ES2275939T3 - Derivados de aminociclohexano heteroaril sustituidos. - Google Patents

Derivados de aminociclohexano heteroaril sustituidos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I (Ver fórmula) en la cualU es O o un par aislado; V es un enlace simple, O, S, -CH=CH-CH2-O-, -CH=CH-, o -C equiv C-,m y n independientemente uno del otro son 0 a 7 y m+n es 0 a 7, con la condición de que m no es 0 si V es O o S,o es 0 a 2,A 1 es hidrógeno, alquilo C1 & 8722; 7, hidroxi-alquilo C1 & 8722; 7, o alquenilo de hasta 7 átomos de carbono,A 2 es alquilo C1 & 8722; 7, cicloalquilo C3 & 8722; 10, cicloalquilo-C3 & 8722; 10-alquilo C1 & 8722; 7, o alquenilo de hasta 7 átomos de carbonoopcionalmente sustituido con R 1 , oA 1 y A 2 están unidos entre sí para formar un anillo y -A 1 -A 2 - es alquileno C1 & 8722; 7 o alquenileno de hasta 7 átomos decarbono opcionalmente sustituido con R 1 en el cual un grupo -CH2- de -A 1 -A 2 - puede estar opcionalmentereemplazado con NR 2 , S u O,A 3 y A 4 independientemente uno del otro son hidrógeno o alquilo C1 & 8722; 7, o A 3 y A 4 están unidos entre sí para formar un anillo conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos y -A 3 -A4 - es -(CH2)2 & 8722; 5-,A 5 es hidrógeno, alquilo C1 & 8722; 7, o alquenilo de hasta 7 átomos de carbono,A 6 es piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes indepen-dientementeseleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 & 8722; 7, alquilo C1 & 8722; 7-cicloalquilo C3 & 8722; 10, tio-alcoxiC1 & 8722; 7, cicloalquilo C3 & 8722; 10, carbamoilo, carboxi, carboxi-alquilo C1 & 8722; 7, ciano, amino, mono- y di-alquilamino C1 & 8722; 20,alcoxi C1 & 8722; 7, alcoxi C1 & 8722; 7-alquilo C1 & 8722; 7, alcoxi C1 & 8722; 7-carbonilo, alcoxi C1 & 8722; 7-carbonilo-alquilo C1 & 8722; 7, alquenilo dehasta 7 átomos de carbono, alquinilo de hasta 7 átomos de carbono, arilo, arilo-alquilo-C1 & 8722; 7, ariloxi, halógeno,heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo-alquilo-C1 & 8722; 7 y trifluormetilo,R 1 es hidroxi, hidroxi-alquilo-C1 & 8722; 7, alcoxi C1 & 8722; 7, alcoxi-carbonilo C1 & 8722; 7, halógeno, CN, N(R 3 ,R 4 ) o tio-alcoxi-C1 & 8722; 7,R 2 , R 3 y R 4 independientemente uno del otro son hidrógeno o alquilo C1 & 8722; 7, y sus sales farmacéuticamente aceptables con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea trans-[4-(2-dipropilamino-etil)-ciclohexil]-pirimidin-2-il-amina;en donde...

Description

Derivados de aminociclohexano heteroaril sustituidos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados ciclohexano, a su manufactura y a su uso como medicamento. En particular, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I)
1
en la cual
U
es O o un par aislado;
V
es un enlace simple, O, S, -CH=CH-CH_{2}-O-, -CH=CH-, o -C\equivC-,
m y n independientemente uno del otro son 0 a 7 y m+n es 0 a 7, con la condición de que m no es 0 si V es O o S,
o
es 0 a 2,
A^{1}
es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, o alquenilo inferior,
A^{2}
es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con R^{1}, o
A^{1} y A^{2} están unidos entre sí para formar un anillo y -A^{1}-A^{2}- es alquileno inferior o alquenileno inferior opcionalmente sustituido con R^{1} en el cual un grupo -CH_{2}- de -A^{1}-A^{2}- puede estar opcionalmente reemplazado con NR^{2}, S u O,
A^{3} y A^{4} independientemente uno del otro son hidrógeno o alquilo inferior, o
A^{3} y A^{4} están unidos entre sí para formar conjuntamente un anillo con el átomo de carbono al cual están unidos y -A^{3}-A^{4}- es -(CH_{2})_{2-5}-,
A^{5}
es hidrógeno, alquilo inferior, o alquenilo inferior,
A^{6}
es piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior-cicloalquilo, tio-alcoxi inferior, cicloalquilo, carbamoilo, carboxi, carboxi-alquilo inferior, ciano, amino, mono- y dialquilamino, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, alcoxi inferior-carbonilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilo-alquilo-inferior, ariloxi, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo-alquilo-inferior y trifluormetilo.
R^{1}
es hidroxi, hidroxi-alquilo-inferior, alcoxi-inferior, alcoxicarbonilo-inferior, halógeno, CN. N(R^{3},R^{4}) o tio-alcoxi-inferior,
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente uno del otro son hidrógeno o alquilo inferior,
y sus sales farmacéuticamente aceptables con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea trans-[4-(2-dipropilamino-etil)-ciclohexil]-pirimidin-2-il-amina.
Los compuestos de la presente invención inhiben la 2,3-oxidoescualeno-lanosterol ciclasa (EC 5.4.99), que es necesaria para la biosíntesis del colesterol, ergosterol y otros esteroles. Los factores de riesgo causales que promueven directamente el desarrollo de la ateroesclerosis coronaria y periférica incluyen colesterol de elevada lipoproteína de baja densidad. (LDL-C), colesterol de baja lipoproteína de alta densidad (HDL-C), hipertensión, humo de cigarrillos, y diabetes mellitus. Otros factores de riesgo sinérgico incluyen concentraciones elevadas de lipoproteínas ricas en triglicéridos (TG), partículas pequeñas, densas, de lipoproteína de baja densidad, lipoproteína (a) (Lp(a)), y homocisteína. Los factores de riesgo de predisposición modifican los factores de riesgo causales o condicionales y por lo tanto afectan indirectamente la aterogénesis. Los factores de riesgo de predisposición son la obesidad, la inactividad física, historia familiar de CVD prematura, y sexo masculino. La fuerte conexión entre la enfermedad cardiaca coronaria (CHD) y los altos niveles de LDL-C en el plasma, y la ventaja terapéutica, de disminuir los niveles elevados de LDI-C, han quedado ahora bien establecidos (Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733; Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovascu. Dis. 2, 1992, 113-156; Illigworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23-42). Las placas ateroescleróticas, algunas veces inestables, ricas en colesterol, conducen a la oclusión de los vasos sanguíneos, lo cual da como resultado una isquemia o un infarto. Los estudios con respecto a la profilaxis primaria han demostrado que al disminuir los niveles de LDL-C del plasma se reduce la frecuencia de incidencias no fatales de CHD, y al mismo tiempo queda invariable la morbilidad general. La disminución de los niveles de LDL-C en el plasma en pacientes con CHD pre-establecido (intervención secundaria) reduce la mortalidad y morbidez de CHD; el meta-análisis de diferentes estudios muestra que
esta disminución es proporcional a la reducción del LDL-C (Ross et al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793-1802).
La ventaja clínica de bajar el colesterol es mayor para pacientes con CHD pre-establecido que para personas asintomáticas con hipercolesterolemia. De acuerdo con las normas corrientes, se recomienda el tratamiento para disminuir el colesterol a pacientes que han sobrevivido a un infarto de miocardio o a pacientes que sufren de angina de pecho u otra enfermedad ateroesclerótica, con un nivel de LDL-C objetivo de 100 mg/dl.
Las preparaciones tales como secuestradores de ácido biliar, fibratos, ácido nicotínico, probucol, así como también estatinas, es decir, inhibidores de HMG-Co-A reductasa así como también simvastatina y atorvastatina, se usan para terapias usuales convencionales. Las mejores estatinas reducen eficazmente el LDI-C del plasma en por lo menos un 40%, y también los triglicéridos del plasma, un factor de riesgo sinérgico, pero en forma menos eficaz. En contraste, los fibratos reducen eficazmente los triglicéridos del plasma, pero no el LDL-C. Las combinaciones de una estatina y un fibrato demostraron ser muy eficaces para disminuir los LDL-C y los triglicéridos (Ellen and McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B), pero la seguridad de dicha combinación sigue siendo un punto de discusión (Shepherd, Eur. Herat J. 16, 1995, 5-13. Una única droga con un perfil mixto que combine una eficaz disminución tanto del LDL-C como de los triglicéridos, proveería un beneficio clínico adicional para pacientes asintomáticos y sintomáticos.
En los seres humanos, las estatinas son bien toleradas en dosis convencionales, pero las reducciones en los intermediarios que no son esterol en la vía de síntesis del colesterol tal como isopropenoles y co-enzima Q pueden estar asociados con eventos clínicos adversos cuando se administran dosis elevadas (Davignon et al., can J. Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson y Tobert, Drug Safety 14, 1996, 11-24).
Esto ha estimulado la búsqueda y el desarrollo de compuestos que inhiban la biosíntesis de colesterol, y que sin embargo actúen separados de la síntesis de estos importantes intermediarios que no son esterol. La 2,3-oxidoescualeno: lanoesterol ciclasa (OSC), una enzima microsomal, representa un objetivo único como droga para disminuir el colesterol (Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark, et al., J. Lipid Res. 37, 1996, 148-158). La OSC está cadena abajo del pirofosfato de farnesilo, más allá de la síntesis de isoprenoide y co-enzima Q. En hamsters, dosis farmacológicamente activas de un inhibidor OSC no mostraron ningún efecto secundario adversos en contraste con una estatina que redujo la ingestión de alimento y el peso corporal, y aumentó la bilirrubina del plasma, el peso del hígado y el contenido de triglicéridos del hígado (Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390). Los compuestos descritos en la Solicitud de Patente Número 636.367, que inhiben la OSC y que disminuyen el colesterol total en el plasma, pertenecen a estas sustancias.
La inhibición de OSC no desencadena la sobreexpresión de HMGR debido a un mecanismo autorregulador negativo, indirecto que involucra la producción de 24(S)2,5-epoxicolesterol (Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelson et al., J. Bio. Chem. 256, 1981, 1067-1068; Spencer et al., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13.391-13.394; Panini et al., J. Lipid Res. 27, 1.190-1.204; Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425). Este mecanismo autorregulador negativo es fundamental para el concepto de inhibición de la OSC debido a que (i) potencia sinérgicamente el efecto inhibidor primario con una sub-regulación indirecta de HMGR, y (ii) previene la acumulación masiva del precursor monóxido escualeno en el hígado. Además, se halló que el 24(S)-2,5-epoxicolesterol era uno de los agonistas más potentes del receptor nuclear LXR (Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271). Considerando que el 24(S)-2,5-epoxicolesterol es un sub-producto de inhibición de OSC, llegamos a la hipótesis de que los inhibidores de OSC de la presente invención podrían activar también indirectamente las vías que dependen de LXR tales como (i) colesterol-7-alfa-hidroxilasa para aumentar el consumo de colesterol a través de la ruta de ácido biliar, (ii) expresión de las proteínas ABC con potencial para estimular el transporte inverso del colesterol y para aumentar los niveles de HDL-C en el plasma (Vankateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14.700-14.707; Coster et al., J. Biol. Chem. June 2000, en press; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitz and Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505-D514), y/o para inhibir la absorción intestinal del colesterol (Mangelsdorf, XIIth international Symposium on Atherosclerosis, Stockolm, Junio 2000). Además, posibles opiniones cruzadas llevaron a una hipótesis de que el ácido graso y el metabolismo del colesterol son intermediados por el LXR del hígado (Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752).
Los presentes compuestos de la fórmula I inhiben la OSC y por lo tanto inhiben también la síntesis del colesterol, ergosterol y otros esteroles, y reducen los niveles de colesterol en el plasma. Por lo tanto pueden usarse en la terapia profilaxis de hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis y enfermedades vasculares en general. Además, pueden usarse para la terapia y/o prevención de micosis, infecciones parasitarias, cálculos vesicales, desórdenes colestáticos del hígado, tumores y desórdenes hiperproliferativos, por ejemplo piel hiperproliferativa y desórdenes vasculares. Además, se ha hallado inesperadamente que los compuestos de la presente invención pueden ser también de uso terapéutico para mejorar la tolerancia a la glucosa, para tratar y/o prevenir enfermedades relacionadas tales como diabetes. Los compuestos de la presente invención exhiben además propiedades farmacológicas mejoradas en relación con compuestos conocidos.
A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se dan con el fin de ilustrar y definir el significado y alcance de los varios términos usados para describir aquí la invención.
En esta memoria, el término "inferior" se usa para indicar un grupo que consiste en uno a siete, preferiblemente uno a cuatro átomos de carbono.
El término "par aislado" se refiere a un par de electrones no ligados, en particular al par de electrones no ligado de un nitrógeno, en por ejemplo una amina.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, prefiriéndose flúor, cloro y bromo.
El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarbonado alifático, monovalente, saturado de cadena ramificada o recta de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior tal como se describen a continuación son los grupos alquilo preferidos.
El término "alquilo inferior" solo o en combinación con otros grupos se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena recta o ramificada de uno a siete átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica adicionalmente mediante radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de tres a diez átomos de carbono, preferiblemente de tres a seis átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es un alquilo. El término "alcoxi-inferior" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es alquilo inferior. El término "tio-alcoxi" se refiere al grupo R'-S-, donde R' es un alquilo. El término "tio-alquilo inferior" se refiere al grupo R'-S-, donde R' es un alquilo inferior.
El término "alquenilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un residuo hidrocarbonado de cadena recta o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 20, preferiblemente hasta 16 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquenilo inferior tal como se describen a continuación son también los grupos alquenilo preferidos. El término "alquenilo inferior" se refiere a un residuo hidrocarbonado de cadena recta o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 7, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo, 2-propenilo.
El término "alquinilo" solo o en combinación con otros grupos se refiere a un residuo hidrocarbonado de cadena recta o ramificada que comprende un triple enlace y hasta 20, preferiblemente hasta 126 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquinilo inferior tal como se describen a continuación son también los grupos alquinilo preferidos. El término "alquinilo inferior" se refiere a un residuo hidrocarbonado de cadena recta o ramificada que comprende un triple enlace y hasta 7, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo, 2-propinilo.
El término "alquileno" se refiere a un residuo hidrocarbonado alifático saturado divalente de cadena recta o ramificada de 1 hasta 20 átomos de carbono, preferiblemente hasta 16 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno inferior tal como se describen a continuación son también los grupos alquileno preferidos. El término "alquileno inferior" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático saturado divalente de cadena recta o ramificada de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquileno o alquileno inferior de cadena recta son los grupos preferidos.
El término "alquenileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado divalente de cadena recta o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 20 átomos de carbono, preferiblemente hasta 16 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquenileno inferior tal como se describen a continuación son también los grupos alquenileno preferidos. El término "alquenileno inferior" se refiere a un grupo hidrocarbonado divalente de cadena recta o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 7, preferiblemente hasta 5 átomos de carbono. Los grupos alquenileno o alquenileno inferior de cadena recta son los grupos preferidos.
El término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo, preferiblemente al grupo fenilo, al cual puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-, alquileno inferior (que forma por ejemplo un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF_{3}, NH_{2} N (H, alquilo inferior, N(alquilo inferior)_{2}, aminocarbonilo, carboxi, NO_{2}, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior. Los sustituyentes preferidos son halógeno, CF_{3}, CN, alquilo inferior y/o alcoxi inferior.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede comprender 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, tales como furilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo o pirrolilo. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón de sustitución tal como el que se describió previamente con referencia al término "arilo".
El término "heterociclilo" tal como se usa aquí, se refiere a heterociclos monocíclicos no aromáticos con 5 ó 6 miembros de anillo que comprenden 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de heterociclos apropiados son pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-tiazolilo. Un grupo heterocíclico puede tener un patrón de sustitución tal como el que se describió previamente con referencia al término "arilo".
El término "sales farmacéuticamente aceptables" comprende sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares, que son no tóxicos para los organismos vivos. Las sales preferidas son fosfatos, citratos, fumaratos, formiatos, clorhidratos, bromhidratos y sales de ácido metansulfónico.
