JP2648165B2 - ベルゾ（カルコゲノ）〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾールの調製方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の化合物は米国特許第4,604,390号に記載され
ており、参照のために本明細書に組み込まれる。化合物
の調製方法もそれに記載されている。

本化合物は抗細菌剤および抗カビ剤として有用であ
る。化合物はまた白血病に対するin vitroおよびin viv
o活性により、その抗新生物活性も示されている。

本発明は置換ベンゾ（カルコゲノ）〔4,3,2−cd〕イ
ソダゾールの進歩した製造方法に関する。本発明は大量
生産に好適であり、収率が高く、生成物の純度がより高
く、そして、保護基の除去がより容易である。本出願の
カルコゲンには元素の酸素、硫黄およびセレンを包含す
る。

１つの合成方法は、式： 〔式中、Ｘは酸素、硫黄またはセレンであり； ＤおよびＤ′は同じかまたは異なつていて炭素原子２
〜５の直鎖または分枝鎖のアルキレン基であり； R₁およびR₂は同じかまたは異なつていて、水素または
ヒドロキシで置換されていてよい炭素原子２〜８個のア
ルキル基であり； R₃,R₄,R₅およびR₆は同じかまたは異なつていて水素ま
たはヒドロキシである〕の化合物、または薬学的に許容
されるそれらの塩についてのものである。この方法は以
下のように進行する。式： 〔式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、Ｄ、Ｄ′およびＸは
前述のもの〕の化合物は、 （ａ） 式： 〔式中Ｚは炭素原子１〜４個のアルキルであり、ｎは１
〜４の整数であり、そして、R₁、R₂、ＸおよびＤは前述
のものである〕のアルコキシ置換化合物を、適当な有機
溶媒中でホウ素トリブロミドと反応させ、そして、次に
メタノールと反応させてホウ素錯体を分解して式： 〔式中Ｘ、Ｄ、R₁、R₂およびｎは前述のものである〕の
ヒドロキシ化された化合物を得ること、 （ｂ） 式３の化合物を、1,1′−カルボニルジイミダ
ゾールと〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア
ミノ酸との反応より誘導したＮ−アシルイミダゾールと
反応させて、式： 〔式中、Ｘ、R₁、R₂、Ｄおよびｎは前述のものであり、
そしてＱは炭素原子１〜４個の直鎖または分子枝のアル
キレン基である〕のBOC−保護アミノ酸化合物を得るこ
と、 （ｃ） 式４の化合物のカルボニル部分を還元して、相
当するメチレン含有化合物5: とすること、 （ｄ） フラツシユクロマトグラフイーにより化合物５
を単離すること、 （ｅ） 酸との反応により（５）からBOC−保護基を除
去して、前記式１の本発明の化合物を生成すること、 により製造される。

本発明は式： 〔式中、Ｘは酸素、硫黄またはセレンであり、 Ｄは炭素原子２〜８個の直鎖または分枝鎖アルキレン
基であり、 R₁およびR₂は同じかまたは異なっていて水素である
か、または、ヒドロキシで置換されていてもよい炭素原
子２〜８個のアルキル基であり、 Ｑは炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキレ
ン基であり、そしてｎは１〜４の整数である〕の置換ベ
ンゾ（カルコゲノ）〔4,3,2−cd〕イソダゾールまたは
薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、 （ａ）式： 〔式中、Ｘ、R₁、R₂、Ｄおよびｎは前述のものであり、
そしてＺは炭素原子１〜４個のアルキルである〕のアル
コキシ置換化合物を、適当な有機溶媒中で過剰のホウ素
トリブロミドと反応させ、次にメタノールと反応させて
式： 〔式中、Ｘ、Ｄ、R₁、R₂およびｎは前述のものである〕
のヒドロキシル化された化合物を得ること； （ｂ）式３の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中
で1,1′−カルボニルジイミダゾールとＮ−トリチルア
ミノ酸の反応から誘導されたＮ−アシルイミダゾールと
反応させて、式： 〔式中、Ｘ、R₁、R₂、Ｄ、Ｑおよびｎは前述のものであ
り、そしてTrはＣ（C₆H₅）_３である〕の相当するトリチ
ル保護アミノ酸化合物の塩を得ること； （ｃ）上記式4Aの化合物の塩を沈殿させて式4Aの化合部
を回収すること； （ｄ）式4Aの化合物のカルボニル部分を還元して式5A: 〔式中、Ｘ、R₁、R₂、Ｄ、Ｑ、ｎおよびTrは前述のもの
である〕 の相当するメチレン含有化合物にすること； （ｅ）再結晶により式5Aの化合物を精製すること； （ｆ）酸との反応により式5Aの化合物からトリチル保護
基を除去し、上記式１の本発明の化合物を生成させるこ
と を包含する上記製造方法からなる。

さらに本発明は段階（ａ）において、反応時間が、温
度50〜65℃で、15〜20時間である上記方法、 段階（ａ）において、有機溶媒がジクロロメタンと1,
2−ジクロロエタンの比1:1の混合物である上記方法、 段階（ｂ）において、式３の化合物の、反応体1,1′
−カルボニルジイミダゾールおよびＮ−トリチル−グリ
シンに対する比が1:2:2〜1:3:3である上記方法、 段階（ｃ）において、沈殿生成剤が水であり、化合物
4Aの回収をメタノール−酢酸エチル混合物中トリエチル
アミンにより行なう上記方法、 段階（ｄ）において、還元剤がナトリウムビス（２−
メトキシエトキシ）−アルミニウムハイドライドである
上記方法、 段階（ｄ）において、還元をトルエン中で行ない、生
成物を酢酸エチル、次に酢酸エチル−テトラヒドロフラ
ン4:1〜1:1混合物で抽出する上記方法、 段階（ｅ）において、精製剤がメタノール、アセトニ
トリルおよび酢酸エチルの比1:1:1〜1:1:2のものである
上記方法、 段階（ｆ）において、反応混合物がジクロロメタン：
トリフルオロエタノール（比2:1）および水よりなる２
相混合部物である上記方法、並びに 段階（ｆ）において反応時間が室温で30〜90分である
上記方法からなる。

