HUT55348A - Process n-phenyl-alkyl-substituted alpha-aminocarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process n-phenyl-alkyl-substituted alpha-aminocarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT55348A HUT55348A HU905133A HU513390A HUT55348A HU T55348 A HUT55348 A HU T55348A HU 905133 A HU905133 A HU 905133A HU 513390 A HU513390 A HU 513390A HU T55348 A HUT55348 A HU T55348A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- benzyl
- amino
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
- C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C327/06—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
Description
Eljárás N-fenil-alkil-szubsztituált •^-amino-karboxamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Farmitalia Carlo Erba S.r.l., Milano, Olaszország
Feltalálók: DOSTERT Philippe, Párizs, Franciaország
PEVARELLO Paolo, Pavia,
HEIDEMPERGHER Franco, Parabiago /Milano/,
VARASI Mario, Milano,
BONSIGNORI Alberto, Milano,
RONCUCCI Rómeó, Milano, Olaszország
| A bejelentés napja: | 1990. | 05. | 25. |
| Elsőbbségei: | 1989. | 05 . | 25. /8912071.1/ |
| Nagy-Britannia és | |||
| 1990. | 04 . | 04. /9007567.2/ | |
| 1 | Nagy-Britannia |
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP9O/OO841
A nemzetközi közzététel száma: WO 90/14334
A találmány tárgya eljárás N-fenil-alkil-szubsztituált -amino-karboxamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező más N-szubsztituált fC-amino-karboxamid-származékok például a 1140748 számú brit szabadalmi leírásból ismertek. A technika állásához tartozó fenti leírás szerint ezek a vegyületek koszorusér megbetegedések és ateroszklerózis kezelésére és megelőzésére használhatók, ezenkívül alkalmazhatók még gyulladásos állapotok, igy reumatóid arthritis kezelésére.
További szubsztituált aminosav-származékok ismertek mint enkefalináz inhibitorok, fájdalomcsillapítók és vérnyomás csökkentők az EP-A-OO38758 számú európai szabadalmi leírásból.
Más szubsztituált glicin- és alanin-származékokat ismertet a 4 (O49 663 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ezek a vegyületek mint orális fájdalomcsillapítók használhatók.
Azt találtuk, hogy az alábbi definícióju /1/ általános képletü N-fenil-alkil-szubsztituált oó-amino-karboxamid-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik hatásos epilepszia elleni, Parkinson-kór elleni, idegvédő,depresszió elleni, görcsoldó és/vagy altató hatású szerek.
A találmány szerint az alábbi definicióju /1/ általános képletü vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat alkalmazzuk mint epilepszia elleni, Parkinson-kór elleni, idegvédő, depresszió elleni, görcsoldó és/vagy altató hatású szereket, és az /1/ általános képletü vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat használjuk epilepszia elleni, Parkinson kór elleni, idegvédő, depresszió elleni, görcsoldó és/vagy altató hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
Az /1/ általános képletben
R 1-8 s^énatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, furil-, tienil- vagy piridilgyürü vagy adott esetben szubsztituált fenilgyürü, amelyen az 1-4 szubsztituens egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoport,
A egy /CH2/m- vagy -/CH2/ -X-/CH2/ - általános képletü csoport, a képletekben m = 1, 2, 3 vagy 4, p és q egyike zéró és a másik zéró vagy 1, 2, 3 vagy 4 és X jelentése -0-, -S- vagy -NR.-, amelyben R^ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n zéró vagy 1,
R^ és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens hidroxjicsoport vagy adott esetben 1-4, egymástól független szubsztituenssel, igy halogén-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilgyürü,
hidrogénatom vagy R^ és a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 3-6 szénatomos cikloalkilgyürüt képeznek,
R^ és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
és ha énatomos alkilcsoport, akkor A egy -/CH2/p -X-/CH2/g-csoport, amelyben p és q jelentése zéró és X a fenti jelentésű.
A fenti vegyületekre és sóikra a leírásban mint hatóanyagokra vagy mint a találmány szerint előállított vegyületekre hivatkozunk.
A találmány tárgyát képezi az /1/ általános képle tü vegyületek valamennyi optikai izomerjének és ezek keverékeinek, valamint az /1/ általános képletü vegyületek metabolitjainak az előállítása. A találmány tárgyához tartozik az /1/ általános képletü vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható bioprekurzorainak és előtermékeinek az előállítása is, vagyis azoké a vegyületeké, amelyek az /1/ általános képlettől eltérő képletüek, de amelyek embereknek beadva, in vivő közvetlenül vagy közvetve /1/ általános képletü vegyületté alakulnak.
Az /1/ általános képletü vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói a szervetlen vagy szerves savakkal képezett addiciós sók. Ilyen szervetlen savak például a salétromsav, sósav, hidrogén-bromid, kénsav, perklórsav és foszforsav; valamint szerves savak, igy az ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, oxálsav, malonsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav és szalicilsav.
Az alkil-, alkil-amino-, alkil-tio- és alkoxicsoportok lehetnek elágazó vagy egyenes láncuak. Ha mind , mind Rg alkilcsoport, akkor az R^ és az Rg alkilcsoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek.
A haloigénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, elsősorban fluor- vagy klóratom.
Az 1-8 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilvagy terc-butil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport.
Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi vagy terc-butoxi-, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport.
A 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport előnyösen ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport.
A 3-6 szénatomos cikloalkilgyürü előnyösen ciklopropil- vagy ciklopentilgyürü.
A tienilgyürü például 2- vagy 3-tienilgyürü.
A piridilgyürü például 2-, 3- vagy 4-, elsősorban
3-piridilgyürü.
A furilgyürü például 2- vagy 3-furilgyürü.
A szubsztituált fenilgyürü előnyösen egy vagy két halogén-, 1-4 széantomos alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált.
Ha a -/CH2/m-, ~/CH2/ - vagy -/CH2/g-csoportban m, p és/vagy q nagyobb mint 1, akkor ez a csoport elágazó vagy egyenes láncú alkiléncsoport lehet. Egy -/CH2/^-csoport például egy -CH/R^4/-csoport, amelyben R14 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2-CH2- vagy -CH2-CH2-CH2~ csoport.
A hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport ‘előnyösen hidroxi-metil- vagy 1-hidroxi-etilcsoport.
A fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen benzil- vagy fenetilcsoport.
Az m előnyösen 1 vagy 2.
A p és q, amelyek 1-4 egész számot jelentenek, előnyösen 1 vagy 2 értékűek.
Előnyösek azok az /1/ általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében
R fenilgyürü, adott esetben szubsztituálva egy vagy két egymástól független halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-szubsztituenssel,
A egy -/CH2/m- vagy -/CH2/p- X -/CH2/g- általános képletü csoport, a képletekben m=l vagy 2, p és q egyike zéró és a másik zéró, 1 vagy 2 és X -0-, -Svagy -NH-, n zéró vagy 1,
R. és R- egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénX Δ i atomos alkilcsoport,
R_ hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal □ \ szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R^ hidrogénatom, és
R_ és R, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 b o szénatomos alkilcsoport.
Még előnyösebbek azok az /1/ általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében
R fenilgyürü, adott esetben halogénatommal szubsztituálva,
A egy “/CH2/m- vagy -/CH2/p- X -/CH2/g-csoport, amelyekben m=l vagy 2, p és q egyike zéró és a másik zéró vagy 1 és X -0-, -S- vagy -NH-, n zéró, hidrogénatom, «
• Λ
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport,
R3 hidrogénatom, és
Rj. és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Kiváltképpen előnyös /1/ általános képletü vegyületek a következők:
2-4/4-benzil-oxi-benzil/-amino-propionamid;
2- £4-/2-klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2-/4- / 2-klór-benzil/ -oxi-benzilj -amino-propionamid;
2-£4-/3-fluor-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2-/4-benzil-amino-benzil/-amino-propionamid;
2- £4-/3-fluor-benzil/-oxi-benzil7-amino-propionamid;
2- £4-/2-fluor-benzil/-oxi-benzil7-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid
2-/4-benzil-benzil/-N-metilJ-amino-propionamid;
2- £4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2-/4-benzil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2-£4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-propionamid;
2-£N-£4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilj -N-metilJ -amino-acetamid;
• · »·
- 9 2- £4-/3-klór-benzil / -oxi-benzilJ’-amino-N-metil-acetamid;
2-/4-fenil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-proprionamid;
2-/4-benzil-benzil/-amino-propionamid;
2—£~4—/ 2-fenil-etil /-benzilj -amino-propionamid;
2-/4-fenil-oxi-metil-benzil/-amino-propionamid;
2-/4-benzil-tiobenzil/-amino-propionamid;
2- £4- /2-klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-N-metil-propionamid;
2-/4-benzil-oxi-benzil/-amino-N-metil-propionamid;
2- £4- /3-klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-acetamid;
adott esetben ezeknek a vegyületeknek /S/ vagy /R/ izomerjei vagy ezek keverékei, valamint a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A technika állásához tartozó fenti referátumokat kiértékelve világosan kitűnik, hogy az /1/ általános képlet körébe tartozó bizonyos vegyületeket magába foglalja a technika állásához tartozó leírások némely általános képlete, de ezekben a leírásokban nincsenek specifikusan megemlítve, mig más /1/ általános képletü vegyületek nem tartoznak a technika állása szerinti leírások körébe.
Az /1/ általános képletü vegyületek egy kiválasztott csoportját az /la/ általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik, a képletben i
R.? 1-8 szénatomos alkilcsoport-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, furil-, tienil- vagy piridilgyürü vagy adott esetben 1-4, egymástól független szubsztituenssel, igy halogén-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szén• ««·
- 10 atomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilgyürü.
