HU211550A9 - N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation - Google Patents

N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HU211550A9
HU211550A9 HU95P/P00703P HU9500703P HU211550A9 HU 211550 A9 HU211550 A9 HU 211550A9 HU 9500703 P HU9500703 P HU 9500703P HU 211550 A9 HU211550 A9 HU 211550A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
benzyl
hydrogen
amino
formula
Prior art date
Application number
HU95P/P00703P
Other languages
English (en)
Inventor
Mario Varasi
Franco Heidempergher
Alberto Bonsignori
Philippe Dostert
Paolo Pevarello
Romeo Roncucci
Original Assignee
Pharmacia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898912071A external-priority patent/GB8912071D0/en
Priority claimed from GB909007567A external-priority patent/GB9007567D0/en
Application filed by Pharmacia Spa filed Critical Pharmacia Spa
Publication of HU211550A9 publication Critical patent/HU211550A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/06—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms

Description

A találmány tárgyát N-(fenil-alkil) szubsztituált a-amino-karboxamid-származékok, azok gyógyszerként történő alkalmazása, továbbá a hatóanyagok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárások képezik.
Az 1 140 748 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismertet egyéb, ugyancsak farmakológiai hatékonyságot mutató N-szubsztituált a-amino-karboxamid-származékokat. A fenti irat szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók olyan betegségek kezelésére és megelőzésére, mint a koronária artériás megbetegedés és az ateroszklerózis (érelmeszesedés); ezenkívül ezek a vegyületek használhatók az olyan gyulladásos állapotok kezelésére is, mint például a reumatoid artritisz.
Az EP-A-0 038 758 számú európai szabadalmi irat olyan szubsztituált aminosav-származékokat ismertet, amelyek enkefalinázgátló, fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatásúak.
Szubsztituált glicin- és alaninszármazékok képezik az US-A-4 049 663 számú szabadalmi irat tárgyát; ezek a vegyületek orális fájdalomcsillapító hatást mutatnak.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű N-(fenilalkil) szubsztituált a-amino-karboxamid-származékok. valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói epilepsziaellenes, Parkinson-kór-ellenes, neuroprotektív, antidepresszáns. görcsoldó és/vagy altató hatással rendelkeznek.
A jól ismert epilepsziaellenes gyógyszerek egyik példája a jelenleg is használatos Valproate, amelyet a következő szakirodalmi közlemények ismertetnek: Simon et al.: Epilepsia 22, 1701-1708 (1975); Pinder et al.: Drugs 13. 81-123 (1977); Bruni et al.: Arch. Neurol. 36. 393-398 (1979) és Gram et al.: Acta Neurol. Scand. 72. 129-139 (1985).
A találmány tárgyát elsődlegesen az (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak epilepsziaellenes, Parkinson-kór-ellenes, neuroprotektív, antidepresszáns, görcsoldó és/vagy altató hatású szerként történő, és az (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak epilepsziaellenes, Parkinson-kórellenes, neuroprotektív, antidepresszáns, görcsoldó és/vagy altató hatású gyógyszerészeti készítmények előállítására való alkalmazása képezi.
A találmány szerinti vegyületeket jellemző (I) általános képletben:
R jelentése 1-8 szénatomos alkil-. 3-8 szénatomos cikloalkil-, furil-, tienil- vagy piridilcsoport vagy fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy 1—4 szubsztituenst tartalmaz egymástól függetlenül kiválasztva az alábbiak közül: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- és trifluor-metil-csoport,
A jelentése -(CH2)m- vagy -(CH2)p-X-(CH2)q- általános képletű csoport, amely képletekben m értéke l-től 4-ig terjedő egész szám, p és q egyikének értéke 0, és a másik értéke 0 vagy 1 -tői 4-ig terjedő egész szám, X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR4- általános képletű csoport, amely képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, végül n értéke 0 vagy 1;
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy hidroxicsoporttal szubsztituált, vagy fenilcsoport, amely 1-4 szubsztituenst tartalmazhat egymástól függetlenül kiválasztva az alábbiak közül: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- és trifluor-metil-csoport;
R’3 jelentése hidrogénatom, vagy R3 és R’3 és a közöttük elhelyezkedő szénatom együttesen 3-8 szénatomszámú ciklo-alkil-gyűrűt képezhet,
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és ha
R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, akkor A jelentése -(CH2)p-X-(CH2)q- általános képletű csoport, amely csoportban p és q értéke egyaránt 0,
X jelentése pedig azonos a fentebb megadottakkal.
A fentiek szerint jellemzett vegyületeket és azok sóit a továbbiakban „aktív vegyületek” és a „találmány szerinti vegyületek” elnevezéssel fogjuk megnevezni.
A találmány tárgyát képezi az (1) általános képletű vegyületek valamennyi optikai izomerje és azok keverékei, valamint az (I) általános képletű vegyületek metabolitjai. Ugyancsak a találmány tárgyát képezik az (1) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható bioprekurzorai és prodrugjai, azaz azok a vegyületek, amelyek képlete eltér az (I) általános képlettől, de amelyek embernek történő beadás után közvetlenül vagy nem közvetlen (indirekt) módon in vivő körülmények között valamely (I) általános képletű vegyületté alakulnak át.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói lehetnek szervetlen savakkal, például salétromsavval, sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, perklórsavval és foszforsavval képezett savaddíciós sók, vagy lehetnek szerves, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, oxálsavval, malonsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metán-szulfonsavval és szalicilsavval képezett savaddíciós sók.
Az alkil-, alkil-amino-, alkil-tio- és alkoxicsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Ha R5 és R6 egyaránt alkilcsoportot jelent, az R5-nek megfelelő alkilcsoport az R6-tal azonos vagy attól eltérő lehet. A halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, különösen előnyös a fluor- és a klóratom.
Az 1-8 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1^4 szénatomos alkilcsoport.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport, például a metil-, etil-, propil-. butil- vagy terc-butil-csoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport.
Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy terc-butoxicsoporl, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport.
HU 211 550 A9
A 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport előnyösen ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport.
A 3-6 szénatomos cikloalkilgyűrű előnyösen ciklopropil- vagy ciklopentilgyűrű.
A tienilcsoport például 2- vagy 3-tienil-csoport.
A piridilcsoport például 2, 3- vagy 4-piridil-csoport, elsősorban 3-piridil-csoport.
A furil-csoport például 2- vagy 3-furil-csoport.
A szubsztituált fenilgyűrű előnyösen egy vagy két szubsztituenst hordoz, melyet egymástól függetlenül választunk ki a halogénatom, az 1—4 szénatomos alkilés a trifluor-metil-csoport közül.
Ha a -<CH2)m-, -(CH2)p- vagy -(CH2)q- általános képletű csoportokban m, p és/vagy q értéke egynél nagyobb, az ilyen csoport elágazó vagy egyenes szénláncú alkiléncsoport lehet. A -(CH2)m-csoport például lehet valamely -CH(R14>- általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy -CH2-CH2- vagy -CH2-CH2CH2-csoport.
Az 1-4 szénatomos, hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport előnyösen hidroxi-metil- vagy 1-hidroxietil-csoport.
Az 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilgyűrű előnyösen benzil- vagy fenil-etil-csoport.
Az m értéke előnyösen 1 vagy 2.
Mind p. mind pedig q 1-től 4-ig terjedő értékű egész szám, előnyösen ezek értéke 1 vagy 2.
Előnyösek azok az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amelyekben az R olyan fenilcsoportot jelent, amely szubsztituálatlan, illetve egy vagy két szubsztituenst tartalmaz, melyeket egymástól föggetlenül választunk ki a halogénatom, az 1-4 szénatomos alkil- vagy a trifluor-metil-csoportok közül.
A jelentése -(CH2)m- vagy - (CH2)p-X-(CH2)q-általános képletű csoport, amely képletekben m értéke 1 vagy 2, p és q egyikének értéke 0, a másiké pedig 0, 1 vagy 2, és X oxigénatomot, kénatomot vagy -NH-csoportot jelent, n értéke 0 vagy 1
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy esetleg hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R’3 jelentése hidrogénatom,
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amelyekben R jelentése szubsztituálatlan vagy halogénalommal szubsztituált fenilcsoport,
A -(CH2)m- vagy -(CH2)p-X-(CH2)q- általános képletű csoport, amely képletekben m értéke 1 vagy 2, p és q egyikének értéke 0, a másiké pedig 0 vagy 1, és X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NHcsoport, n értéke 0.
Rí jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos, adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport,
R'3 jelentése hidrogénatom,
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szirinti különösen előnyös vegyületek példái a következők:
2-(4-Benzil-oxi-benzil)-amino-propánsavamid,
N-Metil-2-[4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid,
2-[4-(2-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
N-Metil-2-[4-(3-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-3hidroxi -propánsavamid,
2-(4-Benzil-amino-benzil)-amino-propánsavamid,
2-[4-(3-Fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
N-Metil-2-(4-(2-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-3hidroxi-propánsavamid,
2-[N-(4-Benzil-benzil)-N-metil]-amino-propánsavamid,
N-Metil-2-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propán savamid,
N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-3-hidroxi-propánsavamid,
2-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
2-{N-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-N-metil}-aminoacetamid,
N-Metil-2-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-acetamid,
N-Metil-2-(4-fenil-oxi-benzil)-amino-3-hidroxi-propánsavamid,
2-(4-Benzil-benzil)-amino-propánsavamid,
2-[4-(2-Fenil-etil)-benzil]-amino-propánsavamid,
2-(4-FeniI-oxi-metiI-benziI)-amino-propánsavamid,
2-(4-Benzil-tio-benzil)-amino-propánsavamid,
N-Metil-2-[4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
N-Metil - 2-(4-benzil -oxi-benzil )-amino-propánsa vamid,
2-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-acetamid, továbbá ezek (S) vagy (R) izomerjei vagy ezek keverékei, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói. A korábban idézett szakirodalmi előzményeket értékelve világosan látszik, hogy néhány, az (I) általános képlenek megfelelő vegyület beleesik néhány ilyen előző dokumentum általános képletébe, de ezeket a vegyületeket a vonatkozó dokumentumok kifejezetten nem említik, ugyanakkor a többi (I) általános képlet szerinti vegyületet viszont nem fedik le az előzőekben említett dokumentumok.