本発明の方法による好ましい化合物は、下記： ５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−２−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕−2H−〔１〕ベンゾチオピ
ラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−８−オール３塩酸
塩、 ５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−２−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕−2H−〔１〕ベンゾチオピ
ラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−９−オール３塩酸
塩、 Ｎ−〔２〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−８−ヒ
ドロキシ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕
インダゾール−５−イル−２−〔（トリフエニルメチ
ル）アミノ〕アセトアミド、 ２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−〔（２
−（トリフエニルメチル）アミノエチル〕アミノ−2H−
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−
８−オール、 Ｎ−〔２〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−９−ヒ
ドロキシ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕
インダゾール−５−イル−２−〔（トリフエニルメチ
ル）アミノ〕アセトアミド、および ２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−〔（２
−（トリフエニルメチル）アミノエチル〕アミノ−2H−
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−
９−オール、 である。

説明のために、次の模式図で別の調製方法を示す。段
階Ａ、ＢおよびＣは、米国特許第4,604,390号と同様に
して第１アミンの化合物１をアルキル化する方法を説明
している。

この工程は、本発明の方法に比較して、条件は過酷で
あり最終生成物の収率は低く、純度も悪い。段階Ｄ、Ｅ
およびＦは化合物をアシル化し、次に２つの保護基を知
られた方法と同様にして除去する方法を説明している。
この方法では本発明の方法によるものと同じ純度は達成
できない。段階Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪは本発明の１つの方
法を説明している。段階Ｋ、Ｌ、Ｍ、ＮおよびＯは高純
度の生成物を与える再結晶工程を含む本発明の別法を説
明している。この方法は、効率が良く経済的であること
から大量生産に特に適している。トリチル基の使用によ
り、大量生産に適した、有機溶媒からの再結晶法（段階
（４）と（５））により精製される安定で結晶の高融点
中間体が得られる。

スキーム中の段階Ｇは化合物1: からのメトキシ保護基の除去を包含する。この除去は適
当な溶媒中化合物１と過剰のホウ素トリブロミドを反応
させることにより行なう。過剰とは少なくとも１モル過
剰である。次に化合物をメタノールと反応させてホウ素
複合体を破壊し、相当するヒドロキシ置換化合物： を形成する。適当な溶媒中のホウ素トリブロミドと化合
物１との反応は、1,2−ジクロロエタン、クロロホル
ム、またはジクロロメタンのようないずれかの種々の反
応−不活性溶媒中で行なう。好ましい不活性溶媒は1,2
−ジクロロエタンである。反応はホウ素リブロミドの化
合物１に対するモル比が約6:1の場合に最も良く進行す
る。

反応混合物は12〜20時間40〜55℃に加熱する。好まし
くは、混合物を約15〜18時間約45〜55℃に加熱する。過
剰のメタノールを上記混合物に添加し、生成した混合物
を３〜８時間還流する。好ましくは、還流は約5.5時間
行なう。化合物を化合物７の臭化水素酸塩として回収す
る。好ましくは、アルコキシ置換化合物は５−アミノ−
N,N−ジエチル−８−メトキシ−2H〔１〕ベンゾ（カル
コゲノ）〔4,3,2−cd〕インダゾール−２−エタンアミ
ンである。

スキーム中の段階Ｈにおいて、化合物７の第１アミン
は相当するBOC−保護アミドの化合物８に転換される。
N,N−ジメチルアセトアミド中1,1′−カルボニルジイミ
ダゾールと〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
グリシンの反応より誘導されたＮ−アシルイミダゾール
の溶液を、化合物７の臭化水素酸塩で処理し、化合物８
を形成する。ジイミダゾールとグリシンの反応はモル比
1:1で、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチ
ルアセトアミドのような不活性溶媒中、およそ室温で、
約1.5時間行なう。次に化合物７を上記混合物に加え、
次反応をおよそ室温で15〜25時間進行させる。好ましく
は反応は20〜22時間行なう。

スキーム中の段階Ｉでは、化合物８のカルボニル基を
還元して化合物10の相当するメチレン基にする。化合物
９は、60〜90℃、好ましくは約70〜85℃、トルエン中、
ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ハイドライドとの反応により還元される。化合物10はシ
リカゲルカラム上のフラツシユクロマトグラフイーによ
り単離する。その後の溶離は約9:1のジクロロメタン：
メタノール溶液を用いて行なう。

スキーム中の段階Ｊでは、化合物９のBOC−保護基
を、遊離アミノ末端を有する相当する化合物４に転換す
る。化合物９はメタノールまたはエタノールのような極
性不活性溶媒に溶解する。好ましくは無水エタノールを
用いる。この混合物を概ね氷温まで冷却し、無水塩酸で
繰り返し処理する。式１の化合物が生成する。好ましく
は化合物は５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−２−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−2H−ベンゾチオピ
ラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−８−オール３塩酸塩
である。

上記スキームIIにおいて、図示した段階Ｋは、スキー
ムＩにおける段階Ｇと同様に、化合物： からのメトキシ保護基の除去を包含する。この除去は適
当な溶媒中化合物１を過剰のホウ素トリブロミドと反応
させることにより行なう。過剰とは少なくとも１モル過
剰である。次に化合物をメタノールと反応させてホウ素
複合体を破壊し、相当するヒドロキシ置換化合物： を形成する。適当な溶媒中のホウ素トリブロミドと化合
物１との間の反応は、1,2−ジクロロエタン、クロロホ
ルム、またはジクロロメタンのようないずれかの種々の
反応−不活性溶媒中で行なう。好ましい不活性溶媒は約
1:1の比のジクロロメタンと1,2−ジクロロエタンであ
る。反応はホウ素トリブロミドの化合物１に対するモル
比が約3:1〜5:1である場合に最も良く進行する。