Z ogy -/Cll2/r- vagy -/CII2/S-Y-/CH2/ általános képletü csoport, a képletekben r = 1, 2, 3 vagy 4 egész szám, s és t egyike zéró és a másik zéró vagy 1-4 egész szám és Y jelentése -0-, -S- vagy -NR.^-, amelyben R^ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport , v zéró vagy 1, i
Rg és R<j egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rlo hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal vagy adott esetben 1-4, egymástól független szubsztituenssel, igy halogén-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilgyürüvel van szubsztituálva,
Rlo' hidrogénatom vagy R-^θ és R-^θ a hozzájuk kapcsolódó szénatommal 3-6 szénatomos cikloalkilgyürüt képeznek,
R^l és R^2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
és, ha a/ R^ 1-8 szénatomos alkilcsoport, akkor Z egy -/CH2/s Y “ /CH2/^.-csoport, amelyben s és t zéró és Y a fenti jelentésű; és b/ ha R? 1-8 szénatomos alkilcsoport i
• · * · ♦ · · • ·<·· ·» ·>«
- 11 és egyidejűleg Z egy ”/CH 2/s -Y-/CH2/t-csoport, amelyben s és t zéró és Y jelentése -0-, R^Q hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R-^θ hidrogénatom vagy R-^θ és a hozzájuk csatlakozó szénatommal 3-6 szénatomos cikloalkilgyürüt képeznek és v, Rg, R^^ és R^2 a fenti jelentésüek, akkor Rg 1-4 szénatomos alkilcsoport; és c/ ha Z egy -/CH2/θ i
-Y-/CH2/.|.-csoport, amelyben s, t és Y a fenti jelentésüek és egyidejűleg R? furil-, tienil- vagy piridilgyürü vagy adott esetben 1-2 szubsztituenssel, igy halogén-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilgyürü, R^Q hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R^q hidrogénatom és v, Rg és Rg a fenti jelentésüek, akkor az R^^ és R12 csoportok közül legalább az egyik hidrogénatom; és d/ ha R^ adott esetben 1-4 szubsztituenssel, igy halogén- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilgyürü és egyidejűleg Z egy -CHR14~ vagy -/CH2/s~Y-/CH2/t~csoport, amely csoportokban R^4 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -0- vagy -S-, s és t zéró, Rg és Rg hidrogénatom, v zéró és R^Q, R^ó t ®s R12 a ^en_ ti jelentésüek, akkor R1Q jelentése más mint hidrogénatom vagy szubsztituálatlan 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az /la/ általános képletü uj vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítása is a találmány tárgyát képezi. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi hatóanyagként az /la/ általános képletü vegyületeket vagy i
gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszer- 12 készítményei előállítása.
Az /1/ általános képletben az R, A, R^, R2, Rg, Rg , Rj. és Rg szubsztituensekre megadott előnyös csoportok érvényesek az /la/ általános képletben lévő , Z, Rg, Rg, R1q, R^q t R.^ és R^2 megfelelő szubsztituensekre. Analógiaképpen, ha egy -/CH2/ -, -/CH2/s- va9Y -/CH2/t“ -csoportban r, s és/vagy t nagyobb mint 1, akkor ezek a csoportok elágazó vagy egyenes alkilénláncok lehetnek. Egy -/CH2/r-csoport hasonlóképpen például egy -CH/R^^/-csoport, amelyben R^^ a fenti jelentésű vagy -CHgCHgvagy-CHg-CHg-CHg- csoport.
Előnyösek azok a fenti definícióju /la/ általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében
R? adott esetben egy vagy két egymástól független szúbsztituenssel, igy halogén-, 1-4 széantomos alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilgyürü,
Z egy ~/CH2/ - va9Y “/CH2/s-Y-/CH2/t“ általános képletü csoport, a képletekben r = 1 vagy 2, s és t egyike zéró és a másik zéró, 1 vagy 2 és Y jelentése -0-, —S— vagy -NH-, v zéró vagy 1,
Rg és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rjq hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rj_q hidrogénatom,
R^1 és R^2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
és ha a/ Z egy -/CH2/s-Y-/CH2/t~csoport, amelyben s, t és Y a fenti jelentésüek és egyidejűleg R? egy fenti definicióju fenilgyürü, R^Q hidrogénatom vagy szubsztituálatlan 1-4 széhatomos alkilcsoport és v, Rg és Rg a fenti jelentésüek, akkor az R^^ és R^2 csoportok közül legalább az egyik hidrogénatom; és ha b/ R^ adott esetben egy vagy két halogén- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilgyürü és egyidejűleg Z egy -CH/R^^/- vagy -/CH2/s-Y-/CH2/t-csoport, amelyekben R^^ hidrogénatom vagy
1- 3 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -0- vagy -S- és s és t zéró, Rg és Rg hidrogénatom, v zéró és R^-^ és R^2 a fenti jelentésüek, akkor R^q hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.’ í
Specifikus példák az előnyös /la/ általános képletü vegyületekre:
2- f4-/2-klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2-/4-/3-fluor-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2-£4-/2-fluor-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2- £n-/4-benzil-benzil/-N-metilj -amino-propionamid;
2-£4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2-/4-benzil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid ; 2-£4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-N-metil-acetamid; 2-/4-fenil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2~ £4-/2-fenil-etil/-benzil7-amino-propionamid;
2- £4-/2-klór-benzil/-oxi-benzil7-amino-N-metil-propionamid;
2-/4-benzil-oxi-benzil/-amino-N-metil-propionamid, adott esetben mint a vegyületeknek /S/ vagy /R/ izomerjei vagy ezek keverékei, valamint a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Az alábbiakban specifikusan megnevezett /1/ általános képletü vegyületek mint egyedi kémiai entitások - amelyek a technika állásához tartozó dokumentumok általános képletei körébe tartoznak - közül egyiket sem említette egyik dokumentum sem specifikusan. Ezeknek az uj vegyületeknek és gyógyszerészetileg elfogadható sóiknak az előállítása szintén a találmány tárgyát képezi.
Az uj vegyületek például a következők:
2-/4-benzil-oxi-benzil/-amino-propionamid;
2- £4-klór-benzil/-oxi-benzil7-amino-propionamid;
ι
2-/4-benzil-amino-benzil/-amino-propionamid;
2-£4-/3-fluor-benzil/-oxi-benzilj -amino-propionamid;
2- /4- / 3-klór-benzil / -oxi-benzilj-amino-acetamid;
2- /N- /74- / 3-klór-benzil / -oxi-benzilj -N-metilJ -amino-acetamid; 1
2-/4-benzil-benzil/-amino-propionamid;
2-/4-fenil-oxi-metil-benzil/-amino-propionamid;
2-/4-benzil-tio-benzil/-amino-propionamid, adott esetben mint a vegyületeknek /S/ vagy /R/ izomerjei vagy ezek keverékei, valamint a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Ezek az uj vegyületek az /Ib/ általános képletüek, a képletben
R' adott ‘esetben halogénatommal szubsztituált fenilgyürü,
Z' egy -/CH2/r- vagy “/CH2/g -Y-/CH2/t általános képletü csoport, a képletekben r=l, s és t egyike zéró és a másik zéró vagy 1 és Y jelentése -0-, -S- vagy
-NH-,
hidrogénatom, zéró,
hidrogénatom vagy metilcsoport hidrogénatom vagy metilcsoport
és R^2 hidrogénatom.
Az /Ib/ általános képletü vegyületeknek és gyógyszerészetileg elfogadható sóiknak az előállítása is a találmány tárgyát képezi. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi hatóanyagként /Ib/ általános képletü vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
Az /Ib/ általános képletü vegyületek elsősorban a következők:
2-/4-benzil-oxi-benzil/-amino-propionamid;
2- £4- /2-klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-propionamid;
2-/4-benzil-amino-benzil/-amino-propionamid;
2-/74-/ 3-f luor-benzil / -oxi-benzilj-amino-propionamid;
2- £4- /3-klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-propionamid;
2- £n- £4 -/3-klór-benzil/-oxi-benzi1]-N-metilj-amino-acetamid;
2-/74-/3-klór-benzil/-oxi-benzilj -amino-acetamid;
2-/4-benzil-benzil/-amino-propionamid;
2-/4-fenil-oxi-metil-benzil/-amino-propionamid;
2- / 4-benzil-ti‘obenzil /-amino-propionamid;
adott esetben mint ezeknek a vegyületeknek /S/ vagy /R/ izomerjei vagy ezek keverékei, vagy mint a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Az /1/ általános képletü N-fenil-alkil-szubsztituált o<-amino-karboxamid-származékokat az alábbi eljárás szerint állíthatjuk elő. Az /la/ általános képletü vegyületek hasonló módon állíthatók elő a /Ha/ - /IXa/, /X/ és /XI/ általános képletü kiindulási vegyületek felhasználásával, amelyek képletében R?, Rg, Rg, R1Q, R^j, R12 R1Q, z és v helyettesitik a /11/,/111/, /IV/, /V/, /VI/, /VII/, /VIII/ és /IX/ általános képletü vegyületek R, R1# R2, Rg, Rg, Rg, R' , A, illetve n szimbólumait. Az /Ib/ általános képletü vegyületek ugyancsak hasonló módon állíthatók elő, a /Ilb/ /IVb/, /Vb/, /VIb/, /Vllb/, /VlIIb/, /IXb/, /X/ és /XI/ általános képletü kiindulási vegyületeket hasz, , · nálva, amelyek képletében Rí, Ro, Rí , R.^, R.., R. í, Z / ö y ±x íz és w helyettesítik a /11/, /IV/, /V/, /VI/, /VII/, /VIII/ és /IX/ általános képletü vegyületek R, R^, R2, Rg, Rg, i
Rg, A, illetve n szimbólumait és az Rg-nek megfelelő szimbólum hidrogénatom.
Az /1/ általános képletü vegyületeket a következőképpen állítjuk elő:
a/ egy /11/, illetve /111/ általános képletü vegyületet
- a képletekben R, R^ és A a fenti jelentésüek egy /IV/ általános képletü vegyülettel - a képletben R2, Rn és RÍ a fenti jelentésüek, Rr és R, is a fenti jelenté-
3 3t>
süek, de nem lehet mindkettő 1-6 szénatomos alkilcsoport reagáltatunk, ‘s igy olyan /1/ általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében n zéró, illetve 1, és Rg és Ηθ a fenti jelentésüek, de nem mindkettő 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy b/ egy /V/ általános képletü vegyületet vagy alkil-észterét - a képletben R, A, R^, R2, Rg, Rg és n a fenti jelentésüek - egy /VI/ általános képletü aminnal • ♦
- 18 - a képletben Rg és Rg a fenti jelentésüek - reagáltatunk ; vagy ι
c/ egy /VII/ általános képletü vegyületet - a képletben R, A, R^, R2 és n a fenti jelentésüek - egy /VIII/ általános képletü vegyülettel - a képletben W halogénatom és R^ és Rg a fenti jelentésüek - reagáltatunk, s igy olyan /1/ általános képletü vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R^ és hidrogénatom; vagy d/ egy /IX/ általános képletü vegyületet - a képletben
R, A, , n, Rg, Rg , Rg és Rg a fenti jelentésüek - egy /X/ vagy /XI/ általános képletü vegyülettel - a képletekben W halogénatom, R^ 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rg' hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport reagáltatunk, s igy olyan /1/ általános képletü vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R2 1-4 szénatomos alkilcsoport ;
és kívánt esetben a találmány szerint előállított vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté alakítjuk és/vagy kívánt esetben egy találmány szerint előállított vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá és/vagy kívánt esetben egy sót szabad vegyületté alakítunk és/vagy kívánt esetben a találmány szerint előállított vegyületek izomerkeverékeit az egyes izomerekre szétválasztjuk.