En forma detallada, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
2
en la cual
U
es O o un par aislado;
V
es un enlace simple, O, S, -CH=CH-CH_{2}-O-, -CH=CH-, o -C\equivC-,
m y n independientemente uno del otro son 0 a 7 y m+n es 0 a 7, con la condición de que m no es 0 si V es O o S,
o
es 0 a 2,
A^{1}
es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, o alquenilo inferior,
A^{2}
es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo-inferior, o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con R^{1}, o
A^{1} y A^{2} están unidos entre sí para formar un anillo y -A^{1}-A^{2}- es alquileno inferior o alquenileno inferior opcionalmente sustituido con R^{1} en el cual un grupo -CH_{2}- de -A^{1}-A^{2}- puede estar opcionalmente reemplazado con NR^{2}, S u O,
A^{3} y A^{4} independientemente uno del otro son hidrógeno o alquilo inferior, o -A^{3}-A^{4}- están unidos entre sí para formar conjuntamente un anillo con el átomo de carbono al cual están unidos y A^{3}-A^{4}- es -(CH_{2})_{2-5}-,
A^{5}
es hidrógeno, alquilo inferior, o alquenilo inferior,
A^{6}
es piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior-cicloalquilo, tio-alcoxi inferior, cicloalquilo, carbamoilo, carboxi, carboxi-alquilo inferior, ciano, amino, mono- y dialquilamino, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, alcoxi inferior-carbonilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilo-alquilo-inferior, ariloxi, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo-alquilo inferior y trifluormetilo.
R^{1}
es hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi carbonilo inferior, halógeno, CN, N(R^{3},R^{4}) o tio-alcoxi-inferior,
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente uno del otro son hidrógeno o alquilo inferior, y sus sales farmacéuticamente aceptables con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea [4-(2-dipropilamino-etil)-ciclohexil]-pirimidin-2-il-amina.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) tal como los descritos previamente, en los cuales V, es un enlace simple, O, -CH=CH-CH_{2}-O-, o -C\equivC-, se refiere a una realización preferida de la presente invención. Los compuestos más preferidos definidos precedentemente son aquellos en los cuales V es -C\equivC-.
En otra realización preferida de la presente invención, m es 0 a 3, más preferiblemente m es 0. Los compuestos de fórmula (I), en los cuales n es 0 ó 1, también son preferidos, prefiriéndose aún más aquellos compuestos en los cuales n es 0. Los compuestos que se han descrito precedentemente en los cuales la cantidad de átomos de carbono de
(CH_{2})_{m}, V y (CH_{2})_{n} conjuntamente es 7 o menos, también son preferidos. Otros compuestos preferidos de fórmula (I) tal como los descritos precedentemente son aquellos en los cuales 0 es 0 ó 1.
Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos en los cuales A^{1} representa alquilo inferior, preferiblemente aquellos en los cuales A^{1} es etilo o metilo. Otro grupo de compuestos preferidos de la presente invención consiste en aquellos en los cuales A^{2} representa alquenilo inferior o alquilo inferior opcionalmente sustituido con R^{2}, donde R^{2} es hidroxi, o alcoxi inferior, prefiriéndose aquellos compuestos en los cuales A^{2} representa metilo, propilo hidroxi-etilo.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I), en los cuales A^{1} y A^{2} están unidos entre sí para formar un anillo y A^{1}-A^{2}- es alquileno inferior, prefiriéndose especialmente aquellos compuestos en los cuales -A^{1}-A^{2}- es
-(CH_{2})_{5}-.
En los compuestos en los cuales -A^{1}-A^{2}- están unidos entre sí para formar un anillo, dicho anillo es preferiblemente un anillo de 4, 5 ó 6 miembros tal como por ejemplo piperidinilo o pirrolidinilo.
Otra realización preferida de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los cuales A^{3} y A^{4} representan hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales A^{5} es hidrógeno o alquilo inferior se refieren también a una realización preferida de la presente invención, siendo una realización particularmente preferida la de aquellos compuestos en los cuales A^{5} es metilo. Otros compuestos preferidos son aquellos en los cuales A^{6} es piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, piridilo y tienilo. Los compuestos más preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales A^{6} es piridazinilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en bromo, cloro, etilo y piridilo, siendo particularmente preferidos aquellos compuestos en los cuales A^{6} es 5-bromo-pirimidin-2-ilo, 6-cloro-piridacin-3-ilo, 5-cloro-pirimidin-2-ilo, 5-piridin-4-il-pirimidin-2-ilo; 5-etilo-piridimidin-2-ilo.
Son compuestos preferidos de la fórmula general (I) los compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
Trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4-{3-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-prop-1-inil}-ciclohexil)-metil-amina,
Trans-{4-[3-(alil-metil-amino)-propil]-ciclohexil}-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-propil]-ciclohexil}-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(3-(dimetilamino-propil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-(4-{3-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-propil}-ciclohexil)-metil-amina,
Trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-pirimidin-2-il-amina,
Trans-(6-cloro-piridacin-3-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-(5-cloro-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-(5-bromo-piridin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-il)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-piridin-2-il-amina,
Trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-piracin-2-il-amina,
Trans-[2-[(3-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inil)-etil-amino]-etanol],
Trans-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexil]-amina],
Trans-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(3-dietilamino-1-il-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina],
Trans-[2-[(3-{4-[(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inil)-etil-amino]-etanol],
Trans-[2-[(3-{4-[(5-cloro-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inil)-etil-amino]-etanol],
Trans-2-[(3-{4-[(5-bromo-piridin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inil)-etil-amino]-etanol,
Trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-(5-piridin-4-il-pirimidin-2-il)-amina,
Trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-(5-tiofen-3-il-pirimidin-2-il)-amina,
Trans-6-(metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-amino)-nicotinonitrilo,
Trans-6-{metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexil]-amino}-nicotinonitrilo,
Trans-6-{[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amino}-nicotinonitrilo,
Trans-(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexil]-amina,
Trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-amina,
Trans-(5-bromo-piridin-2-il)-[4-(4-dimetilamino-but-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexil]-amina,
Trans-(5-cloro-pirimidin-2-il)-metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexil]-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(4-dimetilamino-butil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[2-(4-dimetilaminometil-ciclohexil)-etil]-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-ciclohexil]-amina,
Trans-(2E)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(4-dimetilamino-but-2-eniloxi)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-(2E)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-[4-(4-piperidin-1-il-but-2-eniloxi)-ciclohexil]-amina,
Trans-(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-[4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexil]-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-ciclohexil]-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[2-(4-piperidin-1-il-metil-ciclohexil)-etil]-amina,
Trans-(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-amina,
Trans-(6-cloro-piridacin-3-il)-[4-(3-dietilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-(6-cloro-piridacin-3-il)-[4-(4-dimetilamino-but-2-inil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-(6-cloro-piridacin-3-il)-[4-(4-piperidin-1-il-but-2-inil)-ciclohexil]-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(4-dimetilamino-but-2-inil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-[4-(4-piperidin-1-il-but-2-inil)-ciclohexil]-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-ciclohexil]-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[2-(4-dimetilaminometil-ciclohexil)-etil]-metil-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-ciclohexil)-etil]-amina,
Trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-(6-metil-piridacin-3-il)-amina,
Trans-2-[etil-(3-{4-[metil-(6-metil-piridacin-3-il)-amino]-ciclohexil}-prop-2-inil)-amino]-etanol,
Trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-(6-metoxi-piridacin-3-il)-metil-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-metil-amina,
Trans-2-{[3-(4-{[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inil]-etil-amino}-etanol,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-amina,
Trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-amino,
Trans-2-{etil-[3-(4-{[(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inil]-amino}-etanol,
Trans-(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-amina,
Trans-(6-cloro-piridacin-3-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-metil-amina,
Trans-2-{[3-(4-{[(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inil]-etil-amino}-etanol,
Trans-(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-amina,
Trans-2-[(4-{2-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-etil}-ciclohexilmetil)-etil-amino]-etanol,
Trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-metil-(5-propil-pirimidin-2-il)-amina,
Trans-2-{etil-[3-(4-{[metil-(5-propil-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inil]-amino}-etanol,
Trans-(5-cloro-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-metil-amina,
Trans-2-{[3-(4-{[(5-cloro-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inil]-etil-amino}-etanol,
Trans-3-[(4-{2-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-etil}-ciclohexilmetil)-amino]-propan-1-ol, y
Trans-3-[(4-{2-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-etil}-ciclohexilmetil)-metil-amino]-propan-1-ol,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Son compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) aquellos seleccionados del grupo que consiste en:
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-(6-cloro-piridacin-3-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-(5-cloro-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexil]-amina],
Trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-(5-piridin-4-il-pirimidin-2-il)-amina,
Trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-metil-amina,
Trans-2-{[3-(4-{[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inil]-etil-amino}-etanol,
Trans-2-{etil-[3-(4-{[(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inil]-amino}-etanol,
Trans-(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-amina,
y
Trans-2-{[3-(4-{[(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inil]-etil-amino}-etanol,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y en forma de enantiómeros ópticamente puros o como racematos. Pueden existir como cis- o trans-isómeros. La invención abarca todas estas formas. Se prefieren los compuestos de fórmula (I) que son trans-isómeros con referencia al anillo ciclohexilo.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención pueden derivarse en grupos funcionales para proveer derivados que son capaces de convertirse nuevamente al compuesto original in vivo.
La presente invención se refiere también al procedimiento para la manufactura de compuestos de fórmula (I) tal como se han descrito anteriormente, donde dicho procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
3
con un compuesto (A^{1}, A^{2}, U)N-C(A^{3},A^{4})-(CH_{2})m-M, en el cual V es O o S, M es mesilato, tosilato, triflato, Cl, Br o I, y U, A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4}, A^{5}, A^{6}, m, n y o son tal como se definen anteriormente, o donde HV es mesilato, tosilato, triflato, Cl, Br o I, y M es OH, SH, o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
4
con un compuesto NHA^{1}A^{2}, donde M es mesilato, tosilato, triflato, Cl, Br o I, y A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4}, A^{5}, A^{6}, V, m, n y O son tal como se han definido anteriormente, y convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (I) tal como el definido anteriormente a una sal farmacéuticamente aceptable,
y opcionalmente convertir un compuesto de fórmula (II) tal como el definido anteriormente donde U es un par aislado a un correspondiente compuesto en el cual U es O.
Las reacciones de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto (A^{1},A^{2},U)N-C(A^{3},A^{4})-(CH_{2})m-M, pueden llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos en el arte y descritos en el Esquema 5 en un solvente tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o nitrometano en presencia de una base tal como hidruro de sodio o 2,6-di-ter-butilpiridina en un rango de temperatura de por ejemplo 0ºC a 80ºC. Las reacciones de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto NHA^{1}A^{2} pueden llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos en el arte y descritos en los Ejemplos preferiblemente en solventes tales como N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida o metanol, preferiblemente entre temperatura ambiente y 80ºC. Un compuesto tal como el definido anteriormente puede convertirse a una sal farmacéuticamente aceptable mediante procedimientos conocidos en el arte tales como por tratamiento con un ácido correspondiente en un solvente tal como metanol, etanol o diclorometano en un rango de temperatura de por ejemplo -20ºC y +40ºC. Un compuesto tal como el definido más arriba en el cual U es un par aislado puede convertirse a un compuesto en el cual U es O mediante procedimientos conocidos en el arte tales como por reacción con una mezcla de un aducto de peróxido de hidrógeno y urea y anhídrido ftálico en diclorometano a temperatura ambiente.
La invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) tal como los definidos anteriormente, cuando se manufacturan de acuerdo con un procedimiento tal como el definido anteriormente.
Tal como se describió anteriormente los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden usarse para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias y cálculos vesicales y/o para el tratamiento y/o profilaxis de la alteración de la tolerancia a la glucosa, diabetes, tumores y/o desórdenes hiperproliferativos, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia y/o hiperlipemia. Los desórdenes vasculares e hiperproliferativos de la piel entran particularmente en consideración como desórdenes hiperproliferativos.
La invención se refiere por lo tanto a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto tal como el definido anteriormente y un portador y/o coadyuvante farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos tal como los definidos previamente para ser usados como sustancias terapéuticas activas particularmente como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, enfermedades parasitarias, cálculos vesicales, tumores y/o desórdenes hiper-proliferativos y para el tratamiento y/o profilaxis de la alteración de la tolerancia a la glucosa y diabetes, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia y/o hiperlipemia.
En otra realización, la invención se refiere a un tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con OSC, tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, cálculos vesicales, tumores y/o desórdenes hiperproliferativos y/o para el tratamiento y/o profilaxis de la alteración de la tolerancia a la glucosa y diabetes, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia y/o hiperlipemia, donde dicho método comprende administrar un compuesto tal como el definido anteriormente a un ser humano o animal.
La invención se refiere además al uso de compuestos, tal como los definidos anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis que están asociadas con OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, cálculos vesiculares, tumores y/o desórdenes hiperproliferativos y/o para el tratamiento y/o profilaxis de tolerancia a la glucosa alterada y diabetes, preferiblemente para el tratamiento y/o para la profilaxis de hipercolesterolemia y/o hiperlipemia.
Además, la invención se refiere al uso de compuestos tal como los definidos más arriba para la preparación de medicamentos tal como los definidos más arriba, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, cálculos vesicales, tumores y/o desórdenes hiperproliferativos y/o para el tratamiento y/o profilaxis de la alteración de la tolerancia a la glucosa y diabetes, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia y/o hiperlipemia. Dichos medicamentos comprenden un compuesto tal como el definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden manufacturarse mediante los métodos que se dan a continuación, mediante los métodos que se dan en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas por los expertos en la materia. Los materiales de partida son comercialmente obtenibles o bien pueden prepararse por métodos análogos a los métodos que se dan a continuación o en los Ejemplos o por métodos conocidos en el arte.
Esquema 1
5 
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Esquema 2
100
6
7 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr \cr
\cr}
8
9
10 
\newpage
Esquema 1
El Esquema 1 hasta el Esquema 4 describe la síntesis de intermediarios. Cis- o trans-(4-metilaminometil-ciclohexil)-metanol (A^{5}= Me) que pueden obtenerse a partir de éster ter-butílico de ácido cis- o trans-(4-hidroximetil-ciclohexilmetil)-carbámico 1 [U.S. (1998) US 5.843.973 o U.S. (2000) US 6.022.969 A] por tratamiento con hidruro de litio aluminio en tetrahidrofurano entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de tetrahidrofurano (etapa a). La introducción de una función protectora ter-butoxicarbonilo por tratamiento con bicarbonato de di-ter-butilo en metanol/trietilamina entre -10ºC y temperatura ambiente provee el compuesto 3 (A^{5} = Me) (etapa b). El compuesto 1 puede ser primero O-protegido y N-alquilado en la función aminoprotegida con ter-butoxicarbonilo, con un haluro de alquilo o haluro de alquenilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y 80ºC para introducir los sustituyentes A^{5}; después de O-desprotección se obtiene el compuesto 3. El compuesto 3 es subsiguientemente oxidado al correspondiente aldehído 4 mediante el uso de por ejemplo condiciones de Swern: cloruro de oxalilo/sulfóxido de dimetilo/trietilamina en diclorometano, -78ºC a temperatura ambiente (etapa c).
Esquema 2
Se preparó Cis o trans-[4-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexil]-metanol 1 a partir de los correspondientes derivados bis-hidroximetil ciclohexano por tratamiento con un equivalente de n-butil litio en tetra-hidrofurano a -78ºC seguido de un equivalente de ter-butil-dimetil-cloro silano a -65ºC a temperatura ambiente. La mesilación de [4-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexil]-metanol 1 (cloruro de metansulfonilo en diclorometano y trietilamina a 0-10ºC) proporcionó el correspondiente metansulfonato, el cual se trató con cianuro de sodio en N,N-dimetilformamida a 80ºC para dar el compuesto ciano 2 (etapa a). La reducción directa del compuesto ciano 2, por ejemplo por hidrogenación con un catalizador de platino en metanol ácido provee la amina primaria 3 O-desprotegida (etapa b). El tratamiento del amino-alcohol 3, primero con bicarbonato de diterbutilo en diclorometano en presencia de trietilamina seguido de anhídrido acético y piridina en diclorometano provee el compuesto di-protegido 4 (etapa c). El compuesto 4 puede ser N-alquilado en la función amino primaria protegida con ter-butoxi carbonilo, con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo a temperatura comprendidas entre la temperatura ambiente y 80ºC para introducir los sustituyentes A^{5} y para proveer, después de disociación básica de la función acetato, el compuesto hidroxi primario 5 (etapa d). El compuesto hidroxi primaria 5 puede oxidarse subsiguientemente al correspondiente aldehído 6 mediante el uso de condiciones de Swern: cloruro de oxalilo/sulfóxido de dimetilo/trietilamina en diclorometano, -78ºC a temperatura ambiente (etapa e).
