CN107074776A - Copanlisib及其二盐酸盐的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备copanlisib和copanlisib二盐酸盐的新方法、新中间体化合物以及所述新中间体化合物用于制备所述copanlisib的用途。

Description

Copanlisib及其二盐酸盐的合成
发明领域
本发明涉及制备2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(7)和2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐(8)的新方法，和新中间体化合物以及所述新中间体化合物用于制备所述2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(7)和2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐(8)的用途：
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺,
COPANLISIB,
(7)；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐，
(8)。
发明背景
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(7)(其在下文称为“copanlisib”)是具有新作用机制(抑制I类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3Ks))的专有癌症药物。这类激酶是有吸引力的靶标，因为PI3Ks在用于存活和增殖的表面受体的细胞信号转导中起主要作用。Copanlisib在体外和体内均显示对多种组织学类型的肿瘤的广谱活性。
Copanlisib可按照作为WO 04/029055 A1于2004年4月8日公开的国际专利申请PCT/EP2003/010377(其全文通过引用并入本文)第26页及以下中给出的方法来合成。
Copanlisib在作为WO 2008/070150 A1于2008年6月12日公开的国际专利申请PCT/US2007/024985(其全文通过引用并入本文)中作为实施例13的化合物2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺公开。
Copanlisib可按照WO 2008/070150第9页及以下和第42页及以下中给出的方法来合成。所述式(I)化合物的生物测试数据在WO 2008/070150第101至107页中给出。
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐(8)(其在下文称为“copanlisib二盐酸盐”)在作为WO 2012/136553于2012年10月11日公开的国际专利申请PCT/EP2012/055600(其全文通过引用并入本文)中作为实施例1和2的化合物公开：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐；该化合物可按照所述实施例1和2中给出的方法来合成。
Copanlisib可以以一种或多种互变异构形式存在：互变异构体(有时称为质子转移互变异构体)是通过氢原子的迁移伴随一或多个单键及一或多个毗邻双键的迁移而相关联的两种或更多种化合物。
Copanlisib可例如以互变异构形式(Ia)、互变异构形式(Ib)或互变异构形式(Ic)存在，或可如以下所绘示作为任何这些形式的混合物存在。所有此类互变异构形式意欲包括在本发明的范围内。
Copanlisib可以以溶剂化物存在：用于本发明目的的溶剂化物是溶剂与固态copanlisib的络合物。示例性的溶剂化物包括但不限于 copanlisib与乙醇或甲醇的络合物。
Copanlisib可以以水合物存在：水合物是特定形式的溶剂化物，其中溶剂是水。
如上文所提及，copanlisib在WO 2008/070150中描述于第9页及以下，且可按照其中第42页及以下给出的方法来合成，即：
反应方案1：
在反应方案1中，乙酸香草酯可经由硝化条件(例如纯发烟硝酸或在另一强酸(例如硫酸)存在下的硝酸)转化为中间体(III)。预期中间体(III)中的乙酸酯将在质子溶剂(例如甲醇)中在碱(例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾)存在下水解。保护中间体(IV)以产生式(V)化合物可通过标准方法(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons:New York, 1999)完成。将式(V)化合物转化为式(VI)化合物可使用氨在非质子溶剂(例如THF或二氧杂环己烷)中在碘存在下实现。式(VI)中硝基的还原可使用于乙酸中的铁或氢气在适宜的钯、铂或镍催化剂存在下完成。