Valamennyi fenti eljárás analóg eljárás, és a szerves kémiában jól ismert módszerekkel kivitelezhető.
A /11/ vagy /111/ általános képletü vegyület reakciója egy /IV/ általános képletü vegyülettel reduktív aminálási reakció, ami jól ismert eljárásokkal elvégezhető. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli t
módja szerint ez az eljárás elvégezhető nitrogénatmoszférában, megfelelő szerves oldószerben, igy egy alkoholban, például rövidszánláncu alkanolban, elsősorban metanolban vagy acetonitrilben, körülbelül 0-40°C hőmérsékleten,redukálószer jelenlétében, aminek legjobb a nátrium-ciano-bór-hidrid. A reakció megkönnyítésére adott esetben molekulaszitákat adhatunk a reakciókeverékhez.
Egy /V/ általános képletü alkil-észter például
1-6 szénatomos alkil-észter, igy 1-4 szénatomos alkil-észter, elsősorban metil-, etil- vagy propil-észter, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált fenilgyürüvel.
Az /V/ általános képletü vegyületnek előnyösen az alkil-észterét használjuk.
Egy /V/ általános képletü vegyület vagy ennek alkil-észtere és egy /VI/ általános képletü amin reakcióját végezhetjük az amin feleslegét használva, adott esetben viz vagy egy szerves oldószer, igy dimetil-formamid jelenlétében. A reakcióhőmérséklet körülbelül 20-100°C.
Egy /VIII/ általános képletü vegyületben W előnyösen
I klór- vagy brómatom. A /VII/ általános képletü vegyület reakcióját egy /VIII/ általános képletü vegyülettel elvégezhetjük megfelelő szerves oldószerben, igy egy alkoholban, • ·
- 20 például etanolban vagy dimetil-formamidban, körülbelül 4O-14O°C hőmérsékleten, megfelelő savelvonó szer, például vízmentes kálium-karbonát jelenlétében.
Egy /X/ általános képletü vegyületben a W halogénatom előnyösen jódatom. A /IX/ általános képletü vegyület alkilezési reakcióját egy /X/ általános képletü vegyülettel elvégezhetjük megfelelő szerves oldószerben, igy egy alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, elsősorban metanolban, körülbelül 0-50°C hőmérsékleten.
Egy /IX/ általános képletü vegyület alkilezési reakcióját egy /XI/ általános képletü aldehiddel elvégezhetjük egy megfelelő szerves oldószerben, igy egy alkoholban, például metanolban vagy acetonitrilben, megfelelő redukálószer, igy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, körülbelül 0-30°C hőmérsékleten.
Egy találmány szerint előállított vegyület - amint azt a fentiekben már említettük - ismert eljárásokkal egy másik, találmány szerinti vegyületté alakítható. A d/ eljárásváltozat úgy tekinthető, mint példa egy találmány szerint előállított vegyület átalakítására adott esetben egy másik, találmány szerinti vegyületté.
Egy találmány szerint előállított vegyület adott esetben sóvá alakítása, valamint egy só átalakítása a szabad vegyületté és az izomerkeverékek szétválasztása az egyes izomerekre hagyományos eljárásokkal elvégezhető.
A /11/, /111/, /IV/, /V/, /VI/, /VII/, /VIII/, /X/ i
és /XI/ általános képletü vegyületek ismert vegyületek • ·
- 21 vagy ismert vegyületekből ismert eljárásokkal előállíthatok.
így például az /V/ általános képletü karbonsavak és alkil-észtereik előállíthatok a 1 140 748 számú brit szabadalmi leírás /Derwent 3OO27F/ szerint. Egy /V/ általános képletü savat, amelynek képletében n=zéró vagy 1, úgy iselőállíthatunk, hogy egy fenti definicióju /11/, illetve /111/ általános képletü vegyületet egy /XII/ általános képletü vegyülettel - a képletben R2, R^ és R^' a fenti jelentésüek - ‘reagáltatunk.
Egy /XII/ általános képletü vegyület és egy /11/ vagy /111/ általános képletü vegyület reakcióját elvégezhetjük az a/ reakcióváltozatnál leirt eljárással. A /IX/ általános képletü vegyületek olyan találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében R2 hidrogénatom, és ezek a fent leirt a/ és b/ eljárásváltozatok szerint állíthatók elő.
A /XII/ általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
I
Ha a találmány szerint előállított vegyületekben, és ezek köztitermékeiben olyan csoportok vannak jelen, amelyeket meg kell védeni, mielőtt a fenti reakcióknak alávetnénk ezeket, akkor a szerves kémiában jól ismert eljárásokkal ezeket a reakció előtt megvédjük, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.
A találmány szerinti vegyületek előállításához alkalmazott köztitermékek lehetnek az egyes izomerek vagy ezek keverékei formájában. A vegyületek előnyösen az egyes izomerek formájában vannak.
Az /I/i általános képletü vegyületek és ezek kiválasztott csoportjai, az /la/ és /Ib/ általános képletü, fenti definicióju vegyületek hatásosak a központi idegrendszerre, és a terápiában használhatók, például mint epilepszia elleni szerek, Parkinson-kór kezelésére és mint idegvédő szerek a normál öregedéssel és kóros állapotokkal kapcsolatos degenerativ folyamatokban, mint amilyen az agy-isémia. A vegyületek használhatók továbbá mint depresszió elleni szerek, altatók és görcsoldó szerek.
A találmány szerint előállított vegyületeknek a központi idegrendszerre gyakorolt hatását farmakológia! módszerek alapján értékeltük ki, igy például egerekben bicucculine intravénás injekciójával előidézett görcsroham és halálozás ellen fAntiepileptic Drug, D.M. Woodbury és munkatársai kiadók, 2. kiadás, Raven Press, New York, 1982J vagy egerekben 3-merkapto-propionsav szubkután injekciójával előidézett görcsroham ellen £W. Löscher: Biochem. Pharmacol., 28, 1397-1407 /1979/J.
Az alábbi 1. és 2. táblázatban a találmány szerint előállított vegyületek egy reprezentatív csoportjára megadjuk azokat a dózisokat, amelyek a bicucculine-nal, illetve
3-merkapto-propionsavval előidézett halálozás és görcsös összehúzódás ellen az egerek 50%-át megvédik /ez az Εϋ^θ-érték/.
• · · ·
- 23 ι
1. táblázat
A vegyületek gátló hatása egerekben bicucculine-nal előidézett halálozásra. A gyógyszerreket a bicucculine /0,6 mg/kg i.v./ beadása előtt orálisan adtuk be. A bei adott /1/ általános képletü vegyületben R^=H, n= zéró, Rg=H és R^'^H. A többi szubsztituens jelentését a táblázat szemlélteti.
| Belső | « kód R-a- | r„ | r,. | ♦ | ED50 | |
| (FCE) | 2 | 3 | 5 | mg/kg,p.o. | ||
| 25989 | m-klór-benz il-oxi | H | H | H | 190 | |
| 26312 | m-klór-benzil-oxi | H | CH3 | H | R | 50 |
| 26358 | benzil-oxi | H | CH20H | CH3 | S | 16 |
| 26359 | m-klór-benzil-oxi | H | CH2OH | % | S | 29 |
| 26502 | o-klór-benzil-oxi | H | CH20H | ch3 | S | 27 |
| 26550 | benzil-oxi | H | CH3 | H | S | 15 |
| 26649 | o-fluor-benzil-oxi | H | CH20H | CH3 | S | 12 |
| 26650 | m-fluor-benzil-oxi | H | CH20H | CH3 | S | 25 |
| 26700 | o-klór-benzil-oxi | H | CH3 | H | S | 17 |
| 26723 | benzil | H | -3 | H | S | 16 |
| 26743 | m-fluor-benz il-oxi | H | CH3 | H | S | 29 |
| 26749 | benzil-amino | H | ™3 | H | s | 9 |
| 26762 | benzil | CH3 | CH3 | H | s | 54 |
| Valproate | 401 |
x abszolút konfiguráció • · *
I
- 24 2. táblázat
A vegyületek gátló hatása egerekben 3-merkapto-propionsavval előidézett görcsös összehúzódásra. A gyógyszereket 1 órával a 3-merkapto-propionsav /60 mg/kg s.c./ beadása előtt orálisan adtuk be.
| Belső kód , | ED50 (mg/kg, p.o.) | |
| FCE 25989 | 28 | |
| FCE 26312 | 10 | |
| FCE 26358 | 43 | |
| FCE 26359 | 29 | |
| FCE 26502 | 16 | |
| FCE 26550 | 13 | |
| Valproate | 302 |
Az 1. és 2. táblázat adatai azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek igen hatásos epilepszia elleni szerek. Tény, hogy a valproate-ra talált EDg^-értékek sokkal nagyobbak, mint a találmány szerinti vegyületekre megállapítottak, holott a valproate közismert és széles körben használt epilepszia elleni gyógyszer.
Az 1. és 2. táblázatban feltüntetett belső kódok i
• ·· ·4···· • · · · ·4 • · · · 44 ·
4··*· 4 ·· • · · ·4 44· · 4
- 25/FCE/ a következő vegyületeket jelentik /zárójelben a belső FCE kód/.
| /25989/ /26550/ | /s/ - | 2-£4-/3-klór-benzil/-oxi-benzil7-cunino-acetamid ; 2-/4-benzil-oxi-benzil/-amino-propionamid; | |
| /26502/ | /s/ | 2^4-/2-klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3- -hidroxi-N-metil-propionamid; | |
| /26700/ | /S/ | 2-/4-/2-klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-propionamid ; | |
| /26650/ | /S/ | 2“ /4-/ 3-f luor-benzil / -oxi-benzilJ-amino-3- -hidroxi-N-meil-propinonamid; | |
| /26749/ | is/ | - | 2-/4-benzil-amino-benzil/-amino-propionamid; |
| /26743/ | ISI | 2- /?4- / 3-f luor-benzil / -oxi-benzilj -amino-propionamid ; | |
| /26649/ | isi | ·“ | 2-/4-2-fluor-benzil/-oxi-benzi1?-amino-3- -hidroxi-N-metil-propionamid; |
| /26762/ | isi | ” | 2- /N-/4-benzil-benzil/-N-metilJ-amino-propionamid ; |
| /26359/ | isi | — | 2-/4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-3- -hidroxi-N-metil-propionamid; |
| /26358/ | isi | i 2-/4-benzil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-N- -metil-propionamid; | |
| /26312/ | /R/ | 2-/4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilj-amino- -propionamid; és | |
| /26723/ | ISI | - | 2-/4-benzil-benzil/-amino-propionamid. |
A találmány szerint előállított vegyületek hatásos
inhibitorai a monoamin-oxidáznak /MAO/ is. Például patkánymáj -mi tokondriumot használva MAO-forrásként és 2-fenil-etil-amint mint szubsztrátumot, azt találtuk, hogy az FCE _7
25989 kódszámú vegyület ICj-Q-értéke 2x10 M a B tipusu
MAO-ra. Azt találták, hogy az agy B tipusu monoamin-oxidázának az aktivitása növekszik a korral, valamint degenerativ betegségek esetében /M. Strolin Benedetti és P. Dostert: Biochem. Pharmacol. 38, 555-561 /1988/J. A találmány szerint előállított vegyületek növelik továbbá a szerotoninnak /5-HT/ és legfontosabb metabolitjának, az 5-hidroxi-indol-3-ecetsavnak /5-HIAA/ a szintjeit az agy különböző területein. Ha például egereknek 200 mg/kg p.o. dózisokban beadjuk az FCE 25989 vegyületet, akkor azt találjuk, hogy a frontális agykéregben növekszik a szerotonin /48%/ és az 5-hidroxi-indol-3-ecetsav /37%/ szintje. Ha a szerotonin és az 5-hidroxi-indol-3-ecetsav természetes bioprekurzorát, az L-triptofánt adjuk be, akkor azt találjuk, hogy ez hatásos affektiv rendellenességek és enyhe-közepes álmatlanság kezelésére Boman, Aust. New Zealand J. Psychiatry
22, 83-97 /1988/J.
