JP3523659B2 - 2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾールの単離方法 - Google Patents
2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾールの単離方法Info
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- JP3523659B2 JP3523659B2 JP30481892A JP30481892A JP3523659B2 JP 3523659 B2 JP3523659 B2 JP 3523659B2 JP 30481892 A JP30481892 A JP 30481892A JP 30481892 A JP30481892 A JP 30481892A JP 3523659 B2 JP3523659 B2 JP 3523659B2
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、利尿剤、降圧剤等の医
薬原料として有用な2−アルキル−4−ハロゲノ−5−
ホルミルイミダゾールの単離方法に関する。
薬原料として有用な2−アルキル−4−ハロゲノ−5−
ホルミルイミダゾールの単離方法に関する。
【0002】
【従来の技術】2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホル
ミルイミダゾールは上記の如く有用な用途を有し、近年
注目されている化学品であるが、その製造法に関する公
知文献はあまりなく例えば、2−アミノ−3,3−ジク
ロロアクリロニトリルとアルデヒドからシフ塩基を経由
して製造する方法(特開昭54−148788号公報)
が開示されているにすぎない。しかしながらこの公知技
術においては、原料である2−アミノ−3,3−ジクロ
ロアクリロニトリルが入手困難であり、工業的規模での
実施において非常に不利となるため満足し得る方法とは
言い難い。故に、工業的に入手容易な原料より高収率で
製造できる2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミル
イミダゾールの新たな製造方法の開発が当業者間で強く
望まれていた。そこで本出願人は2−アルキル−4−ハ
ロゲノ−5−ホルミルイミダゾールをN−ハロゲノサク
シンイミドを用いてハロゲン化する方法(特願平3−1
87117号公報参照)を提案した。
ミルイミダゾールは上記の如く有用な用途を有し、近年
注目されている化学品であるが、その製造法に関する公
知文献はあまりなく例えば、2−アミノ−3,3−ジク
ロロアクリロニトリルとアルデヒドからシフ塩基を経由
して製造する方法(特開昭54−148788号公報)
が開示されているにすぎない。しかしながらこの公知技
術においては、原料である2−アミノ−3,3−ジクロ
ロアクリロニトリルが入手困難であり、工業的規模での
実施において非常に不利となるため満足し得る方法とは
言い難い。故に、工業的に入手容易な原料より高収率で
製造できる2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミル
イミダゾールの新たな製造方法の開発が当業者間で強く
望まれていた。そこで本出願人は2−アルキル−4−ハ
ロゲノ−5−ホルミルイミダゾールをN−ハロゲノサク
シンイミドを用いてハロゲン化する方法(特願平3−1
87117号公報参照)を提案した。
【0003】
【本発明が解決しようとする課題】しかしながら本発明
者等の検討の結果、上記方法ではハロゲン化時に生成す
る副生物や未反応物である2−アルキル−5−ホルミル
イミダゾールが生成物中にかなり多量に混入してしま
い、生成物の純度が低下するため、更なる改良が必要で
あることが判明した。ところが通常行われる溶媒再結
法、pH分別晶析法、活性炭処理法等では該副生物の除
去や未反応原料との分離が必ずしも容易ではない。故
に、工業的規模での実施において容易かつ廉価に2−ア
ルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾールを単
離できれば工業的に有利となる。
者等の検討の結果、上記方法ではハロゲン化時に生成す
る副生物や未反応物である2−アルキル−5−ホルミル
イミダゾールが生成物中にかなり多量に混入してしま
い、生成物の純度が低下するため、更なる改良が必要で
あることが判明した。ところが通常行われる溶媒再結
法、pH分別晶析法、活性炭処理法等では該副生物の除
去や未反応原料との分離が必ずしも容易ではない。故
に、工業的規模での実施において容易かつ廉価に2−ア
ルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾールを単
離できれば工業的に有利となる。
【0004】
【課題を解決するための手段】しかるに本発明者等はか
かる課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、2−アル
キル−5−ホルミルイミダゾールをN−ハロゲノサクシ
ンイミドを用い、ハロゲン化して得られる2−アルキル
−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾールを室温〜沸
点の温度条件下、酸水溶液で15分〜3時間処理したの
ち、溶液のpHを0.5〜4.0として2−アルキル−
4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾールを単離する場
