＣｊｌ！ブラインで洗い、３００ｍＬの水中で
再スラリーにした。９０゛Ｃに加熱後、スラリーを１時
間にわたる１００ｍＬの２ＮＨ１の滴下により酸性化し
た。室温に冷却後、固体生成物を真空濾過により集め、
約２００ｍＬの水で洗った。１００℃での真空乾燥で、
５３．３ｇの５−メチル−Ｎ−（２、６−ジフルオルフ
エニル）−１，２，４−１リアソロ（１，５−ａ）ピリ
ミジン−２−スルホンアミドを得た。
とにより、および３４ｇ （０，２５モル）の９５パー
セントジメトキシブタノンを添加することにより、開始
させた。温度を６０°Ｃで４時間保ち、その間の時間に
生成物は沈殿した。４時間後、反応を２０゛ｃに冷却し
真空濾過した。濾過ケークを２００ｍ１．の２０パーセ
ントＮａＣｊｌ！ブラインで洗い、３００ｍＬの水中で
再スラリーにした。９０゛Ｃに加熱後、スラリーを１時
間にわたる１００ｍＬの２ＮＨ１の滴下により酸性化し
た。室温に冷却後、固体生成物を真空濾過により集め、
約２００ｍＬの水で洗った。１００℃での真空乾燥で、
５３．３ｇの５−メチル−Ｎ−（２、６−ジフルオルフ
エニル）−１，２，４−１リアソロ（１，５−ａ）ピリ
ミジン−２−スルホンアミドを得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＣ＿１〜Ｃ＿４
アルキルを表し、 ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＮＯ＿２を表し、および ＺはＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、もしくはＣ＿１〜Ｃ
＿４アルコキシを表す。） のＮ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニル）−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アミンを
、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンもしくは４，４
−ジメトキシブタン−２−オンと、塩基の水溶液の存在
下で混合物のｐＨを８．５〜１０．５にコントロールし
て接触させることを特徴とする、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、ＹおよびＺはさきに定義のようである。） の５−メチル−Ｎ−（アリール）−１，２，４−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−２−スルホンアミドの
製造方法。 ２、ＸおよびＹがＦを表し、ＺがＨを表す、請求項１記
載の方法。 ３、塩基がアルカリ金属水酸化物、炭酸塩、もしくは炭
酸水素塩、またはそれらの混合物である、請求項１もし
くは２記載の方法。 ４、ｐＨが８．５〜９．５にコントロールされる、請求
項１〜３のいずれかに記載の方法。 ５、反応混合物のｐＨが緩衝液を用いることによりコン
トロールされる、請求項１〜４のいずれかに記載の方法
。 ６、緩衝液がアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩で
ある、請求項５記載の方法。 ７、Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニル）
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アミン
が、置換アニリンを５−アミノ−３−クロルスルホニル
−１，２，４−トリアゾールと水性媒体中でカップリン
グさせることにより製造される、請求項１記載の方法。 ８、置換アニリンが２，６−ジフルオルアニリンである
、請求項７記載の方法。 ９、Ｎ−（３−（（（アリール）アミノ）スルホニル）
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アミン
が、それが単離しないで製造されるブライン中で用いら
れる、請求項７もしくは８記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|
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| CA (1) | CA2029314C (ja) |
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-
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- 1989-11-06 US US07/432,241 patent/US4988812A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-22 JP JP28204790A patent/JP3268530B2/ja not_active Expired - Lifetime
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- 1990-11-05 DE DE69033086T patent/DE69033086T2/de not_active Expired - Lifetime
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