A találmány szerint előállított vegyületek toxicitása elhanyagolható, ezért a terápiában biztonsággal használhatók. A toxicitást a következőképpen értékeltük ki: kilenc órán át a tápláléktól megfosztott egereket orálisan kezeltünk növekvő dózisok egyszeri beadásával, majd visszatettük őket ketrecükbe és a szokásos módon etettük. A tájékoztató jellegű akut toxicitást /ΙΌ^θ/ a kezelés • ·· ♦ · ···· • · · · · ·
9 » · · · · ·««· · · · · * ♦ · « « · 9 ···
- 27 után a 7. napon állapítottuk meg.
A találmány szerint előállított vegyületek számos különböző dózisformában beadhatók, például orálisan, tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatu tabletták vagy folyékony oldatok alakjában; rektálisan, kúpok alakjában; parenterálisan, például intramuszkuláris vagy intravénás injekciók vagy infúziók alakjában. A különböző klinikai szindrómák gyógykezeléséhez mint mindig, tekintetbe kell venni a betegség típusát, a beadás módját, a formát, amelyben a vegyületet beadjuk és a szóban forgó személy korát, súlyát és állapotát.
Általában az orális beadást alkalmazzuk az ilyen vegyületeket igénylő valamennyi állapothoz. Sürgős esetekben előnyös az intravénás injekció.
A fenti célokra a találmány szerint előállított vegyületeket beadhatjuk körülbelül 50-1500 meg/nap orális dózisokban. Ezeket a dózisokat természetesen az optimális terápiás reakció eléréséhez szabjuk meg.
A találmány szerint előállított vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények jellege természetesen függ a beadás kivánt módjától.
A gyógyszerkészítményeket a szokásos komponensekkel, hagyományos módon állítjuk elő. így például a vegyületeket beadhatjuk vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, pirulák, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok alakjában.
• ·· ·* «**· * · * ♦ V · f * * ·« ·« «··«· · · · ·
Orális beadásra a találmány szerint előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, pirulák vagy zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítókkal, igy laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal; sikositó anyagokkal, például szilicium-dioxiddal, talkummal, sztearinsavval, magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/ vagy polietilén-glikolokkal együtt tartalmazzák; de tartalmazhatnak kötőanyagokat, igy keményítőket, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, gumiarábikumot, tragantmézgát és polivinil-pirrolidont; a szétesést elősegítő szereket, igy keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményitő-glikolátot, pezsgő keverékeket; színezékeket; édesítőszereket; nedvesitőszereket, igy lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általában a gyógyszerkészítményekben használatos nem-toxikus és farmakológiaií lag inaktív anyagokat. A gyógyszerkészítményeket ismert eljárásokkal állítjuk elő, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral bevonó vagy filmbevonó eljárásokkal .
Az orális beadásra alkalmas folyékony diszperziók például a szirupok, emulziók és szuszpenziók.
A szirupok hordozóként tartalmazhatnak például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal. A szuszpenziók és emulziók hordozóként tartalmazhatnak például természetes gumit, agart, nátriuml
-alginátot, pektint metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt • · · * · · ♦ · · ·♦ *· ···· · · · « * ·*♦· «« ·«* vagy polivinilalkoholt.
Az intramuszkuláris beadásra szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak egy gógyszerészetileg elfogadható hordozót, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilén-glikolt és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot.
Intravénás injekciókhoz vagy infúziókhoz alkalmas oldatok hordozóként steril vizet tartalmazhatnak vagy előnyösen lehetnek steril vizes izotóniás sóoldatok alakjában .
A kúpok a hatóanyaggal együtt egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilén-glikolt, egy polioxietilén-szorbitán-zsirsavészter felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját
- nem korlátozó jelleggel - a példákkal szemléltetjük.
1. ,példa
22,4 g /0,203 mól/ glicinamid-hidrokloridot
1000 ml vízmentes metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben, nitrogénatmoszférában 10,2 g /0,162 mól/ nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. A keverék szolubilizálódása után egy részletben 50 g /0,203 mól/
3-klór-benzil-oxi-benzaldehidet adunk hozzá . A reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 16 órán át állni hagyjuk. Az oldatot megszűrjük és bepároljuk, ·· ···* • · 9 ·9 9 «9 9 99« « • 999 9 · 99 ··>» *«*»4
- 30a maradékot vízzel felvesszük és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, a nyers mlaradékot kovasavgélen kromatografáljuk, kloroform/metanol/tömény ammónium-hidroxid 97:3:0,3 arányú keverékével eluálva. így kapjuk a 2-£4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-acetamidot, amit etanolban sztöchiometrikus mennyiségű sósavgázzal a hidrokloridjává alakítunk.
A kitermelés 32,1 g /46,3%/, olvadáspont: 225-23O°C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket, a megfelelő aldehidekből vagy ketonokból és a megfelelő «-amino-amidokból és szükség esetén egy megfelelő savas szerből kiindulva:
I /4-Benzil-oxi-benzil/-amino-acetamid-hidroklorid, op.=25O°C;
£4- /3-Klór-benzil-oxi/-^-metil-benzilj -amino-acetamid-hidroklorid, op.= 199,5-2O2°C;
/R/- 2-£4-/3-Klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-propionamid, op.* 110-110,5°C;
/ S / — 2-£4- /3-Klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-3-hidroxi-propionamid, op.= 111-113°C;
2-£4-/3-Klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-N-metil-acetamid-hidroklorid, op.= 226-228°C;
/S/-2-£4-/3-Klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-N-metil-propionamid-hidroklorid; op.= 176,5-178,5°C;
/S / —2 —£4 — / 3-Klór-benzil / -oxi-benzilj-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid, op.= 128-13O°C;
• · ···· ·· ·····« • · · · · • ···· • * · · • ••· ····· /S/-2-/4-/3-Klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-propionamid, op.= 198,5°C;
IS 1-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-N-metil-propionamid, op.= 189-191,5°C;
/S/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid, op.= 1O2-1O4°C;
/R/-2-f4-/3-Klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-propionamid-hidroklorid op.= 198,5-2OO°C;
/R/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid, op.= 100-103°C;
/S/-2-f4-/3-Metoxi-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid, op.= 83-87°C;
IS 1-2-f4-/2-Klór-benzil/-oxi-benzi17-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid, op.= 131-134°C;
/S/-2-^4-/4-Klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid, op.= 139-141°C;
1- /‘/4-Benzil-oxi-benzil/-aminoJ-ciklopentán-l-N-metil-karboxamid-hidroklorid, op.= 218-221°C;
2- /4-Benzil-oxi-benzil/-amino-N-metil-acetamid-hidroklorid, op. — 238-242°C;
1-£7 4-Benzil-oxi-benzil/-amino7 -ciklopropán-l-N-metil-karboxi amid-hidroklorid, op.= 194-200 /bomlás/ C;
l-£/4-Benzil-oxi-benzil/-amino7-ciklopentán-l-karboxamid-hidroklorid, op.= 229-234°C;
• · ···· ·· ·· ···« • · · · · • ·· *· • · · · ···· ·· ··· /S/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-propionamid, op.= 229-232°C;
/S/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-3-metil-N-metil-bután-amid-hidroklorid, op.= 16O-163°C;
/R/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-3-metil-N-metil-bután-amid-hidroklorid, op.= 161-165°C;
/R/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-3-fenil-N-metil-propionamid, op.= 222,5-227,5°C;
1“ Cl 4-Benzil-oxi-benzil/-aminoj -ciklopropán-l-karboxamid-metánszulfonát, op.= 219-228 /bomlás/ °C;
/R/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-propionamid-hidroklorid, op.= 228-231°C;
/2R,3S/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-butánamid-hidroklorid, op.= 187,5-191°C;
/2S,3R/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-butánamid-hidroklorid, op.= 187~191°C;
/S/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-4-metil-N-metil-pentán-amid-hidroklorid, op.= 141-144°C;
/S/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-propionamid, op.= 128,5-13O°C;
/R/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-propionamid, op.= 117-122°C;
/S/-2-/4-/2-Metil-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát, op.= 17O-172°C;
• · · ·
- 33 /S/-2-£4-/3-Metil-benzil/-oxi-benzilj -amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát, op.= 8O-82°C /viz 0,57%/;
/S/-2-£4—/3-Trifluor-metil-benzil/-oxi-benzilj-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát, op.= 12O,5-124°C;
/S/-2—£4—/2-Trifluor-metil-benzil/-oxi-benzil7-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát, op.= 60-70°C /víz 1,39%/;
/S/-2-£4-/2-Fluor-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát, op.= 137-14O°C;
/ S / — 2—£4 — /3-Fluor-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát, op.= 135-138°C;
/ S / — 2 — £4 — /2-Klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-propionamid-metánszulfonát, op.= 219-22O°C;
/S/-2-£4-/2-Klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-N-metil-propionamid-metánszulfonát, op.= 80-90 /viz 1,21%/ °C;
/R/-2-£4-/2-Klór-benzil/-oxi-benzilj -amino-N-metil-propionamid-metánszulfonát, op.2 13O-134°C;
/R/-2-£4-/2-Klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-propionamid-metánszulfonát, op.= 218-221°C;
/R/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-N-metil-propionamido
-metánszulfonát, op.= 134,5-138,5 C;
fS1-2-/4-Fenil-oxi-benzil/-amino-propionamid-metánszulfonát, op.= 21O-213°C;
- 34 /S/-2-/4-Fenil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát, op.= 112-116°C;
/S/-2-/4-Benzil-benzil/-amino-propionamid-metánszulfonát, op.= 132-185°C;
/S/-2-£4-/2-fenil-etil/ -benzil_7-amino-propionamid-metánszulfonát, op.= 235-238°C;
/S/-2-/4-Benzil-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát, op.= 126-123°C;
/S/-2-/4-Fenil-etil-oxi-benzil/-amino-propionamid-metánszulfonát, op.(= 178-181°C;
/S/“2-/4-Benzil-tiobenzil/-amino-propionamid-metánszulfonát, op.= 25O°C;
/S/—2—/4-Benzil-tiobenzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát, op.= 151-155°C;
/S/-2-/4-Fenil-etil-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát, op.= 143-146°C;
/S/-2-£4-/2-Fenil-etil/-oxi-benzilj -amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát, op.= 108-110°C;
I /S/-2-/4-Fenil-oxi-metil-benzil/-amino-propionamid-metánszulfonát, op.= 212-217°C.