将式(VII)化合物转化为式(VIII)的咪唑啉最佳地使用乙二胺在催化剂(例如元素硫)存在下在加热下来完成。式(VIII)化合物环化为式(IX)化合物使用溴化氰在卤化溶剂(例如DCM或二氯乙烷)中在胺碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)存在下完成。式(IX)中保护基的移除将取决于所选基团且可通过标准方法(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999)完成。式(X)中酚的烷基化可使用碱(例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾)在极性非质子溶剂(例如DMF或DMSO)中完成，且引入具有适当离去基(例如卤素或磺酸酯基团)的侧链。最后，式(I)的酰胺可使用活化酯(例如酰氯和酸酐)来形成，或替代性地使用羧酸和适当的偶联剂(例如PYBOP、DCC或EDCI)于极性非质子溶剂中形成。
反应方案2 :
在反应方案2中，如上文所述制备的式(IV)化合物可使用氨在非质子溶剂(例如THF或二氧杂环己烷)中在碘存在下转化为式(XII)的结构。式(XII)中的酚的烷基化可使用碱(例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾)于极性非质子溶剂(例如DMF或DMSO)中实现，且引入具有适当离去基(例如卤素或磺酸酯基团)的侧链。式(XIII)中硝基的还原可使用于乙酸中的铁或氢气在适宜钯、铂或镍催化剂存在下完成。将式(XIV)化合物转化为式(XV)的咪唑啉最佳地使用乙二胺在催化剂(例如元素硫)存在下在加热下来完成。将式(XV)化合物环化为式(XVI)化合物使用溴化氰在卤化溶剂(例如DCM或二氯乙烷)中在胺碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)存在下完成。最后，式(I)的酰胺可使用活化酯(例如酰氯和酸酐)形成，或替代性地使用羧酸及适当的偶联剂(例如PYBOP、DCC或EDCI)于极性非质子溶剂中形成。
上文的两个已知合成路径反应方案1及2具有许多缺点，这些缺点尤其会在较大规模时造成问题：
• 由于安全担忧，易氧化分子的分批硝化对于按比例扩大会成问题。为此，我们研发了经由微量反应技术的连续方法，如实施例1(参见下文)中所例示。
• 使用氨及碘作为试剂将醛基转化为腈是危险的，因为氨及碘可形成高灵敏性爆炸物质三碘化氮。
• 使用乙二胺环化为咪唑啉环需要硫。由于硫在具有固定反应器及管道的技术系统中的清洁过程中极难清除，因此此环化反应并不适于按比例扩大。
• 使用铁及酸难以以较大规模将硝基还原为相应胺。标准催化还原经常发生副反应，例如咪唑啉开环，这会显著降低产率。
因此期望设计新颖合成，其可避免这些缺点且适于生产规模/工业规模。
已极为令人惊讶地发现且提供本发明的基础的是，以下结构类型的化合物(具体而言copanlisib)可根据以下方案合成，参见以下反应方案3：
反应方案3：
首先，如上文反应方案3中所绘示，本发明的合成不需要任何保护化学，这通常将所需化学步骤数减少至少2步(保护及脱保护)。当然，如果需要或要求，许多种类的保护化学与该新颖合成相容(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons:New York, 1999)。
更具体而言，下文给出如上文反应方案3中所绘示的本发明合成的特定步骤的下列其他优点：
• 步骤A1：硝化反应在微反应器系统中实施，由此可轻易地控制放热反应且不会产生失控反应的危险。数公斤量的2-硝基香草醛可在数天或几周内轻易地制备。经分离材料含有非期望的位置异构体6-硝基香草醛的含量与分批硝化所产生的材料中的含量类似。
• 步骤A2：通过如碳酸钾之类的碱介导的简单烷基化高产率。
• 步骤A3：在环化及氧化的一锅式反应中使用乙二胺及N-溴琥珀酰亚胺(本文缩写为“NBS”)将醛直接转化为咪唑啉。此新顺序解决两个问题，因为其避免：
a) 使用氨/碘将醛转化为腈(安全担忧)，及
b) 在咪唑啉合成期间使用硫(按比例扩大问题)。
步骤A3无安全问题，且易于按比例扩大。
• 步骤A4：使用氢及特定制备的催化剂还原。该催化剂由木炭上的钯及铁组成。元素铁是必需的，副反应会被抑制。
• 步骤A5：不改变试剂。使用例如异丙醇将粗制产物结晶通过移除副产物三乙胺氢溴酸盐而显著改进了分离产物的质量(与WO 2008/070150第85页中描述的合成程序相比)。
• 步骤A6：将N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(本文缩写为“EDCI”)用作偶联剂。
• 步骤A7：与WO 2008/070150(第59页，中间体B)中描述的合成相比的优点：使用甲醇钠替代氢化钠用于3,3-二甲氧基丙酸甲酯与甲酸甲酯的反应，以一锅式程序自3,3-二甲氧基丙酸甲酯至粗制2-氨基嘧啶-5-甲酸，因此无需分离吸湿性中间体3,3-二甲氧基-2-甲氧基羰基丙烯-1-醇钠盐，并易于经由二环己胺盐纯化粗制2-氨基嘧啶-5-甲酸。