反応混合物は２〜20時間約40〜85℃まで加熱する。好
ましくは、混合物は約15〜18時間約50〜65℃に加熱す
る。過剰のメタノールを上記混合物に加え、生成した混
合物を３〜８時間還流する。好ましくは還流は、約４〜
5.5時間行なう。化合物を、化合物７の臭化水素酸塩と
して回収する。好ましくは、アルコキシ置換化合物は、
５−アミノ−N,N−ジエチル−８−メトキシ−2H〔１〕
−ベンゾ（カルコゲノ）〔4,3,2−cd〕インダゾール−
２−エタンアミンである。

スキーム中の段階ＬおよびＭでは、化合物10の第１ア
ミンが相当するトリチル保護アミドである化合物10に転
換される。N,N−ジメチルホルムアミド中1,1′−カルボ
ニルジイミダゾールと、Ｎ−トリチルグリシンとの反応
より誘導されたＮ−アシルイミダゾールの溶液を化合物
７と反応させて化合物10aを形成する。ジイミダゾール
とＮ−トリチル−グリシンとの間の反応は、モル比約1:
1で、概ね室温、約２時間行なう。次に化合物７を混合
物に加え、次反応は室温で16〜24時間行なう。好ましく
は、Ｎ−アシルイミダゾールのアミノ基に対する比は1:
2である。好ましくはこれは約18時間行なう。生成物10a
を、比が約6:1のメタノールと酢酸エチル混合物中少な
くとも２モル過剰、好ましくは５〜10モル過剰のトリエ
チルアミンで処理して化合物10を生成する。

スキーム中の段階Ｎでは、化合物10のカルボニル基を
還元して化合物11の相当するメチレン基とする。化合物
10は、適当な有機溶媒中リチウムアルミニウムハイドラ
イドまたはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）−
アルミニウムハイドライドとの反応により還元される。
好ましくは還元は、約60〜90℃好ましくは約65〜75℃
で、トルエン中ナトリウムビス（２−メトキシエトキ
シ）−アルミニウムハイドライドを用いて行なう。上記
した反応混合物を注意深く水で処理し、酢酸エチル、次
に酢酸エチル：テトラヒドロフラン1:1混合物で抽出す
る。

生成物である化合物11は再結晶により精製する。化合
物11をメタノール、アセトニトリル、ジクロロメタンま
たは酢酸エチルのような有機溶媒中に入れるが、好まし
くは、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチルを約1:
1:2の比で用いる。

スキーム中の段階Ｏでは、化合物1Aのトリチル保護基
を、遊離アミノ末端を有する相当する化合物4Aに転換す
る。化合物11Aをジクロロメタンのような不活性溶媒と
混合し、2,2,2−トリフルオロエタノール添加時に溶解
する。塩酸を添加するが、好ましくは濃塩酸を使用す
る。式１の化合物が生成する。

上記スキームIIIは前出のスキームIIと同様に進行
し、５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−２−〔２
（ジエチルアミノ）エチル〕−2H−〔１〕ベンゾチオピ
ラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−９−オール３塩酸塩
という名称の化合物を生成する。好ましくは化合物は５
−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−２−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕−2H−ベンゾチオピラノ〔4,3,2
−cd〕インダゾール−８−オール３塩酸塩または５−
〔（２−アミノエチル）アミノ〕−２−〔２（ジエチル
アミノ）エチル〕−2H−ベンゾチオピラノ〔4,3,2−c
d〕インダゾール−９−オール３塩酸塩である。

実施例１、２および３は段階Ａ、ＢおよびＣを説明す
るものである。

実施例４、５および６は段階Ｄ、ＥおよびＦを説明す
るものである。

実施例７〜19は本発明を説明することを意図してい
る。これらの実施例は本発明を例示すべく表したもので
あり、本発明の範囲を制限するものではない。

実施例 １ ２−〔２−〔〔２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
−８−メトキシ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2
−cd〕インダゾール−５−イル〕アミノ〕エチル〕−1H
−イソインドール−1,3（2H）−ジオン（２） 水8.9中５−アミノ−N,N−ジエチル−８−メトキシ
−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾ
ール−２−エタンアミン２塩酸塩（１、米国特許第,60
4,390号）441.4g（1.0モル）の溶液を2N水酸化ナトリウ
ム水溶液2.5でpH10に調節した。沈殿した遊離の塩基
をジクロロメタン52中に抽出した。有機層を水で洗浄
し、濃縮して残存固体とし、これをトルエン7.4とと
もに共沸蒸留することにより乾燥し、次に乳鉢中で粉砕
して細かい粉末とした。これを、Ｎ−（２−ブロモエチ
ル）フタルイミド393.8g（1.55モル）および重炭酸ナト
リウム109.2g（1.3モル）と十分混合した。混合物を19
時間100〜106℃で撹拌し、次に25℃に冷却した。固化し
た固体塊をジクロロメタンと水の混合物中で分解した。
有機層を水で洗浄し、乾燥し、ガム状の残存物になるま
で濃縮し、これをジエチルエーテル中で摩砕した。固体
を過して集め、粗生成物545.5gを得て、これをアセト
ニトリル40中に溶解した。溶液をチヤコールで清浄化
し、次に一夜０〜５℃に保持した。沈殿固体を過して
集め、冷アセトニトリルで洗浄し、220mm/37℃/1.25時
間で乾燥し、純粋な２を324.1g（59.8％）得た。融点17
1〜172.5℃、HPLCによる純度99.1％。

