EA031248B1

EA031248B1 - Синтез копанлисиба и его дигидрохлорида

Info

Publication number: EA031248B1
Application number: EA201790982A
Authority: EA
Inventors: Ян-Георг Петерс; Йюрген Штиль; Кай Ловис
Original assignee: Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date: 2014-11-07
Filing date: 2015-11-05
Publication date: 2018-12-28
Also published as: MY183123A; SI3215507T1; CN107074776B; AU2015341779A1; PL3215507T3; TW201625633A; ZA201703866B; UY36396A; CL2017001130A1; CA2966796C; ES2716730T3; DK3215507T3; TWI697494B; CA2966796A1; US20170327505A1; JP6691114B2; CO2017004533A2; HRP20190527T1; NZ730843A; AR102568A1

Abstract

Изобретение относится к новому способу получения копанлисиба и дигидрохлорида копанлисиба, к новым промежуточным соединениям и к применению указанных новых промежуточных соединений для приготовления указанного копанлисиба.

Description

031248 Bl

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новому способу получения 2-амино-К-[7-метокси-8-(3-морфолин-4илпропокси)-2,3-дигидроимидазо-[1,2-с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамида (7) и дигидрохлорида 2-амино-№-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо-[1,2-с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамида (8), и к новым промежуточным соединениям, и к применению указанных новых промежуточных соединений для приготовления указанного 2-амино-№-[7-метокси-8-(3-морфолин-4илпропокси)-2,3-дигидроимидазо-[1,2-с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамида (7) и дигидрохлорида 2-амино-№-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо-[1,2-с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамида (8)

2-амино-№-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо-[1,2-с]хиназолин-5ил]пиримидин-5-карбоксамид, копанлисиб, (7);

2-амино-№-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо-[1,2-с]хиназолин-5ил]пиримидин-5-карбоксамид дигидрохлорид, (8).

Предпосылки создания изобретения

2-Амино-№-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5ил]пиримидин-5-карбоксамид (7) (который далее в настоящей заявке обозначается как копанлисиб), представляет собой запатентованное противораковое средство с новым механизмом действия, ингибирующее фосфатидилинозитол-3-киназы I класса (PI3K). Этот класс киназ представляет собой привлекательную мишень, поскольку PI3K играют центральную роль при передаче клеточных сигналов от поверхностных рецепторов для выживания и пролиферации. Копанлисиб проявляет широкий спектр активности по отношению к опухолям различных гистологических типов как in vitro, так и in vivo.

Копанлисиб может быть синтезирован в соответствии с методами, описанными в международной патентной заявке РСТ/ЕР 2003/010377, опубликованной как WO 04/029055 А1 8 апреля 2004 г. (которая включена в настоящую заявку полностью в качестве ссылки), на стр. 26 и далее.

Копанлисиб опубликован в международной патентной заявке PCT/US 2007/024985, опубликованной как WO 2008/070150 А1 12 июня 2008 г. (которая включена в настоящую заявку полностью в качестве ссылки), как соединение из примера 13: 2-амино-№-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамид.

Копанлисиб может быть синтезирован в соответствии с методами, представленными в WO 2008/070150, стр. 9 и далее, и на стр. 42 и далее. Данные биологических тестов для указанного соединения формулы (I) представлены в WO 2008/070150 на cc. 101-107.

2-Амино-№-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимид-азо[1,2-с]хиназолин-5ил]пиримидин-5-карбоксамид дигидрохлорид (8), (который далее в настоящей заявке обозначается как дигидрохлорид копанлисиба) опубликован в международной патентной заявке РСТ/ЕР 2012/055600, опубликованной как WO 2012/136553 11 октября 2012 г., (которая включена в настоящую заявку полностью в качестве ссылки), как соединение из примеров 1 и 2: 2-амино-№-[7-метокси-8-(3-морфолин-4илпропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамид дигидрохлорид: он может быть синтезирован в соответствии с методами, представленными в указанных примерах 1 и 2.

Копанлисиб может существовать в одной или нескольких таутомерных формах: таутомеры, иногда обозначаемые как таутомеры с протонными сдвигами, представляют собой два или больше соединений, которые связаны миграцией атома водорода, сопровождаемой миграцией одного или нескольких простых связей и одной или нескольких кумулированных двойных связей.

Копанлисиб может существовать, например, в таутомерной форме (Ia), таутомерной форме (Ib) или таутомерной форме (Ic) или может существовать в виде смеси любой из этих форм, как представлено

- 1 031248 ниже. Подразумевается, что все такие таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения.

Копанлисиб может существовать в виде сольвата: сольват для целей настоящего изобретения представляет собой комплекс растворителя и копанлисиба в твердом состоянии. Примеры сольватов включают, но не ограничиваясь только ими, комплексы копанлисиба с этанолом или метанолом.

Копанлисиб может существовать в виде гидрата. Гидраты представляют собой специфическую форму сольвата, в котором растворителем является вода.