Az (I) általános képletű aktív vegyületek kiválasztott csoportját képezik az olyan (la) általános képletű vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amelyek képletében
R7 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, furil-, tienil- vagy piridilcsoport,
HU 211 550 A9 vagy szubsztituálatlan, illetve 1-től 4-ig terjedő számú szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, amely szubsztituenseket egymástól függetlenül választunk ki a halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy a trifluor-metil-csoportok közül,
Z jelentése -(CH2)r- vagy -CCH2)S-Y-(CH2),- általános képletű csoport, amely képletekben r értéke
1-től 4-ig terjedő egész szám, s és t egyikének értéke 0, a másiké pedig 0 vagy l-től 4-ig terjedő egész szám, és Y jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy —NR13— általános képletű csoport, amelyben Ri3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, v értéke 0 vagy 1,
Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R10 jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport. vagy 1-4 szubsztituenst hordozó fenilcsoport, amely szubsztituenseket egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport közül választunk ki.
R-iOjelentése hidrogénatom, vagy R)o és R )0 és a közöttük elhelyezkedő szénatom együttesen 3-6 szénatomos cikloalkilgyűrűt képezhet,
Rh és R, 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és amelyekben a) ha R7 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, akkor Z jelentése -íCH2)s-Y-(CH2)t- általános képletű csoport, amelyben mind s, mind pedig t értéke 0; Y jelentése azonos a fentebb megadottakkal, és b) ha R7 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, és ugyanakkor Z jelentése -(CH2)S-Y-(CH2),általános képletű csoport, amely képletben s és t értéke egyaránt 0, és Y jelentése oxigénatom, R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R10 jelentése hidrogénatom, vagy R10 és R )o a közöttük lévő szénatommal együttesen 3-6 szénatomos cikloalkilgyűrűt képezhetnek, és v értéke, valamint R9, R,, és R,2 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, és Rg jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, továbbá c) ha Z jelentése (CH2)S-Y-(CH2),- általános képletű csoport, amelyben s és t értéke, valamint Y jelentése azonos a fentebb megadottakkal, és ugyanakkor R7 jelentése furil-. tienil- vagy piridilcsoport, vagy helyettesítetlen illetve, 1-2 szubsztituenst hordozó fenilcsoport. amely szubsztituenseket halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- és trifluor-metil-csoport közül választunk ki, R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R 10 jelentése hidrogénatom, v értéke, Rg és R9 jelentése azonos a korábban megadottakkal, továbbá R,, és R12 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, és d) ha R7 jelentése szubsztituálatlan, illetve 1—4 szubsztituenst hordozó fenilcsoport, amely szubsztituenseket a halogénatom és az
1-6 szénatomos alkilcsoportok közül választjuk ki, és ugyanakkor Z jelentése -CH(R14)- vagy (CH2)s-Y-(CH2),- általános képletű csoport, amely csoportokban RI4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, s és t értéke egyaránt 0; Rg és R9 jelentése egyaránt hidrogénatom, v értéke 0, és RJ0, Rj, és R]2 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, és R]0 jelentése hidrogénatomtól eltérő vagy helyettesítetlen 1—4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány tárgyát képezik az (la) általános képletű vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói is, amelyek újak. Ugyancsak a találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy (la) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák.
Az (I) általános képletben előforduló R, A, Rb R2, R3, R 3, R5 és R6 csoportok fentebb megadott előnyös jelentései az (la) általános képletben lévő, megfelelő R7, Z, Rg, R9, Rio, R io, Rii és R)2 csoportokra is vonatkoznak. Különösen analóg a helyzet akkor, ha a -(CH2)r-, -(CH2)s- vagy -(CH2)t- csoportokban r, s és t értéke 1-nél nagyobb, az ilyen csoportok ugyanis elágazó vagy egyeses szénláncú alkilénláncok lehetnek. A-(CH2)r- csoport hasonló lehet például a -CH(R)4)-csoporthoz, amelyben R)4 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, de lehet -CH2-CH2vagy -CH2-CH2-CH2-csoport is.
Az (la) általános képletű vegyületek közül, amint azt fentebb meghatároztuk, előnyösek azok és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amelyekben R7 jelentése szubsztituálatlan vagy 1-2 szubsztituenst hordozó fenilcsoport, amely szubsztituenseket egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoportok közül válsztunk ki,
Z jelentése -(CH2)r- vagy -(CH2)s-Y-(CH2)t- általános képletű csoport, amely képletekben r értéke 1 vagy 2, s és t egyikének értéke 0, a másiké pedig 0, 1 vagy 2, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve -NH- csoport, v értéke 0 vág) 1,
Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rlo jelentése hidrogénatom, vagy esetenként hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R l0 jelentése hidrogénatom,
R,i és R|2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és amelyekben a) ha Z jelentése -(CH2)s-Y-(CH2)t- általános képletű csoport, amely képletben s és t értéke, valamint Y jelentése azonos a korábban megadottakkal, ugyanakkor R7 jelentése a fentebb megadott fenilcsoport. R10 jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan 1—4 szénatomos alkilcsoport, v értéke és Rg és R9 jelentése a fenti, továbbá R,, és R,2 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, és b) ha R7 jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenst hordozó fenilcsoport, amely szubsztituenseket halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választunk ki,
HU 211 550 A9 ugyanakkor Z jelentése a -CH(R14>- vagy -(CH2)SY-(CH2),- általános képletű csoport, amelyekben
R)4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, s és t értéke egyaránt 0, Rg és R9 jelentése hidrogénatom, v értéke 0, Ru és R12 jelentése a fenti, R10 jelentése hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (la) általános képletű vegyületek különösen előnyös példái a következők:
N-Metil-2-(4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid,
N-Metil-2-[4-(3-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-3hidroxi-propánsavamid,
N-Metil-2-[4-(2-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-3hidroxi-propánsavamid,
2-[N-(4-Benzil-benzil)-N-metil]-amino-propánsavamid,
N-Metil-2-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid,
N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-3-hidroxi-propánsavamid,
N-Metil-2-(4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-acetamid.
N-Metil-2-(4-fenil-oxi-benzil)-amino-3-hidroxi-propánsavamid,
2-[4-(2-Fenil-etil)-benzil]-amino-propánsavamid,
N-Metil-2-(4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-propánsavamid, továbbá azok (S) vagy (R) izomerjei vagy azok keverékei. valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Az alábbiakban önálló kémiai egységként megnevezett (I) általános képletű vegyületek ugyan beleérthetők az előzőekben már említett dokumentumok általános képleteibe, azonban ezen vegyületek egyikét sem nevezik meg kifejezetten a szóban forgó dokumentumokban. Ezek az új vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik ezért ugyancsak a találmány tárgyát képezik.
Az ilyen új vegyületek például a következők: 2-(4-Benzil-oxi-benzil)-amino-propánsavamid, 2-[4-(2-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
2-(4-Benzil-amino-benzil)-amino-propánsavamid,
2-[4-(3-Fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
2-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-acetamid,
2-{N-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-N-metil}-aminoacetamid,
2-(4-Benzil-benzil)-amino-propánsavamid, 2-(4-fenil-oxi-metiI)-benzil-amino-propánsavamid, 2-(4-benzil-tio)-benzil-amino-propánsavamid, továbbá ezek (S) vagy (R) izomerjei vagy keverékeik, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
Ezek az új vegyületek megfelelnek az (la) általános képletnek, amely képletben
R7 jelentése szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
Z jelentése -(CH2)r- vagy -(CH2)S-Y-(CH2),- általános képletű csoport, amely képletekben r értéke 1, s és t egyikének értéke 0, a másiké pedig 0 vagy 1, és Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NH-csoport,
Rg jelentése hidrogénatom, v értéke 0,
R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R10 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R10, R,, és R]2 jelentése hidrogénatom.
A megfelelést illetően az (la) általános képletű vegyületek ezen alcsoportját úgy tekintjük, mint az (Ib) általános képletnek megfelelő vegyületeket.
Az (Ib) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik ezért a találmány további tárgyát képezik.
A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyszerkészítmény is, amely aktív hatóanyagként egy (Ib) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza. Ilyen lehet a következő csoportból kiválasztott vegyület, például
2-(4-Benzil-oxi-benzil)-amino-propánsavamid,
2-[4-(Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
2-(4-Benzil-amino-benzil)-amino-propánsavamid,
2-(4-(3-Fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
2-(4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavadid,
2-{N-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-N-metil}-aminoacetamid,
2-(4-(3- Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-acetamid, 2-(4-benzil-benzil)-amino-propánsavamid, 2-(4-fenil-oxi-metil-benzil)-amino-propánsavamid, 2-(4-benzil-tio-benzil)-amino-propánsavamid, továbbá ezek (S) vagy (R) izomerjei vagy keverékeik, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
Az (I) általános képletű N-(fenil-alkil)-szubsztituált α-amino-karboxamid-származékokat az alábbiak szerint analóg eljárással lehet előállítani. Az (la) általános képletű származékokat ugyanazon az úton lehet előállítani a (Ila-IXa), (X) és (XI) általános képletű kiindulási vegyületekből, amely képletekben az R7-R]2, R |0, Z és v szimbólumok helyettesítik a (II) - (IX) vegyietekben levő R, R,-R3, R5, R$, R j, A és n szimbólumokat. Az (I) általános képletű származékok előállítására szolgáló analóg eljárás a következőkből áll:
a) (II), illetve a (ΙΠ) általános képletű vegyületek amely képletekben R, R] és A jelentése azonos a korábban megadottakkal -, reagáltatása egy (IV) általános képletű vegyülettel - amely képletben R2, R3 és R 3 jelentése egyezik a korábban megadottakkal, és R5 és R^ legalább egyike 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő -, ily módon olyan, a találmány szerinti vegyületeket is előállíthatunk, amelyekben n értéke 0 vagy 1, és R5 és lejelentése megegyezik a korábban megadottakkal, és legalább egyikük 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, vagy
b) egy (V) általános képletű vegyületet vagy annak alkoxi-karbonil-származékát - amely képletben R, A, R|, R2, R,, R 3 és n jelentése azonos a korábban megadottakkal - reagáltatunk egy (VI) általános képletű aminnal, amely képletben R5 és R^ jelentése azonos a korábban megadottakkal; vagy
HU 211 550 A9
c) egy (VII) általános képletű vegyület - amely képletben R, A, Rb n és R2 jelentése azonos a korábban megadottakkal - egy (VIII) általános képlettel reagáltatunk, amelynek képletében W jelentése halogénatom, és R, és Rö jelentése azonos a korábban megadottakkal, ily módon olyan, a találmány szerinti vegyületet állíthatunk elő, amelyekben R3 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom; vagy
d) egy (IX) általános képletű vegyületet - amely képletben R, A, Rb n, R3, R 3, R5 és R6 jelentése azonos a korábban megadottakkal - egy (X) vagy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - amely képletekben W jelentése halogénatom, R-9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R -9 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport -, ily módon a találmány szerinti olyan vegyületet is előállíthatunk, amelyben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és kívánt esetben egy találmány szerinti vegyületet átalakítunk egy másik, a találmány szerinti vegyületté; és/vagy kívánt esetben egy találmány szerinti vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítunk; és/vagy kívánt esetben a sóból felszabadítjuk a szabad vegyületet: és/vagy kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek izomerjeinek keverékét szétválasztjuk az egyes izomerekre.