合、かかる目的に合致することを見いだし本発明を完成
するに至った。即ち、本発明は反応終了液を酸水溶液で
処理することにより副生物が原料である2−アルキル−
5−ホルミルイミダゾールに変化し、更に反応液を特定
のpH内にすると該2−アルキル−5−ホルミルイミダ
ゾールと目的物の2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホ
ルミルイミダゾールとが容易に分離できることを見いだ
したのである。以下、本発明について詳述する。
かる課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、2−アル
キル−5−ホルミルイミダゾールをN−ハロゲノサクシ
ンイミドを用い、ハロゲン化して得られる2−アルキル
−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾールを室温〜沸
点の温度条件下、酸水溶液で15分〜3時間処理したの
ち、溶液のpHを0.5〜4.0として2−アルキル−
4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾールを単離する場
合、かかる目的に合致することを見いだし本発明を完成
するに至った。即ち、本発明は反応終了液を酸水溶液で
処理することにより副生物が原料である2−アルキル−
5−ホルミルイミダゾールに変化し、更に反応液を特定
のpH内にすると該2−アルキル−5−ホルミルイミダ
ゾールと目的物の2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホ
ルミルイミダゾールとが容易に分離できることを見いだ
したのである。以下、本発明について詳述する。
【0005】本発明の目的物である2−アルキル−4−
ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾールは上記のごとく2
−アルキル−5−ホルミルイミダゾールをN−ハロゲノ
サクシンイミドを用いてハロゲン化することにより得ら
れる。上記における2−アルキル−5−ホルミルイミダ
ゾールのアルキル基は炭素数2〜6のアルキル基であ
り、N−ハロゲノサクシンイミドのハロゲノ基としては
クロル基及びブロム基であり、それぞれに対応して目的
とする2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミ
ダゾールの製造が可能である。上記においては、溶剤に
原料2−アルキル−5−ホルミルイミダゾールと原料1
モルに対して0.5〜1.5モル、好ましくは0.7〜
1.15モルのN−ハロゲノサクシンイミドを仕込み反
応を行う。
ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾールは上記のごとく2
−アルキル−5−ホルミルイミダゾールをN−ハロゲノ
サクシンイミドを用いてハロゲン化することにより得ら
れる。上記における2−アルキル−5−ホルミルイミダ
ゾールのアルキル基は炭素数2〜6のアルキル基であ
り、N−ハロゲノサクシンイミドのハロゲノ基としては
クロル基及びブロム基であり、それぞれに対応して目的
とする2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミ
ダゾールの製造が可能である。上記においては、溶剤に
原料2−アルキル−5−ホルミルイミダゾールと原料1
モルに対して0.5〜1.5モル、好ましくは0.7〜
1.15モルのN−ハロゲノサクシンイミドを仕込み反
応を行う。
【0006】溶剤としては各種有機溶媒が使用でき、例
えば、塩化メチル、塩化メチレン、クロロホルム、1−
クロルエタン、1,2−ジクロルエタン等のハロゲン化
炭化水素、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等
の飽和炭化水素、ベンゼン等の芳香族炭化水素、酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル等のエステル、エチルエーテ
ル、プロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル等が単
独、又は二種以上併用して使用される。該溶剤の使用量
は、原則的には各溶媒に対する原料2−アルキル−5−
ホルミルイミダゾールの溶解度まで使用可能であるが、
実用的には原料2−アルキル−5−ホルミルイミダゾー
ルに対して5〜20重量倍程度までの範囲で使用され
る。
えば、塩化メチル、塩化メチレン、クロロホルム、1−
クロルエタン、1,2−ジクロルエタン等のハロゲン化
炭化水素、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等
の飽和炭化水素、ベンゼン等の芳香族炭化水素、酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル等のエステル、エチルエーテ
ル、プロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル等が単
独、又は二種以上併用して使用される。該溶剤の使用量
は、原則的には各溶媒に対する原料2−アルキル−5−
ホルミルイミダゾールの溶解度まで使用可能であるが、
実用的には原料2−アルキル−5−ホルミルイミダゾー
ルに対して5〜20重量倍程度までの範囲で使用され
る。