Как было указано выше, копанлисиб в WO 2008/070150 описан на стр. 9 и далее и может быть синтезирован в соответствии с методами, представленными в этом документе на стр. 42 и далее, а именно:

- 2 031248

Реакционная схема 1

На реакционной схеме 1 ацетат ванилина может быть превращен в промежуточное соединение (III) с помощью условий нитрования, таких как чистая дымящая азотная кислота или азотная кислота в присутствии другой сильной кислоты, такой как серная кислота. Гидролиз ацетата в промежуточном соединении (III) будут предполагать в присутствии оснований, таких как гидроксид натрия, гидроксид лития, или гидроксид калия в протонном растворителе, таком как метанол. Защиту промежуточного соединения (IV) для получения соединений формулы (V) можно осуществлять с помощью стандартных методов (Greene T.W.; Wuts P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999). Превращение соединений формулы (V) в соединения формулы (VI) можно осуществлять, используя аммиак в присутствии йода в апротонном растворителе, таком как ТГФ или диоксан. Восстановление нитрогруппы в формуле (VI) можно осуществлять, используя железо в уксусной кислоте или газообразный водород в присутствии подходящего палладиевого, платинового или никелевого катализатора. Превращение соединений формулы (VII) в имидазолин формулы (VIII) наилучше осуществлять, используя этилендиамин в присутствии катализатора, такого как элементарная сера с нагреванием. Циклизацию соединений формулы (VIII) в соединения формулы (IX) осуществляют, используя бромистый цианоген в присутствии аминового основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, или пиридин в галогенированном растворителе, таком как ДХМ или дихлорэтан. Удаление защитной группы в формуле (IX) будет зависеть от выбранной группы и может быть осуществлено с помощью стандартных методов (Greene T.W.; Wuts P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999). Алкилирование фенола в формуле (X) можно осуществлять, используя основание, такое как карбонат цезия, гидрид натрия, или т-бутоксид калия в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА или ДМСО с введением боковой цепи, несущей подходящую уходящую группу, такую как галогенид, или сульфонатную группу. В заключение, амиды формулы (I) могут быть образованы, используя активированные сложные эфиры, такие как хлорангидриды и ангидриды кислот или альтернативно образованные, используя карбоновые кислоты и подходящие связующие агенты, такие как PYBOP, DCC или EDCI в по

- 3 031248 лярных апротонных растворителях.

Реакционная схема 2

На реакционной схеме 2 соединение формулы (IV), приготовленное, как описано выше, может быть превращено в структуру формулы (XII), используя аммиак в присутствии йода в апротонном растворителе, таком как ТГФ или диоксан. Алкилирование фенола в формуле (XII) можно осуществлять, используя основание, такое как карбонат цезия, гидрид натрия, или трет-бутоксид калия в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА или ДМСО с введением боковой цепи, несущей подходящую уходящую группу, такую как галогенид, или сульфонатную группу. Восстановление нитрогруппы в формуле (XIII) можно осуществлять, используя железо в уксусной кислоте или газообразный водород в присутствии подходящего палладиевого, платинового или никелевого катализатора. Превращение соединений формулы (XIV) в имидазолин формулы (XV) наилучше осуществлять, используя этилендиамин в присутствии катализатора, такого как элементарная сера с нагреванием. Циклизацию соединений формулы (XV) в соединения формулы (XVI) осуществляют, используя бромистый цианоген в присутствии аминового основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, или пиридин в галогенированном растворителе, таком как ДХМ или дихлорэтан. В заключение, амиды формулы (I) могут быть образованы, используя активированные сложные эфиры, такие как хлорангидриды и ангидриды кислот или альтернативно образованные, используя карбоновые кислоты и подходящие связующие агенты, такие как PYBOP, DCC или EDCI в полярных апротонных растворителях.

Эти два уже известные пути синтеза, реакционные схемы 1 и 2, описанные выше, характеризуются различными недостатками, которые позиционируют, в особенности, проблемы в большем масштабе.

Порционное нитрование молекулы, которая чувствительна к окислению, является проблемным для осуществления в промышленном масштабе из соображений безопасности. В связи с этим нами был разработан непрерывный процесс с помощью технологии микрореакции, как проиллюстрировано в примере 1 (см. ниже).

Превращение альдегидной группы в нитрил с аммиаком и йодом в качестве реагентов является опасным, так как аммиак и йод могут образовывать трёхйодистый азот, высокочувствительное взрывчатое вещество.

Для циклизации с этилендиамином в имидазолиновое кольцо необходима сера. Поскольку сера является чрезвычайно сложной в процессах очистки в технических системах с реакторами непрерывного действия и трубами, то эта реакция циклизации является непригодной для осуществления в промышленном масштабе.

Восстановление нитрогруппы до соответствующего амина в промышленном масштабе является сложным с железом и кислотой. При стандартных каталитических восстановлениях часто наблюдаются побочные реакции, например открытие имидазолинового кольца, что существенно уменьшает выход.

Следовательно, является желательным разработать новый синтез, в котором устранены эти недостатки и который является пригодным для промышленного масштаба/производственного масштаба.

Неожиданно было обнаружено, и это положено в основу настоящего изобретения, что соединения со структурой следующего типа, в частности копанлисиб, могут быть синтезированы в соответствии со следующей схемой, см. реакционную схему 3.

- 4 031248

Прежде всего, синтез согласно настоящему изобретению, как представлено на реакционной схеме 3, выше, не нуждается в какой-либо защитной химии, что в целом уменьшает количество необходимых химических стадий по меньшей мере на 2 стадии (защита и снятие защиты). Очевидно, если необходимо или желательно, то многие виды защитной химии совместимы с новым синтезом (Greene T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999).