A fentebb leírt valamennyi eljárás analóg eljárás, és azokat a szerves kémia jól ismert módszerei szerint lehet kivételezni.
Egy (II) vagy (III) általános képletű vegyület reakciója egy (IV) általános képletű vegyülettel lényegét tekintve rekuktív aminálási reakció, amelyet a jól ismert módszerek szerint lehet végrehajtani. A találmány szerint előnyös módon nitrogénatmoszférában, megfelelő szerves oldószerben, valamely alkoholban, például rövid szénláncú alkanolban, különösen metanolban vagy acetonitrilben, 0 °C-tól 40 °C-ig terjedő hőmérsékleti tartományban, valamilyen redukálószer jelenlétében - erre a célra legalkalmasabb a nátrium[ciano-trihidro-borát] - lehet elvégezni ezt a reakciót. A reakció elősegítése céljából esetenként molekulaszitát lehet adni a reakcióelegyhez.
Egy (V) általános képletű vegyület alkil-észtere például egy 1-6 szénatomos alkil-észter, egy 1—4 szénatomos alkil-észter, különösen pedig a metil-, etilvagy propil-észter, amely lehet szubsztituálatlan vagy esetenként nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoporttal szubsztituált.
Előnyösen az (V) általános képletű vegyületek alkil-észterét alkalmazzuk.
Az (V) általános képletű vegyületek vagy azok alkil-észterének reakcióját valamely (VI) általános képletű aminnal az amin feleslegének és esetenként víz vagy valamely szerves oldószer, például Ν,Ν-dimetilformamid jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérsékleti tartománya 40 °C és 100 °C közé esik.
A (VIII) általános képletű vegyületek esetében W jelentése klór- vagy brómatom. A (VII) általános képletű vegyületekkel megfelelő szerves oldószerben, valamilyen alkoholban, például etanolban vagy N,N-dimetil-formamidban reagáltatjuk a megfelelő savmegkötő anyag, például vízmentes kálium-karbonát jelenlétében. A reakció hőmérsékleti tartománya 40 °C és 140 °C között van.
A (X) általános képletű vegyületekben W jelentése előnyösen jódatom. Egy (IX) általános képletű vegyület és valamely (X) általános képletű vegyület között végbemenő alkilezési reakciót megfelelő szerves oldószerben, valamilyen alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, elsősorban metanolban lehet végrehajtani 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleti tartományban.
Egy (IX) általános képletű vegyület és egy (XI) általános képletű aldehid között végbemenő alkilezési reakciót megfelelő szerves oldószerben, valamilyen alkoholban, például metanolban vagy acetonitrilben, a megfelelő redukáló reagens, mint például nátriumfciano-trihidrido-borát] jelenlétében, 0 °C és 30 °C között lehet végrehajtani.
Amint már fentebb megállapítottuk, ismert módszerek segítségével egy találmány szerinti vegyületet át lehet alakítani egy másik, találmány szerinti vegyületté. Ad) eljárásváltozat egy találmány szerinti vegyületnek egy másik, találmány szerinti vegyületté történő átalakítása példájaként tekinthető.
A találmány szerinti vegyületek sóvá történő átalakítása, a szabad vegyületnek (bázisnak) a sóból történő felszabadítása az izomerek keverékének a tiszta izomerekké történő szétválasztása egyaránt ismert módszerek szerint végezhető el.
A (II), (III). (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), és (XI) általános képletű vegyületek valamennyien ismertek, vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel előállíthatók.
Az (V) általános képletű karbonsavak és azok észterei előállíthatók például a GB-A-1 140 748 (Derwent 30 027F) számú nagy-britanniai szabadalmi leírás alapján. Egy (V) általános képletű savat, amely képletben n értéke 0 vagy 1, oly módon állíthatunk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a fentiek szerint reagáltatunk egy (XII) általános képletű vegyülettel, amely képletben R2, R? és R 3 jelentése azonos a korábban megadottakkal.
Egy (XII) általános képletű vegyületnek egy (II) vagy (III) általános képletű vegyülettel történő reakcióját ugyanazon eljárás szerint hajthatjuk végre, mint a fentebb leírt (a) eljárásváltozat. A találmány szerinti (IX) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, a fentebb ismertetett (a) és (b) eljárásváltozatok szerint állíthatjuk elő.
A (XII) általános képletű vegyületek ismertek, és ismert módszerek segítségével lehet azokat előállítani.
Ha a találmány szerinti vegyületekben és azok közbenső termékeiben olyan csoportok találhatók, amelyeket a fentebb leírt reakciókba vitel előtt meg kell védeni, ezt a reakció előtt el kell végezni, és a reakció lezajlása után a védőcsoportokat el kell távolítani a szerves kémia ismert módszereivel.
A találmány szerinti vegyületek előállításához felhasználható köztitermékek lehetnek tiszta izomerek vagy izomerek keverékei. Előnyös az, ha ezek a köztitermékek tiszta izomerek.
HU 211 550 A9
Farmakológia
A találmány szerinti vegyületek és azok fentebb ismertetett (la) és (Ib) általános képletű, kiválasztott csoportjai hatást képesek gyakorolni a központi idegrendszerre, ezért felhasználhatók a gyógyászatban például epilepszia és Parkinson-kór kezelésére, továbbá neuroprotektív hatóanyagként a normális öregedéssel vagy kóros állapotokkal kapcsolatos degeneratív folyamatokban, mint például az agyi ischemiában, ezenkívül antidepresszáns, altató és görcsoldó hatóanyagként is.
A találmány szerinti vegyületek központi idegrendszerre kifejtett hatását olyan farmakológiai módszerekkel értékelték, mint például az egereknek intravénásán adott bicucculine által kiváltott görcsök és elhullás gátlása (Antiepileptic Frug, D. M. Woodbury et al.: eds. 2nd edition, Raven Press, New York, 1982), vagy az egereknek szubkután adott 3-merkapto-propionsav által kiváltott görcsök gátlása [W. Löscher, Biochem. Pharmacol, 28, 1397-1407 (1979)]. Az 1. és a 2. táblázatban feltüntetjük a találmány szerinti vegyületek azon reprezentatív csoportjait, amelyek tagjai a bicuc10 culin és a 3-merkapto-propionsav által okozott elhullást, illetve tónusos görcsöket az ott megadott dózisban adagolva az egerek 50%-ánál kivédik, azaz megadjuk a vegyületek EDso értékeit.
1. táblázat
A bicucculin által kiváltott letalitás (elhullás) antagonizálása egerekben. Λ hatóanyagokat a bicucculin (0,6 mg/testtömeg-kg, i.v.) beadása előtt adagoltuk orálisan az állatoknak. A hatóanyagok (1b) általános képletűek.
Belső kód FCE R-A- R2 R.3 r5 * ED5q mg/testtömeg-kg p.o.
25 989 m-klór-benzil-oxi H H H 190
26 312 m-klór-benzil-oxi H ch3 H R 50
26 358 benzuil-oxi- H ch2oh ch3 S 16
26 359 m-klór-benzil-oxi- H ch2oh ch3 S 29
26 502 o-klór-benzil-oxi- H ch2oh ch3 s 27
26 550 benzil-oxi- H ch3 H s 15
26 649 o-fluor-benzil-oxi- H ch2oh ch3 s 12
26 650 m-fluor-benzil-oxi- H ch2oh ch3 s 25
26 700 o-klór-benzil-oxi- H ch3 H s 17
26 723 benzil- H ch3 H s 16
26 743 m-fluor-benzil-oxi- H ch3 H s 29
26 749 benzil-amino- H ch3 H s 9
26 762 benzil- ch3 ch3 H s 54
Valproate 401
abszolút konfiguráció
2. táblázat
A 3-merkapto-propionsav (MPA) által kiváltott tónusos görcsök antagonizálása egerekben; a hatóanyagokat orálisan adagoltuk 1 órával a MPA beadása 60 mg/testtömeg-kg s.c. előtt
Belső kód EDso mg/testtömeg-kg, p.o.
FCE 25 989 28
FCE 26 312 10
FCE 26 358 43
FCE 26 459 29
FCE 26 502 16
FCE 26 550 13
Volproate 302
Az 1. és 2. táblázat ED50 szerint a találmány szerinti vegyületek igen aktív antiepileptikus hatású anyagok. A jól ismert és antiepileptikumként széles körben 60 használt Valproate-ra meghatározott ED50 értékek lényegesen nagyobbak, mint a találmány szerinti vegyületek hasonló értékei.