【0007】反応温度は0〜150℃、好ましくは30
〜100℃が適当であり、又反応時間は0.5〜7.0
時間、好ましくは1.0〜3.0時間が有利である。反
応終了後、反応溶媒を留去して粗2−アルキル−4−ハ
ロゲノ−5−ホルミルイミダゾールを得る。上記により
得られた粗2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミル
イミダゾールは続いて単離工程に付される。本発明にお
ける単離方法とは、かかる粗2−アルキル−4−ハロゲ
ノ−5−ホルミルイミダゾールを室温〜沸点の温度条件
下、酸水溶液で15分〜3時間処理したのち、溶液のp
Hを0.5〜4.0として2−アルキル−4−ハロゲノ
−5−ホルミルイミダゾールを単離するものである。
〜100℃が適当であり、又反応時間は0.5〜7.0
時間、好ましくは1.0〜3.0時間が有利である。反
応終了後、反応溶媒を留去して粗2−アルキル−4−ハ
ロゲノ−5−ホルミルイミダゾールを得る。上記により
得られた粗2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミル
イミダゾールは続いて単離工程に付される。本発明にお
ける単離方法とは、かかる粗2−アルキル−4−ハロゲ
ノ−5−ホルミルイミダゾールを室温〜沸点の温度条件
下、酸水溶液で15分〜3時間処理したのち、溶液のp
Hを0.5〜4.0として2−アルキル−4−ハロゲノ
−5−ホルミルイミダゾールを単離するものである。
【0008】本発明において用いられる酸とはpKa
(25℃)が3以下のものを指す。pKaが3を越える
ものは副生物の分解速度が小さく現実的ではない。具体
的には、硫酸、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、リン酸等
の無機酸が挙げられる。その使用量は原料2−アルキル
−5−ホルミルイミダゾールに対して25〜150モル
%、好ましくは50〜100モル%である。かかる酸は
水溶液として用いられるが、少量であればメタノール、
エタノール、酢酸、ジオキサン、N,N−ジメチルホル
ムアミド等の水と混合し得る有機溶媒を併用してもよ
い。酸処理の温度条件は室温〜沸点であることが必要で
あり、好ましくは50〜80℃であり、処理時間は15
分〜3時間である。
(25℃)が3以下のものを指す。pKaが3を越える
ものは副生物の分解速度が小さく現実的ではない。具体
的には、硫酸、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、リン酸等
の無機酸が挙げられる。その使用量は原料2−アルキル
−5−ホルミルイミダゾールに対して25〜150モル
%、好ましくは50〜100モル%である。かかる酸は
水溶液として用いられるが、少量であればメタノール、
エタノール、酢酸、ジオキサン、N,N−ジメチルホル
ムアミド等の水と混合し得る有機溶媒を併用してもよ
い。酸処理の温度条件は室温〜沸点であることが必要で
あり、好ましくは50〜80℃であり、処理時間は15
分〜3時間である。
【0009】酸水溶液で処理した後は該溶液のpHを
0.5〜4.0、好ましくは0.8〜3.0に調整して
2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾー
ルのみを晶析させ単離する。pHが0.5未満の場合は
2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾー
ルが溶液中に溶出してしまい目的物の収率が下がる。一
方pHが4.0を越える場合は原料である2−アルキル
−5−ホルミルイミダゾールも析出するため目的物の純
度が低下してしまう。上記においてpHを調整する際の
pH調整剤としては特に制限はなく例えば、水酸化カリ
ウム等の金属水酸化物、アンモニア、アミン類及びリン
酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム等のアルカリが用いられる。
0.5〜4.0、好ましくは0.8〜3.0に調整して
2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾー
ルのみを晶析させ単離する。pHが0.5未満の場合は
2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾー
ルが溶液中に溶出してしまい目的物の収率が下がる。一
方pHが4.0を越える場合は原料である2−アルキル
−5−ホルミルイミダゾールも析出するため目的物の純
度が低下してしまう。上記においてpHを調整する際の
pH調整剤としては特に制限はなく例えば、水酸化カリ
ウム等の金属水酸化物、アンモニア、アミン類及びリン
酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム等のアルカリが用いられる。
【0010】単離方法としては特に限定はなく任意の方
法が採用され得る。具体的には析出した結晶を濾取し、
洗浄、乾燥して目的物を得る方法、該結晶を抽出し、抽
出液を減圧濃縮したのち放冷により目的物を析出せし
め、該目的物を洗浄、乾燥する方法等が挙げられる。
尚、上記で使用される抽出溶剤としては、1.2−ジク
ロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が
挙げられる。かかる方法を採用するにあたっては、溶液
に可溶である塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム等の塩類