Более предпочтительно, следующие дополнительные преимущества специфических стадий синтеза согласно настоящему изобретению, как представлено на реакционной схеме 3, представлены ниже.

Стадия А1: реакцию нитрования осуществляют в микрореакторной системе, таким образом экзотермическая реакция легко контролируется и отсутствует опасность неконтролируемого осуществления данной реакции. Килограммовые количества 2-нитрованилина легко могут быть приготовлены в течение дней или нескольких недель. Выделенный материал содержит нежелательный региоизомер

6-нитрованилин в сходных количествах, как и материал, полученный путем порционного нитрования.

Стадия А2: простое алкилирование, опосредуемое основанием, таким как карбонат калия, с высоким выходом.

Стадия A3: прямое превращение альдегида в имидазолин путем реакции в одном сосуде циклизации и окисления с этилендиамином и N-бромсукцинимидом (в настоящей заявке используется сокращение NBS). Эта новая последовательность решает две проблемы, а также их обходит:

а) применение аммиака/йода для превращения альдегида в нитрил (опасения относительно безопасности) и

б) применение серы в процессе синтеза имидазолина (осуществление в промышленном масштабе).

Стадия A3 не имеет угроз безопасности и легко увеличивает масштаб.

Стадия А4: восстановление с водородом и специфически приготовленный катализатор. Он состоит из палладия и железа на угле. Элементарное железо является важным, подавляются побочные реакции.

Стадия А5: реагенты не изменяются. Кристаллизация неочищенного продукта, например, с изопропанолом существенно улучшает качество выделенного продукта (по сравнению с процедурой синтеза, описанной в WO 2008/070150, стр. 85), путем удаления побочного продукта триэтиламин гидробромид.

Стадия А6: №[3-(диметиламино)пропил]-№этилкарбодиимид гидрохлорид (в настоящей заявке используется сокращение EDCI) используется в качестве связующего реагента.

Стадия А7: преимущества по сравнению с синтезом, описанным в WO 2008/070150 (стр. 59, промежуточное соединение В): замена гидрида натрия на метилат натрия для реакции метил

3,3-диметоксипропаноата с метил формиатом, процедура в одном реакционном сосуде из метил

3,3-диметоксипропаноата в неочищенную 2-аминопиримидин-5-карбоновую кислоту, следовательно,

- 5 031248 отсутствует необходимость выделения гигроскопического промежуточного соединения натриевая соль

3,3-диметокси-2-метоксикарбонилпропен-1-ола, и легкая очистка неочищенной 2-аминопиримидин-5карбоновой кислоты с помощью дициклогексиламиновой соли.

Стадия А8: легкая очистка копанлисиба с помощью дигидрохлорида (дигидрохлорид представляет собой конечный продукт).

Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения копанлисиба (7) с помощью следующих стадий, представленных на реакционной схеме 3.

В варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения копанлисиба(7)

(Ό. который включает следующие стадии.

Стадия А6, в которой соединению формулы (6)

(6) предоставляют возможность реагировать с соединением формулы (6b)

необязательно в присутствии катализатора, такого как Ы,Ы-диметил-4-аминопиридин, например необязательно в присутствии связующего агента, такого как гидрохлорид Ы-[3-(диметиламино)пропил]-Ы'этилкарбодиимида, например необязательно в растворителе, таком как Ы,Ы-диметилформамид, например, таким образом получая копанлисиб (7)

(7) указанное соединение формулы (6)

- 6 031248

которое приготавливают с помощью следующей стадии А5, в которой соединению формулы (5)

предоставляют возможность реагировать, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, например, с аннелирующим агентом, таким как бромистый цианоген, например необязательно в растворителе, таком как дихлорметан, например, таким образом получая соединение формулы (6); указанное соединение формулы (5)

которое приготавливают с помощью следующей стадии А4, в которой соединению формулы (4)

предоставляют возможность реагировать с водородом в присутствии катализатора 5% палладий/1% железо на угле, который смачивается водой, в растворителе, таком как метанол, например, таким образом получая соединение формулы (5), указанный копанлисиб формулы (7)

необязательно превращают в дигидрохлорид копанлисиба (8) путем предоставления возможности реагировать с хлористым водородом, необязательно соляной кислотой, таким образом получая дигидрохлорид копанлисиба (8)

- 7 031248

В варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения дигидрохлорида копанлисиба (8)

который включает следующую стадию А8, в которой копанлисиб формулы (7)

(7) предоставляют возможность реагировать с хлористым водородом, необязательно соляной кислотой, таким образом получая дигидрохлорид копанлисиба (8)

(7), который включает следующую стадию А6, в которой соединению формулы (6)

- 8 031248

В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения вышеуказанное соединение формулы (6b)

приготавливают с помощью следующей стадии А7, в которой соединению формулы (6а) О сХ (6а)

а) предоставляют возможность реагировать с основанием, таким как метилат натрия, например необязательно в растворителе, таком как 1,4-диоксан, например, с нагреванием, таким как, например, в колбе с обратным холодильником, после этого

б) после охлаждения, такого как, например, до комнатной температуры, добавляют метил формиат, после этого