• 步骤A8：copanlisib经由二盐酸盐(二盐酸盐是最终产物)容易纯化。
因此，在第一方面中，本发明涉及经由显示于以下反应方案3中的以下步骤制备copanlisib (7)的方法：
反应方案3：
。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及制备copanlisib (7)的方法：
包括以下步骤：
步骤A6 ：
其中使式(6)化合物：
与式(6b)化合物：
任选在催化剂(例如N,N-二甲基-4-氨基吡啶)存在下，任选在偶联剂(例如N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐)存在下，任选在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中反应，由此提供copanlisib (7)：
所述式(6)化合物：
通过以下步骤A5制备：
其中使式(5)化合物：
任选在碱(例如三乙胺)存在下与增环剂(annelating agent，例如溴化氰)任选在溶剂(例如二氯甲烷)中反应，由此提供式(6)化合物；
所述式(5)化合物：
通过以下步骤A4制备：
其中使式(4)化合物：
与氢在水润湿的碳载5%钯/1%铁催化剂存在下在溶剂(例如甲醇)中反应，由此提供式(5)化合物，
所述式(7)的copanlisib：
任选通过使其与氯化氢(任选盐酸)反应生成copanlisib二盐酸盐(8)，由此提供copanlisib二盐酸盐：
。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及制备copanlisib二盐酸盐(8)的方法：
包括以下步骤A8：
其中使式(7)的copanlisib：
与氯化氢(任选盐酸)反应，由此提供copanlisib二盐酸盐(8)：
。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及制备copanlisib (7)的方法：
包括以下步骤A6：
其中使式(6)化合物：
与式(6b)化合物：
任选在催化剂(例如N,N-二甲基-4-氨基吡啶)存在下，任选在偶联剂(例如N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐)存在下，任选在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中反应，由此提供copanlisib (7) ：
。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，上述式(6b)化合物：
通过以下步骤A7制备：
其中使式(6a)化合物：
a) 与碱(例如甲醇钠)任选在溶剂(例如1,4-二氧杂环己烷)中在加热下(例如在回流加热下)反应，然后，
b) 冷却(例如至室温)后，添加甲酸甲酯，然后
c) 添加盐酸胍，随后加热(例如回流加热)，然后，
d) 添加水和碱(例如氢氧化钠)的水溶液，随后加热，然后，
e) 添加无机酸(例如盐酸)的水溶液，
f) 添加胺(例如二环己胺)并过滤，然后
g) 添加强碱(例如氢氧化钠)的水溶液，然后
h) 添加无机酸(例如盐酸)的水溶液，
由此提供式(6b)化合物：
。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，上述式(6)化合物：
通过以下步骤A5制备：
其中使式(5)化合物：
任选在碱(例如三乙胺)存在下，与增环剂(例如溴化氰)任选在溶剂(例如二氯甲烷)中反应，由此提供式(6)化合物。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，上述式(5)化合物：
通过以下步骤A4制备：
其中使式(4)化合物：
与还原剂(例如氢)任选在催化剂(例如双金属催化剂，例如碳载钯/铁，具体而言水润湿的碳载5%钯/1%铁)存在下，任选溶解于溶剂(例如甲醇)中或在溶剂(例如甲醇)中的悬浮液中反应，由此提供式(5)化合物。
在本发明第一方面的一个具体实施方案中，上述式(5)化合物：
通过以下步骤A4制备；
其中使式(4)化合物：
与氢在水润湿的碳载5%钯/1%铁催化剂存在下，在溶剂(例如甲醇)中的悬浮液中反应，由此提供式(5)化合物。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，上述式(4)化合物：
通过以下步骤A3制备：
其中使式(3)化合物：
与乙二胺任选在N-溴琥珀酰亚胺存在下，任选在溶剂(例如二氯甲烷)中反应，由此提供式(4)化合物。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，上述式(3)化合物：
通过以下步骤A2制备：
其中使式(2)化合物：
任选在溶剂(例如乙腈)中，任选在碱(例如碳酸钾)存在下，与式(2a)化合物：