を添加すると塩析効果により目的物の析出量が増加する
ので好ましい。該塩類の添加時期は特になくpH調整前
及びpH調整後のどちらでも差し支えない。上記の如
く、2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダ
ゾールを単離した後の水層からは、pHを中性から弱ア
ルカリ性に調整することにより未反応原料である2−ア
ルキル−5−ホルミルイミダゾールが回収される。
法が採用され得る。具体的には析出した結晶を濾取し、
洗浄、乾燥して目的物を得る方法、該結晶を抽出し、抽
出液を減圧濃縮したのち放冷により目的物を析出せし
め、該目的物を洗浄、乾燥する方法等が挙げられる。
尚、上記で使用される抽出溶剤としては、1.2−ジク
ロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が
挙げられる。かかる方法を採用するにあたっては、溶液
に可溶である塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム等の塩類
を添加すると塩析効果により目的物の析出量が増加する
ので好ましい。該塩類の添加時期は特になくpH調整前
及びpH調整後のどちらでも差し支えない。上記の如
く、2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダ
ゾールを単離した後の水層からは、pHを中性から弱ア
ルカリ性に調整することにより未反応原料である2−ア
ルキル−5−ホルミルイミダゾールが回収される。
【0011】
【作 用】本発明は利尿剤や降圧剤等の医薬原料とし
て有用な、2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミル
イミダゾールを単離するに当たり、工業的規模での実施
においても容易かつ廉価に行うことができる。
て有用な、2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミル
イミダゾールを単離するに当たり、工業的規模での実施
においても容易かつ廉価に行うことができる。
【0012】
【実施例】以下、本発明において実例を挙げて更に詳述
する。 実施例1 ジオキサン760g中に2−ブチル−5−ホルミルイミ
ダゾール40.0g、(0.263モル)、N−クロロ
サクシンイミド35.1g(0.263モル)を仕込み
温度70℃で1.5時間撹拌反応を行った。反応終了
後、室温まで冷却し、反応液を減圧濃縮して褐色濃縮物
76.1gを得た。これに10%塩酸水48.0gを加
え50℃で2.5時間撹拌したのち室温まで冷却し、1
3.4%食塩水358gを加えた。次いで40%水酸化
ナトリウム水溶液を加えpH1.2とし析出した結晶を
濾過した。濾塊を十分洗浄したのち乾燥し、19.3g
の淡黄色粉体を得た。高速液体クロマトグラフィーによ
る分析の結果、2−ブチル−4−クロロ−5−ホルミル
イミダゾール17.1gと2−ブチル−4.5−ジクロ
ロイミダゾール2.1gを含んでいた。
する。 実施例1 ジオキサン760g中に2−ブチル−5−ホルミルイミ
ダゾール40.0g、(0.263モル)、N−クロロ
サクシンイミド35.1g(0.263モル)を仕込み
温度70℃で1.5時間撹拌反応を行った。反応終了
後、室温まで冷却し、反応液を減圧濃縮して褐色濃縮物
76.1gを得た。これに10%塩酸水48.0gを加
え50℃で2.5時間撹拌したのち室温まで冷却し、1
3.4%食塩水358gを加えた。次いで40%水酸化
ナトリウム水溶液を加えpH1.2とし析出した結晶を
濾過した。濾塊を十分洗浄したのち乾燥し、19.3g
の淡黄色粉体を得た。高速液体クロマトグラフィーによ
る分析の結果、2−ブチル−4−クロロ−5−ホルミル
イミダゾール17.1gと2−ブチル−4.5−ジクロ
ロイミダゾール2.1gを含んでいた。
【0013】一方濾液は40%水酸化ナトリウム溶液で
ゆっくり中和し、pH9.0として結晶を析出させた。
該結晶を濾過し、濾塊を砕きながら30mlの冷水で洗
浄し減圧下乾燥して褐色の固形物26.1gを得た。高
速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、2−ブチ
ル−5−ホルミルイミダゾール22.4g、2−ブチル
−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾール1.6gを含
んでいた。
ゆっくり中和し、pH9.0として結晶を析出させた。
該結晶を濾過し、濾塊を砕きながら30mlの冷水で洗
浄し減圧下乾燥して褐色の固形物26.1gを得た。高
速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、2−ブチ
ル−5−ホルミルイミダゾール22.4g、2−ブチル
−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾール1.6gを含
んでいた。
【0014】実施例2
ジオキサン760g中に2−ブチル−5−ホルミルイミ
ダゾール80.0g、(0.526モル)、N−クロロ
サクシンイミド57.0g(0.427モル)を仕込み
温度70℃で1.0時間撹拌反応を行った。反応液を減
圧濃縮し、褐色濃縮物146gを得た。これに10%塩
酸水96gを加え50℃で2.0時間撹拌し、室温まで
冷却したのち、40%水酸化ナトリウム水溶液を加えp
Hを0.8とした。次いで、水92gと10.0%食塩