в) добавляют гуанидин гидрохлорид с последующим нагреванием, таким как, например, в колбе с обратным холодильником, после этого

г) добавляют воду и водный раствор основания, такого как гидроксид натрия, например, с последующим нагреванием, после этого

д) добавляют водный раствор минеральной кислоты, такой как, например, соляная кислота,

е) добавляют амин, такой как, например, дициклогексиламин, и фильтруют, после этого

ж) добавляют водный раствор сильного основания, такого как гидроксид натрия, после этого

з) добавляют водный раствор минеральной кислоты, такой как, например, соляная кислота, таким образом получая соединение формулы (6b)

- 9 031248

В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения вышеуказанное соединение формулы (6)

приготавливают с помощью следующей стадии А5, в которой соединению формулы (5)

предоставляют возможность реагировать, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, например, с аннелирующим агентом, таким как бромистый цианоген, например необязательно в растворителе, таком как дихлорметан, например, таким образом получая соединение формулы (6).

В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения вышеуказанное соединение формулы (5)

приготавливают с помощью следующей стадии А4, в которой соединению формулы (4)

предоставляют возможность реагировать с восстановителем, таким как водород, например необязательно в присутствии катализатора, такого как биметаллический катализатор, такой как палладий/железо на угле, например, в особенности 5% палладий/1% железо на угле, который смачивается водой, необязательно растворенный в растворителе или в суспензии в растворителе, таком как метанол, например, таким образом получая соединение формулы (5).

В предпочтительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения вышеуказанное соединение формулы (5)

- 10 031248

(5) приготавливают с помощью следующей стадии А4, в которой соединению формулы (4)

(4) , предоставляют возможность реагировать с водородом в присутствии катализатора 5% палладий/1% железо на угле, который смачивается водой, в суспензии в растворителе, таком как метанол, например, таким образом получая соединение формулы (5).

В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения вышеуказанное соединение формулы (4)

приготавливают с помощью следующей стадии A3, в которой соединению формулы (3)

предоставляют возможность реагировать с этилендиамином, необязательно в присутствии N-бромсукцинимида, необязательно в растворителе, таком как дихлорметан, например, таким образом получая соединение формулы (4).

В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения вышеуказанное соединение формулы (3)

приготавливают с помощью следующей стадии А2, в которой соединению формулы (2)

необязательно в растворителе, таком как ацетонитрил, например необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, например, предоставляют возможность реагировать с соединением формулы (2а)

- 11 031248

необязательно в растворителе, таком как ацетонитрил, например необязательно с нагреванием, таким как, например, в колбе с обратным холодильником, таким образом получая соединение формулы (3).

В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения вышеуказанное соединение формулы (2)

приготавливают с помощью следующей стадии А1, в которой соединению формулы (1)

а) необязательно в растворе в растворителе, таком как дихлорметан, например, предоставляют возможность реагировать с азотной кислотой и серной кислотой, и после этого

б) добавляют основание, такое как карбонат калия, например, необязательно в растворителе, таком как метанол, например, таким образом получая соединение формулы (2).

В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения копанлисиба (7), где каждая из указанных стадий А1, А2, A3, А4, А5, А6 и А7, как показано на схеме 3 выше, описаны выше.

В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые пригодны для получения копанлисиба (7) и дигидрохлорида копанлисиба (8).

В варианте осуществления указанного второго аспекта настоящее изобретение относится к соединению

В варианте осуществления указанного второго аспекта изобретение относится к соединению

- 12 031248

В соответствии с третьим аспектом изобретение относится к применению промежуточных соединений указанного второго аспекта для получения копанлисиба (7) и гидрохлорида копанлисиба (8).

В варианте осуществления третьего второго аспекта изобретение относится к применению

для получения копанлисиба (7) или гидрохлорида копанлисиба (8).

- 13 031248 для получения копанлисиба (7) или гидрохлорида копанлисиба (8).

В варианте осуществления указанного третьего аспекта изобретение

относится к применению для получения копанлисиба (7) или гидрохлорида копанлисиба (8).

относится к соединению для получения копанлисиба (7) или гидрохлорида копанлисиба (8).

- 14 031248

В контексте настоящего изобретения термин растворитель, который необязательно присутствует на любой реакционной стадии способа согласно изобретению, понимается, как очевидно квалифицированному специалисту в данной области техники, для обозначения любого вещества, в котором растворяются другие материалы с образованием раствора, такого как, но не ограничиваясь только ими, полярный растворитель, такой как полярный протонный растворитель, такой как, например, вода, н-бутанол, изопропанол, н-пропанол, этанол, метанол, или муравьиная кислота или уксусная кислота и др.; полярный апротонный растворитель, такой как, например, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, ацетон, ацетонитрил, диметилформамид, сульфолан, пиридин или диметилсульфоксид и др.; или неполярные растворители, такие как, например, пентан, гексан, бензол, толуол, простой диэтиловый эфир, метил этил кетон, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, этил ацетат и др.; или любая смесь растворителей, перечисленных выше.

Подразумевается, что любая комбинация определений, представленных в вышеописанных вариантах осуществления изобретения, возможна в контексте настоящего изобретения.