実施例 ２ ２−〔２−〔〔２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
−８−ヒドロキシ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2−cd〕インダゾール−５−イル〕アミノ〕エチル〕−1
H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン２臭化水素酸塩
（３） ジクロロメタン7.45中２−〔２−〔〔２−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕−８−メトキシ−2H−
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−
５−イル〕アミノ〕エチル〕−1H−イソインドール−1,
3（2H）−ジオン（２）324.1g（0.598モル）の25℃溶液
を、ジクロロメタン中のホウ素トリブロミドの1M溶液2.
1（2.1モル）で２時間に渡り滴下して処理した。混合
物を6.75時間還流下に加熱し、さらにホウ素トリブロミ
ド溶液300ml（0.3モル）で処理し、次に、一夜さらに加
熱した。還流混合物をメタノール1.86で注意深く処理
し、さらに12時間加熱し、次に冷却し、氷浴中３時間撹
拌した。固体を過して集め、順次、ジクロロメタンと
ヘキサンで洗浄し、次に220mm/45℃/20時間で乾燥し、
化合物（３）を291.8g（70.8％）得た。融点232.5〜234
℃、HPLCによる純度98.9％。

実施例 ３ ５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−２−〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2−cd〕インダゾール−８−オール３塩酸塩
（４） メタノール150ml中２−〔２−〔〔２−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕−８−ヒドロキシ−2H−〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−５−イ
ル〕アミノ〕エチル〕−1H−イソインドール−1,3（2
H）−ジオン２臭化水素酸塩（３）5g（7.25ミリモル）
の懸濁液を無水メチルヒドラジン9.6mlで滴下して処理
し、混合物を21時間25℃で撹拌した。溶液をセライト
（Celite ）を通して過し、次に濃縮して油状の残存
物とし、これを氷浴中で冷却し、2N塩酸30mlで処理し
た。沈殿固体を過し、水性の液を順次、10分間45〜
50℃に加熱し、10分間25℃で撹拌し、30分間５℃で冷却
した。さらに沈殿した固体を過し、冷水25mlで洗浄し
た。水性の液をチヤコールで清浄化し、Dowex1×２−
100（cl⁻）イオン交換樹脂1mlで処理し、50分間５℃で
撹拌した。溶液をセライトを通して過し、液を無水
エタノール1.3容で希釈した。氷冷溶液を２−プロパノ
ール中の10N塩酸の溶液0.15容で少しずつ処理した。０
〜５℃で一夜放置した後、固体を過して集め、順次、
無水エタノール、エーテル、次にヘキサンで洗浄し、乾
燥して化合物（４）を2,95g（80％）得た。融点261〜26
3℃（分解）。試料2.6gを水20mlと無水エタノール80ml
の混合物に溶解した。氷冷溶液を２−プロパノール中塩
酸15mlで上記したように処理し、次に４時間０〜５℃に
保持した。沈殿固体を過し、上記したように洗浄し、
0.8mm/50℃／一夜で乾燥し、化合物４を2.35g（90％）
得た。融点263〜265℃、HPLCによる純度96.5％。

段階Ａ、ＢおよびＣの全体を通しての収率は38.1％で
あつた。

実施例 ４ 〔２−〔〔２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−８
−メトキシ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−c
d〕インダゾール−５−イル〕アミノ〕−２−オキソエ
チル〕カルバミン酸;1,1−ジメチルエチルエステル
（５） ５−アミノ−N,N−ジエチル−８−メトキシ−2H−
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−
２−エタンアミン２塩酸塩（１）44.96g（0.1モル）、
〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕グリシン30.
6g（0.175モル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル）ホスフイン酸塩化物44.53g（0.175モル）、N,N
−ジイソプロピルエチルアミン76ml（0.436モル）、お
よびジクロロメタン449mlの混合物を25℃で24時間撹拌
した。溶液を順次、1N炭酸カリウム水溶液および水で洗
浄し、乾燥し、濃縮して残存固体とした。２−プロパノ
ール中で摩砕し、アセトニトリルから再結晶して化合物
（５）を45.1g（86％）得た。融点130〜132℃。少量
を、ジクロロメタン：メタノール（20:1）を溶離剤とし
て用いてフラツシユシリカゲルクロマトグラフイーによ
り精製した。純粋な生成物画分を濃縮して固体とし、こ
れをアセトニトリルから結晶させて純粋な化合物５を得
た。融点131〜133℃。

実施例 ５ 〔２−〔〔２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−８
−メトキシ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−c
d〕インダゾール−５−イル〕アミノ〕エチル〕−カル
バミン酸;1,1−ジメチルエチルエステル（６） トルエン120ml中〔２−〔〔２−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕−８−メトキシ−2H−〔１〕ベンゾチオ
ピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−５−イル〕アミ
ノ〕−２−オキソエチル〕カルバミン酸;1,1−ジメチル
エチルエステル（５）49.94g（95ミリモル）の80℃溶液
をトルエン中ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムハイドライドの3.4M溶液142.6ml（475ミリ
モル）で、2.75時間かけて、滴下して処理した。添加
後、溶液を氷冷し、注意しながら飽和塩化アンモニウム
水溶液20ml、次に水200mlで処理した。混合物をセライ
トを通して過し、液を濃縮して水溶液とし、これを
ジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を合わせて水で
洗浄し、乾燥し、濃縮して残存固体とし、これを、ジク
ロロメタン：メタノール（97:3）を溶離剤として用いて
フラツシユシリカゲルクロマトグラフイーにより精製し
た。純粋な生成物画分を濃縮して固体とし、これをアセ
トニトリルから結晶させて化合物６を30.7g（63％）得
た。融点133〜134℃、HPLCによる純度99.9％。

実施例 ６ ５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−２−〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2−cd〕インダゾール−８−オール（４） ジクロロエタン7.5ml中〔２−〔〔２−〔２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕−８−メトキシ−2H−〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−５−イル〕
アミノ〕エチル〕−カルバミン酸;1,1−ジメチルエチル
エステル（６）0.25g（0.49ミリモル）の25℃溶液を、
ホウ素トリブロミドのジクロロメタン中1M溶液2.45ml
（2.45ミリモル）で、滴下して処理した。混合物を18時
間25℃で撹拌し、注意しながら、メタノール3mlで処理
し、次に６時間還流下に加熱した。25℃に冷却した後、
沈殿固体を過し集め順次、メタノールとジクロロメタ
ンで洗浄し、200mm/60℃／一夜で乾燥し、化合物４を0.
3g得た。HPLCによる純度95.2％。固体をエタノール：水
（4:1）10.6mlに溶解し、溶液を２−プロパノール中臭
化水素の2.6M溶液1.6mlで少しずつ処理した。０〜５℃
で一夜放置後、沈殿固体を過して集め、洗浄し、前述
したように乾燥して、臭化水素酸2.9当量との塩として
化合物４を0.28g（90％）得た。融点282℃（分解）、HP
LCによる純度96.1％。