Esquema 3
El esquema 3 describe la síntesis del bloque 8 de estructuración de trans-aldehído puro. Opcionalmente se sintetiza ciclohexanol 1 sustituido con A^{5} mediante hidrogenación de los correspondiente 4-aminofenol, 4-hidroxi-bencilamina o tiramina. La amina 1 se convierte al derivado 2 protegido con N (por ejemplo ZCl, Na_{2}CO_{3}/THF/H_{2}O) (etapa a). La oxidación con TEMPO (radical 2,2,6,6-tetra-metilpiperidina 1-oxilo), e hipoclorito de sodio provee la cetona 3 (etapa b). La reacción de Witting con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio 4 en THF y t-butóxido de potasio como base provee el enol éter 5 (etapa c). Es posible en esta etapa una introducción de A^{5} (con A^{5}-halogenuro/NaH en DMF o DMA). Las hidrólisis del enol éter 5 con HCl 1N en THF a reflujo (etapa d) proveen el aldehído 6. El aldehído crudo 6 (como mezcla cis/trans) puede isomerizarse a través de bisulfito- adulto 7 (con pirosulfito disódico en agua/TBME, etapa e). El adulto de bisulfito 7 puede convertirse entonces al trans-aldehído puro 8 con Na_{2}CO_{3} acuoso en agua/TBME (etapa f).
Esquema 4
La preparación de los materiales de partida para los derivados ciclohexilo de la fórmula (I) en la cual V es un enlace simple, O, S, -CH=CH-CH_{2}-O-, -CH=CH-, o -C\equivC-, se describe en el Esquema 4. Para los compuestos donde n = 9, la síntesis se inicia a partir de ciclohexanol 1 el cual, se convierte al derivado Z o al derivado 2 BOC, por ejemplo ZCl, Na_{2}CO3, THF, H_{2}O o (BOC)_{2}, iPrOH, CH_{2}Cl_{2}, respectivamente (etapa a). Opcionalmente, puede introducirse A^{5} de dos maneras. La reducción de hidruro de litio aluminio provee el derivado metilamino el cual, está por ejemplo BOC-protegido para proporcionar los compuestos 3. El compuesto 2 puede ser también primero O-protegido y luego N-alquilado en la función amino protegida con ter-butoxi carbonilo con un haluro A^{5} en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y 80ºC para introducir los sustituyentes A^{5}; después de O-desprotección, se obtiene el compuesto 3 (etapa b) y luego se transfiere al derivado de A^{6} deseado 4b (etapa c).
La reacción de la etapa c puede llevarse a cabo en dos etapas:
Primera Etapa: Si es necesario, la introducción de HOCH_{2}(CH_{2})_{m}V-espaciador (V=O o CH=CHCH_{2}O) bajo condiciones de transferencia de fase (por ejemplo \alpha,\omega-dihaloalcanos o \alpha,\omega-dihaloalquenos, NaOH, nBu_{4}NHSO_{4}) provee el correspondiente halogenuro, el cual es hidrolizado al alcohol (por ejemplo con NaOH acuoso en THF o DMA). Alternativamente, el R''OCH_{2}(CH_{2})mV-Espaciador protegido con R'' puede introducirse con generación in situ del R''OCH_{2}(CH_{2})mO-triflato (a partir del correspondiente R'' O-alcanol con anhídrido trifluor-metansulfónico/2,6-di-ter-butilpiridina en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Este triflato se hace reaccionar luego con alcohol 3 con 2,6-di-ter-butilpiridina como base en nitrometano a temperatura ambiente hasta 60ºC para proporcionar R''OCH_{2}(CH_{2})_{m}V-elongado 3 [siguiendo el procedimiento de Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred, Synthetic methods. 41 Etherification of hidroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6]. Estos R''OCH_{2}(CH_{2})mV-elongado 3 están completamente O- y N-desprotegido (por ejemplo para R''=Bzl, con Pd/C y H_{2} en EtOH o MeOH/AcOH y para NA^{5}COOtBu con TFA en CH_{2}Cl_{2} para dar 4a).
Segunda etapa: La introducción del heteroarilo A^{6} para obtener 4b puede efectuarse con diferentes condiciones: Método A: La reacción del compuesto 4a con 2-halo-heteroaril/N-etildiisopropilamina de 1 hora a 5 días a 80ºC hasta 120ºC o DMA o sin solvente, o el Método B (para compuestos menos reactivos): la reacción del compuesto 4A con 2-halo-heteroaril/N-etildiisopropilamina/Cul o Nal durante 1-10 hasta a 120ºC o con calentamiento en microondas durante 0,5 a 6 horas a 120-150ºC en DMA.
Para n = 0, el material de partida es ciclohexano-ácido carboxílico 5 que es comercialmente obtenible o puede ser sintetizado (a partir del aldehído 6 mediante oxidación, esquema 3). El ácido 5 se convierte al derivado 6 mediante formación de éster (por ejemplo carbonil-dimidazol, metanol en THF), y opcionalmente puede ser A^{5}-alquilado usando hidruro de sodio y un derivado reactivo alquilo o alquenilo (etapa d). La reducción con hidruro de litio aluminio proporciona el alcohol N-protegido 7 el cual puede ser transformado a 4b (etapa f) tal como se describe para 3 a 4b.
Para n = 1, el material de partida es ácido ciclohexil acético 5 (puede derivar de ácido 4-nitrofenilacético de acuerdo con Karpavichyus, K.I.; Palaima, A.I.; Knunyants, I.L.; BACCAT; Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) EN; 29; 1980; 1.689-1.694; IASKA6; Izv. Akad Nauk SSSR Ser. Khim; RU; 10 1980; 2.374-2.379 o T.P. Johnston et al. Journal et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol. Nº 2, 279-290) que puede convertirse al alcohol correspondiente siguiendo el protocolo para el compuesto 5 a 4b. Alternativamente, puede sintetizarse el ácido ciclohexil acético 5 (por ejemplo a partir de cetona 3 esquema 3; a través de elongación C_{2} por reacción de Horner-Emmons con trietil fosfono acetato, alcoholato de sodio), y puede protegerse tal como se ha discutido en lo que antecede.
Para n>=2, el material de partida es el ácido ciclohexano-carboxílico 5. La elongación de la cadena de ácido (n>1) puede lograrse usando los métodos conocidos en el arte o los que se describen a continuación.
Para la elongación de C_{2}: la oxidación de Swern del alcohol 7 al correspondiente aldehído seguido de reacción de Horner-Emmons con acetato de trietil fosfono, alcoholato de sodio en un alcohol provee el éster insaturado 8 (etapa g). Esto puede someterse a hidrogenación con 10% de paladio sobre carbón y metanol por reducción con hidruro de litio aluminio en THF para proporcionar el alcohol de cadena alongado que puede transformarse a 4b (etapa h) tal como se ha descrito para 3 a 4b. Puede repetirse la secuencia 7 -> 8 para obtener si se desea, adicionalmente, compuestos C_{2}-elongados.
Para la elongación de C_{(m)}, puede usarse la metodología de Corey-Fuchs. Por lo tanto, el ácido 5 se convierte al derivado de Weinreb por tratamiento con N,O-dimetil-hidroxil-amina-clorhidrato con EDCl y HOBT en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente, A^{5} es alquilado (halogenuro A^{5} con NaH en DMF o DMA a 0ºC a temperatura ambiente) y se reduce con hidruro de litio aluminio al correspondiente aldehído 9 (etapa i). Este aldehído 9 puede tratarse con trifenil-fosfina, tetrabromometano y trietilamina en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC hasta temperatura ambiente para obtener el derivado 2,2-dibromo-vinilo 10. El reordenamiento con n-BuLi (ca 1,6 M en hexano) en THF a -78ºC, seguido de reacción con formaldehído (-78ºC a temperatura ambiente) provee el alcohol propargílico 12 [tea 1], siguiendo las condiciones descritas en: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Síntesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B.J. Org. Chem. 81996), 5.729-5.735; and Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perdin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21]. Para las cadenas laterales más largas, el reordenamiento se efectúa con n-BuLi (ca 1,6 M en hexano) en THF a -79ºC tal como se describió anteriormente, seguido de adición de un co-solvente tal como DMPU y reacción con 1-bromo-alcoholes O-protegidos 11 (etapa m) para obtener los compuestos O-protegidos 12.
La O-desprotección (si es necesaria) y la N-desprotección de 12 seguida de reacción con el 2-halo-heteroarilo, tal como se ha descrito previamente (etapa n), provee los derivados 4b (V=C\equivC-). Para V=CH=CH- o un enlace simple, la hidrogenación de 12, por ejemplo, con níquel Raney, 10% de Pd/C o PtO_{2}.H_{2}O/H_{2} (etapa o) y la reacción del compuesto 13 con el 2-halo-heteroarilo, tal como se describió anteriormente (etapa n), proporciona los derivados 4b.
Finalmente, el patrón de sustitución para A^{6} en el producto 4b puede manipularse: por ejemplo, mediante reacciones Suzuki si A^{6} es un Halo-heteroarilo o por desplazamientos nucleofílicos, por ejemplo, si A^{6} es 6-cloro-piridacina, la reacción con alcoholato de sodio DMA a 80ºC provee el compuesto alcoxi sustituido.
Esquema 5
La síntesis de los derivados éter (V=O y S) de la fórmula (I) se describe en el Esquema 5. Para la preparación de los derivados con n=0, el derivado ciclohexanol 1 (para la síntesis ver Esquema 1-4) puede tratarse bajo condiciones de transferencia de fase, por ejemplo, con \alpha,\omega-di-haloalquenos, NaOH, nBu_{4}NHSO_{4} para obtener el bromuro 2. Para n>0, el derivado alcohol 1 puede tratarse con \alpha,\omega-dihaloalquenos, (para C_{4} o alcanos más largos) en presencia de NaH en DMF 0ºC a temperatura ambiente para obtener el bromuro 2. Para alcanos más cortos, el método de elección es la generación in situ del haloalcano-triflato (a partir del correspondiente haloalcanol anhídrido trifluormetansulfónico/2,6-di-ter-butilpiridina en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC). Este haloalcano-triflato se hace reaccionar luego con alcohol 1 con 2,6-di-ter-butilpiridina como base en nitrometano a temperatura ambiente hasta 60ºC para obtener el bromuro 2 [siguiendo un procedimiento de Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41 Etherification of hidroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6].
La aminación del bromuro 2 con la amina A^{1}A^{2}NH en DMA o DMF, a temperatura ambiente o en MeOH a temperatura ambiente hasta reflujo provee la amina final 3, y opcionalmente puede agregarse DNU y Nal. En el caso en el cual A^{1} o A^{2} es un H, el segundo sustituyente puede introducirse en una segunda etapa, por ejemplo, por N-metilación con NaH_{2}PO_{3}/formaldehído. La amina 3 puede convertirse a una sal o al N-óxido 4 usando una mezcla de un aducto de peróxido de hidrógeno y urea y anhídrido ftálico en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente.
Alternativamente, el alcohol 1 puede convertirse a la amina 5 por adhesión del fragmento pre-ensamblado A^{1}A^{2}NC(A^{3}A^{4})(CH_{2})m-VH (V=O y S), el cual puede sintetizarse mediante métodos conocidos, al mesilato/halogenato del derivado 1 usando condiciones de alquilación (etapa d). Alternativamente, el fragmento A^{1}A^{2}NC(A^{3}A^{4})(CH_{2})m-OH puede también estar mesilado/halogenado y puede hacerse reaccionar con el derivado 1 usando condiciones alquilantes (etapa d). La amina 5 puede convertirse a su sal o al N-óxido 6, tal como se describió anteriormente (etapa c).
Finalmente, el patrón de sustitución para A^{6} en el producto 5 puede manipularse: por ejemplo por hidrólisis de un grupo N-acetilo a un NH_{2} o por reacciones de Suzuki si A^{6} es un halo-heteroarilo o por desplazamientos nucleofílicos, por ejemplo si A^{6} es 6-cloro-piridacina, por reacción con alcoholato de sodio en DMA a 80ºC se obtiene el compuesto sustituido con alcoxi.
Además, el patrón de sustitución de A^{1} o A^{2} puede modificarse, por ejemplo por tratamiento de hidroxietilamina con DAST.
Esquema 6
En el Esquema 6, se describe la síntesis de los ciclohexanos C-análogos de la estructura general (I) en la cual V es un enlace simple, -CH=CH- o -CH\equivCH-. La síntesis se inicia a partir del aldehído 1, el cual se describe en el Esquema 1-4. La extensión de la cadena secundaria se efectúa a través del método de Corey-Fuchs. El aldehído 1 se trata con trifenilfosfina, tetra-bromo-metano y trietilamina en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC hasta temperatura ambiente para proveer el derivado 2,2-dibromo-vinilo 2. El reordenamiento con n-BuLi (ca 1,6 M en hexano) en THF a -78ºC, seguido de reacción con formaldehído (-78ºC a temperatura ambiente, etapa b) conduce al alcohol propargílico 3a [siguiendo las condiciones descritas en: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Síntesis of the Pseudopterane (-)Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-kallolide B. J. Org. Chem. 81996), 61(/), 5729-5735; y Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christofer J. Synthesis of talaromycins A, B, C y E J. Chem. Soc.; Perkins Trans. 1 (1990), (5), 1415-21]. La desprotección BOC (TFA, CH_{2}Cl_{2}) seguido de tratamiento con A^{6}-heteroarilo, tal como se describió anteriormente (Esquema 4) proporciona los compuestos de la fórmula 3b.
Para cadenas laterales más largas, el reordenamiento de dibromoalqueno 2 se lleva a cabo con n-BuLi (ca 1,6 M en hexano) en THF a -78ºC tal, como anteriormente, seguido de adición de un co-solvente tal como DMPU y reacción con 1-bromo-alcoholes-O-protegidos 4 para proporcionar los compuestos O-protegidos 3a los cuales pueden desprotegerse al correspondiente derivado alquinol 3a en MeOH a 50-60ºC en presencia de una cantidad catalítica de tolueno-4-sulfonato de piridinio. La desprotección con BOC (TFA, CH_{2}Cl_{2}) seguida de tratamiento con A^{6}-heteroarilo tal como se describió anteriormente (esquema 4) provee los compuestos de la fórmula 3b (etapa c).
La mesilación del alcohol 3b con cloruro de metansulfonilo, piridina o lutidina con o sin DMAP en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC a temperatura ambiente provee el mesilato/cloruro o los derivados piridinio 5 que pueden convertirse a la amina 6b en DMA o MeOH a temperatura ambiente o a 50-70ºC con un exceso de la correspondiente amina NHA^{1}A^{2} (etapa e). En el caso en el cual A^{1} o A^{2} es un H, el segundo sustituyente puede introducirse en una segunda etapa, por ejemplo N-metilación con NaH_{2}PO_{3}/formaldehído.
Para obtener los compuestos 6b en los cuales A^{3} y/o A^{4} no es H y m>0, los compuestos 2 pueden reaccionar con los compuestos 10 bajo las mismas condiciones de la etapa c. Los bloques de estructuración 10 pueden prepararse por métodos conocidos.
Para la introducción del grupo (A^{1},A^{2})N-(A^{3},A^{4})- en el cual A^{3} y/o A^{4} no es H, y m=0, es necesario seguir un procedimiento de dos etapas: en primer lugar el reordenamiento del dibromuro 2 con n-BuLi (ca 1,6 M en hexano) en THF a -78ºC, seguido de reacción con el correspondiente aldehído (A^{3} o A^{4}-COH) a cetona (A^{3}COA^{4}, a -78ºC a temperatura ambiente), lo cual conduce al alcohol propargilico sustituido con A^{3}, A^{4} el cual puede ser luego transformado a un fósforo éster [ver: Barlett, Paul A.; McQuaid, Loretta A. Total Síntesis of (\pm)-metil shikimate y
(\pm)-3-phosphoshikimic acid. J. Am. Chem. Soc. (1984), 106(25), 7854-60] y se hace reaccionar con la (A^{1},A^{2})-amina deseada en presencia de tetrakis (trifenilfosfina) paladio en THF para obtener el compuesto 6a sustituido con A^{3}, A^{4} (etapa h). La desprotección con BOC (TFA, CH_{2}Cl_{2}) seguido de tratamiento con A^{6}-heteroarilo tal como se describió anteriormente (esquema 4) provee los compuestos de la fórmula 6b.