Az 1. és 2. táblázatban lévő belső FCE kódok az alábbi vegyületeket jelentik (a vegyületek mellett szögletes zárójelben találhatók a belső FCE kódok):
[25 989] 2-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-acetamid, [26 550] (S) - 2-(4-Benzil-oxi-benzil)-amino-propánsavamid, [26 502] (S) - N-Metil-2-[4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid, [26 700] (S) - 2-[4-(2-Klór-benzil-oxi)-benzil]-aminopropánsavamid, [26 550](S) - N-Metil-2-[4-(3-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid, [26 749] (S) - 2-(4-Benzil-amino-benzil)-amino-propánsavamid, [26 743] (S) - 2-[4-(3-Fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
HU 211 550 A9 [26 649] (S) - N-Metil-2-[4-(2-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid, [26 762] (S) - 2-[N-(4-Benzil-benzil)-N-metil]-aminopropánsavamid, [26 359] (S) - N-MetiI-2-[4-(3-kIór-benziI-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid, [26 358] (S)- N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino3-hidroxi-propánsavamid, [26 313] (R)- 2-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-aminopropánsavamid, és [26 723] (S) - 2-(4-benzil-benzil)-amino-propánsavamid.
A találmány szerinti vegyületek a monoaminoxidáz (MAO) enzim potenciális inhibitorai. Példaként megemlítjük, hogy MAO enzim forrásaként patkánymáj-mitokondriumot, szubsztrátként pedig 2-fenil-etil-amint használva az FCE 25 989 belső kódú vegyület MAO-B enzim vlleni gátló hatása, azaz az IC50 értéke 2x10‘7 M. A MAO-B enzim aktivitása az agyban fokozódik az öregedés előrehaladásával, és a degeneratív jellegű elváltozásokban [lásd M. Strolin Benedetti and P. Dostert, Biochem. Pharmacol. 38, 555-561 (1988)]. Atalálmány szerinti vegyületek a különböző agyterületeken növelik a szerotonin (5-HT) és annak fő metabolitja, az 5-hidroxiindol-3-ecetsav (5-HIAA) szintjét. Példaként megemlítjük, hogy az FCE 25 989 belső kódú vegyületet 200 mg/testtömeg-kg dózisban egereknek beadva az 5-HT szintje 48%-kal. az 5-HIAA szintje 37%-kal emelkedett a frontális kortexben. Az 5-HT és az 5-HLAA természetes előanyaga, az L-triptofán eredményesen alkalmazható az emocionális („affektív”) rendellenességek, illetve az enyhe vagy közepes (mérsékelt) álmatlanság kezelésére [lásd B. Boman, Aust. New Zealand J. Psychiatry 22,8397 (1988)].
A találmány szerinti vegyületek toxicitása elhanyagolható, ezért a terápiában biztonságosan használhatók. A vegyületek toxicitását a következő módon értékeltük: kilenc órán keresztül éheztetett egereket orálisan kezeltünk a vizsgálandó vegyületek egyszeri, növekvő dózisával, majd normál körülmények között tartottuk és tápláltuk azokat. A tájékoztató akut toxicitást (LD50) a kezelést követő hetedik napon állapítottuk meg.
A találmány szerinti vegyületeket különböző készítmények formájában adagolhatjuk, például orálisan tablettaként, kapszulaként, cukor- vagy filmbevonatú tablettaként, folyékony oldatokként; rektálisan kúp formájában; parenterálisan például intramuszkuláris vagy intravénás injekció vagy infúzió formájában. A különböző klinikai tünetegyüttesek kezelésének menetét a kóros állapot típusához kell igazítani, azaz számításba kell venni, mint általában szokásos, a vegyületből készült gyógyszerformát és annak adagolását, a páciens korát, testtömegét és fizikai-lelki állapotát.
Az ilyen hatóanyagokat igénylő állapotok kezelésére általában az orális kezelés ajánlott. Sürgősségi esetekben természetesen előnyben részesítjük az intravénás injekciót.
Ezekre a célokra a találmány szerinti vegyületek napi dózisa 50 mg és 1500 mg között van. Természetesen ezen a dózistartományon belül meg kell határozni azt a dózist, amely a lehető legkedvezőbb terápiás hatást eredményezi.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígítóanyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények természete a tervezett adagolási módtól függ.
A készítményeket a szokásos összetevőkből a szokásos módon állíthatjuk össze. Például a találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, tabletta, pirula, zselatinkapszula, szirup, csepp vagy kúp formájában.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó, orális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti készítmények előnyösen tabletták, pirulák vagy zselatinkapszulák, amelyek az aktív hatóanyagot hígítóanyagokkal, mint a laktóz, glükóz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz; síkosítóanyagokkal, például szilikagél, talkum, sztearinsav, magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy polietilén-glikolok; kötőanyagokkal, mint például keményítőféleségek, zselatin, metilcellulóz, karboxi-metil-cellulóz, gumiarábíkum, tragakanta, polivinil-pirrolidon; a tabletta szétesését elősegítő szerekkel, mint a keményítőféleségek, alginsav, alginátok, nátrium-keményítő-glikolát; gázfejlesztő keverékekkel; festékekkel; édesítőszerekkel; nedvesítőszerekkel, mint a lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok és általában a gyógyszerformulázásban használatos nem toxikus, farmakológiailag hatástalan anyagokkal együtt tartalmazzák.
Az orális alkalmazásra szolgáló folyadékdiszperziók lehetnek szirupok, emulziók vagy szuszpenziók.
A szirupok vivőanyagként tartalmazhatnak például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal együtt. Az emulziók és szuszpenziók tartalmazhatnak vivőanyagként például természetes mézgát. agart, nátrium-alginátot, pektint, metilcellulózt, karboxi-metilcellulózt vagy polivinil-alkoholt. Az intramuszkuláris injekció céljára alkalmas szuszpenziók vagy oldatok az aktív vegyülettel együtt tartalmazhatnak gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt, és ha szükséges, megfelelő mennyeségű lidokain-hidrogén-kloridot.
Az intravénás injekció vagy infúzió céljára szolgáló oldatok tartalmazhatnak vivőanyagként például steril vizet vagy előnyösen steril, fiziológiás nátrium-kloridoldatot.
A kúpok az aktív vegyülettel együtt olyan, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmazhatnak, mint például a kakaóvaj, polietilén-glikol, valamilyen, zsírsavval acilezett polioxi-etilén-szorbitán felületaktív anyag vagy lecitin.
Az itt következő példák bemutatják, de semmilyen tekintetben nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
/. példa
22,4 g (0,203 mól) glicinamid-hidrokloridot elszuszpendálunk 1000 ml vízmentes metanolban és 10,2 g (0,162 mól) nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adunk hozzá keverés közben, nitrogéngáz alatt. Amint az elegyből tiszta oldat keletkezik, 50 g (0,203 mól)
HU 211 550 A9 (3-klór-benzil-oxi)-benzaldehidet adunk hozzá egyszerre. Ezután a reakcióelegyet 8 órán át keverjük szobahőmérsékleten, és azután 16 órán keresztül állni hagyjuk. Az oldatot megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, és a vizes oldatot háromszor extraháljuk metilén-dikloriddal. Az extraktum szárítása és bepárlása után kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer; kloroform/metanol/ tömény ammónium-hidroxid 97:3:0,3), ekkor 2-(4-(3klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-acetamidot kapunk, amelyet etanolban, sztöchiometrikus mennyiségű sósavgázzal hidroklorid-sóvá alakítunk. Kitermelés 32,1 g, 46,3%. Olvadáspont: 225-230 ’C.
A fentiekkel megegyezően, a megfelelő aldehidből vagy ketonból és a megfelelő α-amino-amidból és savkomponensből kiindulva az itt felsorolt vegyületeket állítottuk elő:
(4-Benzil-oxi-benzil)-amino-acetamid-hidroklorid, olvadáspont: 250 °C.