/S/-2-£4-/2-Fluor-benzil/-oxi-benzilj-amino-propionamid, op.= 237-241°C;
/S/-2- £4- /3-Fluor-benzil/-oxi-benzilj-amino-propionamid, op.= 2O8-212°C;
/S/-/+/-2-/4-Fenil-oxi-metil-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát, op.= 125-128°C;
IS 1-2-/ 4-Benzi|l-amino-benzil / -amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-dihidroklorid, op.= 193-195°C;
/S/-2-/4-Benzil-amino-benzil/-amino-propionamid-dihidroklorid, op.= 173°C;
/S/-2-/4-Benzil-oxi-fenetil/-amino-propionamid-metánszulfonát;
/S/-2-£4-/ 2-Klór-benzil /-oxi-fenetilj-amino-propionamid-metánszulfonát;
2-[4-/3-Klór-benzi1-oxi/- X. -metil-benzilj-amino-propionamid-metánszulfonát;
/S/-2 - £4-/3-Feni1-propi1/-oxi-benzi1J-amino-propionamid-metánszulfonát;
2-/ £4-Benzil /- <K -metil-benzilj-amino-propionamid-metánszulfonát;
/R/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-butánamid-metánszulfonát;
/S/-2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-butánamid-metánszulfonát;
ISI-2-/2-Benzil-oxi-benzil/-amino-propionamid-metánszulfonát;
/S/-2-/3-Benzil-oxi-benzil/-amino-propionamid-metánszulfonát;
/S/-2-/4-Ciklohexil-metil-amino-benzil/-amino-propionamid-dihidroklorid;
/S/-2-/4-Ciklopropil-metil-amino-benzil/-amino-propionamid-dihidroklorid;
/S/-2-/4-Fenil-amino-metil-benzil/-amino-propionamid-dihidroklorid;
/S/-2-/4-Benzil-amino-metil-benzil/-amino-propionamid-dihidroklorid;
/S/-2- £4-/3-Furfuril/-oxi-benzil^-amino-propionamid-metánszulfonát ;
/S/ — 2 — £4-/2-Furfuril/-oxi-benzilj-amino-propionamid-metánszulfonát;
/ S/-2 - £4-/3-Piridil/-metil-oxi-benzil7-amino-propionamid-metánszulfonát;
/S/-2-£4-/2-Piridil/-metil-oxi-benzilj-amino-propionamid-metánszulfonát;
/S/-2-£4-/4-Píridil/-metil-oxi-benzilj-amino-propionamid-metánszulfonát;
/S/-2- £4-/3-Tienil/-oxi-benzilj-amino-propionamid-metánszulfonát; és /S/-2-£4-/2-Tienil/-oxi-benzilj-amino-propionamid-metánszulfonát.
2. példa ι
0,8 g /0,00293 mól/ /S/-/+/-2-/4-benzil-benzil/-amino-propionamidot nitrogénáramban feloldunk 45 ml acetonitrilben. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten 2,98 ml • ·
- 37 /0,0149 mól/ 37%-os formaldehidet és 0,27 g /0,00432 mól/ nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Az oldatot 40 perc múlva ecetsav becsepegtetésével semlegesítjük. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékhoz 40 ml 2 n kálium-hidroxid-oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, n/2 kálium-hidroxiddal, majd vízzel és sóoldattal mossuk, az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így nyers olajat kapunk, ezt kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens kloroform/metanol/tömény ammónium-hidroxid 200:3:0,2 arányú keveréke. így 0,58 g /69%/ színtelen olajat kapunk. Ezt a terméket metanolban feloldjuk és ekvimoláris mennyiségű oxálsavval reagáltatjuk. így fehér kristályok alakjában kapjuk az /S/-2-/N-/4-benzil-benzil/-N-metilJ-amino-propionamid-oxalátot, olvadáspontja 58-64°C.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is, a megfelelő szekunder aminokból kiindulva: /R/-2-/N-/4-Benzil-oxi-benzil/-N-metilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid, op.= 73-77°C;
/ S /-2-£n- / 4-Feni 1-oxi-me ti 1-benzil /-N-metil_7 -amino-propionamid;
/S/-2-/4-Benzil-eti1-benzil/-N-metilJ-amino-propionamid; /S/-2-/N-/4-Benzil-benzil/-N-metil//-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
I /S/-2-£n-/4-Benzil-tiobenzil/-N-metilJ -amino-propionamid;
• ·· ·· ···· • · · · · · • · · « · · · ····· · · * • ···· ·· ···
- 38 /S/-2-£n-/4-Benzil-amino-benzil/-N-metilJ-amino-propionamid;
MMR; <£ /CDClg/: 1,05 /d,3lI,Me/ 2,02 /s,3II,N-Me/ 3,55 /q,1H,CH-CONH2/ 4,20 /s,2H,ArCH2NMe/ 4,28 /s,2H, ArCH?NHAr/ 6,55-7,30 /m, 11H, arom.+CONH2/;
/S/-2-/N-/4-/2-Klór-benzil/-oxi-benzil/-N-metilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát;
/S/-2-£n-/4-/3-Fluor-benzil/-oxi-benzil/-N-metilJ -amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát;
/ S / -2 £n- / 4 - / 2-Fluor-benzil/-oxi-benzil/ -N-metilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-metánszulfonát;
2-£n-/4-/3-Fluor-benzil/-oxi-benzil/-N-metilJ-amino-propionamid-metánszulfonát; és /S/-2-£n-/4-/2-Klór-benzil/-oxi-benzil/-N-metilJ-amino-propionamid-metánszulfonát.
3. példa i
33,5 g /0,149 mól/ N-benzilidén-tiramint adunk
4,45 g /0,193 mól/ nátrium és 400 ml vízmentes etanol keverékéhez. A keveréket 0-5°C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetjük 28,8 g /0,193 mól/ 3-klór-benzil-klorid 150 ml vízmentes etanollal készített oldatát. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 órán át visszafolyatással melegítjük. A forró reakciókeveréket megszűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 170 ml 10%-os sósavval felvesszük és 1 órán át 70-75°C-on melegítjük. A fehér szilárd csapadékot kiszűrjük és n-hexánnal mossuk.
ι
A terméket etanoliól átkristályositva 31 g 4-/3-klór-benzil-oxi/-fenetil-amin-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja bomlás közben 195-2OO°C.
g /0,104 mól/ 4-/3-klór-benzil-oxi/-fenetil-amin-hidrokloridót 450 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 9,7 g /0,104 mól/ klór-acetamidot és 28,8 g /0,208 mól/ vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az elegyet visszafolyatással keverés közben melegítjük 40 órán át. A forró keveréket megszűrjük, szárazra pároljuk, és a nyers maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens kloroform/metanol/tömény ammónium-hidroxid 97:3:0,3 arányú keveréke. Az igy kapott 20,2 g /60,7%/ szabad vegyületet etanolban sósavgázzal kezeljük, s igy kvantitatív kitermeléssel kapjuk a megfelelő /~4-/3-klór-benzil-oxi/-fenetilj-amino-acetamid-hidrokloridot, olvadáspontja 248-251°C.
Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket, a megfelelő primer aminokból kiindulva:
f4-/3-klor-benzil-oxi/ - o<-metil-benzilj-amino-acetamid-hidroklorid, op.= 199,5-2O2°C;
2-^/4-Benzil-fenil-etilJ-amino-acetamid; és
2-[2-/ 4-Benzil-amino /-fenil-etilj-amino-acetamid .·
4. példa
7,07 g /0,066 mól/ glicin-etil-észter-hidrokloridhoz 200 ml vízmentes metanolban 3,32 g /0,053 mól/ nátriumi · · ·· · · · · • · · · * · • · · · · · · ····· * · · • ···· ·· ···
-ciano-bór-hidridet adunk keverés közben, nitrogénatmoszférában. Ehhez az oldathoz 15 g /0,0608 mól/ 3-klór-benzil-oxi-benzaldehidet adunk egy részletben. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, és a nyers maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens ciklohexán/etil-acetát 60:40 arányú keveréke. így 6,8 g /34%/ £4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-ecetsav-etil-észtert kapunk; a hidroklorid olvadáspontja 114-115°C.
g /0,0090 mól/ fenti észtert /a szabad bázist/ 70 ml dimetil-aminban 7 órán át 60°C-on melegítjük. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens kloroform/metanol/30%-os ammónium-hidroxid 95:5:0,5 arányú keveréke. így 0,7 g /23%/ £4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-N,N-dimetil-acetamid-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 12O-125°C.
Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő etil-észterekből kiindulva:
2-/4-Benzil-oxi-benzil/-amino-N,N-dimetil-acetamid;
2-/4-Benzil-o^i-benzil/-amino-3-hidroxi-N,N-dimetil-propionamid,
2-/4-Benzil-benzil/-amino-N,N-dimetil-acetamid;
2-/4-Benzil-amino-benzil/-amino-N,N-dimetil-acetamid;
IS 1-2-£4-/ 2-Klór-benzil /-oxi-benzil_7-amino-3-hidroxi-N,N-dimetil-propionamid-metánszulfonát;
• · ·
- 41 /S /-2- £4- / 3-Fluor-benzil /-oxi-benzil_7-ainino-3-hidroxi-N,N-dimetil-propionamid-metánszulfonát;
/ S /—2— £4 — /2-Fluro-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-N,N-dimetil-propionamid-metánszulfonát;
/ S / — 2— £4 — /3-Fluor-benzil/-oxi-benzilJ-amino-N,N-dimetil-propionamid-metánszulfonát;
/S/-2f4-/2-Klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-N,N-dimetil-propionamid-metánszulfonát;
/S/-2f4-/2-Klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-N,N-dimetil-propionamid-metánszulfonát; és /S/-2-/4-Benz^l-oxi-benzil/-amino-N,N-dimetil-propionamid-metánszulfonát .