Los compuestos en los cuales V es un enlace simple o -CH=CH pueden obtenerse por hidrogenación del compuesto 6b con PtO_{2}\cdotH_{2}O/H_{2} (se obtiene el análogo saturado 8) o por hidrogenación con otros métodos conocidos (por ejemplo el Niquel Raney provee el análogo 8 de doble enlace). Alternativamente, el grupo alquino puede haber sido reducido en una etapa previa por ejemplo, alcohol 3a (por ejemplo reducción con LAH para m=0, proporciona V = trans-CH=CH- o hidrogenación con Pt/C o PtO_{2}\cdotH_{2}O provee V=CH_{2}Cl_{2}- (o un enlace simple respectivamente) y el compuesto resultante puede ser luego transformado adicionalmente a los compuestos finales 8 y/o 9.
Finalmente, el patrón de sustitución para A^{6} en el producto 6b u 8 puede ser manipulado: por ejemplo la hidrólisis de un grupo N-acetilo a un NH_{2} o por reacciones Suzuki si A^{6} es un Halo-heteroarilo o por desplazamientos nucleofílicos, por ejemplo, si A^{6} es 6-cloro-piridacina, la reacción con alcoholato de sodio en DMA a 80ºC proporciona el compuesto alcoxi sustituido.
Además, el patrón de sustitución de A^{1}o A^{2} puede modificarse, por ejemplo por tratamiento de hidroxietilamina con DAST. En el caso en el que A^{1} o A^{2} es un H, el segundo sustituyente puede introducirse en una segunda etapa, por ejemplo N-metilación con NaH_{2}PO_{3}/formaldehído.
Las aminas 6b y 8 pueden convertirse a una sal o tal como se describió en la etapa f al N-óxido 7 y 9 respectivamente usando una mezcla de un aducto de peróxido de hidrógeno y urea y anhídrido ftálico con CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente.
Esquema 7
Otra posible realización para la introducción de la cadena secundaria sustituida se describe en el Esquema 7. La síntesis del intermediario 2 principal comienza adhiriendo un éster de ácido \omega-hidroxialquilcarbonico al alcohol 1 a través de un triflato generado in situ de manera análoga a los métodos de Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41 Etherification of hidroxysteroids via trilfates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6 (etapa a). Alternativamente, el éster 2 puede prepararse a partir del bromuro 3 (síntesis descrita en el esquema 5) por tratamiento con por ejemplo acetocianhidrina en acetonitrilo, seguido de una reacción de Pinner e hidrólisis del imidato al éster correspondiente (etapa b).
Para V-CH=CH, el éster 2 o su ácido correspondiente puede prepararse a partir del aldehído 4 (síntesis descrita en el esquema 1-4) por tratamiento con el correspondiente reactivo de Wittig Ph_{3}P(CH_{2})_{m+1}CO_{2}R/H. Para V= un enlace, la hidrogenación del producto Wittig bajo condiciones convencionales provee el producto saturado 2.
Para V= -C\equivCH, el éster 2 o la amida 6 pueden derivar de los dibromo derivados 5 (síntesis de acuerdo con el Esquema 4) mediante reordenamiento con n-BuLi (ca 1,6 M en hexano) en THF a -78ºC, seguido de reacción con cloro-formiato (-> 2) o cloruro de dialquilcarbamoilo (-> 6a) (-78ºC a temperatura ambiente; etapa d). Para cadenas secundarias más largas, el reordenamiento del dibromo alqueno 5 puede llevarse a cabo con un n-BuLi (ca 1,6 M en hexano) en THF a -78ºC tal como anteriormente, seguido de adición de un cosolvente tal como DMPU y de reacción con un 1-bromo-alcohol alquílico Br-(CH_{2})mCH_{2}OH, protegido apropiado, seguido de oxidación para obtener el compuesto 2 en forma de un ácido (Etapa e).
La saponificación del éster 2 usando condiciones convencionales, por ejemplo LiOH en EtOH, MeOH o THF seguido de tratamiento con NHA^{1}A^{2} o NHA^{1}A', EDCl, HOBT y una base tal como base de Huenig, NEt_{3}, NMN en CH_{2}Cl_{2}, DMF, DMA o dioxano proporciona la amida 6a o 6b. La N-desprotección de 6a o 6b seguida de reacción con 2-halo-heteroarilo, tal como se describió en el Esquema 4 provee los derivados 6c y 6d.
La amida 6c puede ser transferida a la amina 7 (A^{3}, A^{4} = Me) por reacción con bromuro de metil magnesio, ZrCl_{4} en THF a baja temperatura (ver Stephen M. Denton, Anthony Wood, A. Modified Bouveault Reaction for the Preparation of \alpha,\alpha-dimethylamines from Amides, Synlett 1999, 1, 55-56) o por tratamiento con otros reactivos de grignard en presencia de ZrCl_{4} o Ti(OIPC)_{4} (ver V. Chalinski, A. de Meijere, A. versatile New Preparation of Cyclopropylamines from acid dialkylammides, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, No4, 413-4).
Para A^{1}=Me, A=OMe, la amida 6d puede tratarse con un reactivo de grignard A^{3}MgX para obtener la correspondiente cetona 8. La alquilación reductiva de la cetona 8 por tratamiento con NHA^{1}A^{2} en presencia de ortotitanato de tetraisopropilo, seguida de reducción con NaCNBH_{3} en etanol provee la amina 7 (ver: R.J. Mattson, K.M. Pham. D.J. Leuck, K.A. Cowen, J.O.C. 1990, 55, 2552-4).
Finalmente, el patrón de sustitución para A^{6} en el producto 7 puede ser manipulado: por ejemplo la hidrólisis de un grupo acetilo a un NH_{2} o mediante reacciones de Suzuki si A^{6} es un Halo-heteroarilo o mediante desplazamientos nucleofílicos, por ejemplo, si A^{6} es 6-cloro-piridacina, la reacción con alcoholato de sodio en DMA a 80ºC proporciona el compuesto sustituido con alcoxi.
Además, el patrón de sustitución de A^{1} o A^{2} puede modificarse por ejemplo por tratamiento del hidroxietilamina con DAST. En el caso en el que A^{1} o A^{2} es un H, el segundo sustituyente puede introducirse en una segunda etapa, por ejemplo con N-metilación con NaH_{2}PO_{3}/formaldehído.
La amina 7 puede convertirse a una sal o al N-óxido 9 usando una mezcla de aducto de peróxido de hidrógeno y urea y anhídrido ftálico en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente.
\newpage
Pueden obtenerse derivados cis- o trans-aminociclo-hexano puros por separación de las mezclas usando HPLC o bien usando materiales de partida esteroquímicamente definidos.
Los ensayos siguientes se llevaron a cabo para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) y de sus sales.
Inhibición de 2,3-óxidoescualeno-lanosterol ciclasa (OSC) microsomal de hígado humano
Se prepararon microsomas de hígado de un voluntario humano en buffer de fosfato de sodio (pH 7,4). Se midió la actividad de OSC en el mismo buffer, el cual, contenía también 1 mM de EDTA y 1 mM de ditiotreitol. Los microsomas fueron diluidos a 0,8 mg/ml de proteína en un buffer de fosfato frío. Se diluyó [^{14}C]R,S-monoxidoescualeno (MOS, 12,8 mCi/moles) a 20 n/Ci/\mul con etanol y se mezcló co buffer de fosfato-1% BSA (albúmina de suero bovino). Se diluyó una solución de carga de 1 mM de la sustancia de ensayo en DMSO hasta la concentración deseada con buffer de fosfato-1% de BSA. Se mostraron 40 \mul de microsomas y 20 \mul de la solución de la sustancia de ensayo y la reacción se inició subsiguientemente con 20 \mul de la solución [^{14}C]R,S-MOS. Las condiciones finales fueron, 0,4 mg/ml de proteínas microsomales y 30 \mul de [^{14}C]R,S-MOS en buffer de fosfato, pH 7,4, que contenía 0,5% de albúmina, DMSO < 0,1% y etanol > 2% en total un volumen de 80 \mul.
Al cabo de una hora a 37ºC se interrumpió la reacción por adición de 0,6 ml de 10% de KOH-metanol, 0,7 ml de agua y 0,1 ml de hexano:éter (1:1 v/v), el cual contenía 25 \mug de MOS no radioactivo y 25 \mug de lanosterol como portadores. Después de agitación se agregó a cada tubo de ensayo 1 ml de hexano:éter (i:1 v/v), y estos se agitaron nuevamente y luego se centrifugaron. La fase superior se transfirió a un tubo de ensayo de vidrio, y la fase inferior se extrajo nuevamente con hexano:éter y se combinó con el primer extracto. Se evaporó el extracto entero hasta sequedad con nitrógeno, se suspendió el residuo en 50 \mul de hexano:éter y se aplicó a una placa de gel de sílice. Se efectuó la separación cromatográfica en hexano:éter (1:1 v/v) como eluyente. Los valores de Rf para el sustrato MOS y el producto de lanosterol fueron de 0,91 y respectivamente de 0,54. Después del secado, se observaron el MOS radioactivo y el lanoesterol en la placa de gel de sílice. La relación de MOS a lanosterol se determinó a través de las bandas radioactivas para determinar el rendimiento de la reacción y la inhibición de OSC.
El ensayo se llevó a cabo por una parte con una concentración de sustancia de ensayo constante de 100 nM y se calculó el % de inhibición de OSC contra los controles. Los compuestos más preferidos de la presente invención exhiben inhibiciones de más de 50%. Además, el ensayo se llevó a cabo con diferentes concentraciones de la sustancia de ensayo y subsiguientemente se calculó el valor de Cl50, es decir, la concentración requerida para reducir la conversión de MOS en lanosterol hasta un 50% de valor de control. Los compuestos preferidos de la presente invención exhiben valores de Cl50 y de 1 nM a 10 \muM, preferentemente de 1-100 nM.
Los compuestos de la fórmula (I) y/o o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo e forma de preparaciones farmacéuticas para administración entérica parenteral o tópica. Pueden administrarse por ejemplo peroralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatinas duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, o tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. Se prefiere la administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera con la cual está familiarizada cualquier persona experta en la materia, siendo los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables descritos, opcionalmente, en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica conjuntamente con materiales portadores sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles, inertes, no tóxicos, apropiados y, si se desea, con los coadyuvantes farmacéuticos usuales.
Los materiales portadores apropiados no solamente son materiales portadores inorgánicos, sino que son también materiales portadores orgánicos. Por lo tanto, por ejemplo, pueden usarse lactosa, almidón de maíz y derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, materiales portadores para las tabletas tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina duras. Los materiales portadores apropiados para las cápsulas de gelatina blandas, son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo podrían no ser necesarios los portadores en el caso de cápsulas de gelatina blanda). Los materiales portadores apropiados para la producción de soluciones o jarabes, son por ejemplo agua, polioles sucrosa, azúcar invertida y similares. Son materiales portadores apropiados para soluciones para inyección el agua, los alcoholes los polioles el glicerol y los aceites vegetales. Los materiales portadores apropiados para supositorios, por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos. Son materiales portadores apropiados para preparaciones tópicas los glicéridos, los glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafines líquidas, los alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Entran en consideración como coadyuvantes farmacéuticos los agentes estabilizadores, preservadores, humectantes y emulsionantes, los agentes mejoradores de consistencia, agentes mejoradores de sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancia buffer, solubilizantes colorantes y agentes enmascaradores y antioxidantes usuales.
La dosis de compuesto de fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad que se desea controlar, de la edad y del estado individual del paciente y del modo de administración y naturalmente se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos, puede considerarse una dosis diaria de aproximadamente 1 a 1.000 mg, especialmente aproximadamente 1 a 100 mg. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso el compuesto podría administrarse con una o varias unidades de dosificación diarias, por ejemplo de 1 a 3 unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente 1-500 mg preferiblemente 1-100 mg, de un compuesto de fórmula (I). Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la siguiente invención en forma más detallada. Sin embargo no limitan el alcance en ninguna de sus formas.
Ejemplos Abreviaturas
AcOH = Ácido acético, BOC = t-butiloxicarbonilo, BuLi = Butillitio, CH_{2}Cl_{2} = diclorometano, DAST = Dietilamino-trifluoruro de azufre, DEAD = azodicarboxilato de dietilo, DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(1,5,5), DIBALH = hidruro de di-i-hidruro de butil aluminio, DMA = N,N-dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilamino piridina, DMF = N,N-dimetilformamida, DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, EDCl = N-(3-dimetilaminopropil)-N'-clorhidrato de etilcarbodiimida, EtOc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et_{2}O = éter dietílico, Et_{3}N = trietilamina, eq = equivalentes, HOBT = 1-hidroxibenzo-triazol, base de Huenig = iPr_{2}NEt = N-Etil diisopropilamina, LAH = hidruro de litio-triazol, LDA = diisopropilamida de litio, LiBH_{4} = borohidruro de litio, MeOH = metano, Nal = yoduro de sodio, PdCl_{2}(dppf) = (1,1'-Bis (difenilfosfina)ferroceno)dicloro-paladio (II). CH_{2}Cl_{2} (1:1), Pd(Ph_{3}P)_{4} = Tetrakis (trifenilfosfina)paladio, Red-Al = hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio, TEMPO = 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo, radical, TBDMSCl = cloruro de butildimetilsililo, TBME = éter t-Butil metílico, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, cuant = cuantitativo.
Observaciones generales
Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo argón.
Ejemplo 1
1.1.
Se trató una solución de 20 g (82,2 mmoles) de ácido trans-4-ter-butoxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico en 1,21 CH_{2}Cl_{2} con 12,83 g (131,5 mmoles) de clorhidrato de N,O-dimetil-hidroxilamina, 10,85 ml (98,6 mmoles) de N-metilmorfolina y a 0ºC con 18,91 g (98,64 mmoles) de EDCl y 12,62 g (82,2 mmoles) HOBT. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y se extrajo con 10% de KHSO_{4}/Et_{2}O (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado, 10% de NaCl y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} para proporcionar 24,25 g (cuantitativo de éster ter-butílico de ácido trans-[4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico, p.f. 130-140ºC, descomposición lenta; EM: 287 (MH^{+}).
1.2.
Se trató una solución de 24,18 g (82 mmoles) de éster ter-butílico de ácido trans-[4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-carbámico en 80 ml de DMF a 0ºC con 5,37 g (123 mmoles) de NaH (55% en aceite) en pequeñas porciones. La reacción se agitó durante una hora a 0ºC y luego se trató lentamente (20 minutos con 40,9 ml (656 mmoles) de yodo metano y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se agitó y neutralizó con KHSO_{4} acuoso al 10% y se vertió en agua/EtO_{2} (3x). La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso al 10% se secó sobre Na_{2}SO_{4} se evaporó y purificó por columna en gel de sílice evaporativa (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9:1 a 1:1) para proporcionar 20,69 g (84%) de éster ter-butílico de ácido trans-[4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-metil-carbámico; EM: 301 (MH^{+}).
1.3.
Una solución de 2,09 g (55 mmoles) de LAH en 250 ml de THF se enfrió a (-50ºC) y se trató durante 25 minutos con una solución de 15,02 g (50 mmoles) de éter ter-butílico de ácido trans-[4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexil]-metil-carbámico en THF. La reacción se calentó hasta +15ºC durante 3,5 horas, se enfrió a (-78ºC) y se hidrolizó con una suspensión de 15 g de MgSO_{4}\cdot7H_{2}O, 15 g de gel de sílice en 50 ml de KHSO_{4} acuoso al 10%. Se extrajo el baño refrigerante, se agregó THF, se agitó la mezcla durante 30 minutos y se filtró. Después de evaporación el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para proveer 12,83 (cuantitativo) de éster ter-butílico de ácido trans-(4-formil-ciclohexil)-metil-carbámico, EM: 241 (M).
1.4.
Una solución de 52,45 g (200 mmoles) de trifenilfosfina en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 33,16 (100 mmoles) de tetrabromometano (la reacción se calentó a reflujo), y después de 50 minutos con 32,06 ml (230 mmoles), se agregó trietilamina (la reacción se calentó a reflujo y se convirtió a un color violeta oscuro). Después de enfriamiento (0ºC), se agregaron durante 10 minutos 12,83 g (50 mmoles) de éster ter-butílico de ácido trans-(4-formil-ciclohexil)-metil-carbámico en 125 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se evaporó y se filtró a través de gel de sílice (se desactivó con hexano/0,5% en Et_{3}N) con hexano y luego con hexano/Et_{2}O 4:1 a 1:1 como eluyente para proveer 13,28 g (67%) de éster ter-butílico de ácido 13,28 g (67%) de trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-ciclohexil]-metil-carbámico, p.f.: 93-99ºC, dec.; EM: 396m (MH^{+}, 2Br).