段階Ｄ〜Ｆ全体を通しての収率＝48.4％ 実施例 ７ ５−アミノ−２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾー
ル−８−オール２臭化水素酸塩（７） ジクロロエタン1.35中５−アミノ−N,N−ジエチル
−８−メトキシ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2
−cd〕インダゾール−２−エタンアミン２塩酸塩（１）
75g（0.17モル）の25℃懸濁液をホウ素トリブロミド213
g（0.85モル）で、滴下して処理した。混合物を16時間7
8℃で加熱し、注意しながらメタノール1.5で処理し、
次に６時間還流下に加熱した。25℃に冷却し、その後−
５℃に一夜冷却した後、沈殿固体を過して集め、冷メ
タノールで洗浄し、2mm/48℃/24時間で乾燥して臭化水
素酸2.0当量との塩として化合物７を84.3g（96％）得
た。融点318℃（分解）、HPLCによる純度98.3％。

実施例 ８ 〔２−〔〔２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−８
−ヒドロキシ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−c
d〕インダゾール−５−イル〕アミノ〕−２−オキソエ
チル〕−カルバミン酸;1,1−ジメチルエチルエステル
（８） N,N−ジメチルアセトアミド465ml中1,1′−カルボキ
シルジイミダゾール85.6g（0.52モル）の25℃混合物を
〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕グリシン87.
5g（0.50モル）で少しずつ処理した。溶液を0.5時間撹
拌し、次に臭化水素酸2.4当量との塩としての５−アミ
ノ−２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−2H−
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−
８−オール（７）154.6g（0.282モル）で処理した。混
合物を21時間25℃で撹拌し、真空下に濃縮して粘稠な油
状物とし、次に10％重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し
た。水層をジクロロメタンで３回に分けて抽出し、合わ
せた抽出液（1.05）を水で洗浄し、次にメタノール65
0mlで希釈した。溶液を64時間25℃で撹拌し、次に、濃
縮して残存固体とし、これを熱アセトニトリルで摩砕し
た。固体を過して集め、アセトニトリルで洗浄し、25
℃で３日間風乾し、化合物８を133.1g（91％）得た。融
点198℃（分解）、HPLCによる純度94.7％。

実施例 ９ 〔２−〔〔２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−８
−ヒドロキシ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−c
d〕インダゾール−５−イル〕アミノ〕エチル〕−カル
バミン酸;1,1−ジメチルエチルエステル（９） トルエン中ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムハイドライドの3.4M溶液14.4ml（48.8ミリ
モル）の80℃溶液を〔２−〔〔２−〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕−８−ヒドロキシ−2H−〔１〕ベンゾチ
オピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−５−イル〕アミ
ノ〕−２−オキソエチル〕−カルバミン酸;1,1−ジメチ
ルエチルエステル（８）5g（9.8ミリモル）で30分間か
けて少しずつ処理した。添加後、溶液を25℃に冷却し、
飽和塩化アンモニウム水溶液3mlを滴下して添加した。
混合物を18時間撹拌し、水35mlで希釈し、シリカゲルで
過した。液を濃縮して水層とし、これをジクロロメ
タンで３回に分けて抽出した。合わてた抽出液を水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させて残存油状物とし、これを、ジ
クロロメタン：メタノール（93:7）を溶離剤としてシリ
カゲル上のフラシツユクロマトグラフイーにより精製し
た。純粋な生成物画分を濃縮して真空乾燥後泡状物（fo
am）として化合物９を3.2g（64％）得た。HPLCによる純
度は99.3％であつた。

実施例 10 ５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−２−〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2−cd〕インダゾール−８−オール３塩酸塩
（４） 〔２−〔〔２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
８−ヒドロキシ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2
−cd〕インダゾール−５−イル〕アミノ〕エチル〕−カ
ルバミン酸;1,1−ジメチルエチルエステル29.4g（59.1
ミリモル）および無水エタノール800mlの氷冷溶液に、
温度が12℃に達するまで無水塩化水素をゆつくりバブリ
ングした。混合物を３℃に冷却し、バブリング工程を３
回反復し、次に混合物を25℃に加温した。一夜撹拌後、
固体を過して集め、次に水250mlとエタノール800mlの
溶液とともに５℃で30分間撹拌した。混合物をさらにエ
タノール250mlで希釈して、５時間５℃で、次に30分間
−５℃で撹拌した。固体を過して集め、順次、ジエチ
ルエーテル次にヘキサンで洗浄し、５酸化リン上2mm/40
℃/2時間、次に、2mm/25℃/48時間で乾燥し、３塩酸塩
として、そして、0.5当量の水と水和した状態で、化合
物４を27.6g（90.5％）得た。融点260〜264℃（分
解）、HPLCによる純度99.4％。