5. példa g /0,026 mól/ £4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-acetamidot feloldunk 100 ml metanolban, és az oldathoz 3,6 g /0,026 mól/ vízmentes kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyhez keverés közben 2 óra alatt, szobahőmérsékleten 3 ml /0,050 mól/ metil-jodidot csepegetetünk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A nyers maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens kloroform/metanol 95:5 arányú keveréke. így 4,25 g /51,3%/ 2-/N-/4-/3-klór-benzil/ -oxi-benzil/-N-metil7-amino-acetamidot kapunk, olvadáspontja 108-lll°C.
• · · ·4··»» · · ·♦ · • · · · < * · ···«« · · · • · · a · »«··«
Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket és ezeket kivánt esetben egy megfelelő savas szerrel sóvá alakítjuk.
/S/-2-/N-/4-Benzil-oxi-benzil/-N-metilJ-amino-N-metil-propionamid; op.= 80-82,5°C;
/S/-2-£N-/4-/3-Klór-benzil/-oxi-benzil/-N-metilJ -amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid-fumarát, op.= 87,5-95°C /bomlás/;
/S/-2-/N-/4-Benzil-oxi-benzil/-N-metilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid; op.= 75-78°C;
IS 1-2-/N-/4-/3-Klór-benzil/-oxi-benzil/-N-metilJ-amino-N-metil-propionamid-oxalát, op.= 75-85°C /1,54% viz/;
/S/-N-//4-Benzií-oxi-benzil/-N-metilJ-amino-propionamid, op.= 1O2-1O4°C; és /S/-2-/N-/4-/3-Klór-benzil/-oxi-benzil/-N-metilJ-amino-propionamid, op.= 81-84°C.
6. példa
Tabletták, 300 mg súlyúak, 100 mg hatóanyaggal összetétel 5000 tablettára:
2- £4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilj -amino-acetamid-hidroklorid 500g laktóz 710g gabonakeményitő 237,5 g talkumpor 37,5 g magnézium-sztearát 15g ·<· ·>
w * * · ··· ····· · · · a · · ♦· ··· ·· i
- 43Előállítási eljárás: a 2-f4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-acetamid-hidrokloridot, a laktózt és a gabonakeményitő felét összekeverjük. A keveréket 0,5 mm lyuk bőségü szitán átnyomjuk. 18 g gabonakeményitőt. 130 ml meleg vízben szuszpendálunk, és ezzel a pasztával granuláljuk a port. A granulátumot megszáritjuk, 1,4 mm lyukbőségü szitán ‘porlasztjuk, majd a maradék keményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot hozzáadjuk, gondosan összekeverjük, és a keverékből tablettákat préselünk.
7. példa
Tabletták, 300 mg súlyúak, 100 mg hatóanyaggal
Összetétel 5000 tablettára:
/S/-2-/4-benzil-benzil/-amino-propionamid-metánszulfonát 500 g laktóz 710 g gabonakeményitő 237,5g talkumpor 37,5g magnézium-sztearát 15 g
Előállítási eljárás: az /S/-2-/4-benzil-benzil/-amino-propionamid-metánszulfonátot, a laktózt és a gabonakeményitő felét összekeverjük, és a keveréket 0,5 mm lyukbőségü szitán átnyomjuk. 18 g gabonakeményitőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. Az igy kapott pasztát használjuk a por granulálásához. A granulátumot szárítjuk,
-· ·· ·«»· • · · * · • ♦ · ·<
• « · · ···· ·· ··· »··*
- 44 1,4 mm lyukbőségü szitán porlasztjuk, majd hozzáadjuk a maradék keményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot, és a keverékből tablettákat préselünk.
Claims (12)
1. Eljárás hatóanyagként /1/ általános kép- letü vegyületeket - a képletben
R 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-1, furil-, tienil- vagy piridilgyürü vagy adott esetben szubsztituált fenilgyürü, amelyen az 1-4 szubsztituens egymástól függetlenül halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoport,
A egy “/Cíl2^m” va9¥ -^CH2^p-X-^CH2^q_ általanos Képletü csoport, a képletekben m = 1, 2, 3 vagy 4, p és q egyike zéró és a másik zéró vagy 1, 2, 3 vagy 4 és X jelentése -0-, -S- vagy -NR^-, amelyben R^, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n zéró vagy 1,
R^ és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens hidroxicsoport vagy adott esetben 1-4, egymástól független szubsztituenssel, igy halogén-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilgyürü, hidrogénatom vagy R3 és R3 a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 3-6 szénatomos cikloalkilgyürüt képezriek,
R,- és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
és ha R 1-ezénatomos alkilcsoport, akkor A egy -/CH9/ -X-/CH-/ -csoport, amelyben p és q jeZ p Z 4 lentése zéró és X a fenti jelentésű vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal epilepszia
I elleni, Parkinson-kór elleni, idegvédő hatású, depresszió elleni, görcsoldó és/vagy altató hatású gyógyszerkészítményekké feldolgozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel lemezve, hogy olyan /1/ általános képletü hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját dolgozunk fel, amelynek képletében adott esetben egy vagy két egymástól független szubsztituenssel, igy halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilgyürü, letü csoport, a képletekben m=l vagy 2, és p és q
I
- 47 egyike zéró és a másik zéró, 1 vagy 2 és X jelentése
-0-, -S- vagy -NH-, n zéró vagy 1, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomps alkilcsoport,
R^ hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3' hidrogénatom, és
R^ és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan /1/ általános képletü hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját dolgozunk fel, amelynek képletében
R adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilgyürü,
A egy -/CH2/m~ vagy -/CH2/ -X-/CH2/q- általános képletü csoport, a képletekben m= 1 vagy 2, p és q egyike zéró és a másik zéró vagy 1 és X jelentése -0-, -Svagy -NH-, n zéró,
R^ hidrogénatom,
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom,
Rg és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- lemezve, hogy a következő /1/ általános képletü hatóanyagokat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat dolgozzuk fel, adott esetben az egyes /S/ vagy /R/ izomerek vagy ezek keverékei alakjában:
2-/4-benzil-oxi-benzil/-amino-propionamid;
2-£4-/2-klór-benzil/-oxi-benzilj -amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2- £4-/2-klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-propionamid;
2- £4-/3-fluor-benzil/-oxi-benzil7~amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2-/4-benzil-amino-benzil/-amino-propionamid;
2- £4- / 3-f luor-benzil / -oxi-benzil_7-amino-propionamid ;
2- £4-/2-fluor-benzil/-oxi-benzilj-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid; ‘
2-£n-/4-benzil-benzil/-N-metilJ -amino-propionamid;
2 £4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilj -amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2-/4-benzil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2- £4-/3-klór—benzil/-oxi-benzilj-amino-propionamid;
2-£ν-£4-/3-klór-benzil/-oxi-benziiy-N-metilJ-amino-acetamid;
í
2-£4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilj -amino-N-metil-acetamid;
2-l4-fenil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid ;
2-/4-benzil-benzil/-amino-propionamid;
2-/)4-/ 2-fenil-etil/-benzilJ-amino-propionamid ;
2-/4-feni1-oxi-metil-benzil/-amino-propionamid;
2-/4-benzil-tiobenzil/-amino-propionamid;
2-/)4-/2-klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-N-metil-propionamid;
2-/4-benzil-oxi-benzil/-amino-N-metil-propionamid; és
2- £4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilj-amino-acetamid.
5. Eljárás az /L·/ általános képletü vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására
- a képletben
R? 1-8 szénatomos alkilcsoport-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, furil-, tienil- vagy piridilgyürü vagy adott esetben 1-4, egymástól független szubsztituenssel, igy halogén-, 1-6 szénatomso alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal ι szubsztituált fenilgyürü.