1.5.
La siguiente reacción se efectuó de manera análoga a la reacción descrita en: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735 y Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C y E. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 81990), (5), 1415-21). Se trató una solución de 993 mg (2,5 mmoles) de éster ter-butílico de ácido trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-ciclohexil]-metil-carbámico en 20 ml de THF a -78ºC con 3,28 ml (5,25 mmoles) de BuLi (ca 1,6 M en hexano). Después de dos horas a esta temperatura se agregaron 790 mg (25 mmoles) de paraformaldehído. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego de 1 hora a esta temperatura se extrajo con agua/Et_{2}O (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaCl acuoso al 10%, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. La purificación por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 4:1) proporcionó 530 mg (79%) de éster ter-butílico de ácido trans-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico, EM: 268 (MH^{+}).
1.6.
Se trató una solución de 9,0 g (33,6 mmoles) de éster-ter-butílico de ácido trans-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico en 185 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC con 136 ml de TFA (durante 30 minutos). Después de 15 minutos a esta temperatura, la reacción se evaporó, se trató con NaOH 1 N frío (0ºC) (saturado con NaCl) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1 (3x). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para proporcionar 5,84 g (cuantitativo) de trans-3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol, EM: 167 (M).
1.7.
Una mezcla de 0,51 g (3,05 mmoles) de trans-3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol, 0,87 g (3,66 mmoles) 2,5-dibromo-pirimidina [Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Reacciones de Pirimidina. XXII. Reactividades relativas de los correspondientes cloro-, bromo-, y iodopirimidinas en aminólisis. J. Chem. Soc. C. (1971), Issue 10, 1889-91] y 1,78 ml (10,34 mmoles) de N-etildiisopropilamina se calentaron durante 2,5 horas a 80ºC. La reacción se enfrió, se evaporó y se dividió entre NaHCO_{3}/Et_{2}O saturado acuoso (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaCl acuoso al 10%, se secaron (NaSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 95:5) proporcionó 0,72 g (73%) de trans-3-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-in-1-ol, p.f. 156-157ºC; EM: 324 (MH^{+}, 1 Br).
1.8.
De manera análoga al Ejemplo 1.7, el trans-3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol y 3,2 equivalentes de 2-cloro-pirimidina proporcionaron después de 3 horas a 80ºC trans-3-[4-(metil-pirimidin-2-il-amino)-ciclohexil]-prop-2-in-1-ol, p.f.: 138-140ºC, des. EM: 245 (M).
1.9.
De manera análoga al Ejemplo 1.7, el trans-3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol y 1,2 equivalentes de 2-cloropiridina proporcionaron después de 29 horas a 80ºC trans-6-{[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amino}-nicotinonitrilo, p.f.: 126,1-127,4, EM: 270 (MH^{+}).
1.10.
De manera análoga al Ejemplo 1.7, el trans-3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol y 1,5 equivalentes de 2-bromo-5-cloro-pirimidina [sintetizados a partir de 5-cloro-2-hidroxi-pirimidina de manera análoga a Brown, Desmond J.; Arantz B. W., reacciones de pirimidina. XXII. Reactividad relativas de correspondientes cloro-bromo-, y iodopiridinas en aminolisis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10, 1889-91] se calentaron durante 0,5 horas a 80ºC, una hora a 120ºC y luego se agregaron 0,5 equivalentes de 2-bromo-5-cloro-pirimidina y se calentaron durante una hora a 120ºC para proporcionar después de elaboración trans-3-{4-[(5-cloro-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-in-1-ol, p.f.: 148-150 EM: 280 (MH^{+}, 1 Cl).
1.11.
Una mezcla de 0,67 g (4 mmoles) de trans-3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol, 2,76 g (18 mmoles) de 3,6-dicloropiridacina y 1,76 ml (13,6 mmoles) de N-etildiisopropilamina se calentó durante 3,5 horas a 80ºC, se diluyó con 1 ml de DMF y se calentó durante 4 días a 80ºC y 1 día a 120ºC. La reacción se enfrió, se evaporó y se dividió entre NaHCO_{3}/Et_{2}O saturado (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaCl, acuoso al 10%, se secaron (NaSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (MeCl_{2}/Et_{2}O 95,5 a 9:1) proporcionó 0,61 g (54%) de trans-3-{4-[(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-in-1-ol, EM: 280 (MH^{+}, 1 Cl).
1.12.
Una mezcla de 0,67 g (4 mmoles) de trans-3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol, 1,24 ml (12 mmoles) de 5-bromo-2-fluorpiridina y 1,76 ml (13,6 mmoles) de N-etildiisopropilamina se calentaron durante 3 horas a 80ºC y 24 horas a 120ºC. La mezcla se diluyó con 1 ml de DMF, se trató con una cantidad catalítica de Nal y se calentó durante 2 días a 120ºC. La reacción se enfrió, se evaporó y se dividió entre NaHCO_{3}/Et_{2}O acuoso saturado (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaCl, acuoso al 10%, se secaron (NaSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (MeCl_{2}/Et_{2}O 97,5:2,5 a 92,5:7,5) proporcionó, 57 g (44%) de trans-3-{4-[(5-bromo-piridin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-in-1-ol, EM: 323 (MH^{+}, 1 Br).
1.13.
De manera análoga al Ejemplo 1.12, el trans-3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol y 2-fluorpiridina proporcionaron después de 5 días a 120ºC trans-3-[4-(metil-piridin-2-il-amino)-ciclohexil]-prop-2-in-1-ol, EM: 245 (MH^{+}).
1.14.
De manera análoga al Ejemplo 1.12, trans-3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol y 2-cloropiracina proporcionan trans-3-[4-(metil-piracin-2-il-amino)-ciclohexil]-prop-2-in-1-ol, p.f. 147-149ºC, des. EM: 246 (MH^{+}).
1.15.
Una solución de 0,24 g (1,44 mmoles) de trans-3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol, 0,7 ml (5,76 mmoles) de 2-cloro-5-etilpirimidina, 0,83 ml (4,88 mmoles) de N-etildiisopropilamina y una cantidad catalítica de Nal en 1,5 ml de DMA se calentó en el horno de microondas durante 3,75 horas a 120ºC. La reacción se enfrió y dividió entre NaHCO_{3}/Et_{2}O saturado (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaCl acuosa al 10%, se secaron (NaSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 9:1 a 1:1) proporcionó 0,24 g (61%) de trans-3-{4-[(5-etil-piridimin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-in-1-ol, EM: 274 (MH^{+}).
1.16.
De manera análoga al Ejemplo 1.15, la trans-3-(4-metilamino-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol y cloro-6-metilpiridacina proporcionó, sin Nal después de 4 horas a 150ºC y ¾ horas a 120ºC en horno de microondas trans-3-{4-[metil-(6-metil-piridacin-3-il)-amino]-ciclohexil}-prop-2-in-1-ol, EM: 260 (MH^{+}).
1.17
Una solución de 420 mg (1,3 mmoles) de trans-3-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-in-1-ol en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con 0,11 ml (1,43 mmoles) de cloruro de metansulfonilo, 0,16 ml (1,95 mmoles) de piridina y 159 mg (1,3 mmoles) de DMAP. La reacción se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente, se agregó agua (2 mL) y se agitó durante 5 minutos. Después de extracción con NaHCO_{3}/Et_{2}O acuoso (3x), la fase orgánica se lavó con NaCl acuoso al 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para proporcionar 540 mg (cuantitativo) de éster 3-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inilico de ácido trans-metansulfónico. EM: 402 (MH^{+}, 1 Br).
1.18.
De manera análoga al Ejemplo 1.17, el trans-3-[4-(metil-pirimidin-2-il-amino)-ciclohexil]-prop-2-in-1-ol se convirtió al éster 3-[4-(metil-pirimidin-2-il-amino)-ciclohexil]-prop-2-inilico de ácido trans-metansulfónico, EM: 402 (MH^{+}).
1.19.
De manera análoga al Ejemplo 1.17, se convirtió el trans-6-{[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-ciclohexil-metil-amino}-nicotinonitrilo al éster 3-{4-[(5-ciano-piridin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inilico de ácido trans-metansulfónico, EM: 348 (MH^{+}).
1.20.
De manera análoga al Ejemplo 1.17, se convirtió el trans-3-{4-[(5-cloro-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-in-1-ol al éter 3-{3-[(5-cloro-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inilico de ácido trans-metansulfónico, EM: 357 (MH^{+}, 1Cl).
1.21.
De manera análoga al Ejemplo 1.17, se convirtió el trans-3-{4-[(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inilico a éster 3-{4-[(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inilico de ácido trans metansulfónico. EM: 358 (MH^{+}, 1Cl).
1.22.
De manera análoga al Ejemplo 1.17, se convirtió el trans-3-{4-[(5-bromo-piridin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-in-1-ol al éster 3-{4-[(5-bromo-piridin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inilico de ácido trans metansulfónico. EM: 401 (MH^{+}, 1Br).
1.23.
De manera análoga al Ejemplo 1.17, se convirtió el trans-3-[4-(metil-piridin-2-il-amino)-ciclohexil]-prop-2-in-1-ol al éster 3-[4-(metil-piridin-2-il-amino)ciclohexil]-prop-2-inilico de ácido trans metansulfónico. EM: 323 (MH^{+}).
1.24.
De manera análoga al Ejemplo 1.17, se convirtió el trans-3-[4-(metil-pirazin-2-il-amino)-ciclohexil]-prop-2-in-1-ol al éster 3-[4-(metil-pirazin-2-il-amino)-ciclohexil]-prop-2-inílico de ácido trans metansulfónico. EM: 324 (MH^{+}).
1.25.
De manera análoga al Ejemplo 1.17, se convirtió el trans-3-{4-[(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-in-1-ol al trans 1-(3-{4-[(5-etil-pirimidin-2-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inil-piridinio; metansulfonato. EM: 335 (MH^{+}).
1.26.
Una solución de 0,246 g (0,95 mmoles) de trans-3-{4-[metil-(6-metil-piridacin-3-il-amino)-ciclohexil}-prop-2-in-1-ol en 7 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató a 0ºC con 0,081 ml (1,04 mmoles) de cloruro de nmetansulfonilo y 0,17 ml (1,42 mmoles) de 2,6-lutidina. La reacción se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente y se agregó agua (1 ml) y se agitó durante 5 minutos. Después de extracción con NaHCO_{3}/Et_{2}O saturado acuoso (3x), la fase orgánica se lavó con 10% de NaCl acuoso, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para proporcionar 0,285 g de trans-[4-(3-cloro-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-(6-metil-piridacin-3-il)-amina cruda, EM: 278 (MH^{+}, 1Cl).
Ejemplo 2
Una solución de 125 mg (correspondiente a 0,30 mmoles) de éster 3-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-prop-2-inilico de ácido trans-metansulfónico en 3 ml de metanol se enfrió (0ºC), se trató con 0,54 ml (3 mmoles) de dimetilamina (33% en EtOH 5,6 m) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con NaHCO_{3}/Et_{2}O acuoso saturado (3x). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} se filtró y se evaporó, la purificación por cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 A 97,5:2,5) proporcionó 65 mg (62%) de trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetil-amino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metilamina pura, p.f. 83-84ºC, des: EM 351 (MH^{+}, 1Br).
Se prepararon los siguientes compuestos a partir de los correspondientes mesilato, cloruros o derivados piridinio y las aminas secundarias (en el caso de no terminar la reacción después de transcurrir 20 horas, se agregaba amina adicional (5 equivalentes) y en los casos denotados con un * también una cantidad catalítica de Nal y la reacción se agitaba durante 24 horas más).
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Ejemplo 3
3.1.
Una suspensión de 3,4 g (12,72 mmoles) de éster ter-butílico de ácido trans-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico en 125 ml de etanol y 810 mg de PtO_{2}\cdotH_{2}O se hidrogenaron (1 atm) durante 7 horas. La reacción se filtró (Celite) y se evaporó para dar 3,5 g (cuantitativo) de éster ter-butílico de ácido trans-[4-(4-hidroxi-propil)-ciclohexil]-metil-carbámico, ES: 271 (M).
3.2.
De manera análoga al ejemplo 1.6, el éster ter-butílico de ácido [4-(3-hidroxi-propil)-ciclohexil]-metil-carbámico proporcionó trans-3-(4-metilamino-ciclohexil)-propan-1-ol, EM: 172 (MH^{+}).
3.3.
De manera análoga al ejemplo 1.7, el trans-3-(4-metilamino-ciclohexil)-propan-1-ol proporcionó trans-3-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-propan-1-ol, EM: 328 (MH^{+}, 1Br).
3.4.
De manera análoga al ejemplo 1.17, trans-3-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-propan-1-il proporcionó después de 5 horas éster 3-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-propílico de ácido trans-metansulfónico, EM: 406 (MH^{+}, 1Br).
Ejemplo 4
Una solución de 209 mg (correspondiente a 0,50 mmoles) de éster 3-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-propilo en 5 ml de metanol se trató con 0,89 ml (5 mmoles) de dimetilamina (33% en EtOH, 5,6 M) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la adición de 0,45 ml (2,5 mmoles) de dimetilamina (33% en EtOH 5,6 M), la reacción se agitó durante 66 horas y luego se calentó a 70ºC, durante dos horas, se enfrió, se evaporó y el residuo se extrajo con NaHCO_{3}/Et_{2}O acuoso saturado (3x). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 97:3 a 94:6) proporcionó 157 mg (88%) de trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-propil)-ciclohexil]-metil-amina, EM: 355
(MH^{+}, 1Br).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes mesilatos y aminas secundarias. (En el caso de no terminar la reacción se calentó a reflujo hasta el completado de la reacción):
17
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Ejemplo 5
5.1.
Una solución de 10,0 g (25,2 mmoles) de éster ter-butílico de ácido trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-ciclohexil]-metil-carbámico en 400 ml de THF se trató con -78ºC con 33,0 ml (68,3 mmoles) de BuLi (ca 1,6 M en hexano) y se agitó durante dos horas y luego se agregaron 27,8 ml (230,4 mmoles) de DMPU 10 minutos más tarde 19,0 ml (125,9 mmoles) de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano disueltos en 20 ml se agregaron por goteo durante 20 minutos. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche (aproximadamente 16 horas). Se agregó una solución acuosa de NH_{4}Cl saturado y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (3x). Se lavó la fase orgánica con H_{2}O (2x), con NaCl acuoso al 10% y se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar después de cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 19:1 a 3:1) 3,5 g (38%) de éster ter-butílico de ácido trans-metil-{4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-but-1-inil]-ciclohexil}-carbámico, EM: 366 (MH^{+}).
5.2.
Una solución de 3,45 g (9,44 mmoles) de éster ter-butílico de ácido trans-metil-{4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-but-1-inil]-ciclohexil}-carbámico y 0,7 g (2,83 mmoles) de tolueno-4-sulfonato de pirimidinio en 25 ml de MeOH se agitaron a 55ºC durante 1,5 horas. La reacción se dividió entre una solución acuosa de 10% de KHSO_{4}/Et_{2}O (3x). Se lavaron las fases orgánicas con NaHSO_{3} saturado acuoso, 10% de NaCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron para proporcionar 2,85 g (cuantitativo) de éster ter-butílico de ácido trans-[4-(4-hidroxi-but-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico, EM: 281 (M).
5.3.
De manera análoga al ejemplo 1.6, éster ter-butílico de ácido trans-[4-(4-hidroxi-but-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico con TFA se convirtió a trans-4-(4-metilamino-ciclohexil)-but-3-in-1-ol, EN: 182 (MH^{+}).
5.4.
Una mezcla de 1,06 g (5,85 mmoles) de trans-4-(4-metilamino-ciclohexil)-but-3-in-1-ol, 1,67 g (7,02 mmoles) de 2,5-dibromo-pirimidina [Brown, Desmond J.; Arantz, B.W., Reacciones de Pirimidina. XXIII. Las reactividades relativas de las correspondientes cloro-, bromo-, y iodopirimidinas en aminolisis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10, 1889-91] y 3,38 ml (19,88 mmoles) y N-etildiisopropilamina se calentaron durante 2 horas a 85ºC, se diluyeron con 1 l de DMA durante 3,5 horas a 85ºC. La reacción se enfrió, se evaporó y se dividió entre NaHCO_{3}/Et_{2}O (3x) acuoso saturado. Las fases orgánicas se lavaron con 10% de NaCl acuoso, se secaron (NaSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 9:1 a 1:1) proporcionó 1,37 g (69%) de trans-4-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil-but-3-in-1-ol, EM: 338 (MH^{+}, 1Br).