l-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-fenil]-etil-amino-acetamidhidroklorid, olvadáspont: 199,5-202 ’C, (R) -2-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxipropánsavamid. olvadáspont: 110-110,5 ’C, (S) -2-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxipropánsavamid, olvadáspont: 111-113 ’C, N-Metil-2-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-acetamid-hidroklorid, olvadáspont: 226-228 ’C, (S)-N-Metil-2-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid-hidroklorid, olvadáspont: 176,5-178,5 ’C, (S)-N-Metil-2-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3hidroxi-propánsavamid-hidroklorid, olvadáspont: 128— 130’C, (S)-2-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid- olvadáspont: 198,5 ’C, (S)-N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-propánsavamid, olvadáspont: 189-191,5 ’C, (S)-N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-3-hidroxipropánsavamid, olvadáspont: 102-104 ’C, (R)-2-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid-hidroklorid, olvadáspont: 198,5-200 ’C, (R) -N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-3-hidroxipropánsavamid, olvadáspont: 100-103 ’C, (S) -N-Metil-2-[4-(3-metoxi-benzil-oxi)-benzil]-amino3-hidroxi-propánsavamid, olvadáspont: 83-87 ’C, (S)-N-Metil-2-[4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3hidroxi-propánsavamid, olvadáspont: 131-134 ’C, (S)-N-Metil-2-[4-(4-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3hidroxi-propánsavamid, olvadáspont: 139-141 ’C, l-[(4-Benzil-oxi-benzil)-amino]-l-(N-metil-karbamoil)-ciklopentán-hidroklorid, olvadáspont: 218-221 ’C, N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-acetamid-hidroklorid, olvadáspont: 238-242 ’C, l-[(4-Benzil-oxi-benzil)-amino]-l-(N-metil-karbamoil)-ciklopropán-hidroklorid, olvadáspont: 194-200 ’C, l-[(4-Benzil-oxi-benzil)-amino]-l-karbamoil-ciklopentán-hidroklorid, olvadáspont: 229-234 ’C, (S)-2-(4-Benzil-oxi-benzil)-amino-propánsavamid, olvadáspont: 229-232 ’C, (S)-N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-3-metil-butánsavamid-hidroklorid, olvadáspont: 160-163 ’C, (R)-N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-3-metilbutánsavamid-hidroklorid, olvadáspont: 161-165 ’C, (R)-N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-3-fenilpropánsavamid, olvadáspont: 222,5-227,5 ’C, l-[(4-Benzil-oxi-benzil)-amino]-l-karbamoil-ciklopro pán-metán-szulfonát, olvadáspont: 219-228 'C (bomlás közben), (R) -2-(4-Benzil-oxi-benzil)-amino-propánsavamidhidroklorid, olvadáspont: 228-231 ’C, (2R, 3S)-N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-3-hid roxi-butánsavamid-hidroklorid, olvadáspont: 187,5191 ’C, (2S, 3R)-N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-3-hid roxi-butánsavamid-hidroklorid, olvadáspont: 187191 ’C, (S) -N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-4-metilpentánsavamid-hidroklorid, olvadáspont: 141-144 ’C, (S)-2-(4-Benzil-oxi-benzil)-amino-3-hidroxipropánsavamid. olvadáspont: 128,5-130 ’C, (R) -2-(4-Benzil-oxi-benzil)-amino-3-hidroxi-propánsavamid, olvadáspont: 117-122’C, (S) -N-Metil-2-[4-(2-metil-benzil-oxi)-benzil]-amino3-hidroxi-propánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 170-172 ’C, (S)-N-Metil-2-[4-(3-metil-benzil-oxi)-benzil]-amino3-hidroxi-propánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 80-82 ’C (víztartalom 0,57%), (S)-N-Metil-2-[4-(3-trifluor-metil-benzil-oxi)-benzil]amino-3-hidroxi-propánsavamid-metánszulfonát, olva dáspont: 120,5-124 ’C, (S)-N-Metil-2-[4-(2-trifluor-metil-benzil-oxi)-benzil]amino-3-hidroxi-propánsavamid-metánszulfonát, olva dáspont: 60-70 ’C (víztartalom 1,39%), (S)-N-Metil-2-(4-(2-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-3 hidroxi-propánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 137-140 ’C, (S)-N-Metil-2-[4-(3-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-3 hidroxi-propánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 135-138 ’C, (S)-2-[4-(2-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 219-220 ’C, (S)-N-Metil-2-[4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-aminopropánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 80-90 ’C (víztartalom 1,21%), (R)-N-Metil-2-[4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-aminopropánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 130—
134 ’C, (R)-2-[4-(2-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 218-221 ’C, (R) -N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-propánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 134,5-138,5 ’C, (S) -2-(4-Fenil-oxi-benzil)-amino-propánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 210-213 'C, (S)-N-Metil-2-(4-fenil-oxi-benzil)-amino-3-hidroxipropánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 112— 116’C, (S)-2-(4-Benzil-benzil)-amino-propánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 182-185 ’C, (S)-2-[4-(2-Fenil-etil)-benzil]-amino-propánsavamidmetánszulfonát. olvadáspont: 235-238 ’C,
HU 211 550 A9 (S)-N-Metil-2-(4-benzil-benzil)-amino-3-hidroxi-propánsav-metánszulfonát, olvadáspont: 126-128 °C, (S)-2-(4-Fenil-etil-oxi-benzil)-amino-propánsavamidmetánszulfonát, olvadáspont: 178-181 °C, (S)-2-(4-Benzil-tio-benzil)-amino-propánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 250 ’C, (S)-N-Metil-2-(4-benzil-tio-benzil)-amino-3-hidroxipropánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 151—
155 °C, (S)-N-Metil-2-(4-fenil-etil-benzil)-amino-3-hidroxipropánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 143—
146 C, (S)-N-Metil-2-[4-(2-fenil-etil-oxi)-benzil]-amino-3hidroxi-propánsavamid, olvadáspont: 108-110 °C, (S)-2-(4-Fenil-oxi-metil-benzil)-amino-propánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 212-217 °C, (S)-2-[4-(2-Fluor-benzil-oxi)-benzil]-aminopropánsavamid, olvadáspont: 237-241 ’C, (S)-2-[4-(3-Fluor-benzil-oxi)-benzil]-aminopropánsavamid. olvadáspont: 208-212 ’C, (S)-(+)-N-Metil-2-(4-fenil-oxi-metil-benzil)-amino-3hidroxi-propánsavamid-metánszulfonát, olvadáspont: 125-128 ’C, (S)-N-Metil-2-(4-benzil-amino-benzil)-amino-3-hidroxi-propánsavamid-dihidroklorid, olvadáspont: 193—
195 ’C, (S)-2-(4-Benzil-amino-benzil)-amino-propánsavamiddihidroklorid, olvadáspont: 173 ’C, (S)-2-(4-Benzil-oxi-fenil-etil)-amino-propánsavamidmetánszulfonát, (S)-2-[4-(2-Klór-benzil-oxi)-fenil-etil]-amino-propánsavamid-metánszulfonát,
2-{ l-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-fenil]-etil}-amino-propánsavamid-metánszulfonát, (S)-2-[4-(3-Fenil-propil-oxi)-benzil]-aminopropánsavamid-metánszulfonál,
2-[ 1 -(4-Benzil-fenil)-etil]-amino-propánsavamid-metánszulfonát.
(R) -2-(4-Benzil-oxi-benzil)-amino-butánsavamid-metánszulfonát, (S) -2-(4-Benzil-oxi-benzil)-amino-butánsavamid-metánszulfonát, (S)-2-(2-Benzil-oxi-benzil)-amino-propánsavamid-metánszulfonát, (S)-2-(3-Benzil-oxi-benzil)-amino-propánsavamid-metánszulfonát, (S)-2-(4-Ciklohexil-metil-amino-benzil)-amino-propánsavamid-dihidroklorid, (S)-2-(4-Ciklopropil-metil-amino-benzil)-amino-propánsavamid-dihidrokloríd, (S)-2-(4-Fenil-amino-metil-benzil)-amino-propánsavamid-dihidroklorid.
(S)-2-(4-Benzil-amino-metil-benzil)-aminopropánsavamid-dihidroklorid, (S)-2-[4-(3-Furfuril-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid-metánszulfonát, (S)-2-[4-(2-Furfuril-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid-metánszulfonát, (S)-2-[4-(3-Piridil-metil-oxi)-benzil]-aminopropánsavamid-metánszulfonát, (S)-2-[4-(2-Piridil-metil-oxi)-benzil]-aminopropánsavamid-metánszulfonát, (S)-2-[4-(4-Piridil-metil-oxi)-benzil]-aminopropánsavamid-metánszulfonát, (S)-2-[4-(3-Tienil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamidmetánszulfonát és (S)-2-[4-(2-Tienil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamidmetánszulfonát.
2. példa
0,8 g (0,00298 mól) (S)-(+)-2-[(4-benzil)-aminojpropán-savamidot feloldunk 45 ml acetonitrilben nitrogéngáz alatt. Az oldathoz 2,98 ml (0,0149 mól) 37%-os formaldehidoldatot és 0,27 g nátrium[ciano-trihidroborát]-ot adunk szobahőmérsékleten. Az oldatot 40 perc eltelte után cseppenként adagolt jégecettel semlegesítjük. Az elegyet ezt követően szárazra pároljuk, hozzáadunk 40 ml 2N kálium-hidroxid-oldatot és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2N kálium-hidroxid-oldattal, vízzel, végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyers, olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk (eluens: kloroform-metanol-konc. ammónium-hidroxid-oldat 200:3:0,2). A kromatografálás eredményeként 0,58 g színtelen olajat kapunk, kitermelés 69%. A terméket feloldjuk metanolban, és ekvimoláris mennyiségű oxálsavval reagáltatjuk. Az (S)-2-[N-(4-benzil-benzil)-N-metil]-aminopropánsavamid-oxalátot fehér kristályok formájában nyerjük. Olvadáspont: 58-64 ’C.
Analóg módon eljárva, a megfelelő szekunder aminból kiindulva a következő vegyületet állítottuk elő:
(R) -N-Metil-2-[N-(4-benzil-oxi-benzil)-N-metil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid, olvadáspont: 73-77 ’C, (S) -2-[N-(4-Fenil-oxi-metil-benzil)-N-metil]-aminopropánsavamid, (S)-2-[N-(4-Benzil-etil-benzil)-N-metil]-amino-propánsavamid, (S)-N-metil-2-[N-(4-benzil-benzil)-N-metil]-amino-3hidroxi-propánsavamid, (S)-2-[N-(4-benzil-tio-benzil)-N-metil]-amino-propánsavamid, (S)-2-[N-(4-Benzil-amino-benzil)-N-metil]-aminopropánsavamid, [PMR-spektrum (CDC13) ppm: 1,05 (d, 3H, Me), 2,02 (s, 3H, N-Me), 3,55 (kvadruplett,
IH, C//-CONH:), 4,20 (s, 2H, ArCH2NMe), 4,28 (s, 2H, ArC7/2NHAr), 6,55-7,30 (m, 1 IH, aromás protonok + C0NH2)].
(S)-N-Metil-2-{N-[4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-Nmetil}-amino-3-hidroxi-propánsavamid-metánszulfonát, (S)-N-Metil-2-{N-[4-(3-fluor-benzil-oxi)-benzil]-Nmetil}-amino-3-hidroxi-propánsavamid-metánszulfonát, (S)-N-Metil-2- {N-[4-(2-fluor-benzil-oxi)-benzil]-N-metil) -amino-3-hidroxi-propánsavamid-metánszulfonát, (S)-2-{N-[4-(3-Fluor-benzil-oxi)-benzil]-N-metil}amino-propánsavamid-metánszulfonát, és (S)-2-{N-[4-(2-Klór-benzil-oxi)-benzil]-N-metil}-amino-propánsavamid-metánszulfonát.
HU 211 550 A9
3. példa
33,5 g (0,149 mól) N-benzilidén-tiramint adunk 4,45 g (0,193 mól) fémnátrium 400 ml vízmentes etanollal készített oldatához. Az elegyet lehűtjük 0-5 C-ra, és 28,8 g (0,193 mól) 3-klór-benzil-klorid 150 ml vízmentes etanollal készített oldatát adjuk hozzá cseppenként. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt keverjük és forraljuk. A forró elegyet megszűrjük, és a szűrletet oldószermentesre bepároljuk. A maradékot felvesszük 170 ml 10%-os sósavoldattal és 1 órán keresztül 70-75 °C-on tartjuk. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük és hexánnal mossuk. Etanolból történő átkristályosítás után 31 g 4-(3-klór-benzil-oxi)-feniletil-amin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 195-200 ’C.
g (0,104 mól) 4-(3-klór-benzil-oxi)-fenil-etilamin-hidrokloridot elszuszpendálunk 450 ml vízmentes etanolban. Az elegyhez 9,7 g (0,104 mól) klór-acetamidot és 28,8 g (0,208 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk, és keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 40 órán keresztül. A forró elegyet megszűrjük, és a szűrletet oldószermentesre bepároljuk majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: kloroform-metanol-tömény ammónium-hidroxid
97:3:0,3). A kapott szabad bázist (mennyisége 20,2 g, a kitermelés 60,7%) etanolban sósavgázzal kezeljük, ekkor kvantitatív hozammal kapjuk a (4-(3-klór-benziloxi)-fenil-etil]-amino-acetamid-hidrokloridot, olvadáspontja: 248-251 ’C.