Z egy “/CHg/ - vagy -/CH2/s-Y-/CH2/t általános képletü csoport, a képletekben r = 1, 2, 3 vagy 4 egész szám, s és t egyike zéró és a másik zéró vagy 1-4 egész .szám cs Y jelentése -0-, -S- vagy -NR13~, amelyben R^3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
I v zéró vagy 1, i
Ry és R^ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 széna tonios alkilcsoport,
RjL0 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott (esetben hidroxicsoporttal vagy adott esetben 1-4, egymástól független szubsztitucnssel, igy halogén-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szenatomos alkoxi- vagy trifluornietilcsoporttal szubsztituált fcnilgyürüvel van szubsztituálva,
Rlo' hidrogénatom vagy R-^θ és R-^θ a hozzájuk kapcsolódó szénatommal 3-6 szénatomos cikloalkilgyürüt képeznek,
R.^ és R^2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
és, ha a/ R? l-ΰ szénatomos alkilcsoport, akkor Z egy Y (.-csoport, amelyhen s és t zéró és
Y a fenti jelentésű; és b/ ha R? 1-8 szénatomos alkilcsoport és egyidejűleg Z egy s “Y“/CH2/t -csoport, amelyben s és t zéró és Y jelentése -0-, R^o hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R-^θ hidrogénatom vagy R-^θ és Ra hozzájuk csatlakozó szénatommal 3-6 szénatomos cikloalkilgyürüt képeznek és v, a fenti jelentésüek ···· ·· ···
- 51 akkor Rg 1-4 szénatomos alkilcsoport; és c/ ha Z egy -/CH2/S“ -Y-/CH2/fc-csoport, amelyben s, t és Y a fenti jelentésüek és egyidejűleg furil-, tienil- vagy piridilgyürü vagy adott esetben 1-2 szubsztituenssel, igy halogén-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilgyürü, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R-^θ hidrogénatom és v, Rg és Rg a fenti jelentésüek, akkor az és R^2 csoportok közül legalább az egyik hidrogénatom; és d/ ha
R? adott esetben 1-4 szubsztituenssel, igy halogén- vagy
1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilgyürü és egyidejűleg Z egy -CHR^vagy -/CH2/s-Y-/CH2/t-csoport, amely csoportokban R^^ hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -0- vagy -S-, s és t zéró, Rg és Rg hidrogénatom, v zéró és R-^θ, R-^q r ®s R]_2 a ^en~ ti jelentésüek, akkor R^Q jelentése más mint hidrogénatom vagy szubsztituálatlan 1-4 szénatomos alkilcsoport-, azzal jellemezve, hogy a/ egy /Ha/ vagy /Illa/ általános képletü vegyületet - a képletekben R^, Rg és Z a tárgyi kör szerinti jelentésüek - egy /IVa/ általános képletü vegyülettel - a képletben Rg, R^, R]c/' Rj_]_ és R^2 a tárgyi kör szerinti jelentésüek, emellett R ι és R12 jelentése más mint mindkettő 1-6 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, s igy olyan /la/ általános képletü vegyületet állítunk elő, amelynek képletében v = zéró, illetve l^s és R^2 a fenti • · *
- 52 jelentésüek, de jelentésük más, mint mindkettő 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy b/ egy /Va/ általános képletü vegyületet vagy ennek alkil-észterét - a képletben R?, Z, Rg, Rg, Rlo ^-ao és v a tárgyi kör szerinti jelentésüek - egy /Vla/ általános képletü aminnal - a képletben R^^ és R^2 a tárgyi kör szerinti jelentésüek - reagáltatunk; vagy c/ egy /Vlla/ általános képletü vegyületet - a képletben R^, Z, Rg, v és Rg a tárgyi kör szerinti jelentésüek - egy /Villa/ általános képletü vegyülettel - a képletben W halogénatom és R^^ és Rj2 a kör szerinti jelentésüek - reagáltatunk, s igy olyan /la/ általános képletü vegyületet állítunk elő, amelynek képletében mind R1q mind R.^' hidrogénatom; vagy ei/ egy /IXa/ általános képletü vegyületet - a képletben R-y, Z, Rg, v, R10f R10 1 R11 ^12 tárgyi kör szerinti jelentésüek - egy /X/ vagy /XI/ ál talános képletü vegyülettel - a képletekben W halogénatom, Rg 1-4 szénatomos alkilcsoport és RgP hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, s igy olyan /la/ általános képletü vegyületet állítunk elő, amelynek képletében Rg 1-4 szénatomos alkilcsoport;
és kívánt esetben egy előállított /la/ általános képletü vegyületet egy másik /la/ általános képletü vegyületté és/vagy kívánt esetben egy /la/ általános képletü vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá i
és/vagy egy sót szabad vegyületté alakítunk és/vagy kívánt esetben az /la/ általános képletü vegyületek izomerkeverékeit az egyes izomerekre szétválasztjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan /la/ általános képletü vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében
I<? adott esetben egy vagy két egymástól független szubsztituenssel, i‘gy halogén-, 1-4 széantomos alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilgyürü,
I
Z egy _/CH2^r~ va9¥ “/CH2/s-Y-^CH2^t” általános kéP“ letü csoport, a képletekben r = 1 vagy 2, s és t egyike zéró és a másik zéró, 1 vagy 2 és Y jelentése -0-, —S- vagy -NH-, v zéró vagy 1,
Rg és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R^o hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R-.I hidrogénatom,
- 54 és R12 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
i és ha a/ Z egy -/CI-l2/s _Y-/CH2/t-csoport, amelyben s, t és Y a fenti jelentésüek és egyidejűleg R? egy fenti definíciója fenilgyürü, hidrogénatom vagy szubsztituálatlan 1-4 szénatomos alkilcsoport és v, Rg és Rg a fenti jelentésüek, akkor az R11 és R^2 csoportok közül legalább az egyik hidrogénatom; és ha b/ R^ adott esetben egy vagy két halogén- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilgyürü és egyidejűleg Z egy -CH/R^^/- vagy hidrogénatom vagy -/CH2/s -Y-/CH2/t-csoPort' amelyekben R^^
1-3 szénatomos‘alkilcsoport, Y jelentése és s és t zéró, Rg és R^ hidrogénatom, v
-0- vagy -Széró és R^-^ és R^2 a fenti jelentésüek, akkor R-^θ hidroxicsoporttal szubsztiI tuált 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
7. Eljárás az /Ib/ általános képletü vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására a képletben adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilgyürü , • ·
- 55 Z' egy “/CH 2/r — va9Y ~!CR2^s ”Y”^CH2^t altalanos képletü csoport, a képletekben r=l, s és t egyike zéró és a másik zéró vagy 1 és Y jelentése -0-, -S- vagy -NH-,
Rg' hidrogénatom, w zéró, i
Rg1 hidrogénatom vagy metilcsoport, hidrogénatom vagy metilcsoport, f !
és R^2 hidrogénatom “/ azzal jellemezve, hogy a/ egy /Ilb/ általános képletü vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját - a képletben R?’,
Rg' és Z' a tárgyi kör szerinti jelentésüek - egy /IVb/ általános képletü vegyülettel - a képletben Rg' , riq' Rij/ és R-^2' a tárgyi kör szerinti jelentésüek - reagáltatunk; vagy b/ egy /Vb/ általános képletü vegyületet vagy alkil-észterét - a képletben R.-^ , Z' , Rg , Rg' , és w a tárgyi kör szerinti jelentésüek - egy /VIb/ általános képletü aminnal - a képletben R£^ és R^^ a tárgyi kör szerinti jelentésüek - reagáltatunk; vagy c/ egy /Vllb/ általános képletü vegyületet - a képletben R?', Z', Rg', w és Rg' a tárgyi kör szerinti jelentésüek -jegy /VlIIb/ általános képletü vegyülettel halogénatom szerinti jelentésüek - reagáltatunk, s igy olyan /Ib/ ál talános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében
II hidrogénatom; vagy d/ egy /IXb/ általános képletü vegyületet - a képlet l ben R.?' , Z', Rg', w, és R.^ a tárgyi kör szerinti jelentésüek - egy /X/ vagy /XI/ általános képelír letü vegyülettel - a képletben W halogénatom, Rg 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rg''' hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk-, s igy olyan /Ib/ általános képletü vegyületet állítunk elő, amelynek képletében Rg' 1-4 szénatomos alkilcsoport;
és kívánt esetben egy előállított /Ib/ általános képletü vegyületet egy másik /Ib/ általános képletü vegyületté és/vagy kívánt esetben egy /Ib/ általános képletü vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá és/vagy egy sót szabad vegyületté alakítunk és/vagy kívánt esetben az /Ib/ általános képletü vegyületek izomerkeverékeit az egyes izomerekre szétválasztjuk.
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás az alábbi vegyületek:
2- £4- / 2-klór-benzil /-oxi-benzil_7~amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
«4 ···« • 4 · ♦ 4·
3 · · ·«4« k · · · « (I «« • · * ♦ · · a «4 ·
-572- £4- / 3-f luor-benzil / -oxi-benzil_7 -amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2- £4-/2-fluor-benzil/-oxi-benzilJ-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2-£N-/4-benzil-benzil/-N-metilJ-amino-propionamid;
2-£4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilj -amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2-/4-benzil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2-£4-/3-klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-N-metil-acetamid;
2-/4-fenil-oxi-benzil/-amino-3-hidroxi-N-metil-propionamid;
2- £4- / 2-f enil^etil /-benzilj-amino-propionamid ;
2- £4- /2-klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-N-metil-propionamid;
2-/4-benzil-oxi-benzil/-amino-N-metil-propionamid előállítására, adott esetben az egyes /S/ vagy /R/ izomerek vagy keverékeik vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik alakjában, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
9. A 7. igénypont szerinti eljárás az alábbi vegyületek:
i
2-/4-benzil-oxi-benzil/-amino-propionamid;
2-£4-klór-benzil/-oxi-benzilJ-amino-propionamid;
2-/4-benzil-amino-benzil/-amino-propionamid;
2“£4-/3-fluor-benzil/-oxi-benzilj-amino-propionamid;
2-£4-/3-klór-benzil/-oxi-benzil£-amino-acetamid;
2-/*N-/4-/3-klór-benzil/-oxi-benzil/-N-metilJ-amino-acetamid;
2-/4-benzil-benzil/-amino-propionamid;
2-/4-fenil-oxi-metil-benzil/-amino-propionamid;
2-/4-benzil-tiobenzil//amino-propionamid előállítására, adott esetben az egyes /S/ vagy /R/ izomerek vagy keverékeik vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik alakjában, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
10. Eljárás hatóanyagként /la/ vagy /Ib/ általános képletü vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. vagy 7. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
i
11. Epilepszia elleni, Parkinson-kór elleni, idegvédő hatású, depresszió elleni, görcsoldó és/vagy altató hatású szer, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletü vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
12. Eljárás epilepsziában, Parkinson-kórban vagy depresszióban szenvedő betegek kezelésére vagy betegek • · ·· ·····♦ • · · · · •·· ·· • « · · ···· ·· ···
- 59kezelésére idegvédő hatású, görcsoldó vagy altató hatású szerrel, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét beadjuk .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898912071A GB8912071D0 (en) | 1989-05-25 | 1989-05-25 | N-phenylalkyl substituted-alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation |
| GB909007567A GB9007567D0 (en) | 1990-04-04 | 1990-04-04 | New n-substituted alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU905133D0 HU905133D0 (en) | 1991-04-29 |
| HUT55348A true HUT55348A (en) | 1991-05-28 |
Family
ID=26295400
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905133A HUT55348A (en) | 1989-05-25 | 1990-05-25 | Process n-phenyl-alkyl-substituted alpha-aminocarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU95P/P00703P HU211550A9 (en) | 1989-05-25 | 1995-06-30 | N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00703P HU211550A9 (en) | 1989-05-25 | 1995-06-30 | N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5236957A (hu) |
| EP (2) | EP0400495B1 (hu) |
| JP (1) | JP2771328B2 (hu) |
| KR (1) | KR0179661B1 (hu) |
| CN (1) | CN1027588C (hu) |
| AT (1) | ATE96775T1 (hu) |
| AU (1) | AU645752B2 (hu) |
| CA (1) | CA2033190C (hu) |
| CZ (1) | CZ281420B6 (hu) |
| DE (1) | DE69004337T2 (hu) |
| DK (1) | DK0400495T3 (hu) |
| ES (1) | ES2062174T3 (hu) |
| FI (1) | FI114792B (hu) |
| HU (2) | HUT55348A (hu) |
| IE (1) | IE63934B1 (hu) |
| IL (1) | IL94466A (hu) |
| MY (1) | MY105618A (hu) |
| NO (1) | NO179944C (hu) |
| NZ (1) | NZ233785A (hu) |
| PT (1) | PT94160B (hu) |
| RU (1) | RU2097371C1 (hu) |
| WO (1) | WO1990014334A1 (hu) |
| YU (1) | YU48322B (hu) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9306899D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation |
| GB9306886D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation |
| JPH08510451A (ja) * | 1993-05-13 | 1996-11-05 | ネオルックス コーポレイション | 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療 |