5.5.
De manera análoga al ejemplo 1.17, el trans-4-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-but-3-in-1-ol se convirtió al éster 4-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-but-3-inil, EN: 416 (MH^{+}, 1Br).
Ejemplo 6
6.1.
Una solución de 211 mg (0,51 mmoles) de 4-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-but-3-inílico de ácido trans metansulfónico en 5 ml de metanol se trató con 0,91 ml (5,1 mmoles) de dimetilamina (33% en EtOH, 5,6 M) y se calentó a 65ºC durante 4 horas. Después de enfriamiento y evaporación el residuo se extrajo con NaHCO_{3}/Et_{2}O (3x). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 a 95:5) proporcionó 141 mg (76%) de trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(4-dimetilamino-but-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina, EM: 365 (MH^{+}, 1Br).
6.2.
De manera análoga al Ejemplo 6.1, el éster 4-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-but-3-inílico de ácido trans metansulfónico y piperidina proporcionó después de 4,5 horas a 65ºC la trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-[4-(4-piperidin-1-il-but-inil)-ciclohexil]-amina, EM: 405 (MH^{+}, 1Br).
Ejemplo 7
7.1.
De manera análoga al Ejemplo 3.1, el éster ter-butílico de ácido [4-(4-hidroxi-but-1-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico se convirtió al éster butílico de ácido trans-[4-(4-hidroxi-butil)-ciclohexil]-metil-carbámico, EM: 286 (MH^{+}).
7.2.
De manera análoga al Ejemplo 1.6, el éster ter-butílico de ácido [4-(4-hidroxi-butil)-ciclohexil]-metil-carbámico se convirtió al trans-[4-(4-metilamino-ciclohexil)-butan-1-ol, EM: 186 (MH^{+}).
7.3.
De manera análoga al Ejemplo 1.7, el trans-4-(4-metilamino-ciclohexil-butan-1-ol) y 2,5-dibromo-pirimidina se convirtieron a trans-4-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-butan-1-ol, EM: 342 (MH^{+}, 1Br).
7.4.
De manera análoga al Ejemplo 1.17, el trans-4-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-butan-1-ol proporcionó después de 2,5 horas el éster 4-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}butílico de ácido trans-metansulfónico, EM: 420 (MH^{+}, 1 Br).
Ejemplo 8
8.1.
De manera análoga al Ejemplo 6.1, el éster 4-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-butílico de ácido transmetansulfónico y dimetilamina (33% en EtOH, 5,6 M) proporcionó después de 4 horas a 65ºC la trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(4-dimetilamino-butil)-ciclohexil]-metil-amina, EM: 369 (MH^{+}, 1Br).
8.2.
De manera análoga al Ejemplo 6.1, el éster 4-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-butílico de ácido trans-metansulfónico y piperidina proporcionaron después de 7 horas a 65ºC, la trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-metil-[4-(4-piperidin-1-il-but8il)-ciclohexil]-amina, EM: 409 (MH^{+}, 1Br).
Ejemplo 9
9.1.
Una solución bien agitada de 100 g (774 mmoles) de cis-4-metilamino-ciclohexanol [Scout, Robert N. Analgesic 3-(metilamino)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol a partir de (metil-amino)ciclohexanona. Fr. (1968), 3 pp. FR 1515629 19680301] en 775 ml de EtOAc se trató con 1,55 l de HaHCO_{3} 1 M acuoso y con 110 ml (774 mmoles) de cloroformiato de bencilo (30 min, Tmax 30ºC), las fases se separaron después de dos horas a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo (EtOAc), se secaron las fases orgánicas, (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y evaporaron. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 2:1) proporcionó 139 g (68%) de éster bencílico de ácido cis-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico, EM 263 (M).
9.2.
Una solución de 2,63 g (10 mmol) de éster bencílico de ácido cis-(4-hidroxi-ciclohexil)-metil-carbámico en 16 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con una solución de 0,24 g (2 mmoles) de KBr y 0,28 g (3,33 mmoles) de NaHCO_{3} en 5 ml de agua. La suspensión se enfrió a (0-5ºC) y se agregaron 8 mg (0,05 mmoles) de TEMPO y luego 5,7 ml (12,5 mmoles) de NaOCl (13%, 2,18 M en agua) se adicionaron durante 20 minutos. Después de 1 hora, a esta temperatura se agregaron nuevamente 8 mg (0,05 mmoles) de TEMPO y luego 2,85 ml (6,25 mmoles) de NaOCl (13%, 2,18 M en agua). Después de 1 hora se agregaron 5 ml de una solución de tiosulfato de sodio 1 M. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x), se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para proporcionar 2,57 g (99%) de éster bencílico de ácido metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico, EM: 261 (M).
9.3.
Una suspensión de 749,88 g (2.187,5 mmoles) de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio en 2,51 de THF se enfrió (-10ºC) y se desprotonó con 24,5 g (2.187,5 mmoles) de t-butóxido de potasio. La solución de color rojo oscuro se agitó a 0-5ºC durante 0,5 horas, se enfrió (-20ºC) y se introdujeron por goteo 457,32 g (261,33 mmoles) de éster bencílico de ácido metil-(4-oxo-ciclohexil)-carbámico en 1251 de THF (1,25 h). Después de 1,3 horas a temperatura ambiente, la reacción se trató con 1.751 de NaHCO_{3} 1M acuoso y se agitó durante 45 minutos. Las fases se separaron, se extrajo la fase acuosa con TBME (700 ml), se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se suspendió en hexano (51), se enfrió (0ºC), se filtró y se evaporó para proporcionar 495,2 g (98%) de éster bencílico de ácido (4-metoximetileno-ciclohexil)-metil-carbámico, EM: 287 (M).
9.4.
Una solución de 495 g (1.710,6 mmoles) de éster bencílico de ácido (4-metoximetileno-ciclohexil)-metil-carbámico en 1,71 THF se trató a temperatura ambiente con 3.421 de HCl 1N acuoso y se calentó a reflujo durante dos horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con TBME (1,7 y 0,91). La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} 1M acuoso, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 457,4 (97%) de éster bencílico de ácido (4-formil-ciclohexil)-metil-carbámico crudo (trans:cis ca 70:30).
Una solución de 327 g (1.188 mmoles) de éster bencílico de ácido (4-formil-ciclohexil)-metil-carbámico crudo en 1,64 l de TBME se agregó a temperatura ambiente a una solución de 451,5 g (2.375 mmoles) de pirosulfito disódico en 1,64 l de agua. La reacción se agitó durante 15 horas, se filtró y se lavó (1,1 l TBME) para proporcionar 191,7 g (45%) de la sal de sodio de ácido [4-(benciloxicarbonil-metil-amino)-ciclohexil]-hidroxi-metansulfónico (trans:cis 95:5). Este compuesto se suspendió en 0,5 l de TBME y 1,01 de Na_{2}CO_{3} 1M acuoso y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Las fases se separaron, se extrajo la fase acuosa con TBME (1 l), se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó para proporcionar 128 g (36%) en dos etapas de éster bencílico de ácido trans-(4-formil-ciclohexil)-metil-carbámico (trans:cis 99:1), EM: 275 (M).
9.5.
Una suspensión de 128,6 g (375 moles) de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio en 540 ml de THF se trató a -8ºC con 43,1 g (375 mmoles) de ter-butóxido de potasio. La solución de color rojo se agitó durante 30 minutos a 0ºC y se enfrió a (-20ºC), y luego se introdujeron 82,6 g (300 mmoles) de éster bencílico de ácido trans-(4-formil-ciclohexil)-metil-carbámico en 240 ml de THF en 60 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (540 ml). Se extrajo la fase acuosa con 0,51 de TBME, se oxidaron las fases orgánicas combinadas con 16 ml de solución de peróxido de hidrógeno (35%), se mezclaron con agua (150 ml). Se evaporó el solvente orgánico, se extrajo el residuo con MeOH (350 ml)/hexano (2x2000 ml). El hexano se lavó dos veces con 500 ml de MeOH/agua (7/3), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para proporcionar 81,7 g (90%) de éster bencílico de ácido trans-(2E/Z)-[4-(2-metoxi-vinil)-ciclohexil]-metil-carbámico, EM: 303 (M).
9.6.
De manera análoga al Ejemplo 9.4, el éster bencílico de ácido 9,4, trans-(2E/Z)[4-(2-metoxi-vinil)-ciclohexil]-metil-carbámico proporcionó después de una hora de reflujo, el éster bencílico de ácido trans-metil-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbámico, EM: 290 (MH^{+}).
9.7.
Una suspensión de 77,4 g (267 mmoles) de éster bencílico de ácido trans-metil-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbámico, 63,86 g (292,6 mmoles) de bicarbonato de diterbutilo y 7,7 g de Pd/C 10% en 775 ml de EtOAc se hidrogenaron (1 atm) a 38ºC durante 48 horas, (durante el día, cada hora, se intercambió el hidrógeno). La reacción se filtró (Celite) y se evaporó para proporcionar después de cromatografía en columna de gel de sílice evaporativa (hexano/EtOAc 4:1), 38,4 g (56%) de éster ter-butílico de ácido trans-metil-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbámico, EM: 225 (M).
9.8.
De manera análoga al Ejemplo 1.4, se convirtió el éster ter-butílico de ácido 1,4-trans-metil-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbámico al éster ter-butílico de ácido trans-[4-(3,3-dibromo-alil)-ciclohexil]-metil-carbámico, EM: 352 (M-buteno, 2Br).
9.9.
De manera análoga al Ejemplo 1.5, se convirtió el éster ter-butílico de ácido trans-[4-(3,3-dibromo-alil)-ciclohexil]-metil-carbámico al éster ter-butílico de ácido trans-[4-(4-hidroxi-but-2-inil)-ciclohexil-metil-carbámico, EM: 281 (M).
9.10.
De manera análoga al Ejemplo 1.6, se convirtió el éster ter-butílico de ácido trans-[4-(4-hidroxi-but-2-inil)-ciclohexil]-metil-carbámico al trans-4-(4-metilamino-ciclohexil)-but-2-in-1-il, EM: 182 (MH^{+}).
9.11.
De manera análoga al ejemplo 1.15, el trans-4-(4-metilamino-ciclohexil)-but-2-in-1-ol y 3,6-dicloropiridacina, sin ningún Nal después de 6 horas a 80ºC, y ¾ h a 120ºC en horno de microondas, el trans-4-{4-[(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-amino]-ciclohexil}-but-2-in-1-ol, EM: 294 (MH^{+}, 1 Cl).
9.12.
De manera análoga al Ejemplo 1.15, el trans-4-(4-metilamino-ciclohexil)-but-2-in-1-ol y 1,2 eq. de 2,5-dibromo-pirimidina [Brown, Desmond J.; Arantz, B.W., Pirimidine reactions. XXII. Reactividades relativas de las correspondientes cloro-, bromo- y yodo pirimidinas en aminolisis. J. Chem. Soc. C 1971), Issue 10, 1889-91] proporcionaron sin ningún Nal después de 6 horas a 80ºC y 1/4 a 120ºC en horno de microondas el trans-4-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-but-2-in-1-ol, EM: 338 (MH^{+}, 1Br).
9.13.
Una solución de 1,08 g (3,68 mmoles) de trans-4-{4-[(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-amino]-ciclohexil}-but-2-in-1-ol, en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató a 0ºC con 0,31 ml (4,04 mmoles) de cloruro de metansulfonilo y 0,64 ml (5,551 mmoles) de 2,6-lutidina. La reacción se agitó durante 46 h a temperatura ambiente, se agregó agua (4 ml) y se agitó durante 5 minutos. Después de extracción con NaHCO_{3}/EtO acuosa saturado (3x) se lavó la fase orgánica con NaCl acuoso al 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para proporcionar 1,45 g de éster 4-{4-[(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-amino]-ciclohexil}-but-2-inilico, EM: 372 (MH^{+}, 1Cl).
9.14.
De manera análoga al Ejemplo 9.13, se convirtió al éster 4-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-but-2-inílico de ácido trans-metansulfónico 4-{4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexil}-but-2-inil, EM 416 (MH^{+}, 1Br).
Ejemplo 10
De manera análoga al Ejemplo 2, se prepararon los siguientes compuestos a partir de los correspondientes mesilatos y aminas secundarias:
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19 
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Ejemplo 11
11.1.
A una solución enfriada con hielo seco de 30,0 g (20,8 mmoles) de trans-(4-hidroximetil-ciclohexil)-metanol en 450 ml de tetrahidrofurano se introdujo por goteo a -60ºC hasta -67ºC en el término de 30 minutos, 130 ml (208 mmoles) de una solución de butil-litio 1,6 M (1,6 M en hexano). Después de agitar a 30 minutos a -78ºC se agregaron en el término de 10 minutos 32,3 g (208 mmoles) de ter-butil-dimetil-clorosilano. Después de 15 minutos a -65ºC, la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se dividió entre Et_{2}O, solución de cloruro de hidrógeno 1N y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida y luego se cromatografió el residuo sobre gel de sílice con una mezcla de 3:1 v/v de hexano y acetato de etilo como eluyente obteniéndose 27,7 g (51%) de trans-[4-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexil]-metanol en forma de un aceite viscoso incoloro, EM: 259 (MH^{+}).
11.2.
A una solución enfriada con hielo 27,6 g (107 mmoles) de trans-[4-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexil]-metanol y 99,9 ml (128 mmoles) de cloruro de metansulfonilo en 350 ml de diclorometano, se le agregó bajo agitación a 0-10ºC, 29,6 ml (213 mmoles) de trietilamina en el término de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente, luego se dividió en diclorometano, HCl 1N y agua. La fase de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 38,2 g de éster 4-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexil-metílico de ácido trans-metansulfónico en forma de un aceite viscoso incoloro, EM: 354 (M + NH_{4}).
\newpage
11.3.
38,2 g de éster 4-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexilmetílico de ácido trans-metansulfónico crudo y 16,7 g (340 mmoles) de cianuro de sodio disuelto en 380 ml de N,N-dimetilformamida se agitaron durante dos horas a 80ºC. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente se dividió entre Et_{2}O y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida y el residuo se cromatografió luego sobre gel de sílice con una mezcla de 9:1 de v/v de hexano y acetato de etilo como eluyente para proporcionar 24,2 g (78%) en dos etapas de trans-[4-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexil]-acetonitrilo en forma de un aceite viscoso incoloro, EM: 290 (MNa^{+}).
11.4.
Una solución de 24,2 g (90,5 mmoles) de trans-[4-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclohexil]-acetonitrilo, de 22 ml (270 mmoles) de cloroformo y de 2,4 g de PtO_{2}\cdotH_{2}O (degusta 223) en 250 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se extrajo luego por filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida obteniéndose 17,1 g (97%) de una sal de HCl de trans-[4-(2-amino-etil)-ciclohexil]-metanol en forma de un sólido incoloro, EM: 158 (MH^{+}).
11.5.
De manera análoga al Ejemplo 5.4, la sal de HCl de trans-[4-(2-amino-etil)-ciclohexil]-metanol con 5,4 eq. de N-etildiisopropilamina y 1,2 eq de 2,5-dibromo-piridina en DMA durante 7,5 horas a 85ºC proporcionó trans-{4-[2-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-ciclohexil}-metanol, p.f. 151,7-153,4ºC, EM: 314 (MH^{+}, 1Br).
11.6.
Una solución de 481 mg (1,53 mmoles) de trans-{4-[2-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-ciclohexil}-metanol en 14 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 0ºC con 0,13 ml (1,68 mmoles) de cloruro de metansulfonilo y 0,27 ml (2,30 mmoles) de 2,6-lutidina. La reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, se agregó agua (2 ml) y se agitó durante 5 minutos. Después de extracción con NaHCO_{3}/Et_{2}O saturado acuoso (3x), la fase orgánica se lavó con NaCl acuoso al 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para proporcionar 970 mg del éster 4-[2-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-ciclohexilmetílico de ácido trans-metansulfónico, EM: 392 (MH^{+}, 1Br).
11.7.
