JPH06128233A - ２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの単離方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、工業的規模での実施において容易
かつ廉価な方法で２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホ
ルミルイミダゾールを単離できる方法を提供する。 【構成】 ２−アルキル−５−ホルミルイミダゾールを
Ｎ−ハロゲノサクシンイミドを用い、ハロゲン化して得
られる２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミ
ダゾールを酸水溶液で処理したのち、溶液のｐＨを０．
５〜４．０として２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホ
ルミルイミダゾールを単離する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、利尿剤、降圧剤等の医
薬原料として有用な２−アルキル−４−ハロゲノ−５−
ホルミルイミダゾールの単離方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホル
ミルイミダゾールは上記の如く有用な用途を有し、近年
注目されている化学品であるが、その製造法に関する公
知文献はあまりなく例えば、２−アミノ−３，３−ジク
ロロアクリロニトリルとアルデヒドからシフ塩基を経由
して製造する方法（特開昭５４−１４８７８８号公報）
が開示されているにすぎない。しかしながらこの公知技
術においては、原料である２−アミノ−３，３−ジクロ
ロアクリロニトリルが入手困難であり、工業的規模での
実施において非常に不利となるため満足し得る方法とは
言い難い。故に、工業的に入手容易な原料より高収率で
製造できる２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミル
イミダゾールの新たな製造方法の開発が当業者間で強く
望まれていた。そこで本出願人は２−アルキル−４−ハ
ロゲノ−５−ホルミルイミダゾールをＮ−ハロゲノサク
シンイミドを用いてハロゲン化する方法（特願平３−１
８７１１７号公報参照）を提案した。

【０００３】

【本発明が解決しようとする課題】しかしながら本発明
者等の検討の結果、上記方法ではハロゲン化時に生成す
る副生物や未反応物である２−アルキル−５−ホルミル
イミダゾールが生成物中にかなり多量に混入してしま
い、生成物の純度が低下するため、更なる改良が必要で
あることが判明した。ところが通常行われる溶媒再結
法、ｐＨ分別晶析法、活性炭処理法等では該副生物の除
去や未反応原料との分離が必ずしも容易ではない。故
に、工業的規模での実施において容易かつ廉価に２−ア
ルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールを単
離できれば工業的に有利となる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】しかるに本発明者等はか
かる課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、２−アル
キル−５−ホルミルイミダゾールをＮ−ハロゲノサクシ
ンイミドを用い、ハロゲン化して得られる２−アルキル
−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールを酸水溶液
で処理したのち、溶液のｐＨを０．５〜４．０として２
−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾール
を単離する場合、かかる目的に合致することを見いだし
本発明を完成するに至った。即ち、本発明は反応終了液
を酸水溶液で処理することにより副生物が原料である２
−アルキル−５−ホルミルイミダゾールに変化し、更に
反応液を特定のｐＨ内にすると該２−アルキル−５−ホ
ルミルイミダゾールと目的物の２−アルキル−４−ハロ
ゲノ−５−ホルミルイミダゾールとが容易に分離できる
ことを見いだしたのである。以下、本発明について詳述
する。

【０００５】本発明の目的物である２−アルキル−４−
ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールは上記のごとく２
−アルキル−５−ホルミルイミダゾールをＮ−ハロゲノ
サクシンイミドを用いてハロゲン化することにより得ら
れる。上記における２−アルキル−５−ホルミルイミダ
ゾールのアルキル基は炭素数２〜６のアルキル基であ
り、Ｎ−ハロゲノサクシンイミドのハロゲノ基としては
クロル基及びブロム基であり、それぞれに対応して目的
とする２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミ
ダゾールの製造が可能である。上記においては、溶剤に
原料２−アルキル−５−ホルミルイミダゾールと原料１
モルに対して０．５〜１．５モル、好ましくは０．７〜
１．１５モルのＮ−ハロゲノサクシンイミドを仕込み反
応を行う。

【０００６】溶剤としては各種有機溶媒が使用でき、例
えば、塩化メチル、塩化メチレン、クロロホルム、１−
クロルエタン、１，２−ジクロルエタン等のハロゲン化
炭化水素、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等
の飽和炭化水素、ベンゼン等の芳香族炭化水素、酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル等のエステル、エチルエーテ
ル、プロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル等が単
独、又は二種以上併用して使用される。該溶剤の使用量
は、原則的には各溶媒に対する原料２−アルキル−５−
ホルミルイミダゾールの溶解度まで使用可能であるが、
実用的には原料２−アルキル−５−ホルミルイミダゾー
ルに対して５〜２０重量倍程度までの範囲で使用され
る。

【０００７】反応温度は０〜１５０℃、好ましくは３０
〜１００℃が適当であり、又反応時間は０．５〜７．０
時間、好ましくは１．０〜３．０時間が有利である。反
応終了後、反応溶媒を留去して粗２−アルキル−４−ハ
ロゲノ−５−ホルミルイミダゾールを得る。上記により
得られた粗２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミル
イミダゾールは続いて単離工程に付される。本発明にお
ける単離方法とは、かかる粗２−アルキル−４−ハロゲ
ノ−５−ホルミルイミダゾールを酸水溶液で処理したの
ち、溶液のｐＨを０．５〜４．０として２−アルキル−
４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールを単離するも
のである。

