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Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-Diazacyclooctan-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen I, 5-Diazacyclooctan- - Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R eine niedere Alkyl- oder eine Aralkylgruppe bedeutet und von ihren Säureadditionssalzen, welches
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5-Diazabicyclo [3, 3, l]nonanR-Hal.
(III) worin R obige Bedeutung besitzt und Hal für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, umsetzt, die entstandenen 1, 5-Diazabicyclo [3, 3, l]nonan-oniumhalogenid-Derivate der allgemeinen Formel IV
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worin R und Hal obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkalicyanid behandelt und die erhaltenen
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I, 5-Díazacyclooctan-Derivate der allgemeinen Formel V :
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worin R obige Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der Formel I reduziert und diese gegebenenfalls in ihre
Salze überführt.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt : Man erhitzt die Lösung von 1, 5-Diazacyclooctan in einem indifferenten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Toluol, wäh- rend 2-3 h mit Paraformaldehyd, wobei gegebenenfalls das entstehende Wasser laufend azeotrop abdestil- liert wird. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels isolierte 1, 5-Diazabicyclo [3, 3, l] nonan wird an- schliessend in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z. B. abs. Aceton, mittels einer organi- 1 schen Halogenverbindung der Formel III, z.
B. mit Methyljodid oder Benzylbromid, in der Kälte in das quartäre Salz der Formel IV übergeführt.
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und gegebenenfalls mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt.
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ter Temperatur.
Die Endprodukte werden wie üblich isoliert und gereinigt und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in die Säureadditionssalze übergeführt. Zur Salzbildung eignen sich vor allem die Chlorwasserstoffsäure, die Bromwasserstoffsäure oder'die Schwefelsäure, oder auch organische Säuren, z. B.
Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure usw.
Die erfindungsgemäss herstellbaren 1, 5-Diazacyclooctan-Derivate und ihre Salze besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. So zeichnen sie sich beispielsweise durch histaminhemmende und durch anthelmintische Wirkung aus. Ausserdem eignen sie sich auch als Vulkanisations-und Polymerisationsbeschleuniger sowie als Zusatz zu Treibstoffen von Otto-Motoren zur Erhöhung der Klopffestigkeit und können ferner als Detergentien Motorenölen zugesetzt werden.
Insbesondere dienen die neuen Verbindungen aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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l : l-Methyl-5- (ss-aminoäthyl)-l, 5-diazacyclooctan.Paraformaldehyd versetzt und das Reaktionsgemisch 3 h am Wasserabscheider erhitzt. Nachdem das über- schüssige Benzol bei gewöhnlichem Druck abdestilliert worden ist, wird der Rückstand, das 1, 5-Diazabi- cyclo [3, 3, 1] nonan, in 500 cm abs. Aceton aufgenommen und unter Eiskühlung mit 44 g Methyljodid ver- setzt.
Dassofort ausfallende, farblose Kristallisat wird nach 30 min abfiltriert, mit Aceton gewaschen und
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Das 1-Methyl-l, 5-diazabicyclo [3, 3, l] nonan-onlumjodidüberschüssigem, festem Kaliumhydroxyd und extrahiert anschliessend erschöpfend mit Äther. Der Äther wird verdampft und der Rückstand, das 1-Methyl-5-cyanmethyl-1,5-diazacyclooctan, in 30 cm Äthanol gelöst. Diese Lösung wird unter Eiskühlung mit 20 cms einer 48% gen wässerigen Bromwasserstoffsäure versetzt, wobei sofort das Dihydrobromid von 1-Methyl-5-cyanmethyl-1,5-diazacyclooctan kristallisiert.
Man filtriert ab und kristallisiert das Dihydrobromid (C9H17N3. 2 HBr) aus kalter, 48% iger wässeriger Bromwasserstoffsäure unter Zusatz von überschüssigem Äthanol um. Smp 204-2060. c) 1-Methyl-5-(ss-aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan.