任选在溶剂(例如乙腈)中，任选在加热下(例如在回流加热下)反应，由此提供式(3)化合物。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，上述式(2)化合物：
通过以下步骤 A1制备：
其中使式(1)化合物：
a) 任选在溶剂(例如二氯甲烷)中的溶液中，与硝酸及硫酸反应，且然后
b) 添加任选于溶剂(例如甲醇)中的碱(例如碳酸钾)，
由此提供式(2)化合物。
在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及制备copanlisib(7)的方法，其中如显示于上文方案3中的所述步骤A1、A2、A3、A4、A5、A6及A7中的每一步描述于上文中。
根据第二方面，本发明涉及可用于制备copanlisib(7)及copanlisib二盐酸盐(8)的中间体化合物。
在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：
。
在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：
。
在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合：
。
在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：
。
在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：
。
在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：
。
在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：
。
在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：
。
在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：
。
根据第三方面，本发明涉及所述第二方面的中间体化合物用于制备copanlisib(7)和copanlisib盐酸盐(8)的用途。
在所述第三方面的一个实施方案中，本发明涉及：
用于制备copanlisib (7)或copanlisib盐酸盐(8)的用途。
在所述第三方面的一个实施方案中，本发明涉及：
用于制备copanlisib (7)或copanlisib盐酸盐(8)的用途。
在所述第三方面的一个实施方案中，本发明涉及：
用于制备copanlisib (7)或copanlisib盐酸盐(8)的用途。
在所述第三方面的一个实施方案中，本发明涉及：
用于制备copanlisib (7)或copanlisib盐酸盐(8)的用途。
在所述第三方面的一个实施方案中，本发明涉及：
用于制备copanlisib (7)或copanlisib盐酸盐(8)的用途。
在所述第三方面的一个实施方案中，本发明涉及：
用于制备copanlisib (7)或copanlisib盐酸盐(8)的用途。
在所述第三方面的一个实施方案中，本发明涉及：
用于制备copanlisib (7)或copanlisib盐酸盐(8)的用途。
在所述第三方面的一个实施方案中，本发明涉及：
用于制备copanlisib (7)或copanlisib盐酸盐(8)的用途。
在所述第三方面的一个实施方案中，本发明涉及化合物
用于制备copanlisib (7)或copanlisib盐酸盐(8)的用途。
在本发明的上下文内，如任选存在于本发明方法的任何反应步骤中的术语“溶剂”应如本领域技术人员所理解，理解为意指其他材料溶解于其中以形成溶液的任何物质，例如(并不限于)：极性溶剂，例如极性质子溶剂，例如水、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇或甲酸或乙酸等；极性非质子溶剂，例如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、环丁砜、吡啶或二甲亚砜等；或非极性溶剂，例如戊烷、己烷、苯、甲苯、乙醚、甲基乙基酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯等；或上文所列溶剂的任何混合物。
应了解上文所提及实施方案中给出的定义的任何组合可能在本发明的上下文内。
当阅读以下作为本发明的说明所提供的实施例时，将更充分了解本发明。以下实施例绝不构成如在本文中所述及如其所附权利要求中所限定的本发明的限制。
实验部分
所用缩写：
以下用于实施例中的缩写具有以下含义：
1H-NMR 质子核磁共振波谱法
(化学位移(δ)以ppm给出)
Ac 乙酰基
Boc 叔丁氧基羰基
bm 宽多重峰
br 宽峰
bs 宽单峰
c- 环-
d 双重峰
dd 双重双重峰
DCM 二氯甲烷