【０００８】本発明において用いられる酸とはｐＫａ
（２５℃）が３以下のものを指す。ｐＫａが３を越える
ものは副生物の分解速度が小さく現実的ではない。具体
的には、硫酸、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、リン酸等
の無機酸が挙げられる。その使用量は原料２−アルキル
−５−ホルミルイミダゾールに対して２５〜１５０モル
％、好ましくは５０〜１００モル％である。かかる酸は
水溶液として用いられるが、少量であればメタノール、
エタノール、酢酸、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の水と混合し得る有機溶媒を併用してもよ
い。酸処理の温度条件は室温〜沸点、好ましくは５０〜
８０℃が適しており、処理時間は１５分〜３時間程度が
良好である。

【０００９】酸水溶液で処理した後は該溶液のｐＨを
０．５〜４．０、好ましくは０．８〜３．０に調整して
２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾー
ルのみを晶析させ単離する。ｐＨが０．５未満の場合は
２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾー
ルが溶液中に溶出してしまい目的物の収率が下がる。一
方ｐＨが４．０を越える場合は原料である２−アルキル
−５−ホルミルイミダゾールも析出するため目的物の純
度が低下してしまう。上記においてｐＨを調整する際の
ｐＨ調整剤としては特に制限はなく例えば、水酸化カリ
ウム等の金属水酸化物、アンモニア、アミン類及びリン
酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム等のアルカリが用いられる。

【００１０】単離方法としては特に限定はなく任意の方
法が採用され得る。具体的には析出した結晶を濾取し、
洗浄、乾燥して目的物を得る方法、該結晶を抽出し、抽
出液を減圧濃縮したのち放冷により目的物を析出せし
め、該目的物を洗浄、乾燥する方法等が挙げられる。
尚、上記で使用される抽出溶剤としては、１．２−ジク
ロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が
挙げられる。かかる方法を採用するにあたっては、溶液
に可溶である塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム等の塩類
を添加すると塩析効果により目的物の析出量が増加する
ので好ましい。該塩類の添加時期は特になくｐＨ調整前
及びｐＨ調整後のどちらでも差し支えない。上記の如
く、２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダ
ゾールを単離した後の水層からは、ｐＨを中性から弱ア
ルカリ性に調整することにより未反応原料である２−ア
ルキル−５−ホルミルイミダゾールが回収される。

【００１１】

【作 用】本発明は利尿剤や降圧剤等の医薬原料とし
て有用な、２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミル
イミダゾールを単離するに当たり、工業的規模での実施
においても容易かつ廉価に行うことができる。

【００１２】

【実施例】以下、本発明において実例を挙げて更に詳述
する。 実施例１ ジオキサン７６０ｇ中に２−ブチル−５−ホルミルイミ
ダゾール４０．０ｇ、（０．２６３モル）、Ｎ−クロロ
サクシンイミド３５．１ｇ（０．２６３モル）を仕込み
温度７０℃で１．５時間撹拌反応を行った。反応終了
後、室温まで冷却し遊離オイル状層と少量の析出晶を除
き、反応液を減圧濃縮して褐色濃縮物７６．１ｇを得
た。これに１０％塩酸水４８．０ｇを加え５０℃で２．
５時間撹拌したのち室温まで冷却し、１３．４％食塩水
３５８ｇを加えた。次いで４０％水酸化ナトリウム水溶
液を加えｐＨ１．２とし析出した結晶を濾過した。濾塊
を十分洗浄したのち乾燥し、１９．３ｇの淡黄色粉体を
得た。高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、
２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール１
７．１ｇと２−ブチル−４．５−ジクロロイミダゾール
２．１ｇを含んでいた。

【００１３】一方濾液は４０％水酸化ナトリウム溶液で
ゆっくり中和し、ｐＨ９．０として結晶を析出させた。
該結晶を濾過し、濾塊を砕きながら３０ｍｌの冷水で洗
浄し減圧下乾燥して褐色の固形物２６．１ｇを得た。高
速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、２−ブチ
ル−５−ホルミルイミダゾール２２．４ｇ、２−ブチル
−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール１．６ｇを含
んでいた。