Изобретение будет лучше пониматься после прочтения примеров, представленных ниже, которые обеспечиваются в качестве иллюстрации настоящего изобретения. Примеры, представленные ниже, никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения, как описано в тексте настоящей заявки и как определено в пунктах приложенной формулы изобретения.

Экспериментальный раздел

Используемые сокращения.

Следующие используемые сокращения в примерах имеют следующие значения:

¹Н-ЯМР - спектроскопия протонным ядерным магнитным резонансом (химические сдвиги (δ) представлены в виде част./млн);

Ас - ацетил;

Boc - трет-бутилоксикарбонил;

bm - широкий мультиплет;

br - широкий;

bs - широкий синглет;

с- - цикло-;

d - дублет;

dd - дублет дублетов;

ДХМ - дихлорметан;

DME - 1,2-диметоксиэтан;

DIPE - диизопропиловый эфир;

DIPEA - N.N-диизопропилэтиламин;

ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

EDCI - №[3-(диметиламино)пропил]-№этилкарбодиимид гидрохлорид;

экв - эквивалент;

ESI - электрораспылительная ионизация;

HATUN-гексафторфосфат - [(диметиламино)(3Н-[1,2,3]триазо[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилен]-№ метилметанаминия;

основание Хунига - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;

m - мультиплет;

t _пл - точка плавления в °C;

МС - масс-спектрометрия;

MB - молекулярный вес;

NaOtBu - трет-бутилат натрия; 2-метилпропан-2-олят натрия;

NMP - N-метилпирролидинон;

ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса: химические сдвиги (δ) представлены в виде част. на млн;

q - квартет;

quin - квинтет;

Рац - рацемический;

КТ - комнатная температура;

к.т. - комнатная температура;

RT - время удерживания в минутах;

s - синглет;

t - триплет;

TBAF - фторид тетрабутиламмония;

TBTU - тетрафторборат №[(1Н-бензотриазол-1-илокси)(диметиламино)метилен]-№метилметанаминия TEA триэтиламин;

- 15 031248

TFA - трифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран;

TMS - триметилсилил;

Ts - пара толуолсульфонил (тозил);

УЭЖХ - ультраэффективная жидкостная хроматография.

Примеры

Пример 1.

Стадия А1. Получение 4-гидрокси-3-метокси-2-нитробензальдегида (2-нитрованилин) (2).

2-Нитрованилин (2) синтезировали с помощью поточного нитрования ацетата ванилина (1) в микрореакторе. 3,94 кг азотной кислоты (65 мас.%) добавляли к 5,87 кг концентрированной серной кислоте при 0°C (нитрующая кислота). 1,5 кг ацетата ванилина растворяли в 2,9 кг дихлорметана (раствор ацетата ванилина). Оба раствора реагировали в микрореакторе со скоростью потока приблизительно 8,0 мл/мин (нитрующая кислота) и приблизительно 4,0 мл/мин (раствор ацетата ванилина) при 5°C. Реакционную смесь непосредственно дозировали в 8 кг воды при 3°C. Через 3 ч скорости потоков повышали до 10 мл/мин (нитрующая кислота) и 5,0 мл/мин (раствор ацетата ванилина). Через дополнительные 9 ч реакция в потоке завершилась. Слои разделяли при к.т. и водную фазу экстрагировали с помощью 2 л дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали с помощью 2 л насыщенного бикарбоната натрия и после этого 0,8 л воды. Дихлорметановый раствор концентрировали в вакууме до около 3 л, добавляли 3,9 л метанола и приблизительно такой же объем удаляли снова путем перегонки. Дополнительно добавляли 3,9 л метанола и раствор концентрировали до объема приблизительно 3,5 л. Добавляли 1,25 кг метанола, после этого 2,26 кг карбоната калия. Смесь перемешивали при 30°C в течение 3 ч. 7,3 кг дихлорметана и 12,8 кг водной соляной кислоты (10 мас.%) добавляли при <30°C (рН 0,5-1). Смесь перемешивали в течение 15 мин и слои разделяли. Органический слой фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью 0,5 л дихлорметана. Водный слой экстрагировали два раза с помощью 4,1 кг дихлорметана. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме до около 4 л, добавляли 3,41 кг толуола и смесь концентрировали до конечного объема приблизительно 4 л. Смесь охлаждали до 0°C. Через 90 мин суспензию фильтровали. Собранные твердые вещества промывали холодным толуолом и высушивали, получая 0,95 кг (62%).

^!Н-ЯМР (400 МГц, а₆-ДМСО): δ = 3,84 (s, 3H), 7,23 (d, 1Н), 7,73 (d, 1H), 9,74 (s, 1H), 11,82 (brs, 1H).

ЯМР спектр также содержит сигналы региоизомера 6-нитрованилина (приблизительно 10%): δ = 3,95 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 11,11 (brs, 1H).

Пример 2.

Стадия А2. Получение 3-метокси-4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-2-нитробензальдегида (3).