段階Ｄ〜Ｊ全体を通しての収率＝50.6％ 実施例 11 ５−アミノ−N,N−ジエチル−８−ヒドロキシ−2H−
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−
２−エタンアミン２臭化水素酸塩（７） 12用の４つ口フラスコにメカニカルスターラー、ス
チームバス、窒素導入管および流出管、滴下漏斗ゴムセ
プタム付き、および効果的スクラツバーと連結したコン
デンサーをとり付けた。メトキシ化合物１（150g、0.34
モル）をジクロロメタン：ジクロロエタン/1:1混合物３
に懸濁した。ホウ素トリブロミドをアルゴン下フレキ
シブル鉢付き漏斗へ移し入れ、撹拌スラリーに滴下して
添加した。添加には約40分を要し、反応混合物の温度は
20℃から32℃に上昇した。反応混合物を一夜スチームバ
ス上で還流下に加熱した。混合物を30℃まで冷却し、TL
Cで検査した。この時点で出発物質は検知されなかつ
た。メチルアルコール５を反応混合物に注意しながら
添加した。さらに１のメタノールを添加した後、混合
物をスチームバス上で55〜57℃に加熱し、４時間還流下
に保持した。次にこれを25〜30℃まで放冷し、一夜２−
プロパノールの氷浴で冷却した。冷混合物（−６℃）を
キヤンドルフイルターで過し、冷メタノール１で洗
浄し、ブフナー漏斗にメタノール１を用いて移し入
れ、そして過した。集めた沈殿物を20分間風乾し、次
に一夜真空オーブン（200mmHg、42℃）で乾燥した。こ
れにより、生成物156.4g（89.2％）を得た。融点308〜3
09℃（瞬間的分解、褐変＞300℃）、HPLCによる純度99.
2％。

実施例 12 Ｎ−〔２（２（ジエチルアミノ）エチル〕−８−ヒドロ
キシ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕イン
ダゾール−５−イル−２−〔トリフエニルメチル）アミ
ノ〕アセトアミド（10） 22用の４つ口フラスコにメカニカルスターラー、コ
ンデンサー、および窒素導入管と流出管を取り付けた。
1,1′−カルボニルジイミダゾール（560g、3.45モル）
をフラスコに入れDMF4に溶解した。Ｎ−トリチル−グ
リシンを30分かけて固体として少しずつ添加した。暗褐
色の混合物を２時間窒素下で撹拌した。粉末アミンを30
分かけて少しずつ混合物に添加し暗茶色の溶液を生成し
た。室温で窒素下18時間撹拌した後、反応混合物をTLC
（SiO₂,CH₂Cl₂:MeOH/4:1）で検査したところ出発物質は
痕跡量しかなかつた。溶液を真空ロータリエバポレータ
ーで濃縮し、暗褐色の油状物とした。熱油状物を激しく
撹拌しながら水16に注ぎ入れ、クリーム状固体とし、
これを過して集め、必要量の水で洗浄し、窒素気流下
で20時間40℃/12mmHgで乾燥し、粗製の湿潤した生成物1
0aを4.5kg得た。固体を、スターラー、コンデンサー、
窒素導入管および流出管、およびスチームバスを取り付
けた72用フラスコに入れ、全部でメタノール48、酢
酸エチル８およびトリエチルアミン1kgを用いて約78
℃で３時間処理した。反応混合物を２−プロパノール／
氷浴で−１℃にまで冷却し、一夜キヤンドルフイルター
で過した。沈殿物を新しいメタノール８（×２）で
フラスコ内で洗浄した。固体を焼結ガラス漏斗上で集
め、メタノール（４×250ml）で洗浄し、一夜窒素下40
℃/12mmHgで乾燥した。これにより生成物である化合物1
0が744g（73％）生成した。融点214〜216℃、HPLCによ
る純度99.6％。

実施例 13 ２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−〔（２−
（トリフエニルメチル）アミノエチル〕アミノ−2H−
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−
８−オール（11） 22用の４つ口フラスコにコンデンサー、メカニカル
スターラー、窒素導入管と流出管、サーモウオツチコン
トローラー付き温度計、マントルヒーターを取り付け
た。フラスコにトルエン７およびトルエン溶液中ナト
リウムビス（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムハ
イドライド560mlを入れ、混合物を窒素下70℃に加熱し
た。固体アミドである化合物10（350g、0.535モル）を
少しずつ添加した。暗赤色の混合物を4.5時間80℃で撹
拌し、次に一夜室温になるまで放冷した。TLCにより出
発物質が存在しないことが示された。反応混合物を注意
しながら水で処理した。水の最初の部分約25mlで、激し
い反応が起こつた。次に全部で3.5の水を添加し、混
合物を30のビーカーに移し、有機層を分離した。残存
する混合物を酢酸エチル、そして次に酢酸エチル：テト
ラヒドロフラン/1:1混合物で抽出した。有機層を６の
分液漏斗中で分離し、水（漏斗当り１、pHが中性にな
るまで）で洗浄した。合わせた有機層（全部で62）を
一夜Na₂SO₄（10当り200g）上で乾燥した。過した溶
液を蒸発させ、トルエン５とともに共沸乾燥した。ほ
とんど乾燥した固体残存物に、メタノール６を添加
し、混合物を45分間大気圧下ロータリーエバポレーター
で還流した。フラスコを取り出し、一夜冷室に放置し
た。固体を過して集め、冷メタノール（２×0.5）
で洗浄し、一夜40℃/10mmHgで真空オーブン内で乾燥し
た。これにより生成物である化合物11を316.7g（92.5
％）得た。融点175.5〜178℃、HPLCによる純度は98.3
％。この物質の20gの試料をメタノール：アセトニトリ
ル：酢酸エチル/250:250:300mlから再結晶させて生成物
を２回に分けて得た。：それぞれ16.26g（81.3％）、融
点203〜205℃、HPLCによる純度99.18％、および2.9g（1
4.5％）、融点201〜203℃、HPLCによる純度98,52％であ
る。

２つの生成物を真空オーブンで一夜乾燥したところ
（200mm、45℃、15時間）、残存溶媒としていくらかの
アセトニトリルを含有していた。これは¹H−NMRと微量
分析により明らかに示された。1.5mmHg/45℃でさらに15
時間乾燥した後には、両試料は満足できる分析データを
示し、アセトニトリルは含有されていなかつた。