A una solución de 17,6 g (90,0 mmoles) de la sal de HCl de trans-[4-(2-amino-etil)-ciclohexil]-metanol y 13,9 ml (100 mmoles) de trietilamina en 120 ml de diclorometano se le agregó bajo agitación en el término de 10 minutos a temperatura ambiente una solución de 21,8 g (100 mmoles) de bicarbonato de di-ter-butilo en 70 ml de diclorometano. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre diclorometano, solución de cloruro de hidrógeno 1N y agua. Luego se secó la fase de diclorometano sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 27,9 g del éster ter-butílico de ácido trans-[2-(4-hidroximetil-ciclohexil)-etil]-carbámico en forma de una aceite viscoso e incoloro, EM: 275 (MNH_{4}^{+}).
11.8.
Una solución de 27,9 g (86,7 mmoles) de éster ter-butílico de ácido trans-[2-(4hidroximetil-ciclohexil)-etil]-carbámico, 41 ml (34 mmoles) de anhídrido acético y 35 ml (434 mmoles) de piridina en 140 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se recogió luego en Et_{2}O y se lavó con una solución de cloruro de hidrógeno 1N, solución de carbonato de hidrógeno de sodio y agua. Luego se secó la fase de Et_{2}O sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 26,0 g de éster 4-(2-ter-butoxicarbonil-amina-etil)-ciclo-hexilmetílico de ácido trans-acético crudo en forma de un aceite viscoso incoloro, EM: 200 [(M-(ter-butoxi-carbonilo))H^{+}].
11.9.
A una solución enfriada con hielo y bajo agitación de 26,0 g de éster 4-(2-ter-butoxicarbonilamino-etil)-ciclo-hexilmetílico trans-acético crudo y 5,77 ml (92,6 mmoles) de yoduro de metilo en 300 ml de NN-dimetilformamida se le agregaron en 15 minutos 4,04 g (92,58 mmoles) de hidruro de sodio (55%) en aceite. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se agregaron 1,65 ml adicionales (26,5 mmoles) de yoduro de metilo y 1,16 g (26,5 mmoles) de hidruro de sodio y luego la mezcla de reacción se agitó durante una hora más a temperatura ambiente. Luego se dividió entre Et_{2}O, solución de cloruro de hidrógeno 1N y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida y el residuo se cromatografió luego sobre gel de sílice con 4:1 v/v de una mezcla de acetato de etilo como eluyente, obteniéndose 18,7 g (68% en tres etapas) de éster 4-[2-(ter-butoxicarbonilo-metil-amino)-etil]-ciclohexilmetílico de ácido trans-acético puro en forma de un aceite viscoso incoloro, EM: 214 [(M-(ter-butoxicarbonilo))H^{+}].
\newpage
11.10.
A una solución de 18,7 g (59,7 mmoles) de éster 4-[2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-ciclohexilmetílico de ácido trans-acético en 110 ml de metanol se le agregaron 41,25 g (298,5 mmoles) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agitó luego durante 2 horas a temperatura ambiente. Se extrajo el exceso de carbonato de potasio por filtración y se extrajo el metanol por evaporación bajo presión reducida. El residuo crudo se dividió entre Et_{2}O, solución de cloruro de hidrógeno 1N y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida y el residuo se cromatografió luego sobre gel de sílice con una mezcla de 2,1 v/v de hexano y acetato de etilo como eluyente obteniéndose 13,9 g (86%) de éster ter-butílico de ácido trans-[2-(4-hidroximetil-ciclohexil)-etil]-metil-carbámico en forma de un aceite viscoso incoloro, EM: 272 (MH^{+}).
11.11.
Una solución de 1,45 g (5,34 mmoles) de éster ter-butílico de ácido trans-[2-(4-hidroximetil-ciclohexil)-etil]-metil-carbámico en 10 ml de dioxano se trató a 10ºC con 13,4 ml (53,4 mmoles) e HCl en dioxano (4M). Después de 3,5 horas a temperatura ambiente la reacción se evaporó para proporcionar 1,6 g (cuantitativo) de clorhidrato de trans-[4-(2-metilamino-etil)-ciclohexil]-metanol, EM: 172 (MH^{+}).
11.12.
De manera análoga al Ejemplo 5.4, el clorhidrato de trans-[4-(2-etilamino-etil)-ciclohexil]-metanol con 5,4 equivalentes de N-etildiisopropilamina y 1,2 equivalentes de 2,5-dibromo pirimidina [Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Reactividades relativas de las correspondientes cloro-, bromo-, e iodopirimidinas en aminolisis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10, 1889-91] se convirtió (1/2 horas a 85ºC sin solvente y 6 horas a 85ºC en DMA) al trans-(4-{2-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-etil}-ciclohexil)-metanol, p.f. 61/63ºC; EM: 328 (MH^{+}, 1Br).
11.13.
De manera análoga al Ejemplo 11.6 el trans-(4-{2-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-etil}-ciclohexil)-metanol proporcionó el éster 4-{2-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-etil}-ciclohexil metílico de ácido trans-metansulfónico, EM: 406 (MH^{+}, 1Br).
Ejemplo 12
Una solución de 258 g (correspondiente a 0,41 moles) de éster 4-[2-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-etil]-ciclohexil-metílico de ácido trans-metansulfónico crudo en 5 ml de metanol se trató con 0,73 ml (4,1 mmoles) de dimetilamina (33% en EtOH, 5,6 M) y se calentó a 65ºC durante cuatro horas, se agregó una cantidad catalítica de Nal y se calentó durante 16 horas. Después de enfriamiento y evaporación se extrajo el residuo con NaHCO_{3}/Et_{2}O saturado acuoso (3x). La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 a 9:1) proporcionó 105 mg (76%) de trans-(5-bromo-piridin-2-il)-[2-(4-dimetilaminoetil-ciclohexil)-etil]-amina, p.f. 108,3-109,5ºC; EM: 341 (MH^{+}, 1Br).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los correspondientes mesilatos y aminas secundarias:
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20 
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Ejemplo 13
13.1.
En esta reacción, los solventes se desgasificaron con argón durante 10 minutos. Una suspensión de 7,3 mg de PdCl_{2} (dppf) de 29,4 mg (0,24 mmoles) de ácido 4-piridilborónico y 70 mg (0,2 mmoles) de trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina en 3,5 ml de dioxano se trató con 1 ml de una solución acuosa de Na_{2}CO_{3}. Después de 17 horas a 85ºC se agregaron 7 mg de PdCl_{2} (dppf) y la reacción se calentó adicionalmente a 85ºC durante 24 horas. La mezcla se dividió entre NaHCO_{3}/Et_{2}O saturado acuoso (3x) y las fases orgánicas combinadas se extrajeron con HCl 0,1 M. La fase de HCl se ajustó a pH 14 (NaOH 1N) y se extrajo con Et_{2}O (3x). La fase orgánica se lavó con 10% de NaCl y se secó sobre Na_{2}SO_{4} para proporcionar después de purificación por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 a 9:1) 9 mg (13%) de trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-(5-piridin-4-il-pirimidin-2-il)-amina, EM: 350 (MH^{+}).
13.2.
De manera análoga al Ejemplo 13.1, se convirtió la trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina y el ácido tiofeno-3-borónico a la trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-(5-tiofeno-3-il-pirimidin-2-il)-amina, EM: 355 (MH^{+}).
Ejemplo 14
Una solución de 92,1 mg (0,3 mmoles) de trans-(6-cloro-piridacin-3-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina en 0,6 ml DMA se trató con 0,56 ml (3 mmoles) de metilato de sodio (5,4 M en MeOH) y se calentó a 80ºC durante 54 horas. La reacción se extrajo con NaHCO_{3}/Et_{2}O saturado (3x). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó. La purificación por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 a 97:3) proporcionó 67 mg (74%) de trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-(6-metoxi-piridacin-3-il)-metil-amina pura, EM: 303 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 15
15.1.
Una solución de 81 g (314,77 mmoles) de ácido trans-4-[(ter-butoxiformamido)metil]ciclohexanocarboxílico en 41 CH_{2}Cl_{2} se trató con 50,13 g (503,63 mmoles) de clorhidrato de N,O-dimetil-hidroxilamina, 55,37 ml (503,63 mmoles) de N-metilmorfolina y 0ºC con 78,45 g (409,2 mmoles) de EDCl y 9,67 g (62,95 mmoles) de HOBT. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se evaporó y se extrajo con 10% de KHSO_{4}/Et_{2}O (3x). Las fases orgánicas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado, 10% de NaCl y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} para proporcionar 100,03 g (cuantitativo) de éster ter-butílico de ácido trans-[4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexilmetil]-carbámico, EM: 301 (MH^{+}).
15.2.
Una solución de 95 g (correspondiente a 301,26 mmoles) de éster ter-butílico de ácido trans-[4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexilmetil]-carbámico en 300 ml de DMA se trató a 0ºC con 19,72 g (451,9 mmoles) de NaH (55%) en aceite en pequeñas porciones. La reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y luego se trató lentamente (1,5 h) con 150 ml (2,41 moles de yodometano). Después de la adición de 60 ml de yodometano (1 h), se inició la reacción, se interrumpió la adición y se continuó después de enfriar nuevamente la reacción. Después de calentar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se enfrió, se neutralizó con KHSO_{4} acuoso al 10% y se vertió en agua/Et_{2}O (3x). La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso al 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó y se purificó por cromatografía evaporativa en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9:1 a 1:1) para proporcionar 99 g (cuantitativo) de éster ter-butílico de ácido trans-[4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexilmetil]-metil-carbámico, EM: 315
(MH^{+}).
15.3.
Una solución de 12,25 g (313,11 mmoles) de LAH en 1,31 de THF se enfrió (-50ºC) y se trató durante 30 minutos con una solución de 89,5 g (284,64 mmoles) del éster ter-butílico de ácido trans-[4-(metoxi-metil-carbamoil)-ciclohexilmetil]-metil-carbámico en 1.31 de THF. Después de 20 minutos a esta temperatura, la reacción se calentó a 0ºC y se enfrió (-78ºC) y se hidrolizó con una suspensión de 90 g de MgSO_{4}\cdot7H_{2}O, 90 de gel de sílice en 292 ml de KHSO_{4} acuoso al 10%. El baño refrigerante se extrajo, se agregó THF, se calentó la mezcla durante 30 minutos y se filtró. Después de evaporación se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para proporcionar 90,4 (cuantitativo) de éster ter-butílico de ácido trans-(4-formil-ciclohexilmetil)-metil-carbámico, EM: 255 (M).
15.4.
Una solución de 257,6 g (982 mmoles) de trifenilfosfina en 11 CH_{2}Cl_{2} se trató con 162,8 g (491 mmoles) de tetrabromometano (la reacción se calentó hasta reflujo y luego se enfrió con un baño de hielo) y después de 40 minutos a temperatura ambiente con 157,4 (1.129 mmoles) de trietilamina (la reacción se calentó a reflujo y se convirtió a un color violeta oscuro). Después de enfriar (0ºC), se agregaron 77,96 g (que corresponde a 245,5 mmoles) de éster ter-butílico de ácido trans-(4-formil-ciclohexilmetil)-metil-carbámico crudo en 600 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 20 minutos. La solución se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, se evaporó y se filtró a través de gel de sílice (desactivado con hexano/0,5% de Et3N) con hexano/Et_{2} 99:1 a 4:1 como eluyente para proporcionar 61,5 g (61%) de éster ter-butílico de ácido trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-ciclohexilmetil]-metil-carbámico, EM: 409
(M, 2Br).
15.5.
Se llevó a cabo la siguiente reacción de manera análoga a la reacción descrita en: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Síntesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735; and Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perdin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21. Se trató una solución de 32,9 g (80 mmoles) de éster ter-butílico de ácido trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-ciclohexilmetil]-metil-carbámico en 640 ml de THF a -78ºC con 105 ml (168 mmoles) de BuLi (ca 1,6 M en hexano). Después de 2 horas a esta temperatura se agregaron 24 g (800 mmoles) de paraformaldehído. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas y después de 0,5 horas a esta temperatura se extrajo con agua/Et_{2}=O (3x). Las fases orgánicas se lavaron con 10% de NaCl acuoso, se secaron sobre NaSO_{4} y se evaporaron. La purificación por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 9:1 a 2:1) proporcionó 12,1 g (54%) del éster ter-butílico de ácido trans-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-metil-carbámico, EM: 282 (MH^{+}).
15.6.
De manera análoga al Ejemplo 1.6, se convirtió éster ter-butílico de ácido trans-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-metil-carbámico a trans-3-(4-metilamino-metil-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol, p.f. 97-99ºC, EM: 182 (MH^{+}).
\newpage
15.7.
De manera análoga al Ejemplo 1.15, trans-3-(4-metilaminometil-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol con 5,4 eq. de N-etildiisopropilamina y 1,2 eq de 2,5-dibromo-pirimidina [Brown, Desmond J.; Arantz, B.W. Reacciones de Pirimidina. XXII. Reactividades relativas de las correspondientes cloro- bromo-, y iodopirimidinas en aminolisis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10, 1889-91] proporcionaron con, sin Nal después de 3 horas a 120ºC en horno de microondas, trans-3-(4-{[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-in-1-il, p.f. 121-122ºC; EM: 338
(MH^{+}, 1Br).
15.8.
De manera análoga al Ejemplo 1.26 trans-3-(4-{[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol proporcionó éster 3-(4-{[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inil de ácido
trans-metansulfónico, EM: 416 (MH^{+}, 1Br).
15.9.
De manera análoga al Ejemplo 1.15 trans-3-(4-metilaminometil-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol con 5 eq de N-etildiisopropilamina y 4 eq de 2-cloro-5-etilpirimidina proporcionó, sin Nal después de 3,75 horas a 120ºC en horno microondas trans 3-(4-{[(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-amino] -metil}-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol; p.f. 69-71ºC, EM: 228 (MH^{+}).
15.10.
De manera análoga al ejemplo 1.26 trans-3-(4-{[(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol proporcionó éster 3-(4-{[(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inilico de ácido trans-metansulfónico, EM: 366 (MH^{+}).
15.11.
De manera análoga al Ejemplo 1.15 trans-3-(4-metilaminometil-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol con 3,4 eq de N-etildiisopropilamina y 4 eq de 3,6-dicloropiridacina proporcionaron, sin Nal después de 30 minutos a 120-140ºC en horno de microondas trans-3-(4-{[(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol; EM: (MH^{+},
1C).
15.12.
De manera análoga al ejemplo 1.26 trans-3-(4-{[(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol proporcionó éster 3-(4-{[(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inílico de ácido trans-metansulfónico, EM: 372 (MH^{+}, 1Cl.
Ejemplo 16
Una solución de 323 mg (correspondiente a 0,49 mmoles) de éster 3-(4-{[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil} -ciclohexil)prop-2-inílico de ácido trans-metansulfónico en 5 ml de metanol se enfrió (0ºC), se trató con una cantidad catalítica de Nal, 0,88 ml (4,94 mmoles) de dimetilamina (33% en EtOH 5,6 M) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con EtOH acuoso saturado (3x). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 40:1) dio 136 mg (76%) de trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil-metil]-metil-amina, p.f. 71-72ºC, EM: 365 (MH^{+}, 1Br).
Los compuestos siguientes se prepararon a partir de los correspondientes mesilatos y aminas secundarias:
22
23
Ejemplo 17
17.1
A una suspensión de 50 g (0,33 moles) de clorhidrato de trans-4-aminociclohexanol y 77 g (0,726 moles, 2,2 eq) de Na_{2}CO_{2} en 650 ml de THF y 150 ml de agua, se agregaron 51,2 ml (0,363 mol, 1,1 eq) de cloroformiato de bencilo a 5ºC en un período de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y se diluyó con EtOAc y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, de filtro y evaporó. La trituración a partir de hexano proporcionó 162,4 (98%) de éster bencílico de ácido trans-4-hidroxi-ciclohexilcarbámico en forma de cristales blancos, EM: 249 (M) (in analogy to: Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H:; Álvarez, Robert; Bruno, John J.; J. Med. Chem.; 30; 2; 1987; 303-318).
17.2.
A una suspensión de 37,9 g (0,94 mol, 2,0 eq) de LAH en 1,31 de THF se le agregó una suspensión de 117 g (0,47 mmoles) de éster bencílico de ácido trans-4-hidroxi-ciclohexil carbámico de 11 THF en un período de 6 horas a través de una cánula manteniendo la temperatura entre 5-10ºC. La reacción se reflujó durante la noche y se agregó una mezcla de Na_{2}SO_{4} gel de sílice y agua (160 g, 50 g, 80 ml), se agitó durante 30 minutos adicionales, se filtró y concentró. El material crudo se trituró con hexano para proporcionar 27,9 g (46%) de trans-4-metilamino-ciclohexanol. La cromatografía en columna del licor madre sobre gel de sílice proporcionó 17,1 g adicionales (28%) de trans-4-metilamino-ciclohexanol en forma de un sólido blanco, EM: 129 (MH^{+}) (in analogy to: Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Álvarez, Robert; Bruno, John J.; J. Med. Chem.; 30; 2; 1987; 303-318).