854 г гидрохлорида 4-(3-хлорпропил)морфолина суспендировали в 19,4 л ацетонитрила и смесь перемешивали в течение 50 мин при к.т. Смесь фильтровали и остаток промывали с помощью 0,7 л ацетонитрила. Фильтрат дозировали в суспензию 700 г 2-нитрованилина и 1,96 кг карбоната калия в 7 л ацетонитрила при к.т. в течение периода приблизительно 2 ч. Реакционную смесь нагревали до появления конденсации и перемешивали при нагревании в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Остаток промывали два раза с помощью ацетонитрила. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 5,6 л этилацетата. Этот раствор промывали с помощью 7 л водного 10 мас.% раствора хлорида натрия, после этого 7,7 л водного 1% раствора хлорида натрия. После удаления растворителя вязкий остаток приблизительно 1,14 кг растворяли в 2,3 л дихлорметана, растворителя следующей стадии.

^!Н-ЯМР (500 МГц, d^^ro): δ = 1,97 (m, 2Н); 2,36 (m, 4Н); 2,45 (t, 2H); 3,56 (m, 4Н); 3,85 (s, 3H); 4,27 (t, 2Н); 7,51 (d, 1H); 7,87 (d, 1H); 9,80 (s, 1H).

Пример 3.

Стадия A3. Получение 4-{3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-метокси-3-нитрофенокси]пропил}морфолина (4).

6,1 кг дихлорметанового раствора с предыдущей реакции (содержащего 5,25 моль 3-метокси-4-[3(морфолин-4-ил)пропокси]-2-нитробензальдегида; пример 2) разводили с помощью 25,7 л дихлорметана. В течение периода 10 мин, добавляли 836 г этилендиамина и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. После охлаждения до 0°C, добавляли 2,476 кг N-бромсукцинимида тремя порциями. Реакционную смесь нагревали до 25°C в течение 30 мин и после этого снова охлаждали до 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 105 мин. Добавляли 2,3 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, после этого 5,4 л водного раствора гидроксида натрия (20 мас.%) для доведения рН раствора 14. Добавляли 5,8 л воды и смесь нагревали до к.т. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью 12,9 л воды и высушивали над 1 кг сульфата натрия. Фильтрат упаривали (1,87 кг остатка). Этот остаток объединяли со второй партией (1,83 кг) и суспендировали в 16 л ацетона. 13 л н-гептана добавляли при к.т. в течение 30 мин. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, после этого охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 2 ч при 0°C. Суспензию фильтровали. Собранные твердые вещества промывали с помощью н-гептана и высушивали, получая 2,9 кг (76 %).

- 16 031248 'Н-ЯМР (400 МГц, а₆-ДМСО): δ = 1,94 (m, 2H); 2,37 (bs, 4Н); 2,45 (t, 2H); 3,52 (m, 4Н); 3,57 (m, 4H); 3,82 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 7,07 (bs, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,48 (d, 1H).

Пример 4.

Стадия А4. Получение 6-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-метокси-3-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]анилина (5).

Смесь 625 г 4-{3-[4-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-2-метокси-3-нитрофенокси]пропил}морфолина (4) в 5 кг метанола (насыщенного с помощью карбоната калия) и 63 г катализатора (5%Pd/1%Fe на угле, смачиваемый водой) перемешивали в течение 24 ч под давлением водорода 100 бар при 40°C. Катализатор отфильтровали в атмосфере инертного газа, и промывали метанолом, получая 6,1 кг раствора продукта. Для осуществления обработки, несколько партий растворов продукта объединяли. Растворитель переключали на толуол путем перегонки в вакууме. Раствор толуольного продукта фильтровали при 75°C, и после этого концентрировали в вакууме до осаждения продукта. Смесь фильтровали, твердые вещества промывали холодным толуолом и высушивали. При гидрировании 5 кг 4-{3-[4-(4,5-дигидро1H-имидазол-2-ил)-2-метокси-3-нитрофенокси]пропил}морфолина (4) получали 3,3 кг (71%).

'Н-ЯМР (400 МГц, di-ДЦСО): δ = 1,88 (m, 2Н); 2,36 (bs, 4Н); 2,44 (t, 2H); 3,26 (t, 2Н); 3,57 (m, 4H); 3,66 (s, 3H); 3,82 (t, 2H); 4,02 (t, 2H); 6,25 (d, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,90 (bs, 2H), 7,16 (d, 1H).

Пример 5.

Стадия А5. Получение 7-метокси-8-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амина (6).

375 мл триэтиламина добавляли к 300 г 6-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-метокси-3-[3(морфолин-4-ил)пропокси]анилина (5) в 3 л дихлорметана. Раствор охлаждали до 0°C и раствор 98 г бромцианида в 300 мл дихлорметана добавляли приблизительно в течение 0,5 ч. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч при -5 до 0°C и после этого 2 ч при 10°C. Реакционную смесь промывали три раза с помощью 675 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме. Добавляли 1,1 л изопропанола и смесь нагревали приблизительно до 75°C. Полученный раствор охлаждали до к.т. в течение ночи и после этого охлаждали до 5°C и перемешивали в течение 2 ч. Продукт отфильтровали, промывали два раза с помощью холодного изопропанола и высушивали, получая 230 г (70%).

Ή-ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО): δ = 1,88 (m, 2Н); 2,36 (bs, 4Н); 2,44 (t, 2H); 3,57 (m, 4Н); 3,70 (s, 3H); 3,86 (m, 4Н); 4,04 (t, 2Н); 6,65 (bs, 2Н); 6,69 (d, 1H); 7,40 (d, 1H).