実施例 14 大量生成物の再結晶 72用の５つ口丸底フラスコに、コンデンサー、メカ
ニカルスターラー、熱電対、窒素導入管と流出管、およ
びスチームバスを取り付けた。粗化合物11を窒素下フラ
スコに入れ、メタノールとアセトニトリル（各14.5）
と混合し、混合物を61℃まで加熱した。酢酸エチル24
を添加し、混合物を１時間還流下に加熱した。熱溶液を
過して３つの20用ガラス箱に入れ、これを２℃で一
夜冷却した。結晶の成長した沈殿物を３用フリツトガ
ラス漏斗で過して集め、冷メタノールで洗浄し（３×
0.25）そして15時間35℃/12mmHgでBuflovac オーブ
ン内で乾燥した。72フラスコ中に残つた不溶物質をメ
タノール：アセトニトリル：酢酸エチル/2:1:4混合物
中に30分間還流して溶解した。上記したように過して
冷却したところ、物質の２番目の区分（81g）を得た。
母液をさらに冷却したところ２回さらに生成物を得た。
上記ロツトを乾燥し、分析し、混合し、20番ふるいでふ
るいがけして、終りから２番目の化合物11を1013g得
た。融点198〜200℃、HPLCによる純度99.2％。

実施例 15 ５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−２−〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2−cd〕インダゾール−８−オール３塩酸塩
（４） ２用４つ口フラスコにスターラー、アルゴンブラン
ケツトアダプター、温度計および添加用漏斗を取りつけ
た。終わりから２番目の化合物（11）（12.8g、0.02モ
ル）をジクロロメタン200mlとアルゴン下に混合し、2,
2,2−トリフルオロエタノール100mlの添加時に溶解し
た。アスコルビン酸（0.21g）を溶液に添加し、次に〜9
N塩酸57mlを滴下して添加した。黄緑色スラリーが徐々
にぃ形成し、そして撹拌５分後、200mlの水を添加し
た。２相混合物をさらに10分間撹拌し、TLC用試料を採
取した。さらに固体が生成し、それを溶解するためにさ
らに水（２×150ml）を加えた。さらに10分間撹拌を継
続した。総反応時間は45分間であつた。反応混合物を不
活性ガス導入−流出用アダプタ付き１用分液漏斗に移
し入れ、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×10
0ml）で洗浄した。水層の総容量は約650mlであり、これ
をエタノール2600mlで希釈した。アスコルビン酸の第２
の区分0.21gを添加し、次に約9Nの塩酸/2−プロパノー
ル溶液42mlを添加した。混合物にアルゴンをフラツシユ
し、密封して1.5時間冷室に放置した。次に、HCl/2−プ
ロパノール溶液の別の区分である5mlを添加し、沈殿生
成が開始した。密封混合物を７時間冷室に放置した。沈
殿をアルゴン下過して集め、ヘキサン150mlで洗浄し
た。湿潤したクリーム状固体を水75mlに溶解し、アスコ
ルビン酸0.11gを添加し、溶液をエタノール300ml、次
に、HCl/2−プロパノール溶液15mlと混合した。即座に
沈殿が形成し、混合物を10時間冷室にアルゴン下放置し
た。極めて濃厚な混合物を過し、沈殿物をヘキサンで
洗浄し、20時間リークのない真空オーブン中（1mmHg、
室温、P₂O₅）で乾燥した。これによりオフホワイトの綿
状固体8.85g（86.5％）を得た。分解＞260℃、HPLCによ
る純度99.4％。

段階Ｋ〜Ｏ全体を通しての収率は50〜55％であつた。

実施例 16 ５−アミノ−２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾー
ル−９−オール２臭化水素酸塩（7A） 1,2−ジクロロエタン900ml中５−アミノ−N,N−ジエ
チル−９−メトキシ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,
3,2−cd〕インダゾール−２−エタンアミン２塩酸塩
（化合物1A）98g（0.222モル）の溶液をジクロロメタン
中ホウ素トリブロミドの1M溶液444ml（0.444モル）で処
理した。混合物を24時間50℃まで加熱した時点で、ホウ
素トリブロミド溶液200ml（0.200モル）を添加し、反応
をさらに24時間50℃に保つた。混合物を冷却し、メタノ
ール（600ml）を注意しながら添加した。混合物を３時
間還流下に加熱し、次に48時間０℃に冷却した。黄色沈
殿物を吸引過して集め、冷メタノールで洗浄し、次に
60℃200mmHgで乾燥し、臭化水素1.8当量との臭化水素酸
塩として、５−アミノ−２−〔２−（ジエチルアミノ）
エチル〕−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕
インダゾール−９−オール110.4gを得た。融点305℃
（分解）、HPLCによる純度98.36％。

実施例 17 Ｎ−〔２（２（ジエチルアミノ）エチル〕−９−ヒドロ
キシ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕イン
ダゾール−５−イル−２−〔（トリフエニルメチル）ア
ミノ〕アセトアミド（10B） 無水DMF375ml中カルボニルジイミダゾール29.52g（0.
182モル）の溶液を、１時間かけて少しずつ、トリチル
グリシン61.1g（0.193モル）で処理した。混合物を45分
間撹拌し、この時点で５−アミノ−２−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,
3,2−cd〕インダゾール−９−オール臭化水素酸塩（化
合物7A）47g（0.091モル）を添加した。この混合物を48
時間撹拌し、次にDMFを減圧下に蒸発させて、粘稠な暗
褐色の油状物を得て、これを水600mlで処理し、生成し
た褐色の固体を吸引過して集め、そして水で洗浄し
た。この固体をメタノール750mlとトリエチルアミン50m
lの混合物に懸濁し、２時間還流下に加熱した。反応液
は48時間冷所に置き、次に過して褐色固体として生成
物48.55g（80％）を得た。融点239〜240.5℃、HPLCによ
る純度94.58％。