17.3.
De manera análoga al Ejemplo 5.4, trans-4-metilamino-ciclohexanol y 2,5-dibromo pirimidina se convirtieron a trans-4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-,etil-amino]-ciclohexanol, p.f. 140-142ºC; EM: 286 (MH^{+}, 1Br).
17.4.
Una solución de ,47 g (8,62 mmoles) de trans-4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]ciclohexanol, 5,53 g (25,86 mmoles) de trans-1,4-dibromo-2-buteno y 0,87 g (2,57 mmoles, 0,3 eq.) sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio en 55 ml de CH_{2}Cl_{2} se trataron con 55 ml de NaOH acuoso al 50%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas, se agregaron 0,76 g (12,93 moles) de trans-1,4-dibromo-2-buteno y se agitó durante 60 horas más. Luego se agregó CH_{2}Cl_{2} y se separaron las capas. La capa inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano: EtOAc (9:1 ó 2:1) como eluyente obteniéndose 0,8 g (22%) de trans-(2E)-[4-(4-bromo-but-2-eniloxi)-ciclohexil]-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amina en forma de un sólido de color amarillo claro, EM: 418 (MH^{+}, 2Br).
Ejemplo 18
De manera análoga al Ejemplo 2, los siguientes compuestos se prepararon a partir del correspondiente bromuro y aminas secundarias:
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
Una solución de 0,2 g (0,7 mmoles) de trans-4-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-ciclohexanol y 0,24 g (1,4 mmoles) de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)-pirrolidina en ,5 ml de DMA se trató a 0ºC con 0,24 g (5,59 mmoles) de NaH (55% en aceite) en pequeñas porciones. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Después de calentar a temperatura ambiente se agregó una cantidad catalítica de Nal y se agitó durante una hora a 80ºC. La reacción se enfrió y vertió en agua/Et_{2}O (3x). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó y purificó por columna de gel de sílice evaporativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 a 9:1) para obtener 13 g (5%) de trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-,etil-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-ciclohexil]-amina, EM 383 (MH^{+}, 1Br).
Ejemplo 20
20.1.
De manera análoga al Ejemplo 12, éster 4-{2-[5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-etil}-ciclohexilmetil de ácido trans-metansulfónico y etil-(2-hidroxietil)-amina con 1 eq de Nal en DMA a 60ºC durante 22 horas proporcionó trans-2-{[(4-{2-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-etil}-ciclohexilmetil)-etil-amino]-etanol, EM: 399 (MH^{+}, 1Br).
20.1.
De manera análoga al Ejemplo 12, éster 4-{2-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-etil}-ciclohexilmetilo de ácido trans-metansulfónico y 3-amino-1-propanol con 1 eq de Nal en DMA a 60ºC durante 46 horas proporcionó trans-3-[(4-{2-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-,etil-amino]-etil]-ciclohexilmetil)-amino]-propan-1-ol, EM: 385 (MH^{+}, 1Br).
Ejemplo 21
Una solución de 0,21 g (0,6 mmoles) de trans-3-[(4-{2-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-etil}-ciclohexil-metil)-amino]-propan-1-ol se trató con 10 ml de una solución acuosa de NaH_{2}PO_{3} 1N y 3 ml de una solución acuosa de formaldehído al 36% (Loibner H., A. Pruckner, et al. (1984). "Reductive methylation of primary and secondary amines with formaldhyde and phosphorous acid salts". Tetrahedron Lett. 25 (24): 2535-6). La mezcla se calentó a 60ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se extrajo con NaOH/éter 2N 83x). La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso al 10%, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación por columna en gel de sílice evaporativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2 a 9:1) para obtener 0,17 g (76%) de trans-3-[(4-{2-5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-etil}-ciclohexilmetil)-metil-amino]-propan-1-ol, EM: 399 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
22.1.
De manera análoga al Ejemplo 1.15, trans-3-(4-metilaminometil-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol con 5,4 eq de N-etildiisopropilamina y 1,2 eq de 2-cloro-5-n-propil-pirimidina proporcionaron, sin Nal después de 4 horas a 120ºC en horno de microondas, trans-3-(4-{metil-(5-propil-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol, p.f. 78-79ºC; EM: 302 (MH^{+}).
22.2.
De manera análoga al Ejemplo 1.26, trans-3-(4-{[metil-(5-propil-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol proporcionaron éster 3-(4-{[metil-(5-propil-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inílico de ácido trans-metansulfónico, EM: 380 (MH^{+}).
22.3.
De manera análoga al Ejemplo 1.15, trans-3-(4-metilaminometil-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol con 5,4 eq de N-etildiisopropilamina y 1,2 eq de 2-bromo-5-cloro-pirimidina [sintetizado a partir de 5-cloro-2-hidroxi-pirimidina en analogía con Brown, Desmond J.; Arantz, B.W., Pyrimidine reactions. XXII. Reactividades relativas de las correspondientes cloro-, bromo-, y yodopirimidinas en aminólisis. J. Chem. Soc. C. (1971), Issue 10, 1889-91] proporcionaron sin Nal después de 2 h a 120ºC en horno de microondas trans-3-(4-{[(5-cloro-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol, p.f. 108-110ºC, EM: 294 (MH^{+}, 1Cl).
22.4.
De manera análoga al Ejemplo 1.26, trans-3-(4-{[(5-cloro-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-in-1-ol proporcionó el éster 3-(4-{[(5-cloro-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inílico de ácido trans-metansulfónico, EM: 372 (MH^{+}, 1C).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
23.1.
De manera análoga al ejemplo 16, el éster 3-(4-{[metil-(5-propil-pirimidin-2-il)-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inílico de ácido trans-metansulfónico y dimetilamina (33% en EtOH 5,6 M) en DMA proporcionó la trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-metil-(5-propil-pirimidin-2-il)-amina, p.f. 49-50ºC; EM: 329 (MH^{+}).
Se prepararon los siguientes compuestos a partir de los correspondientes mesilatos y aminas secundarias:
25 
\newpage
Ejemplos
Ejemplo A
Pueden manufacturarse de manera convencional comprimidos revestidos con una película que contiene los siguientes ingredientes:
Ingredientes \hskip1,4cmPor tableta
Núcleo
Compuesto de formula (I) 10,0 mg 200,0 mg
Celulosa microcristalina 23,5 mg 43,5 mg
Lactosa hidratada 60,0 mg 70,0 mg
Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg
Almidón de glicolato de sodio 12,5 mg 17,0 mg
Estearato de magnesio (peso del núcleo) 1,5 mg 4,5 mg
Película de recubrimiento:
Hidroxi propil metil celulosa 120,0 mg 350,0 mg
Polietilenglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg
Talco 1,3 mg 2,6 mg
Óxido de hierro (amarillo) 0,8 mg 1,6 mg
Dióxido de titanio 0,8 mg 1,6 mg
El ingrediente activo se tamizó y se mezcló con celulosa microcristalina y la mezcla se granuló con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcló con glicolato de almidón de sodio y con estearato de magnesio y se comprimió para proporcionar núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos se laquearon con una solución/suspensión acuosa de la película de recubrimiento previamente mencionada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B
Pueden manufacturarse cápsulas que contienen los ingredientes activos manufacturados de manera convencional:
Ingredientes Por cápsula
Compuesto de fórmula (I) 25,0 mg
Lactosa 150,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Los componentes se tamizaron y se mezclaron y se emplearon para rellenar cápsulas de tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C
Las soluciones para inyección pueden tener la siguiente composición:
Compuesto de fórmula (I) 3,0 mg
Polietilenglicol 400 150,0 mg
Ácido acético q.s. y pH 5,0
Agua para soluciones para inyección ad 1,0 ml
Se disolvió el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte). El pH se ajustó a 5,0 con ácido acético. El volumen se ajustó a 1,0 por adición de la cantidad residual de agua. La solución se filtró, y se utilizó para rellenar frascos empleando un ablandamiento apropiado y se esterilizaron.
\newpage
Ejemplo D
Se manufacturaron de manera convencional cápsulas de gelatina blanda que contenían los siguientes ingredientes.
Contenido de la cápsula
Compuesto de fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarilla 8,0 mg
Aceite de harina de soja hidrogenado 8,0 mg
Aceite vegetal parcialmente hidrogenado 34,0 mg
Aceite de harina de soja 110,0 mg
Peso de contenido de las cápsulas 165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glicerol al 85% 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (peso seco)
Dióxido de titanio 0,4 mg
Óxido de hierro amarillo 1,1 mg
Se disolvieron los ingredientes activos en una fusión en caliente de los otros ingredientes y la mezcla se introdujo en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenadas se trataron de acuerdo con los procedimientos usuales.
Ejemplo E
Pueden manufacturarse de manera convencional, sachets que tienen los siguientes ingredientes:
Compuesto de fórmula (I) 50,0 mg
Lactosa, polvo fino 1.015,0 mg
Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1.400,0 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 14,0 mg
Polivinilpirrolidona K30 10,0 mg
Estearato de magnesio 10,0 mg
Aditivos saborizantes 1,0 mg
El ingrediente activo se mezcló con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio y se granuló con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcló con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se rellenaron los sachets.

Claims (28)

1. Un compuesto de la fórmula I
26
en la cual
U
es O o un par aislado;
V
es un enlace simple, O, S, -CH=CH-CH_{2}-O-, -CH=CH-, o -C\equivC-,
m y n independientemente uno del otro son 0 a 7 y m+n es 0 a 7, con la condición de que m no es 0 si V es O o S,
o
es 0 a 2,
A^{1}
es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, hidroxi-alquilo C_{1-7}, o alquenilo de hasta 7 átomos de carbono,
A^{2}
es alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquilo-C_{3-10}-alquilo C_{1-7}, o alquenilo de hasta 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con R^{1}, o
A^{1} y A^{2} están unidos entre sí para formar un anillo y -A^{1}-A^{2}- es alquileno C_{1-7} o alquenileno de hasta 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con R^{1} en el cual un grupo -CH_{2}- de -A^{1}-A^{2}- puede estar opcionalmente reemplazado con NR^{2}, S u O,
A^{3} y A^{4} independientemente uno del otro son hidrógeno o alquilo C_{1-7}, o
A^{3} y A^{4} están unidos entre sí para formar un anillo conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos y -A^{3}-A^{4}- es -(CH_{2})_{2-5}-,
A^{5}
es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, o alquenilo de hasta 7 átomos de carbono,
A^{6}
es piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1-7}, alquilo C_{1-7}-cicloalquilo C_{3-10}, tio-alcoxi C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, carbamoilo, carboxi, carboxi-alquilo C_{1-7}, ciano, amino, mono- y di-alquilamino C_{1-20}, alcoxi C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-carbonilo, alcoxi C_{1-7}-carbonilo-alquilo C_{1-7}, alquenilo de hasta 7 átomos de carbono, alquinilo de hasta 7 átomos de carbono, arilo, arilo-alquilo-C_{1-7}, ariloxi, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo-alquilo-C_{1-7} y trifluormetilo,
R^{1}
es hidroxi, hidroxi-alquilo-C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, alcoxi-carbonilo C_{1-7}, halógeno, CN, N(R^{3},R^{4}) o tio-alcoxi-C_{1-7},
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente uno del otro son hidrógeno o alquilo C_{1-7},
y sus sales farmacéuticamente aceptables con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea trans-[4-(2-dipropilamino-etil)-ciclohexil]-pirimidin-2-il-amina;
en donde
el término "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-7}, alquenilo de hasta 7 átomos de carbono, alquinilo de hasta 7 átomos de carbono, dioxo-alquileno C_{1-7}, halógeno, hidroxilo, NH, CF_{3}, NH_{2}, N(H, alquilo C_{1-7})_{2}, aminocarbonilo, carboxilo, NO_{2}, alcoxilo C_{1-7}, tio-alcoxilo C_{1-7}, alquilcarbonilo C_{1-7}, alquilcarboniloxilo C_{1-7} y alcoxicarbonilo C_{1-7};
el término "heteroarilo" significa un anillo de 5 ó 6 miembros aromáticos que puede comprender 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y que pueden tener un patrón de sustitución como se ha descrito antes en conexión con el término "arilo";
el término "heterociclilo" significa un heterociclo monocíclico no aromático con 5 ó 6 miembros de anillo, que comprende 1,2 o 3 hetero átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que pueden tener un patrón de sustitución como se ha descrito antes en conexión con el término "arilo".
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales U es un par aislado.
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 2 en los cuales V es un enlace simple, O, -CH=CH-CH2-O- o C\equivC.
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 3 en los cuales V es -C\equivC.
5. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 4, en los cuales m es 0 a 3.
6. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 5, en los cuales m es 0.
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 6, en los cuales n es 0 a 1.
8. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 7, en los cuales n es 0.
9. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 8 en los cuales o es 0 a 1.
10. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 9, en los cuales A^{1} es alquilo C_{1-7}.
11. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 10, en los cuales A^{1} es metilo o etilo.
12. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 11, en los cuales A^{2} es alquenilo de hasta 7 átomos de carbono, o alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido con R^{2}, donde R^{2} es hidroxi o alcoxi C_{1-7}.
13. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 12, en los cuales A^{2} es metilo, propilo o 2-hidroxi-etilo.
14. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 9, en los cuales A^{1} y A^{2} están ligados entre sí para formar un anillo y -A^{1} y A^{2} es alquileno inferior.
15. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 14, en los cuales -A^{1}-A^{2}- es -(CH_{2})_{5}-.
16. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 15, en los cuales A^{3} y A^{4} son hidrógeno.
17. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 15, en los cuales A^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}.
18. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 17, en los cuales A^{5} es metilo.
19. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 18, en los cuales A^{6} es piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, piridilo y tienilo.
20. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 19 en los cuales A^{6} es piridazinilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en bromo, cloro, etilo y piridilo.
21. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 20, en los cuales A^{6} es 5-bromo-pirimidin-2-il, 6-cloro-piridacin-3-il, 5-cloro-pirimidin-2-il, 5-piridin-4-il-pirimidin-2-il, 5-etil-pirimidin-2-il.
22. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 21, seleccionado del grupo que consiste en:
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-ciclohexil}-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-(6-cloro-piridacin-3-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-(5-cloro-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-amina,
Trans-[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexil]-amina],
Trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-metil-(5-piridin-4-il-pirimidin-2-il)-amina,
Trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexil]-(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-amina,
Trans-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-metil-amina,
Trans-2-{[3-(4-{[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inil]-etil-amino}-etanol,
Trans-2-{etil-[3-(4-{[(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inil]-amino}-etanol.
Trans-(5-etil-pirimidin-2-il)-metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-ciclohexilmetil]-amina, y
Trans-2-{[3-(4-{[(6-cloro-piridacin-3-il)-metil-amino]-metil}-ciclohexil)-prop-2-inil]-etil-amino}-etanol,
y sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
23. Un proceso para la manufactura de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde dicho procedimiento comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
27
con un compuesto (A^{1}, A^{2}, U)N-C(A^{3},A^{4})-(CH_{2})m-M, en la cual V es O o S, M es mesilato, tosilato, triflato, Cl, Br o I y U, A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4}, A^{5}, A^{6}, m y n y o son tal como se definen anteriormente, o donde HV es mesilato, tosilato, triflato, Cl, Br o I, y M es OH o SH.
o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
28
con un compuesto NHA^{1}A^{2}, donde M es mesilato, tosilato, triflato, Cl, Br o I, y A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4}, A^{5}, A^{6}, V, m, n y o son tal como se han definido en la reivindicación 1,
y opcionalmente convertir un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
y opcionalmente convertir un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde U es un par aislado, a un compuesto correspondiente donde U es O.
24. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 22 cuando se manufactura mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23.
25. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y un portador/coadyuvante farmacéuticamente aceptable.
26. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 22 para ser usados como sustancias terapéuticas activas.
27. Compuestos de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 a 22 para ser usados como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, cálculos vesicales, tumores y/o desórdenes hiperproliferativos y/o para el tratamiento y/o profilaxis y/o alteración de la tolerancia a la glucosa y diabetes.
28. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias, cálculos vesicales, tumores y/o desórdenes hiperproliferativos y/o para el tratamiento y/o profilaxis de la alteración de la tolerancia a la glucosa y diabetes.
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