Пример 6.

Стадия А7. Получение 2-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты (6b.

кг метил 3,3-диметоксипропаноата растворяли в 7 л 1,4-диоксана. Добавляли 1,58 кг раствора метилата натрия (30 мас.% в метаноле). Смесь нагревали до появления конденсации, и приблизительно 4,9 кг дистиллята удаляли. Полученную суспензию охлаждали до к.т., и добавляли 0,5 кг метилформиата. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после этого добавляли 0,71 кг гидрохлорида гуанидина, и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. После этого реакционную смесь нагревали до конденсации и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 13,5 л воды, после этого 0,72 кг водного раствора гидроксида натрия (45 мас.%). Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником дополнительно в течение 0,5 ч и после этого охлаждали до 50°C, добавляли 0,92 кг водной соляной кислоты (25 мас.%) до достижения рН 6. Добавляли затравочные кристаллы и дополнительные 0,84 кг водной соляной кислоты (25 мас.%) добавляли при 50°C до достижения рН 2. Смесь охлаждали до 20°C и перемешивали в течение ночи. Суспензию фильтровали, собранные твердые вещества промывали два раза водой, после этого два раза метанолом, получая 0,61 кг (65%).

Четыре партии, полученные в соответствии с вышеописанной процедурой, объединяли (всего 2,42 кг). Добавляли 12 л этанола и полученную суспензию перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч. Смесь фильтровали. Собранные твердые вещества промывали с помощью этанола и высушивали в вакууме, получая 2,38 кг.

К 800 г этого материала добавляли 2,5 л дихлорметана и 4 л воды, после этого 1375 мл дициклогексиламина. Смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. и фильтровали. Собранные твердые вещества отбрасывали. Фазы фильтрата разделяли и органическую фазу отбрасывали. 345 мл водного раствора гидроксида натрия (45 мас.%) добавляли к водной фазе. Водную фазу экстрагировали с помощью 2,5 л этилацетата. Фазы разделяли и органическую фазу отбрасывали. Значение рН водной фазы доводили до рН 2, используя около 500 мл соляной кислоты (37 мас.%). Смесь фильтровали и собранные твердые вещества промывали водой и высушивали, получая 405 г.

405 г объединяли со второй партией сопоставимого качества (152 г). Добавляли 2 л этилацетата и 6 л воды, после этого 480 мл водного раствора гидроксида натрия (45 мас.%). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Фазы разделяли. Значение рН водной фазы доводили до рН 2 с помощью приблизительно 770 мл водной соляной кислоты (37 мас.%). Смесь фильтровали и собранные твердые вещества промывали водой и высушивали, получая 535 г.

Ή-ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО): δ = 7,46 (bs, 2H); 8,66 (s, 2H); 12,72 (bs, 1H).

- 17 031248

Пример 7.

Стадия А6. Получение копанлисиба (7).

Смесь 600 г 7-метокси-8-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5амина, 306 г 2-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты, 204 г ^№диметил-4-аминопиридина, 480 г гидрохлорида №[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимида и 1500 г ^^диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали с помощью ^^диметилформамида, затем этанола. Собранные твердые вещества высушивали в вакууме, получая 769 г копансилиба (96%).

Пример 8.

Стадия А8. Получение дигидрохлорида копанлисиба (8).

К суспензии 366 г копанлисиба в 1015 г воды, добавляли 183 г раствора водной соляной кислоты (32%), при этом поддерживая температуру при 20°C (±2°C) до достижения значения рН 3-4. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение более чем 10 мин, фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью дополнительных 82 г воды. Значение рН фильтрата доводили 1,8-2,0, используя водный раствор соляной кислоты (32%). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, добавляли 146 г этанола (100%) и перемешивали в течение дополнительных 10 мин. Добавляли 1 г затравочных кристаллов, после этого 1592 г этанола в течение 5 ч. Полученное вещество удаляли путем фильтрации, промывали с помощью смеси вода-этанол и высушивали в вакууме, получая 410 г (97%) дигидрохлорида копанлисиба.

¹И-ЯМР (500 МГц, 0₆-ДМСО): δ = 2,32 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,48 (ш, 2Н); 3,83 (m, 2H),

(s; 2H); 11,1 (bs, 1H); 12,6 (bs, 1H); 13,4 (bs, 1H).

ВЭЖХ: неподвижная фаза: XBridge Shield (150 мм, 3,0 мм ID, размер частиц 3,5 мкм): подвижная фаза А: 20 ммоль додецилсульфата натрия и 4,0 мл фосфорной кислоты (85%)/1 л воды; подвижная фаза В: 20 ммоль додецилсульфата натрия и 4,0 мл фосфорной кислоты (85%)/л ацетонитрил/вода (8:2 об./об); УФ-обнаружение при 250 и 210 нм; температурный режим термостата: 25°C; объём вводимой пробы 3,0 мкл; поток 0,5 мл/мин; линейный градиент на 3 стадии: 40% В ->50% В (5 мин), 50% В ->65% В (25 мин), 65% В ->100% В (5 мин), 10 мин время выдерживания при 100% В; чистота: >99,7% 99,75% (КТ=27,1 мин), релевантный потенциал побочных продуктов: 2-аминопиримидин-5-карбоновая кислота при RRT (относительное время удерживания) 0,09 (2,4 мин) типично <0,10%, 4-диметиламинопиримидин RRT 0,28 (7,6 мин): типично <0,03%, побочный продукт 1 RRT 1,03 (27,8 мин): типично <0,03%, 7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амин RRT 1,14 (31,0 мин): типично <0,03%, побочный продукт 6 RRT 1,24 (33,6 мин): типично <0,15%.