実施例 18 ２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−〔（２−
（トリフエニルメチル）−アミノエチル〕アミノ−2H−
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−
９−オール（11A） トルエン中ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムハイドライドの3.4M溶液94.6ml（0.325モ
ル）およびトルエン86mlよりなる80℃溶液に、Ｎ−〔２
−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−９−ヒドロキシ
−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾ
ール−５−イル〕−２−〔（トリフエニルメチル）アミ
ノ〕アセトアミド（化合物10B）43.0g（0.065モル）を4
5分間かけて少しずつ添加した。反応は2.5時間80℃に保
ち、次に25℃に冷却し、さらに18時間撹拌し、次に水47
mlで急冷した。形成した固体を焼結ガラス漏斗に入れ、
全部で4500mlのクロロホルムを用いて10回抽出した。合
わせた抽出液を蒸発乾固し、次に熱酢酸エチル310ml中
に再溶解し、そして不溶物を過した。液を再度蒸発
乾固させ、残存物を0.5時間メタノール（650ml）中で還
流下に加熱し、次に18時間冷却（３℃）した。吸引過
し、次にオーブン乾燥して、黄色固体33.5gを得たが、
これを再度メタノール（525ml）中還流し、冷却し、
過し、そして乾燥して黄色固体31.6g（76％）を得た。
融点137〜139℃、HPLCによる純度97.04％。

実施例 19 ５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−２−〔２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2−cd〕インダゾール−９−オール３塩酸塩（4
A） ２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−〔〔２
−〔（トリフエニルメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕
−2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2−cd〕インダゾー
ル−９−オール（化合物11A）31g（0.048モル）、ジク
ロロメタン495ml、およびトリフルオロエタノール247ml
の機械撹拌溶液を10分間撹拌した。濃塩酸99mlと水99ml
の溶液を添加し、10分間撹拌し、この時点でさらに250m
lの水を加えて反応液を45分間撹拌した。混合物を分液
漏斗に移して層を分離し、有機層を捨てた。水層をさら
に200mlのジクロロメタンで洗浄し、次に、エタノール7
50mlおよび6.22Mイソプロパノール性塩酸20mlで処理
し、次に2.5時間冷却した。混合物を過し、白色固体
を水250mlに溶解した。エタノール（700ml）および6.22
Mイソプロパノール性塩酸5mlを添加し、混合物を18時間
冷却（−５℃）した。白色固体を吸引過して集め、生
成物21.02gを得た。融点270℃（分解）、HPLCによる純
度98.91％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＺ (72)発明者 アンソニー・デンバー・サーセル アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．ニクソンロード2424 (72)発明者 ハワード・ダニエル・ホリス・シヨウオ ールター アメリカ合衆国ミシガン州（48103）ア ンアーバー．ランプライタードライブ 3578

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 〔式中、Ｘは酸素、硫黄またはセレンであり、 Ｄは炭素原子２〜８個の直鎖または分枝鎖アルキレン基
   であり、 R₁およびR₂は同じかまたは異なっていて水素であるか、
   または、ヒドロキシで置換されていてもよい炭素原子２
   〜８個のアルキル基であり、 Ｑは炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖のアルキレン
   基であり、そしてｎは１〜４の整数である〕の置換ベン
   ゾ（カルコゲノ）〔4,3,2−cd〕イソダゾールまたは薬
   学的に許容されるその塩の製造方法であって、 （ａ）式： 〔式中、Ｘ、R₁、R₂、Ｄおよびｎは前述のものであり、
   そしてＺは炭素原子１〜４個のアルキルである〕のアル
   コキシ置換化合物を、適当な有機溶媒中で過剰のホウ素
   トリブロミドと反応させ、次にメタノールと反応させて
   式： 〔式中、Ｘ、Ｄ、R₁、R₂およびｎは前述のものである〕
   のヒドロキシル化された化合物を得ること； （ｂ）式３の化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド中
   で1,1′−カルボニルジイミダゾールとＮ−トリチルア
   ミノ酸の反応から誘導されたＮ−アシルイミダゾールと
   反応させて、式： 〔式中、Ｘ、R₁、R₂、Ｄ、Ｑおよびｎは前述のものであ
   り、そしてTrはＣ（C₆H₅）_３である〕の相当するトリチ
   ル保護アミノ酸化合物の塩を得ること； （ｃ）上記式4Aの化合物の塩を沈殿させて式4Aの化合物
   を回収すること； （ｄ）式4Aの化合物のカルボニル部分を還元して式5A: 〔式中、Ｘ、R₁、R₂、Ｄ、Ｑ、ｎおよびTrは前述のもの
   である〕 の相当するメチレン含有化合物にすること； （ｅ）再結晶により式5Aの化合物を精製すること； （ｆ）酸との反応により式5Aの化合物からトリチル保護
   基を除去し、上記式１の本発明の化合物を生成させるこ
   と を包含する上記製造方法。
2. 【請求項２】段階（ａ）において、反応時間が、温度50
   〜65℃で、15〜20時間である請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】段階（ａ）において、有機溶媒がジクロロ
   メタンと1,2−ジクロロエタンの比1:1の混合物である請
   求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】段階（ｂ）において、式３の化合物の、反
   応体1,1′−カルボニルジイミダゾールおよびＮ−トリ
   チル−グリシンに対する比が1:2:2〜1:3:3である請求項
   １に記載の方法。
5. 【請求項５】段階（ｃ）において、沈殿生成剤が水であ
   り、化合物4Aの回収をメタノール−酢酸エチル混合物中
   トリエチルアミンにより行なう請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】段階（ｄ）において、還元剤がナトリウム
   ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムハイドラ
   イドである請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】段階（ｄ）において、還元をトルエン中で
   行ない、生成物を酢酸エチル、次に酢酸エチル−テトラ
   ヒドロフラン4:1〜1:1混合物で抽出する請求項１に記載
   の方法。
8. 【請求項８】段階（ｅ）において、精製剤がメタノー
   ル、アセトニトリルおよび酢酸エチルの比1:1:1〜1:1:2
   のものである請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】段階（ｆ）において、反応混合物がジクロ
   ロメタン：トリフルオロエタノール（比2:1）および水
   よりなる２相混合物である請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】段階（ｆ）において反応時間が室温で30
    〜90分である請求項１に記載の方法。