水308gを加え、酢酸エチルで抽出を行った。分液後
水層に402gの酢酸エチルを加えて再度抽出を行っ
た。酢酸エチル層を合わせ96gの水で洗浄したのち、
減圧下酢酸エチルを留去した。得られた褐色液は放冷に
より結晶化した。該結晶を室温下、一夜真空乾燥して3
9.6gの褐色結晶を得た。高速液体クロマトグラフィ
ーによる分析の結果、2−ブチル−4−クロロ−5−ホ
ルミルイミダゾール37.4gと2−ブチル−4.5−
ジクロロイミダゾール2.3gを含んでいた。一方抽出
残留物の水層と水洗液を合わせ、40%水酸化ナトリウ
ム溶液でpH9.0とし、メチルイソブチルケトン各3
00mlで抽出を2回行った。メチルイソブチルケトン
層は減圧下エバポレーター濃縮し、濃縮物を減圧乾燥し
たところ褐色固形物52.6gを得た。高速液体クロマ
トグラフィーによる分析の結果、2−ブチル−5−ホル
ミルイミダゾ−ル43.5g、2−ブチル−4−クロロ
−5−ホルミルイミダゾール1.5gを含んでいた。
ダゾール80.0g、(0.526モル)、N−クロロ
サクシンイミド57.0g(0.427モル)を仕込み
温度70℃で1.0時間撹拌反応を行った。反応液を減
圧濃縮し、褐色濃縮物146gを得た。これに10%塩
酸水96gを加え50℃で2.0時間撹拌し、室温まで
冷却したのち、40%水酸化ナトリウム水溶液を加えp
Hを0.8とした。次いで、水92gと10.0%食塩
水308gを加え、酢酸エチルで抽出を行った。分液後
水層に402gの酢酸エチルを加えて再度抽出を行っ
た。酢酸エチル層を合わせ96gの水で洗浄したのち、
減圧下酢酸エチルを留去した。得られた褐色液は放冷に
より結晶化した。該結晶を室温下、一夜真空乾燥して3
9.6gの褐色結晶を得た。高速液体クロマトグラフィ
ーによる分析の結果、2−ブチル−4−クロロ−5−ホ
ルミルイミダゾール37.4gと2−ブチル−4.5−
ジクロロイミダゾール2.3gを含んでいた。一方抽出
残留物の水層と水洗液を合わせ、40%水酸化ナトリウ
ム溶液でpH9.0とし、メチルイソブチルケトン各3
00mlで抽出を2回行った。メチルイソブチルケトン
層は減圧下エバポレーター濃縮し、濃縮物を減圧乾燥し
たところ褐色固形物52.6gを得た。高速液体クロマ
トグラフィーによる分析の結果、2−ブチル−5−ホル
ミルイミダゾ−ル43.5g、2−ブチル−4−クロロ
−5−ホルミルイミダゾール1.5gを含んでいた。
【0015】比較例1
2−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾールを
濾過する際にpHを0.3とした以外は実施例1に準じ
て実験を行ったところ14.3gの淡黄色粉体を得た。
高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、2−ブ
チル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾール12.2
gと2−ブチル−4.5−ジクロロイミダゾール1.5
gを含んでいた。 比較例2 2−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾールを
濾過する際にpHを6.0とした以外は実施例1に準じ
て実験を行ったところ24.6gの淡黄色粉体を得た。
高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、2−ブ
チル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾール18.6
gと2−ブチル−4.5−ジクロロイミダゾール2.1
g、2−ブチル−5−ホルミルイミダゾール3.0gを
含んでいた。
濾過する際にpHを0.3とした以外は実施例1に準じ
て実験を行ったところ14.3gの淡黄色粉体を得た。
高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、2−ブ
チル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾール12.2
gと2−ブチル−4.5−ジクロロイミダゾール1.5
gを含んでいた。 比較例2 2−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾールを
濾過する際にpHを6.0とした以外は実施例1に準じ
て実験を行ったところ24.6gの淡黄色粉体を得た。
高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、2−ブ
チル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾール18.6
gと2−ブチル−4.5−ジクロロイミダゾール2.1
g、2−ブチル−5−ホルミルイミダゾール3.0gを
含んでいた。
【0016】実施例3
ジオキサン1380g中に2−プロピル−5−ホルミル
イミダゾール69.1g、(0.50モル)、N−クロ
ロサクシンイミド53.4g(0.40モル)を仕込み
温度を70℃に保ちつつ1.5時間撹拌反応を行った。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して褐色濃縮物131g
を得た。これに10%の塩酸146.0gを加え50℃
で2時間撹拌した後、20%の食塩水190gを加え
た。次い40%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH2.