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DIPE 二异丙基醚
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDCI N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
Eq 当量
ESI 电喷雾电离
HATU N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)¬亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐
Hünig碱 N,N-二异丙基乙胺
m 多重峰
m.p. 以℃计的熔点
MS 质谱法
MW 分子量
NaOtBu 叔丁醇钠；2-甲基丙-2-醇钠
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振波普法：化学位移(δ)以ppm给出
q 四重峰
quin 五重峰
Rac 外消旋
Rt 室温
r.t. 室温
RT 以分钟计的保留时间
s 单峰
t 三重峰
TBAF 四丁基氟化铵
TBTU N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基甲硅烷基
Ts 对甲苯磺酰基;(甲苯磺酰基)
UPLC 超高效液相色谱。
实施例
实施例1：步骤A1：4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2-硝基-香草醛) (2)的制备
2-硝基香草醛(2)经由微反应器中的乙酸香草酯(1)的流动硝化合成。在0℃下将3.94kg硝酸(65w%)添加至5.87 kg浓硫酸中(硝化酸)。将1.5 kg乙酸香草酯溶解于2.9 kg二氯甲烷中(乙酸香草酯溶液)。两种溶液均在微反应器中在5℃下以约8.0 mL/min(硝化酸)及约4.0 mL/min(乙酸香草酯溶液)的流动速率反应。在3℃下将反应混合物直接加入8 kg水中。3h后将流动速率增加至10 mL/min(硝化酸)及5.0 mL/min(乙酸香草酯溶液)。另一9h后，流动反应完成。在室温下分离各层，且使用2L二氯甲烷萃取水相。使用2L饱和碳酸氢钠洗涤合并的有机相，且然后用0.8L水洗涤。将二氯甲烷溶液在真空中浓缩至约3L，添加3.9L甲醇并通过蒸馏再移除大致相同的体积。再添加3.9L甲醇，并将溶液浓缩至约3.5L的体积。
添加1.25 kg甲醇，随后添加2.26 kg碳酸钾。将混合物在30℃下搅拌3h。在<30℃下添加7.3 kg二氯甲烷及12.8 kg盐酸水溶液(10w%)(pH 0.5-1)。将混合物搅拌15 min，且分离各层。过滤有机层，并使用0.5L二氯甲烷洗涤滤饼。使用4.1 kg二氯甲烷将水层萃取两次。将合并的有机层在真空中浓缩至约4L。添加3.41 kg甲苯，并将混合物浓缩至约4L的最终体积。将混合物冷却至0℃。90min后过滤悬浮液。使用冷甲苯洗涤收集的固体并干燥以获得0.95 kg(62%)。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 3.84 (s, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.73 (d,1H), 9.74 (s, 1H), 11.82 (brs, 1H)。
NMR谱还含有位置异构体6-硝基香草醛(约10%)的信号：
δ = 3.95 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 11.11 (brs,1H)。
实施例2：步骤A2：3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-2-硝基苯甲醛(3)的制备
将854 g的4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐悬浮于19.4L乙腈中并将混合物在室温下搅拌50min。将混合物过滤，并使用0.7L乙腈洗涤残留物。在室温下经约2h的时间将滤液添加到700g的2-硝基香草醛及1.96 kg的碳酸钾于7L乙腈中的悬浮液中。将反应混合物加热至回流，并在回流下搅拌3h。将混合物冷却至室温，并过滤。使用乙腈将残留物洗涤两次。将滤液在真空下浓缩并将残留物溶解于5.6L乙酸乙酯中。使用7L的10w%氯化钠水溶液洗涤此溶液，然后使用7.7L的1%氯化钠水溶液洗涤。将溶剂移除后，将约1.14 kg的黏性残留物溶解于2.3L二氯甲烷(下一步骤的溶剂)中。
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): d = 1.97 (m, 2H); 2.36 (m, 4 H); 2.45 (t,2H); 3.56 (m, 4H); 3.85 (s, 3H); 4.27 (t, 2H); 7.51 (d, 1H); 7.87 (d, 1H);9.80 (s, 1H)。