Analóg módon eljárva, kiindulva a megfelelő primer aminokból, a következő vegyületeket állítottuk elő:
1- {[4-(3-Klór-benzil-oxi)-fenil]-etil}-amino-acetamidhidroklorid, olvadáspont: 199,5-202 ’C.
2- [4-(Benzil-fenil)-etil]-amino-acetamid és 2-{2-[4-(Benzil-amino)-fenil]-etil}-amino-acetamid.
4. példa
7,07 g (0,066 mól) glicin-etil-észter-hidrokloridot eloszlatunk 200 ml vízmentes metanolban, majd keverés közben, nitrogéngáz alatt hozzáadunk 3,32 g (0,053 mól) nátrium[ciano-trihidrido-borát]-ot. A keletkezett oldathoz 15 g (0,0608 mól) 3-klór-benzil-oxi-benzaldehidet adunk egyszene. További 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, ezután oldószermentesre bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: ciklohexán-etil-acetát 60:40).
6,8 g [4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-ecetsavetil-észtert kapunk, olvadáspont: 114-115 ’C. Kitermelés: 34%.
g (0,0090 mól) fenti észtert (szabad bázist) 70 ml dimetil-aminnal melegítünk 60 °C-on 7 órán keresztül. A kapott oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, azután bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk (eluens: kloroform-metanol-30%-os ammónium-hidroxid 95:5:0,5), ekkor 0,7 g [4- (3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-N,N-dimetilacetamid-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 120125 °C, kitermelés: 23%.
A fentiekkel analóg módon, a megfelelő etil-észterekből kiindulva a következő vegyületeket állítottuk elő: N,N-Dimetil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-acetamid, N,N-Dimetil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-3-hidroxipropánsavamid,
N,N-Dimetil-2-(4-benzil-benzil)-amino-acetamid,
N,N-Dimetil-2-(4-benzil-amino-benzil)-amino-acetamid, (S)-N,N-Dimetil-2-[4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid-metánszulfonát, (S)-N,N-Dimetil-2-[4-(3-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid-metánszulfonát, (S)-N,N-Dimetil-2-[4-(2-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid-metánszulfonát, (S)-N,N-Dimetil-2-[4-(3-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid-metánszulfonát, (S)-N,N-Dimetil-2-[4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid-metánszulfonát, (S)-N,N-Dimetil-2-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid-metánszulfonát és (S)-N,N-Dimetil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-propánsavamid-metánszulfonát.
5. példa g (0,026 mól) [4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-acetamidot feloldunk 100 ml metanolban, és 3,6 g (0,026 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk az oldathoz. Az elegyhez keverés kközben hozzácsepegtetünk 3 ml (0,050 mól) metil-jodidot, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, végül bepároljuk oldószermentesre. A nyers maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: kloroform-metanol 95:5).
4,25 g 2-{N-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-N-metil}-amino-acetamidot kapunk, olvadáspont: 108— 110 °C, kitermelés: 51,3%.
A fentiekkel analóg módon eljárva, és ha szükséges, a megfelelő savval sót képezve a következő vegyületeket állítottuk elő:
(S)-N-Metil-2-[N-(4-benzil-oxi-benzil)-N-metil]-amino-propánsavamid, olvadáspont: 80-82,5 ’C, (S)-N-Metil-2-{N-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-Nmetil}-amino-3-hidroxi-propánsavamid-fumarát, olvadáspont: 87,5-95 ’C, (S)-N-Metil-2-[N-(4-benzil-oxi-benzil)-N-metil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid, olvadáspont: 75-78 ’C, (S)-N-Metil-2-{N-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-Nmetil}-amino-propánsavamid-oxalát, olvadáspont: 7585 ’C (víztartalom: 1,54%), (S)-N-[(4-Benzil-oxi-benzil)-N-metil]-amino-propánsavamid, olvadáspont: 102-104 ’C és (S)-2-{N-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-N-metil}-amino-propánsavamid, olvadáspont: 81-84 ’C.
6. példa
A100 mg hatóanyagot tartalmazó, egyenként 300 mg tömegű tablettákat a következőképpen állítottuk elő:
Összetétel (5000 tablettára): 2-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-aminoacetamid-hidroklorid 500 g
Laktóz 710 g
HU 211 550 A9
Kukoricakeményítő 237,5 g
Talkumpor 37,5 g
Magnézium-sztearát 15 g
A 2-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-acetamidhidrokloridot, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, és a keveréket 0,5 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. 18 g kukoricakeményítőt elszuszpendálunk 180 ml meleg vízben.
A kapott pasztát használjuk fel a por granulálására. A granulátumot megszántjuk, átdörzsöljük egy 1,4 mm lyukméretű szitán, hozzákeverjük a maradék keményítőt, majd a keverékből tablettákat préselünk.
7. példa
100 mg hatóanyagot tartalmazó, egyenként 300 mg-os tömegű tablettát a következő módon állíthatunk elő:
Összetétel (5000 tablettára):
(S)-2-(4-benzil-benzil)-amino-propánsav-
amid-metánszulfonát 500 g
Laktóz 710g
Kukoricakeményítő 237,5 g
Talkumpor 37,5 g
Magnézium-sztearát 15 g
Az (S)-2-(4-benzil-benzil)-amino-propánsavamid-metánszulfonátot, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, majd a keveréket átszitáljuk egy 0,5 mm lyukméretű szitán. 18 g kukoricakeményítőt elszuszpendálunk 180 ml meleg vízben. Ezt a pasztát használjuk fel a porkeverék granulálására. A granulátumot megszárítjuk, átdörzsöljük egy 1,4 mm lyukméretű szitán, hozzáadjuk a maradék keményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot, gondosan összekeverjük, majd a keverékből tablettákat préselünk.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói felhasználása epilepsziaelleni, Parkinson-kór-elleni, neuroprotektív, antidepresszáns, görcsoldó és/vagy altató hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amely képletben
    R jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, furil-, tienil- vagy piridilcsoport, vagy fenilcsoport, amely lehet szubsztituáiatlan vagy 14 helyettesítővel szubsztituált, és a szubsztituenseket egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- és trifluormetil-csoportok közül választjuk ki,
    A jelentése -(CH2)m- vagy -(CH2)p-X-(CH2)q- általános képletű csoport, amely képletben m jelentése 1-től 4-ig terjedő egész szám, p és q egyikének értéke 0, a másiké pedig 0 vagy 1-től 4-ig terjedő egész szám, X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR4- általános képletű csoport, amely képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1;
    R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, szubsztituáiatlan vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely 1-től 4-ig terjedő számú szubsztituenst hordozhat, amelyeket egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- és trifluor-metil-csoport közül választunk ki;
    R3 jelentése hidrogénatom, vagy Rj és R3 és a közöttük elhelyezkedő szénatommal együtt 3-6 szénatomos ciklo-alkil-csoportot képeznek;
    R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és ha R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor A jelentése olyan ~(CH2)p-X-(CH2)q- általános képletű csoport, amely képletben p és q értéke egyaránt 0, X jelentése pedig azonos a fentebb megadottakkal.
  2. 2. Egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói felhasználása az 1. igénypont szerint, amely vegyületben
    R jelentése fenilcsoport, amely lehet szubsztituáiatlan vagy egy vagy két szubsztituenst hordozhat, amelyeket egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- és trifluor-metil-csoport közül választunk ki;
    A jelentése -(CH2)m- vagy - (CH2)p-X-(CH2)q-általános képletű csoport, amely képletekben m értéke 1 vagy 2, p és q egyikének értéke 0, a másiké pedig 0, 1 vagy 2, és X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy -NH-csoport, n értéke 0 vagy 1;
    R| és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R? jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jeletése hidrogénatom; és
    R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport.
  3. 3. Egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói felhasználása az 1. igénypont szerint, amely vegyületben
    R jelentése szubsztituáiatlan vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    A jelentése -(CH2)m- vagy -(CH2)p-X-(CH2)q- általános képletű csoport, amely képletekben m értéke 1 vagy 2, p és q egyikének értéke 0, a másiké pedig 0 vagy 1, és X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy -NH-csoport;
    n értéke 0;
    R, jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Rj jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport;
    R j jelentése hidrogénatom;
    R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
    HU 211 550 A9
  4. 4. Egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói felhasználása az 1. igénypont szerint, ahol a nevezett vegyületet az alábbi vegyületek közül választjuk ki:
    2-(4-Benzil-oxi-benzil)-amino-propánsavamid,
    N-Metil-2-[4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid,
    2-[4-(2-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
    N-Metil-2-[4-(3-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-3hidroxi-propánsavamid,
    2-(4-Benzil-amino-benzil)-amino-propánsavamid,
    2-[4-(3-Fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
    N-Metil-2-[4-(2-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-3hidroxi-propánsavamid,
    2-[N-(4-benzil-benzil)-N-metil]-amino-propánsavamid,
    N-Metil-2-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi -propánsavamid,
    N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-3-hidroxi-propánsavamid.
    2-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid.
    2-{N-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-N-metil}-aminoacetamid,
    N-Metil-2-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-acetamid,
    N-Metil-2-(4-fenil-oxi-benzil)-amino-3-hidroxi-propánsavamid,
    2-(4-Benzil-benzil)-amino-propánsavamid,
    2-[4-(2-Fenil-etil)-benzil]-amino-propánsavamid,
    2-(4-Fenil-oxi-metil-benzil)-amino-propánsavamid,
    2-(4-Benzil-tio-benzil)-amino-propánsavamid,
    N-Metil-2-[4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
    N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-benzil]-amino-propán savamid, és
    2-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-acetamid, továbbá esetenként ezek tiszta (S) vagy (R) izomerjei vagy azok keveréke.