Man lässt bei einer Temperatur von 0 bis 100 die Lösung von 25, 8 g 1-Methyl-5-cyanmethyl-1,5-di- azacyclooctan in 150 cm abs. Tetrahydrofuran unter Rühren zu der Lösung von 13, 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm abs. Tetrahydrofuran zutropfen, hält das Reaktionsgemisch noch 30 min bei 50, lässt als- dann langsam auf Raumtemperatur kommen und erhitzt anschliessend 15h am Rückfluss. Hierauf versetzt man das auf 00 abgekühlte Reaktionsgemisch mit 40 cm3 Wasser und trägt nach einstündigem Rühren im Kältebad festes Kaliumhydroxyd im Überschuss ein. Man rührt eine weitere Stunde im Eisbad, filtriert die organische Phase ab und extrahiert den Rückstand erschöpfend mit Äther.
Aus den vereinigten organischen Phasen wird nach dem Verdampfen der Lösungsmittel das 1-Methyl-5-(ss-aminoäthyl)-1, 5-diazacyclooctan als farbloses Öl erhalten, das bei einem Druck von 12 mm Hg bei 115 destilliert.
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(6-aminoäthyl)-22, 8 g 1, 5-Diazacyclooctan (Siedepunkt 184-186 ) und 7, 5 g Paraformaldehyd werden in 200 cm3 Benzol am Wasserabscheider erhitzt. Nachdem sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat, wird das Benzol bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand in 200 cm Aceton gelöst. Die auf zirka 00 abgekühlte Lösung versetzt man mit 55, 2 g n-Butyljodid und filtriert nach 2 h das farblose In-Butyl- - 1, 5-diazabicyclo [3, 3, l] nonan-oniumjodid vom Smp 117-118 (Zers.) ab. b) In-Butyl-5-(ss-aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan.
Man versetzt die Lösung von 36, 9 g In-Butyl-1,5-diazabicyclo[3,3,1]nonan-oniumjodid in 25 cm3 Wasser mit der Lösung von 39, 1 g Kaliumcyanid in 75 cm3 Wasser und lässt das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur stehen-Nach kurzer Zeit beginnt sich ein Öl auszuscheiden, das dreimal mit je 100 cm Äther extrahiert wird. Die Ätherlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend bei Normaldruck eingedampft. Der Rückstand, das In-Butyl-5-cyanmethyl-1,5-diazacycloocran, wird sodann in 150 cm* abs. Tetrahydrofuran gelöst und bei einer Temperatur von 3 bis 60 zur Lösung von 7, 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm'abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird noch 1 h im Eisbad umgerührt und anschliessend langsam auf 800 aufgewärmt.
Nachdem man das Reaktionsgemisch noch 15 h am Rückfluss erhitzt hat, kühlt man auf zirka 00 ab und versetzt vorsichtig mit 30 cru ? Wasser. Man rührt noch kurz im Eisbad um, trägt festes Kaliumhydroxyd im Überschuss ein, trennt die organische Phase ab und extrahiert den Rückstand erschöpfend mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden bei Normaldruck eingeengt und der Rückstand bei einem Druck von 11 mm Hg destilliert, wobei zwischen 145 und 1490 das In-Butyl-5- (ss-aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan übergeht.
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mit Äther. Nach Einengen der Ätherextrakte erhält man das 1-Benzyl-5-cyanmethyl-l, 5-diazacyclooctan.
Zu der auf 0 gekühlten Lösung von 3, 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 abs. Tetrahydrofuran wird die Lösung von 16, 8 g 1-Benzyl-5-cyanmethyl-1,5-diazacyclooctan in 50 cm3 abs.Tetrahydrofuran zu- getropft. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 15 h am Rückfluss. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches im Eisbad lässt man vorsichtig 20 cm3 Wasser zutropfen und versetzt anschliessend mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss, trennt die organische Phase ab und extrahiert erschöpfend mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden eingeengt und der Rückstand bei einem Druck von 0, 001 mm Hg destilliert, wobei das 1-Benzyl-5-(ss-aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan zwischen 120 und 1300 übergeht.
Trimaleinat : Smp 162-163 .
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