实施例3：步骤A3：4-{3-[4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-硝基苯氧基]丙基}吗啉(4)的制备
使用25.7L二氯甲烷稀释6.1 kg来自先前反应的二氯甲烷溶液(含有5.25 mol 3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-2-硝基苯甲醛；实施例2)。经10 min添加836 g乙二胺，并将反应混合物在室温下搅拌1h。冷却至0℃后，以三份添加2.476 kg N-溴琥珀酰亚胺。在30min内将反应混合物加温至25℃且然后再次冷却至0℃。将反应混合物在0℃下搅拌105min。添加2.3L饱和碳酸氢钠水溶液，随后添加5.4L氢氧化钠水溶液(20w%)以将溶液调节至pH 14。添加5.8L水，并将混合物加温至室温。分离有机相，使用12.9L水洗涤并经1 kg硫酸钠干燥。蒸发滤液(1.87 kg残留物)。
将此残留物与第二批(1.83 kg)合并，并悬浮于16L丙酮中。在室温下在30 min内添加13L正庚烷。将混合物在室温下搅拌1h，然后冷却至0℃并在0℃下搅拌2h。将悬浮液过滤。使用正庚烷洗涤收集的固体并干燥以获得2.9 kg(76%)。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.94 (m, 2H); 2.37 (bs, 4 H); 2.45 (t,2H); 3.52 (m, 4H); 3.57 (m, 4H); 3.82 (s, 3H); 4.18 (t, 2H); 7.07 (bs, 1H);7.33 (d, 1H); 7.48 (d, 1H)。
实施例4：步骤A4：6-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯胺(5)的制备
将于5 kg甲醇(使用碳酸钾饱和)中的625 g 4-{3-[4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-硝基苯氧基]丙基}吗啉(4)及63 g催化剂(碳载5%Pd/1%Fe，水润湿)的混合物在40℃下在100巴氢压下搅拌24h。在惰性气氛下过滤出催化剂，并使用甲醇洗涤以获得6.1kg产物溶液。对于后处理，合并若干批产物溶液。通过在真空中蒸馏将溶剂转换为甲苯。将甲苯产物溶液在75℃下过滤，且然后在真空中浓缩直至产物沉淀。将混合物过滤，使用冷甲苯洗涤固体并干燥。5kg 4-{3-[4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-硝基苯氧基]丙基}-吗啉(4)的氢化获得3.3 kg(71%)。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.88 (m, 2H); 2.36 (bs, 4 H); 2.44 (t,2H); 3.26 (t, 2H); 3.57 (m, 4H); 3.66 (s, 3H); 3.82 (t, 2H); 4.02 (t, 2H);6.25 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 6.90 (bs, 2H), 7.16 (d, 1H)。
实施例5：步骤A5：7-甲氧基-8-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(6)的制备
将375 ml三乙胺添加至于3L二氯甲烷中的300 g 6-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯胺(5)中。将溶液冷却至0℃，并在约0.5h内添加98 g氰化溴于300 mL二氯甲烷中的溶液。将所得悬浮液在-5至0℃下搅拌1h，且然后在10℃下搅拌2h。将反应混合物使用675 mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次。在真空中浓缩有机相。添加1.1L异丙醇并将混合物加热至约75℃。将所得溶液冷却至室温过夜，且然后冷却至5℃并搅拌2h。过滤出产物，使用冷异丙醇洗涤两次并干燥，获得230 g(70%)。
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): d = 1.88 (m, 2H); 2.36 (bs, 4 H); 2.44 (t,2H); 3.57 (m, 4H); 3.70 (s, 3H); 3.86 (m, 4H); 4.04 (t, 2H); 6.65 (bs, 2H);6.69 (d, 1H); 7.40 (d, 1H)。
实施例 6：步骤 A7：2-氨基嘧啶-5-甲酸(6b)的制备