  5. 5. Egy, az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyület, amely a 2-[4-(3-fenil-propil-oxi)benzilj-amino-propánsavamid vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  6. 6. Egy (la) általános képletű vegyület, amely képletben
    R7 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, furil-, tienil- vagy piridilcsoport; vagy fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy 1-4 helyettesítővei szubsztituált lehet, és a szubsztituenseket egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- és trifluormetil-csoportok közül választjuk ki;
    Z jelentése -(CH2)r- vagy -(CH2)S-Y-(CH2),- általános képletű csoport, amely képletben r értéke 1-től
    4-ig terjedő egész szám, s és t egyikének értéke 0, a másiké pedig 0 vagy 1-től 4-ig terjedő egész szám, Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR)3általános képletű csoport, amely képletben R]3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    v értéke 0 vagy 1;
    R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Rio jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport, amely 1-től 4-ig terjedő számú szubsztituenst hordozhat, amelyeket egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- és trifluor-metil-csoport közül választhatunk ki;
    R10 jelentése hidrogénatom, vagy R]0 és R ]0 a közöttük elhelyezkedő szénatommal együtt 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot képeznek,
    Rn és RI2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és abban az esetben, ha a) R7 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, akkor Z jelentése olyan -(CH2)S-Y(CH2)általános képletű csoport, amely képletben s és t értéke egyaránt 0, és Y jelentése azonos a korábban megadottakkal; és abban az esetben, ha b) R7 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, és ugyanakkor Z jelentése olyan -(CH2)s-Y-(CH2)t- általános képletű csoport, amelyben s és t értéke egyaránt 0, és Y jelentése oxigénatom, R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R)0 jelentése hidrogénatom, vagy R]0 és R,o a közöttük elhelyezkedő szénatommal együtt 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot képez, v értéke, és R^ Rh és Ri2 jelentése azonos a korábban megadottakkal, akkor R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és abban az esetben, ha c) Z olyan -(CH2)SY-(CH2),- általános képletű csoportot jelent, amely képletben s és t értéke, valamint Y jelentése azonos a korábban megadottakkal, és ugyanakkor R7 jelentése furil-, tienil- vagy piridilcsoport, vagy fenilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy 1 vagy 2 csoporttal szubsztituált, amelyeket halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- és trifluor-metil-csoport közül választunk ki, R,o jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R10 jelentése hidrogénatom, és v értéke, valamint Rg és R9 jelentése azonos a korábban megadottakkal, akkor R,, és R12 közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő; és abban az esetben, ha d) R7 jelentése fenilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy 1-től 4-ig terjedő számú csoporttal szubsztituált, amelyeket halogénatom és az 1-6 szénatomos alkilcsoport közül választunk ki, és ugyanakkor Z jelentése olyan -CH(RI4)- vagy (CH2)s-Y-(CH2)t- általános képletű csoport, amelyben R,4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, s és t értéke egyaránt 0, R8 és R9 jelentése hidrogénatom, v értéke 0, és Ri0, R10, Rj | és R12 jelentése azonos a korábban megadottakkal, akkor R10 hidrogénatomtól vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő csoportot jelent.
  7. 7. Egy 6. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója. amely vegyületben
    HU 211 550 A9
    R7 jelentése fenilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy két helyettesítővel szubsztituált, amelyeket egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- ás trifluor-metil-csoport közül választunk ki;
    Z jelentése -(CH2)r- vagy -(CH2)s-Y-(CH2)t- általános képletű csoport, amely képletben r értéke 1 vagy 2, s és t egyikének értéke 0, a másiké pedig 0, 1 vagy 2, és Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NH-c söpört;
    v értéke 0 vagy 1;
    R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R10jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R ]0 jelentése hidrogénatom;
    Rn és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és abban az esetben, ha a) a Z jelentése olyan -(CH2)S-Y(CH2)t- általános képletű csoport, amely képletben s és t értéke, valamint Y jelentése azonos a korábban megadottakkal, és ugyanakkor R7 jelentése egy fentebb meghatározott fenilcsoport, Ri0 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, v értéke és R8 és R9 jelentése azonos a korábban megadottakkal, akkor R,, és Rl2 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport; és abban az esetben, ha b) R7 jelentése fenilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy két helyettesítővel szubsztituált, amelyeket halogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választunk ki, és ugyanakkor Z jelentése olyan CH(R|4)- vagy -(CH2)S-Y-(CH2),- általános képletű csoport, amely képletben R,4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom. s és t értéke egyaránt 0, R8 és R9 jelentése hidrogénatom, v értéke 0, és Rh és R12 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, akkor R|0 jelentése hidroxicsoporttal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoport.
  8. 8. Egy 6. vagy 7. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója. amelynek képletében
    R7 jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    Z jelentése -(CH2)r- vagy -(CH2)s-Y-(CH2)t- általános képletű csoport, amely képletben r értéke 1, s és t egyikének értéke 0, a másiké pedig 1, és Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NH-csoport;
    R8 jelentése hidrogénatom;
    v értéke 0;
    R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R,o jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és R i0, R| i és R12 jelentése egyaránt hidrogénatom.
  9. 9. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, amelyet a következő vegyületek által alkotott csoportból választunk ki:
    N-Metil-2-[4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid,
    N-Metil-2-[4-(3-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-3hidroxi-propán savam id.
    N-Metil-2-[4-(2-fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-3hidroxi-propánsavamid,
    2-[N-(4-Benzil-benzil)-N-metil]-amino-propánsavamid,
    N-Metil-2-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-3-hidroxi-propánsavamid.
    N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-amino-3-hidroxi-propánsavamid,
    N-Metil-2-[4-(3-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-acetamid,
    N-Metil-2-(4-fenil-oxi-benzil)-amino-3-hidroxi-propánsavamid,
    2-[4-(2-fenil-etil)-benzil]-amino-propánsavamid,
    N-Metil-2-[4-(2-klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
    N-Metil-2-(4-benzil-oxi-benzil)-benzil]-amino-propánsavamid, adott esetben tiszta (S) vagy (R) izomerekként vagy azok keverékeként és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  10. 10. Egy 8. igénypont szerinti vegyület, melyet a következő vegyületek által alkotott csoportból választunk ki:
    2-(4-Benzil-oxi-benzil)-amino-propánsavamid,
    2-[4-(2-Klór-benzil-oxi)-benziI]-amino-propánsavamid,
    2-(4-Benzil-amino-benzil)-amino-propánsavamid,
    2-[4-(3-Fluor-benzil-oxi)-benzil]-amino-propánsavamid,
    2-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-amino-acetamid,
    2-{N-[4-(3-Klór-benzil-oxi)-benzil]-N-metil}-aminopropánsavamid.
    2-(4-Benzil-benzil)-amino-propánsavamid, 2-(4-fenil-oxi-metil)-benzil-amino-propánsavamid, 2-(4-benzil-tio-benzil)-amino-propánsavamid, adott esetben tiszta (S) vagy (R) izomerekként vagy azok keverékeként és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  11. 11. Eljárás egy (la) általános képletű, 6. igénypont szerinti vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Ha) vagy (Illa) általános képletű vegyületet - amely képletekben R7, R8 és Z jelentése azonos a 6. igénypontban megadottakkal reagáltatunk egy (IVa) általános képletű vegyülettel - amely képletben R9, R|0, R ]0, R,,, és R]2 jelentése azonos a 6. igénypontban megadottakkal, R,, és R12 egyikének jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő csoport -, olyan (la) általános képletű vegyületté, amelynek képletében v értéke 0 vagy 1, és R||, illetve R12 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, de egyikük jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő; vagy
    b) egy (Va) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen alkil-észterét - amely képletben R7, Z, R8. R9, R|0, R io és v jelentése azonos a 6. igénypontban megadottakkal - reagáltatunk egy (Via) általános képletű aminnal. amelynek képletében R,, és R12 jelentése azonos a 6. igénypontban megadottakkal; vagy
    c) egy (Vlla) általános képletű vegyületet - amely képletben R7. Z, Rg. v és R9 jelentése azonos a 6.
    HU 211 550 A9 igénypontban megadottakkal - reagáltatunk egy (Villa) általános képletű vegyülettel - amely képletben W jelentése halogénatom, Rn és R12 jelentése azonos a 6. igénypontban megadottakkal - olyan (la) általános képletű vegyületté, amelyben RI0 és R10 jelentése egyaránt hidrogénatom; vagy
    d) egy (IXa) általános képletű vegyületet - amely képletben R7, Z, Rg, v, R10, R10, Rn, és R12 jelentése azonos a 6. igénypontban megadottakkal - reagáltatunk egy (X) vagy (XI) általános képletű vegyülettel amely képletben W jelentése halogénatom, R-9 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R ·9 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - olyan (la) általános képletű vegyületté, amelyben R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    és kívánt esetben egy (la) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (la) általános képletű vegyületté, és/vagy kívánt esetben egy (la) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy sót a szabad vegyületté alakítunk, és/vagy kívánt esetben az (la) általános képletű vegyületek izomerjeinek keverékét szétválasztjuk a tiszta izomerekre.