Дополнительный метод ВЭЖХ для определения пирамида 2-амино-№{3-(2-аминоэтил)-8-метокси-

7- [3-(морфолин-4-ил)пропокси]-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил}пиримидин-5-карбоксамида: неподвижная фаза: XBridge Shield (150 мм, 3,0 мм ID, размер частиц 3,5 мкм): подвижная фаза А: 2,0 мл трифторуксусной кислоты/1 л воды; подвижная фаза В: 2,0 мл трифторуксусной кислоты/литр ацетонитрила; УФ обнаружение при 250 нм; температурный режим термостата: 20°C; объём вводимой пробы: 1,0 мкл; поток 0,5 мл/мин; линейный градиент на 2 стадии: 0% В ->25% В (20 мин), 25 % В ->35% В (5 мин), 5 мин время выдерживания при 35% В; BAY 80-6946 КТ=15,0 мин, 2-амино-№{3-(2-аминоэтил)-

8- метокси-7-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил}пиримидин-5карбоксамид RRT 1,07 (16,5 мин): типично <0,10%.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения копанлисиба (7) (Ό, который включает следующие стадии: стадия А6, в которой соединение формулы (6)

- 18 031248

А (6) реагирует с соединением формулы (6b) где указанное соединение формулы (6) (6) приготавливают с помощью следующей стадии А5, в которой соединение формулы (5) (5) , реагирует с циклизующим агентом, таким как бромциан, таким образом получая соединение формулы (6);

указанное соединение формулы (5) (5) которое приготавливают с помощью следующей стадии А4, в которой соединение формулы (4)

- 19 031248 (⁴) , реагирует с водородом в присутствии катализатора 5% палладий/1%железо на угле, который смачивается водой, в растворителе, таком как метанол, таким образом получая соединение формулы (5).
2. Способ по п.1, где соединение (6) реагирует с соединением (6b) в присутствии катализатора, такого как Х.Х-диметил-А-аминопиридин. связующего агента, такого как гидрохлорид Х-[3-(диметиламино)пропил]-Х'-этилкарбодиимида, и в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, а соединение (5) реагирует с указанным циклизующим агентом в присутствии основания, такого как три этиламин, и в растворителе, таком как дихлорметан.
3. Способ по п.1, где указанное соединение формулы (4) (4) приготавливают с помощью следующей стадии A3, в которой соединение формулы (3) реагирует с этилендиамином, необязательно в присутствии N-бромсукцинимида, необязательно в растворителе, таком как дихлорметан, таким образом получая соединение формулы (4).
4. Способ по п.3, где указанное соединение формулы (3) приготавливают с помощью следующей стадии А2, в которой соединение формулы (2) необязательно в растворителе, таком как ацетонитрил, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, необязательно с нагреванием в колбе с обратным холодильником реагирует с соединением формулы (2а) таким образом получая соединение формулы (3).
5. Способ по п.4, где указанное соединение формулы (2)

- 20 031248 приготавливают с помощью следующей стадии А1, в которой соединение формулы (1) (1)

а) необязательно в растворе в растворителе, таком как дихлорметан, реагирует с азотной кислотой и серной кислотой, и после этого

б) добавляют основание, такое как карбонат калия, необязательно в растворителе, таком как метанол, таким образом получая соединение формулы (2).
6. Способ по любому из пп.1-5, где указанное соединение формулы (6b)

О (6Ь) приготавливают с помощью следующей стадии А7, в которой соединение формулы (6а) О сА (6а)

а) реагирует с основанием, таким как метилат натрия, необязательно в растворителе, таком как 1,4диоксан с нагреванием в колбе с обратным холодильником, после этого

б) после охлаждения до комнатной температуры добавляют метил формиат, после этого

в) добавляют гуанидин гидрохлорид с последующим нагреванием в колбе с обратным холодильником, после этого

г) добавляют воду и водный раствор основания, такого как гидроксид натрия, с последующим нагреванием, после этого

д) добавляют водный раствор минеральной кислоты, такой как соляная кислота,

е) добавляют амин, такой как дициклогексиламин, и фильтруют, после этого

ж) добавляют водный раствор сильного основания, такого как гидроксид натрия, после этого

з) добавляют водный раствор минеральной кислоты, такой как соляная кислота, таким образом получая соединение формулы (6b) которое необязательно очищают перед следующей стадией.
7. Способ по любому из пп.1-6, который дополнительно включает следующую стадию А8, в которой копанлисиб формулы (7) (Ό реагирует с хлористым водородом или соляной кислотой, таким образом получая дигидрохлорид копанлисиба (8)

- 21 031248
8. Способ по любому из пп.1-7, в котором копанлисиб получают с помощью следующих стадий, представленных на реакционной схеме 3:
9. Соединение, выбранное из
10. Применение соединения, выбранного из

- 22 031248