将1 kg 3,3-二甲氧基丙酸甲酯溶解于7L的1,4-二氧杂环己烷中。添加1.58 kg甲醇钠溶液(30w%于甲醇中)。将混合物加热至回流，且移除约4.9 kg馏出液。将所得悬浮液冷却至室温，并添加0.5 kg甲酸甲酯。将反应混合物搅拌过夜，然后添加0.71 kg盐酸胍，并在室温下将反应混合物搅拌2h。然后将反应混合物加热至回流，并搅拌2h。添加13.5L水，随后添加0.72 kg氢氧化钠水溶液(45w%)。将反应混合物在回流下再加热0.5h，且然后冷却至50℃。添加0.92 kg盐酸水溶液(25w%)直至达到pH 6。添加晶种，在50℃下再添加0.84 kg盐酸水溶液(25w%)直至达到pH 2。将混合物冷却至20℃并搅拌过夜。将悬浮液过滤，使用水将收集的固体洗涤两次，然后使用甲醇洗涤两次，获得0.61 kg(65%)。
将根据上文程序所产生的四批合并(总共2.42 kg)。添加12L乙醇，并将所得悬浮液在室温下搅拌2.5h。将混合物过滤。使用乙醇洗涤收集的固体并在真空中干燥以获得2.38 kg。
向800 g该物质中添加2.5L二氯甲烷及4L水，随后添加1375 mL二环己胺。将混合物在室温下搅拌30 min并过滤。丢弃收集的固体。分离滤液的各相，且丢弃有机相。将345mL氢氧化钠水溶液(45w%)添加至水相。使用2.5L乙酸乙酯萃取水相。分离各相且丢弃有机相。使用约500 mL盐酸(37w%)将水相的pH值调节至pH 2。将混合物过滤，并使用水洗涤收集的固体并干燥，获得405 g。
将该405 g与同等品质的第二批(152 g)合并。添加2L乙酸乙酯及6L水，随后添加480 mL氢氧化钠水溶液(45w%)。在室温下将混合物搅拌30 min。分离各相。使用约770 mL盐酸水溶液(37w%)将水相的pH调节至pH 2。将混合物过滤，并使用水洗涤收集的固体并干燥以获得535 g。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.46 (bs, 2H); 8.66 (s, 2H), 12.72 (bs,1H)。
实施例7：步骤A6：copanlisib (7)的制备：
将600 g的7-甲氧基-8-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺、306 g的2-氨基嘧啶-5-甲酸、204 g的N,N-二甲基-4-氨基吡啶、480 g的N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐及1500 g的N,N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌15h。将混合物过滤，使用N,N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，然后使用乙醇洗涤滤饼。将收集的固体在真空中干燥以获得769 g copansilib (96 %)。
实施例8：步骤 A8：copanlisib二盐酸盐(8)的制备：
向366 g copanlisib于1015 g水中的悬浮液中添加183 g盐酸水溶液(32%)，同时维持温度在20℃(±2℃)直至达到pH 3至4。将所得混合物在室温下搅拌超过10 min，过滤并再使用82 g水洗涤滤饼。使用盐酸水溶液(32%)将滤液调节至pH 1.8至2.0。将混合物在室温下搅拌10min，添加146 g乙醇(100%)并再搅拌10 min。添加1g晶种，随后在5h内添加1592 g乙醇。通过过滤移除所得物质，使用水-乙醇混合物洗涤并在真空中干燥，以得到410 g(97%) copanlisib二盐酸盐。
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 2.32 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 3.29 (m,2H); 3.48 (m, 2H); 3.83 (m, 2H), 3.98 (m, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.19 (t, 2H);4.37 (t, 2H); 4.47 (t, 2H); 7.39 (d, 1H); 7.54 (s, 2H); 8.21 (d, 1H); 8.97(s; 2H); 11.1 (bs, 1H); 12.6 (bs, 1H); 13.4 (bs, 1H)。
HPLC：固定相：XBridge Shield (150 mm, 3.0 mm ID, 3.5μm粒径)：流动相A：20mmol十二烷基硫酸钠及4.0 mL磷酸(85%)/1L水；流动相B：20 mmol十二烷基硫酸钠及4.0mL磷酸(85%)/L乙腈/水(8:2 V/V)；在250 nm及210 nm下UV检测；炉温：25℃；进样体积：3.0μL；流速0.5mL/min；3步式线性梯度：40% B->50% B (5 min)，50% B->65% B (25 min)，65%B->100% B (5 min)，在100% B的保持时间为10分钟；纯度：>99.7% 99,75 (Rt=27.1 min)，相关潜在副产物：RRT(相对保留时间)为0.09(2.4 min)的2-氨基嘧啶-5-甲酸通常<0.10%，RRT 0.28(7.6 min)的4-二甲基氨基嘧啶：通常<0.03%，RRT 1.03(27.8min)的副产物1：通常<0.03%，RRT 1.14(31.0 min)的7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺：通常<0.03%，RRT 1.24(33.6 min)的副产物6：通常<0.15%。