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, amely egy megfelelő hordozót és/vagy hígítót és hatóanyagként egy 6-10. igénypontok szerinti (la) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
  13. 13. Epilepsziaellenes, Parkinson-kór-ellenes, neuroprotektív, antidepresszáns, görcsoldó és/vagy altató célra való felhasználásra szolgáló szer, amely egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
HU95P/P00703P 1989-05-25 1995-06-30 N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation HU211550A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898912071A GB8912071D0 (en) 1989-05-25 1989-05-25 N-phenylalkyl substituted-alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
GB909007567A GB9007567D0 (en) 1990-04-04 1990-04-04 New n-substituted alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211550A9 true HU211550A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=26295400

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905133A HUT55348A (en) 1989-05-25 1990-05-25 Process n-phenyl-alkyl-substituted alpha-aminocarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU95P/P00703P HU211550A9 (en) 1989-05-25 1995-06-30 N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905133A HUT55348A (en) 1989-05-25 1990-05-25 Process n-phenyl-alkyl-substituted alpha-aminocarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5236957A (hu)
EP (2) EP0400495B1 (hu)
JP (1) JP2771328B2 (hu)
KR (1) KR0179661B1 (hu)
CN (1) CN1027588C (hu)
AT (1) ATE96775T1 (hu)
AU (1) AU645752B2 (hu)
CA (1) CA2033190C (hu)
CZ (1) CZ281420B6 (hu)
DE (1) DE69004337T2 (hu)
DK (1) DK0400495T3 (hu)
ES (1) ES2062174T3 (hu)
FI (1) FI114792B (hu)
HU (2) HUT55348A (hu)
IE (1) IE63934B1 (hu)
IL (1) IL94466A (hu)
MY (1) MY105618A (hu)
NO (1) NO179944C (hu)
NZ (1) NZ233785A (hu)
PT (1) PT94160B (hu)
RU (1) RU2097371C1 (hu)
WO (1) WO1990014334A1 (hu)
YU (1) YU48322B (hu)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9306899D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation
GB9306886D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
JPH08510451A (ja) * 1993-05-13 1996-11-05 ネオルックス コーポレイション 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療
KR950704235A (ko) * 1993-08-30 1995-11-17 오오쓰까 아끼히꼬 벤질아민 유도체(benzylamine derivatives)
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
GB9515412D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
IT1283489B1 (it) * 1996-07-23 1998-04-21 Chiesi Farma Spa Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico
EP0986540B1 (en) 1997-04-22 2005-02-16 Euro-Celtique S.A. The use of carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones as sodium channel blockers
EP1029536B1 (en) * 1997-10-01 2007-11-28 Novadel Pharma Inc. Buccal non-polar spray
US20050281752A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-22 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20030077227A1 (en) 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20050002867A1 (en) * 1997-10-01 2005-01-06 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol
US20050287075A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-29 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
IL136044A (en) 1997-11-21 2005-08-31 Euro Celtique Sa 2-aminoacetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
WO2000061188A1 (en) * 1999-04-09 2000-10-19 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
DE10049822B4 (de) * 1999-11-03 2005-12-22 Siemens Ag Verfahren zur Darstellung eines Untersuchungsobjektes unter Verwendung von Schnittbildern
US6306911B1 (en) * 2000-02-07 2001-10-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted amino acids as neutral sphingomyelinase inhibitors
PT1423168E (pt) 2001-09-03 2006-05-31 Newron Pharm Spa Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico
US6667327B2 (en) * 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AU2004207009A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
AR044007A1 (es) * 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
US6979750B1 (en) 2003-04-18 2005-12-27 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof
US7321065B2 (en) * 2003-04-18 2008-01-22 The Regents Of The University Of California Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof
DE602004025586D1 (de) * 2003-08-25 2010-04-01 Newron Pharm Spa Alpha-aminoamid derivate zur verwendung als anti-inflammatorische wirkstoffe
EP1524265A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Prolinamide derivatives as sodium and/or calcium channel blockers or selective MAO-B inhibitors
WO2005039591A1 (en) 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP1557166A1 (en) 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
US8039674B2 (en) 2004-06-23 2011-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P receptor binding potency and use thereof
RU2391973C2 (ru) * 2004-09-10 2010-06-20 Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. Применение (галобензилокси)бензиламино-пропанамидов для производства лекарственных средств, действующих как селективные модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов
TW200728258A (en) * 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE472529T1 (de) * 2005-10-10 2010-07-15 Glaxo Group Ltd Prolinamidderivate als natriumkanalmodulatoren
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
NZ567540A (en) * 2005-12-22 2010-07-30 Newron Pharm Spa 2-Phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
MX342698B (es) * 2006-06-19 2016-10-10 Newron Pharmaceuticals S P A * Proceso para la produccion de 2-[4-(3- y 2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamidas.
BRPI0714985A2 (pt) * 2006-07-28 2013-07-30 Alcon Res Ltd inibidores de monoamina oxidase éteis para tratar distérbios da retina externa
KR100868353B1 (ko) * 2007-03-08 2008-11-12 한국화학연구원 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
GB0706630D0 (en) * 2007-04-04 2007-05-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2009013119A (es) * 2007-06-15 2010-03-04 Newron Pharm Spa Derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanamida sustituidos y su uso como moduladores del canal de sodio y/o potasio.
EP3257842B1 (en) * 2007-12-11 2020-11-18 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Therapeutic use of 2-[4-(3- or 2-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamides with high purity degree
NZ586182A (en) * 2007-12-19 2012-02-24 Newron Pharm Spa Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of psychiatric disorders
US10793515B2 (en) 2008-03-19 2020-10-06 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
US9212155B2 (en) * 2008-03-19 2015-12-15 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
US9206143B2 (en) 2008-03-19 2015-12-08 Aurimmed Pharma, Inc. Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders
EP2314569A1 (en) 2009-10-22 2011-04-27 Merck Patent GmbH Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
PT2563355T (pt) 2010-04-27 2016-09-02 Newron Pharm Spa Processo para a produção de sais metanossulfonato de ralfinamida ou dos seus enantiómeros r
KR101679568B1 (ko) 2014-10-02 2016-11-28 한국과학기술연구원 알파-아미노아미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN106795098B (zh) 2014-10-02 2020-07-14 默加拜奥伍德有限公司 α-氨基酰胺衍生化合物及包含其的药物组合物
WO2016102967A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Convergence Pharmaceuticals Limited Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
US10464896B2 (en) 2015-06-11 2019-11-05 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CN105061245A (zh) * 2015-08-25 2015-11-18 成都维恒医药科技有限公司 一种高纯度沙芬酰胺的制备方法
JP2020536870A (ja) 2017-10-05 2020-12-17 バイオジェン インコーポレイテッド アルファカルボキサミドピロリジン誘導体の調製方法
CN110240557B (zh) 2018-03-08 2023-05-09 广东东阳光药业有限公司 吡咯烷酰胺衍生物及其用途
WO2019205147A1 (zh) * 2018-04-28 2019-10-31 上海璃道医药科技有限公司 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途
CN108997163A (zh) * 2018-07-18 2018-12-14 华东理工大学 含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途
US11111208B2 (en) 2019-06-17 2021-09-07 RK Pharma Solutions LLC Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate
EP3772510B1 (en) 2019-08-06 2024-02-14 Medichem, S.A. Process for preparing safinamide
CN110938014A (zh) * 2019-11-28 2020-03-31 岳千奥 取代苯氧酰胺衍生物、应用及用于治疗帕金森病的药物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1140748A (en) * 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US4049663A (en) * 1972-06-06 1977-09-20 Allen & Hanburys Limited Ethylene diamine derivatives
US4311853A (en) * 1979-02-06 1982-01-19 The Radiochemical Centre Limited Selenium derivatives of thyroxine and tri-iodothyronine
DE3050800C2 (hu) * 1979-03-22 1989-06-22 Continental Pharma Inc., Bruessel/Bruxelles, Be
US4267354A (en) * 1979-04-25 1981-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity and intermediates
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
GB8409015D0 (en) * 1984-04-06 1984-05-16 Eschem Ltd Binding
DE3416693A1 (de) * 1984-05-05 1985-11-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur behandlung von cellulosischen fasermaterialien
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4725619A (en) * 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4715619A (en) * 1986-01-13 1987-12-29 Printmark, Inc. Book jacket
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU905133D0 (en) 1991-04-29
CZ281420B6 (cs) 1996-09-11
FI114792B (fi) 2004-12-31
DE69004337T2 (de) 1994-02-24
DE69004337D1 (de) 1993-12-09
ES2062174T3 (es) 1994-12-16
NO179944C (no) 1997-01-15
NO910270D0 (no) 1991-01-23
ATE96775T1 (de) 1993-11-15
CZ252090A3 (en) 1996-06-12
FI910354A0 (fi) 1991-01-23
PT94160B (pt) 1997-04-30
YU48322B (sh) 1998-05-15
US5391577A (en) 1995-02-21
IE63934B1 (en) 1995-06-28
CA2033190C (en) 2003-04-08
EP0426816A1 (en) 1991-05-15
YU102290A (sh) 1992-07-20
IE901878L (en) 1990-11-25
KR920701131A (ko) 1992-08-11
PT94160A (pt) 1991-01-08
EP0400495B1 (en) 1993-11-03
CN1027588C (zh) 1995-02-08
DK0400495T3 (da) 1993-12-06
JPH04500215A (ja) 1992-01-16
NZ233785A (en) 1992-12-23
MY105618A (en) 1994-11-30
CA2033190A1 (en) 1990-11-26
HUT55348A (en) 1991-05-28
AU645752B2 (en) 1994-01-27
WO1990014334A1 (en) 1990-11-29
US5502079A (en) 1996-03-26
EP0400495A1 (en) 1990-12-05
AU5729990A (en) 1990-12-18
JP2771328B2 (ja) 1998-07-02
IL94466A0 (en) 1991-03-10
US5236957A (en) 1993-08-17
RU2097371C1 (ru) 1997-11-27
IL94466A (en) 1995-01-24
CN1047496A (zh) 1990-12-05
KR0179661B1 (ko) 1999-05-15
NO910270L (no) 1991-01-23
NO179944B (no) 1996-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211550A9 (en) N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
EP2560949B1 (en) Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2
KR100412747B1 (ko) 2-(4-치환된)-벤질아미노-2-메틸-프로판아미드유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
US7368472B2 (en) 1,2,4-Triaminobenzene derivatives useful for treating disorders of the central nervous system
US5446066A (en) Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives and process for their preparation
FR2865205A1 (fr) Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
US9687459B2 (en) Aminocyclobutane derivatives, method for preparing same and the use thereof as drugs
HUT70944A (en) Substituted (arylalkylaminobenzyl)-aminopropionamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. them with anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity
UA81799C2 (uk) Заміщені похідні аніліну
KR20050115919A (ko) 치환된 ｐ-디아미노벤젠 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NEWRON PHARMACEUTICALS S.P.A., IT