0とし、10℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、
濾塊は冷水35mlで洗浄したのち、乾燥し35.6g
の淡黄色粉体を得た。かかる粉体を高速液体クロマトグ
ラフィーにより定量分析した結果32.1gの2−プロ
ピル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾールと3.3
gの2−プロピル−4,5−ジクロロイミダゾールを含
んでいた。一方濾液は、メチルエチルケトン100ml
を加えた後、40%水酸化ナトリウム水溶液を加え、水
層のpHを8.8とし、静置後分液した。水層はメチル
エチルケトン100mlで抽出し、メチルエチルケトン
層は合わせて、減圧下に濃縮後真空乾燥した。褐色固形
物41.5gが得られ、高速液体クロマトグラフィーに
よる分析の結果、2−プロピル−5−ホルミルイミダゾ
ール33.8g、2−プロピル−4−クロロ−5−ホル
ミルイミダゾール3.1gを含んでいた。
イミダゾール69.1g、(0.50モル)、N−クロ
ロサクシンイミド53.4g(0.40モル)を仕込み
温度を70℃に保ちつつ1.5時間撹拌反応を行った。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して褐色濃縮物131g
を得た。これに10%の塩酸146.0gを加え50℃
で2時間撹拌した後、20%の食塩水190gを加え
た。次い40%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH2.
0とし、10℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、
濾塊は冷水35mlで洗浄したのち、乾燥し35.6g
の淡黄色粉体を得た。かかる粉体を高速液体クロマトグ
ラフィーにより定量分析した結果32.1gの2−プロ
ピル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾールと3.3
gの2−プロピル−4,5−ジクロロイミダゾールを含
んでいた。一方濾液は、メチルエチルケトン100ml
を加えた後、40%水酸化ナトリウム水溶液を加え、水
層のpHを8.8とし、静置後分液した。水層はメチル
エチルケトン100mlで抽出し、メチルエチルケトン
層は合わせて、減圧下に濃縮後真空乾燥した。褐色固形
物41.5gが得られ、高速液体クロマトグラフィーに
よる分析の結果、2−プロピル−5−ホルミルイミダゾ
ール33.8g、2−プロピル−4−クロロ−5−ホル
ミルイミダゾール3.1gを含んでいた。
【0017】
【発明の効果】本発明は、利尿剤や降圧剤等の医薬原料
として有用な2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミ
ルイミダゾールを容易かつ廉価な方法で単離する。
として有用な2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミ
ルイミダゾールを容易かつ廉価な方法で単離する。
Claims (2)
- 【請求項1】 2−アルキル−5−ホルミルイミダゾー
ルをN−ハロゲノサクシンイミドを用い、ハロゲン化し
て得られる2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミル
イミダゾールを室温〜沸点の温度条件下、酸水溶液で1
5分〜3時間処理したのち、溶液のpHを0.5〜4.
0として2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイ
ミダゾールを単離することを特徴とする単離方法。 - 【請求項2】 酸としてpKaが3以下の無機酸を使用
することを特徴とする請求項1記載の単離方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30481892A JP3523659B2 (ja) | 1992-10-16 | 1992-10-16 | 2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾールの単離方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30481892A JP3523659B2 (ja) | 1992-10-16 | 1992-10-16 | 2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾールの単離方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06128233A JPH06128233A (ja) | 1994-05-10 |
JP3523659B2 true JP3523659B2 (ja) | 2004-04-26 |
Family
ID=17937625
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP30481892A Expired - Fee Related JP3523659B2 (ja) | 1992-10-16 | 1992-10-16 | 2−アルキル−4−ハロゲノ−5−ホルミルイミダゾールの単離方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3523659B2 (ja) |
-
1992
- 1992-10-16 JP JP30481892A patent/JP3523659B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH06128233A (ja) | 1994-05-10 |
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