测定2-氨基-N-{3-(2-氨基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}嘧啶-5-甲酰胺吡嗪酰胺的另一HPLC方法：固定相：XBridge Shield(150 mm, 3.0 mm ID, 3.5μm粒径)：流动相A：2.0 mL三氟乙酸/1L水；流动相B：2.0 mL三氟乙酸/L乙腈；在250 nm下UV检测；炉温：20℃；进样体积：1.0μL；流速0.5 mL/min；2步式线性梯度：0% B->25% B (20 min)，25% B->35% B (5 min)，在35% B的保持时间为5分钟；BAY80-6946 Rt=15.0 min，RRT 1.07(16.5 min)的2-氨基-N-{3-(2-氨基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}嘧啶-5-甲酰胺：通常<0.10%。

Claims (9)

1.制备copanlisib(7)的方法：
包括以下步骤：
步骤A6：
其中使式(6)化合物：
与式(6b)化合物：
任选在催化剂例如N,N-二甲基-4-氨基吡啶存在下，任选在偶联剂例如N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下，任选在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中反应，由此提供copanlisib (7)：
所述式(6)化合物：
通过以下步骤A5制备：
其中使式(5)化合物：
任选在碱例如三乙胺存在下与增环剂例如溴化氰任选在溶剂例如二氯甲烷中反应，由此提供式(6)化合物；
所述式(5)化合物：
通过以下步骤A4制备：
其中使式(4)化合物：
与氢在水润湿的碳载5%钯/1%铁催化剂存在下在溶剂例如甲醇中反应，由此提供式(5)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(4)化合物：
通过以下步骤A3制备：
其中使式(3)化合物：
与乙二胺任选在N-溴琥珀酰亚胺存在下，任选在溶剂例如二氯甲烷中反应，由此提供式(4)化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式(3)化合物：
通过以下步骤A2制备：
其中使式(2)化合物：
任选在溶剂例如乙腈中，任选在碱例如碳酸钾存在下，与式(2a)化合物：
任选在溶剂例如乙腈中，任选在加热下例如在回流加热下反应，由此提供式(3)化合物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述式(2)化合物：
通过以下步骤A1制备：
其中使式(1)化合物：
a) 任选在溶剂例如二氯甲烷中的溶液中与硝酸及硫酸反应，且然后
b) 添加任选于溶剂例如甲醇中的碱例如碳酸钾，
由此提供式(2)化合物。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述式(6b)化合物：
通过以下步骤A7制备：
其中使式(6a)化合物：
a) 与碱例如甲醇钠任选在溶剂例如1,4-二氧杂环己烷中在加热下例如在回流加热下反应，然后，
b) 冷却例如至室温后，添加甲酸甲酯，然后
c) 添加盐酸胍，随后加热例如回流加热，然后，
d) 添加水和碱例如氢氧化钠的水溶液，随后加热，然后，
e) 添加无机酸例如盐酸的水溶液，
f) 添加胺例如二环己胺并过滤，然后
g) 添加强碱例如氢氧化钠的水溶液，然后
h) 添加无机酸例如盐酸的水溶液
由此提供式(6b)化合物：
该式(6b)化合物任选在下一步骤前纯化。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，所述方法还包括以下步骤A8：
其中使式(7)的copanlisib：
与氯化氢任选盐酸反应，由此提供copanlisib二盐酸盐(8)：
。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中copanlisib经由以下反应方案3中所示的以下步骤制备：
反应方案3：
。
8.化合物，选自：
和
。
9.化合物的用途，所述化合物选自
和，
所述用途为用于制备copanlisib (7)：
或
copanlisib二盐酸盐(8)：
。
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