【００１４】実施例２ ジオキサン７６０ｇ中に２−ブチル−５−ホルミルイミ
ダゾール８０．０ｇ、（０．５２６モル）、Ｎ−クロロ
サクシンイミド５７．０ｇ（０．４２７モル）を仕込み
温度７０℃で１．０時間撹拌反応を行った。反応液を減
圧濃縮し、褐色濃縮物１４６ｇを得た。これに１０％塩
酸水９６ｇを加え５０℃で２．０時間撹拌し、室温まで
冷却したのち、４０％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐ
Ｈを０．８とした。次いで、水９２ｇと１０．０％食塩
水３０８ｇを加え、酢酸エチルで抽出を行った。分液後
水層に４０２ｇの酢酸エチルを加えて再度抽出を行っ
た。酢酸エチル層を合わせ９６ｇの水で洗浄したのち、
減圧下酢酸エチルを留去した。得られた褐色液は放冷に
より結晶化した。該結晶を室温下、一夜真空乾燥して３
９．６ｇの褐色結晶を得た。高速液体クロマトグラフィ
ーによる分析の結果、２−ブチル−４−クロロ−５−ホ
ルミルイミダゾール３７．４ｇと２−ブチル−４．５−
ジクロロイミダゾール２．３ｇを含んでいた。一方抽出
残留物の水層と水洗液を合わせ、４０％水酸化ナトリウ
ム溶液でｐＨ９．０とし、メチルイソブチルケトン各３
００ｍｌで抽出を２回行った。メチルイソブチルケトン
層は減圧下エバポレーター濃縮し、濃縮物を減圧乾燥し
たところ褐色固形物５２．６ｇを得た。高速液体クロマ
トグラフィーによる分析の結果、２−ブチル−５−ホル
ミルイミダゾ−ル４３．５ｇ、２−ブチル−４−クロロ
−５−ホルミルイミダゾール１．５ｇを含んでいた。

【００１５】比較例１ ２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールを
濾過する際にｐＨを０．３とした以外は実施例１に準じ
て実験を行ったところ１４．３ｇの淡黄色粉体を得た。
高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、２−ブ
チル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール１２．２
ｇと２−ブチル−４．５−ジクロロイミダゾール１．５
ｇを含んでいた。 比較例２ ２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールを
濾過する際にｐＨを６．０とした以外は実施例１に準じ
て実験を行ったところ２４．６ｇの淡黄色粉体を得た。
高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、２−ブ
チル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール１８．６
ｇと２−ブチル−４．５−ジクロロイミダゾール２．１
ｇ、２−ブチル−５−ホルミルイミダゾール３．０ｇを
含んでいた。

【００１６】実施例３ ジオキサン１３８０ｇ中に２−プロピル−５−ホルミル
イミダゾール６９．１ｇ、（０．５０モル）、Ｎ−クロ
ロサクシンイミド５３．４ｇ（０．４０モル）を仕込み
温度を７０℃に保ちつつ１．５時間撹拌反応を行った。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して褐色濃縮物１３１ｇ
を得た。これに１０％の塩酸１４６．０ｇを加え５０℃
で２時間撹拌した後、２０％の食塩水１９０ｇを加え
た。次い４０％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ２．
０とし、１０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、
濾塊は冷水３５ｍｌで洗浄したのち、乾燥し３５．６ｇ
の淡黄色粉体を得た。かかる粉体を高速液体クロマトグ
ラフィーにより定量分析した結果３２．１ｇの２−プロ
ピル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールと３．３
ｇの２−プロピル−４，５−ジクロロイミダゾールを含
んでいた。一方濾液は、メチルエチルケトン１００ｍｌ
を加えた後、４０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、水
層のｐＨを８．８とし、静置後分液した。水層はメチル
エチルケトン１００ｍｌで抽出し、メチルエチルケトン
層は合わせて、減圧下に濃縮後真空乾燥した。褐色固形
物４１．５ｇが得られ、高速液体クロマトグラフィーに
よる分析の結果、２−プロピル−５−ホルミルイミダゾ
ール３３．８ｇ、２−プロピル−４−クロロ−５−ホル
ミルイミダゾール３．１ｇを含んでいた。

【００１７】

【発明の効果】本発明は、利尿剤や降圧剤等の医薬原料
として有用な２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミ
ルイミダゾールを容易かつ廉価な方法で単離する。

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【手続補正書】

【提出日】平成５年１１月２日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１２】

【実施例】以下、本発明において実例を挙げて更に詳述
する。 実施例１ ジオキサン７６０ｇ中に２−ブチル−５−ホルミルイミ
ダゾール４０．０ｇ、（０．２６３モル）、Ｎ−クロロ
サクシンイミド３５．１ｇ（０．２６３モル）を仕込み
温度７０℃で１．５時間撹拌反応を行った。反応終了
後、室温まで冷却し、反応液を減圧濃縮して褐色濃縮物
７６．１ｇを得た。これに１０％塩酸水４８．０ｇを加
え５０℃で２．５時間撹拌したのち室温まで冷却し、１
３．４％食塩水３５８ｇを加えた。次いで４０％水酸化
ナトリウム水溶液を加えｐＨ１．２とし析出した結晶を
濾過した。濾塊を十分洗浄したのち乾燥し、１９．３ｇ
の淡黄色粉体を得た。高速液体クロマトグラフィーによ
る分析の結果、２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
イミダゾール１７．１ｇと２−ブチル−４．５−ジクロ
ロイミダゾール２．１ｇを含んでいた。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−アルキル−５−ホルミルイミダゾー
   ルをＮ−ハロゲノサクシンイミドを用い、ハロゲン化し
   て得られる２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミル
   イミダゾールを酸水溶液で処理したのち、溶液のｐＨを
   ０．５〜４．０として２−アルキル−４−ハロゲノ−５
   −ホルミルイミダゾールを単離することを特徴とする単
   離方法
2. 【請求項２】 酸としてｐＫａが３以下の無機酸を使用
   することを特徴とする請求項１記載の単離方法