| KR950704235A (ko) * | 1993-08-30 | 1995-11-17 | 오오쓰까 아끼히꼬 | 벤질아민 유도체(benzylamine derivatives) |
| US5741818A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-21 | University Of Saskatchewan | Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same |
| GB9515412D0 (en) * | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives |
| IT1283489B1 (it) * | 1996-07-23 | 1998-04-21 | Chiesi Farma Spa | Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico |
| EP0986540B1 (en) | 1997-04-22 | 2005-02-16 | Euro-Celtique S.A. | The use of carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones as sodium channel blockers |
| EP1029536B1 (en) * | 1997-10-01 | 2007-11-28 | Novadel Pharma Inc. | Buccal non-polar spray |
| US20050281752A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-12-22 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
| US20030077227A1 (en) | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
| US20050002867A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-01-06 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol |
| US20050287075A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-12-29 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
| IL136044A (en) | 1997-11-21 | 2005-08-31 | Euro Celtique Sa | 2-aminoacetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| US6281211B1 (en) | 1999-02-04 | 2001-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Substituted semicarbazides and the use thereof |
| WO2000061188A1 (en) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Sodium channel blocker compositions and the use thereof |
| DE10049822B4 (de) * | 1999-11-03 | 2005-12-22 | Siemens Ag | Verfahren zur Darstellung eines Untersuchungsobjektes unter Verwendung von Schnittbildern |
| US6306911B1 (en) * | 2000-02-07 | 2001-10-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted amino acids as neutral sphingomyelinase inhibitors |
| PT1423168E (pt) | 2001-09-03 | 2006-05-31 | Newron Pharm Spa | Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico |
| US6667327B2 (en) * | 2002-02-04 | 2003-12-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridine amido derivatives |
| EP1438956A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| AU2004207009A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders |
| AR044007A1 (es) * | 2003-04-11 | 2005-08-24 | Newron Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
| US6979750B1 (en) | 2003-04-18 | 2005-12-27 | The Regents Of The University Of California | Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof |
| US7321065B2 (en) * | 2003-04-18 | 2008-01-22 | The Regents Of The University Of California | Thyronamine derivatives and analogs and methods of use thereof |
| DE602004025586D1 (de) * | 2003-08-25 | 2010-04-01 | Newron Pharm Spa | Alpha-aminoamid derivate zur verwendung als anti-inflammatorische wirkstoffe |
| EP1524265A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-04-20 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Prolinamide derivatives as sodium and/or calcium channel blockers or selective MAO-B inhibitors |
| WO2005039591A1 (en) | 2003-10-23 | 2005-05-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors |
| EP1557166A1 (en) | 2004-01-21 | 2005-07-27 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders |
| EP1588704A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
| US8039674B2 (en) | 2004-06-23 | 2011-10-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having S1P receptor binding potency and use thereof |
| RU2391973C2 (ru) * | 2004-09-10 | 2010-06-20 | Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. | Применение (галобензилокси)бензиламино-пропанамидов для производства лекарственных средств, действующих как селективные модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов |
| TW200728258A (en) * | 2005-10-10 | 2007-08-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| ATE472529T1 (de) * | 2005-10-10 | 2010-07-15 | Glaxo Group Ltd | Prolinamidderivate als natriumkanalmodulatoren |
| TW200730494A (en) * | 2005-10-10 | 2007-08-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| NZ567540A (en) * | 2005-12-22 | 2010-07-30 | Newron Pharm Spa | 2-Phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators |
| EP1870097A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders |
| MX342698B (es) * | 2006-06-19 | 2016-10-10 | Newron Pharmaceuticals S P A * | Proceso para la produccion de 2-[4-(3- y 2-fluorobenciloxi) bencilamino] propanamidas. |
| BRPI0714985A2 (pt) * | 2006-07-28 | 2013-07-30 | Alcon Res Ltd | inibidores de monoamina oxidase éteis para tratar distérbios da retina externa |
| KR100868353B1 (ko) * | 2007-03-08 | 2008-11-12 | 한국화학연구원 | 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| GB0706630D0 (en) * | 2007-04-04 | 2007-05-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| MX2009013119A (es) * | 2007-06-15 | 2010-03-04 | Newron Pharm Spa | Derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanamida sustituidos y su uso como moduladores del canal de sodio y/o potasio. |
| EP3257842B1 (en) * | 2007-12-11 | 2020-11-18 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Therapeutic use of 2-[4-(3- or 2-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamides with high purity degree |
| NZ586182A (en) * | 2007-12-19 | 2012-02-24 | Newron Pharm Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of psychiatric disorders |
| US10793515B2 (en) | 2008-03-19 | 2020-10-06 | Aurimmed Pharma, Inc. | Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders |
| US9212155B2 (en) * | 2008-03-19 | 2015-12-15 | Aurimmed Pharma, Inc. | Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders |
| US9206143B2 (en) | 2008-03-19 | 2015-12-08 | Aurimmed Pharma, Inc. | Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders |
| EP2314569A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-27 | Merck Patent GmbH | Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof |
| PT2563355T (pt) | 2010-04-27 | 2016-09-02 | Newron Pharm Spa | Processo para a produção de sais metanossulfonato de ralfinamida ou dos seus enantiómeros r |
| KR101679568B1 (ko) | 2014-10-02 | 2016-11-28 | 한국과학기술연구원 | 알파-아미노아미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| CN106795098B (zh) | 2014-10-02 | 2020-07-14 | 默加拜奥伍德有限公司 | α-氨基酰胺衍生化合物及包含其的药物组合物 |
| WO2016102967A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Convergence Pharmaceuticals Limited | Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives |
| US10464896B2 (en) | 2015-06-11 | 2019-11-05 | Basilea Pharmaceutica International AG | Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof |
| CN105061245A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-11-18 | 成都维恒医药科技有限公司 | 一种高纯度沙芬酰胺的制备方法 |
| JP2020536870A (ja) | 2017-10-05 | 2020-12-17 | バイオジェン インコーポレイテッド | アルファカルボキサミドピロリジン誘導体の調製方法 |
| CN110240557B (zh) | 2018-03-08 | 2023-05-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡咯烷酰胺衍生物及其用途 |
| WO2019205147A1 (zh) * | 2018-04-28 | 2019-10-31 | 上海璃道医药科技有限公司 | 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途 |
| CN108997163A (zh) * | 2018-07-18 | 2018-12-14 | 华东理工大学 | 含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途 |
| US11111208B2 (en) | 2019-06-17 | 2021-09-07 | RK Pharma Solutions LLC | Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate |
| EP3772510B1 (en) | 2019-08-06 | 2024-02-14 | Medichem, S.A. | Process for preparing safinamide |
| CN110938014A (zh) * | 2019-11-28 | 2020-03-31 | 岳千奥 | 取代苯氧酰胺衍生物、应用及用于治疗帕金森病的药物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1140748A (en) * | 1966-06-23 | 1969-01-22 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives |
| US4049663A (en) * | 1972-06-06 | 1977-09-20 | Allen & Hanburys Limited | Ethylene diamine derivatives |
| US4311853A (en) * | 1979-02-06 | 1982-01-19 | The Radiochemical Centre Limited | Selenium derivatives of thyroxine and tri-iodothyronine |
| DE3050800C2 (hu) * | 1979-03-22 | 1989-06-22 | Continental Pharma Inc., Bruessel/Bruxelles, Be | |
| US4267354A (en) * | 1979-04-25 | 1981-05-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted amides having antiinflammatory activity and intermediates |
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| GB8409015D0 (en) * | 1984-04-06 | 1984-05-16 | Eschem Ltd | Binding |
| DE3416693A1 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur behandlung von cellulosischen fasermaterialien |
| US4839369A (en) * | 1985-04-16 | 1989-06-13 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4725619A (en) * | 1985-04-16 | 1988-02-16 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4715619A (en) * | 1986-01-13 | 1987-12-29 | Printmark, Inc. | Book jacket |
| GB8714901D0 (en) * | 1986-07-23 | 1987-07-29 | Ici Plc | Amide derivatives |
-
1990
- 1990-05-22 IL IL9446690A patent/IL94466A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-23 NZ NZ233785A patent/NZ233785A/xx unknown
- 1990-05-23 CZ CS902520A patent/CZ281420B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-05-24 YU YU102290A patent/YU48322B/sh unknown
- 1990-05-24 IE IE187890A patent/IE63934B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-24 MY MYPI90000843A patent/MY105618A/en unknown
- 1990-05-25 HU HU905133A patent/HUT55348A/hu unknown
- 1990-05-25 DE DE90109950T patent/DE69004337T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 KR KR1019910700086A patent/KR0179661B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-25 AT AT90109950T patent/ATE96775T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-25 JP JP2507938A patent/JP2771328B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 RU SU925011522A patent/RU2097371C1/ru active
- 1990-05-25 AU AU57299/90A patent/AU645752B2/en not_active Expired
- 1990-05-25 CN CN90103800A patent/CN1027588C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 EP EP90109950A patent/EP0400495B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 PT PT94160A patent/PT94160B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-25 EP EP90908218A patent/EP0426816A1/en active Pending
- 1990-05-25 DK DK90109950.7T patent/DK0400495T3/da active
- 1990-05-25 WO PCT/EP1990/000841 patent/WO1990014334A1/en active IP Right Grant
- 1990-05-25 ES ES90109950T patent/ES2062174T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 US US07/646,596 patent/US5236957A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 CA CA002033190A patent/CA2033190C/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-23 NO NO910270A patent/NO179944C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-23 FI FI910354A patent/FI114792B/fi active
-
1993
- 1993-05-25 US US08/065,888 patent/US5391577A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-17 US US08/343,853 patent/US5502079A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00703P patent/HU211550A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT55348A (en) | Process n-phenyl-alkyl-substituted alpha-aminocarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP5699152B2 (ja) | リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用 | |
| US7459585B2 (en) | Benzene derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| EP0711289B1 (en) | Piperazine compounds used in therapy | |
| RU2424227C2 (ru) | Антагонист рецептора s1p3 | |
| JPH0692926A (ja) | 新規のナフチルエチル尿素およびナフチルエチルチオ尿素、それらの製造方法、ならびにそれらを含む薬剤組成物 | |
| US20060183791A1 (en) | Substituted p-diaminobenzene derivatives | |
| JP5265528B2 (ja) | 治療用フルオロエチル尿素 | |
| HUT70944A (en) | Substituted (arylalkylaminobenzyl)-aminopropionamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. them with anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity | |
| ES2275939T3 (es) | Derivados de aminociclohexano heteroaril sustituidos. | |
| HUT62285A (en) | Process for producing dithianes and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| KR20050115919A (ko) | 치환된 ｐ-디아미노벤젠 유도체 | |
| JP2747013B2 (ja) | ブテン酸又はプロペン酸誘導体 | |
| TW200524849A (en) | Hydroxyalkylamide derivatives | |
| FR2654100A1 (fr) | Arylalkylenediamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JPH10251224A (ja) | 新規なチオカルバミン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |