KR20040075905A - 헤테로아릴 치환된 아미노사이클로헥세인 유도체 - Google Patents

헤테로아릴 치환된 아미노사이클로헥세인 유도체 Download PDF

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KR20040075905A
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악케르만예안
아에비요하네스
데흐므로우헨리에타
마에르키한스-페터
모랑드올리비에르
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
A1, A2, A3, A4, A5, A6, U, V, m, n 및 o는 상세한 설명 및 특허청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 과콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥경화증, 혈관병, 진균증, 기생충 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 질병과 같은 2,3-옥시도스쿠알렌라노스테롤 사이클라제와 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하고, 내당능 장애 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.

Description

헤테로아릴 치환된 아미노사이클로헥세인 유도체{HETEROARYL-SUBSTITUTED AMINOCYCLOHEXANE DERIVATIVES}
본 발명의 화합물은 콜레스테롤, 에르고스테롤 및 기타 스테롤의 생합성에 필요한 2,3-옥시도스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제(EC 5.4.99.)를 억제한다. 관상 및 말초 경화증의 발생을 직접적으로 증진시키는 인과적인 위험 인자로는 증가된 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C), 낮은 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C), 고혈압증, 흡연 및 진성 당뇨병을 들 수 있다. 기타 상승작용의 위험 인자로는 증가된 농도의 트리글리세라이드(TG)-풍부한 지단백, 작고 조밀한 저밀도 지단백 입자, 지단백 (a)(Lp(a)), 및 호모시스테인을 들 수 있다. 소인을 유발하는 위험 인자는 인과적이거나 조건적인 위험 인자를 변형시켜, 동맥경화에 간접적으로 영향을 미친다. 소인을 유발하는 위험 인자는 비만, 운동 부족, 미성숙 CVD의 가족적 및 웅성을 들 수 있다. 관상동맥질환(CHD)과 혈장내 높은 LDL-C 수준 사이의 강력한 연관 및 증가된 LDL-C 수준을 저하시키는 치료학적 이점은 현재 확립되어 있다(문헌[Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733]; 문헌[Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156]; 및 문헌[Illingworth, Med.Clin. North. Am. 84, 2000, 23-42]). 콜레스테롤-풍부하고 종종 불안정한 죽상 동맥경화성 플라크는 혈관을 폐색시켜 국소 빈혈 또는 경색을 일으킨다. 1차 예방에 관한 연구에서는 혈장내의 혈장 LDL-C 수준을 저하시키면 CHD의 비치사 발생의 빈도가 감소하지만, 전체 이병률은 변하지 않는 것으로 나타났다. 이미 확립된 CHD(2차 중재)를 갖는 환자에서 혈장 LDL-C 수준을 저하시키면 CHD 치사율 및 이병률이 감소하고, 다양한 연구의 통합 분석에서는 이러한 감소가 LDL-C의 감소에 비례하는 것으로 나타난다(문헌[Ross et al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793-1802]).
과콜레스테롤혈증을 갖는 무증후성 환자에서보다 이미 확립된 CHD를 앓는 환자에서 콜레스테롤 저하의 임상적인 이점이 더 크다. 현 지침서에 따라, 심근 경색에서 살아남은 환자 또는 협심증 또는 기타 죽상 동맥경화증을 앓고 있는 환자에게 목표 LDL-C 수준이 100㎎/dl이 되도록 콜레스테롤 저하 치료가 추천되고 있다.
담즙산 격리제, 피브레이트, 니코틴산, 프로부콜 뿐만 아니라 스타틴, 즉 심바스타틴 및 아토르바스타틴과 같은 HMG-Co-A 환원효소 억제제와 같은 조제품을 통상적인 표준 치료에 사용한다. 우수한 스타틴은 40% 이상으로 혈장 LDL-C를 효과적으로 감소시키고, 또한 덜 효율적이지만 상승작용의 위험 인자인 혈장 트리글리세라이드를 감소시킨다. 대조적으로, 피브레이트는 트리글리세라이드를 효율적으로 감소시키지만, LDL-C를 감소시키지 못한다. 스타틴과 피브레이트를 조합하면 LDL-C 및 트리글리세라이드를 저하시키는데 매우 효율적인 것으로 입증되었지만(문헌[Ellen and McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B]), 이러한 조합에 대한안정성이 여전히 문제점으로 남아 있다(문헌[Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13]). LDL-C 및 트리글리세라이드 둘다의 효과적인 저하를 조합하는 혼합 프로파일을 갖는 단일 약물이 무증후성 및 증후성 환자에게 부가적인 임상적인 이점을 제공할 수 있다.
인간에게 있어, 스타틴은 표준 투여량에서 충분히 내성을 갖지만, 콜레스테롤 합성 경로에서 비스테롤 중간체(예를 들어, 아이소프레노이드 및 조효소 Q)의 감소는 높은 투여량에서 불리한 임상적인 사건과 연관될 수 있다(문헌[Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson and Tobert, Drug Safety 14, 1996, 11-2).
이로 인해, 콜레스테롤 생합성을 억제하는 화합물에 대한 연구 및 이의 개발이 조장되었지만, 이들 중요한 비-스테롤 중간체의 합성이 여전히 소원하다. 마이크로좀성 효소인 2,3-옥시도스쿠알렌:라노스테롤 사이클라제(OSC)는 콜레스테롤 저하 약물에 대한 유일한 목표물질을 나타낸다(문헌[Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390]; 및 문헌[Mark et al., J. Lipid Res. 37, 1996, 148-158]). OSC는 이소프레노이드 및 조효소 Q의 합성하에서 파네실-파이로포스페이트의 하류 부위에 있다. 햄스터에서, 약리학적 활성 투여량의 OSC 억제제는 음식 섭취 및 체중을 감소시키고 혈장 빌리루빈, 간 중량 및 간 트리글리세라이드 함량을 증가시키는 스타틴과는 대조적으로 불리한 부작용을 나타내지 않는다(문헌[Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390]). OSC를 억제하고 혈장내의 총 콜레스테롤을 저하시키는 화합물(유럽 특허출원 제 636 367 호에 개시됨)은 이들 물질에 속한다.
OSC 억제는 24(S),25-에폭시콜레스테롤의 생산에 관한 간접적인 네가티브 피드백 조절 기작으로 인해 HMGR의 과대 발현을 촉진하지 않는다(문헌[Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449]; 문헌[Nelson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067-1068]; 문헌[Spencer et al., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391-13394]; 문헌[Panini et al., J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204]; 및 문헌[Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425]). 이러한 네가티브 피드백 조절 기작이 OSC 억제라는 개념의 기본이 되는데, 이는 (i) 상기 조절 기작이 HMGR의 간접적인 하강 조절에 의한 일차적인 억제 효과를 상승작용적으로 가능하게 하고, (ii) 상기 조절 기작이 간에서 전구체 모노옥시도스쿠알렌의 대량 축적을 예방하기 때문이다. 또한, 24(S),25-에폭시콜레스테롤은 핵 수용체 LXR의 가장 강력한 작용제중 하나인 것으로 밝혀졌다(문헌[Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271]). 24(S),25-에폭시콜레스테롤이 OSC의 억제시의 부산물임을 고려하면, 본 발명의 OSC 억제제는 또한 LXR 의존성 경로, 예를 들어 (i) 담즙산 루트를 통해 콜레스테롤의 소비를 증가시키는 레스테롤-7α-하이드록실라제 및 (ii) 역 콜레스테롤 전달을 조장하고 혈장 HDL-C 수준을 증가시키는 능력(문헌[Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707]; 문헌[Costet et al., J. Biol. Chem. June 2000, in press]; 및 문헌[Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitz and Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505-D514]) 및/또는 장내 콜레스테롤 흡수를 억제하는 능력(문헌[Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000])을 갖는 ABC단백질의 발현을 간접적으로 활성화할 수 있는 것으로 추론된다. 또한, 간 LXR에 의해 중재되는 지방산과 콜레스테롤 대사 사이의 가능한 누화(cross talk)가 추론되었다(문헌[Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752]).
본 발명은 신규한 사이클로헥세인 유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 단 화학식 I의 화합물에서 트랜스-[4-(2-다이프로필아미노-에틸)-사이클로헥실]-피리미딘-2-일-아민은 배제된다:
상기 식에서,
U는 O 또는 고립쌍이고,
V는 단일 결합, O, S, -CH=CH-CH2-O-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고,
m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 7이고, m+n은 0 내지 7이며, 단 V가 O 또는 S인 경우에 m은 0이 아니고,
o는 0 내지 2이고,
A1은 수소, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬 또는 저급 알켄일이고,
A2는 R1에 의해 선택적으로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬 또는 저급 알켄일이거나,
A1과 A2는 서로 결합하여 고리를 형성하고, -A1-A2-는 R1에 의해 선택적으로 치환된 저급 알킬렌 또는 저급 알켄일렌이며, 이때 -A1-A2-중의 하나의 -CH2- 기는 NR2, S 또는 O에 의해 선택적으로 대체될 수 있고,
A3및 A4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나,
A3과 A4는 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, -A3-A4-는 -(CH2)2-5-이고,
A5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알켄일이고,
A6은 저급 알킬, 저급 알킬-사이클로알킬, 티오-저급 알콕시, 사이클로알킬, 카바모일, 카복시, 카복시-저급 알킬, 사이아노, 아미노, 모노- 및 다이알킬아미노, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-카본일, 저급 알콕시-카본일-저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일-저급 알킬 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라진일이고,
R1은 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카본일, 할로겐, CN, N(R3,R4) 또는 티오-저급 알콕시이고,
R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다
본 발명의 화학식 I의 화합물은 OSC를 억제하여, 콜레스테롤, 에르고스테로 및 기타 스테롤의 생합성을 억제하고, 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시킨다. 따라서, 이들은 과콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥경화증 및 일반적인 혈관병을 치료하고 예방하는데 사용될 수 있다. 또한, 이들은 진균증, 기생충 감염, 담석증, 단즙울체성 간질환, 종양 및 과증식성 질병(예를 들어, 과증식성 피부) 및 혈관병을 치료하고/하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 또한, 예상치 못하게도 본 발명의 화합물이 또한 당뇨병과 같은 관련 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위해 글루코즈 내성을 향상시키는데 치료학적으로 사용할 수 있는 것으로 밝혀져 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 공지된 화합물에 비해 개선된 약리학적 특성을 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 설명하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 한정하기 위해 개시된다.
본 명세서에서, "저급"이란 용어는 탄소수(들) 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수(들) 1 내지 4로 이루어진 군을 의미하는데 사용된다.
"고립쌍"이란 용어는 결합하지 않은 전자쌍, 특히 예를 들어 아민중의 질소 원자의 결합하지 않은 전자쌍을 지칭한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"알킬"이란 용어는 단독 또는 기타 기와 함께 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 하기에 기술된 바와 같이 저급 알킬기가 바람직한 알킬기이다.
"저급 알킬"이란 용어는 단독 또는 기타 기와 함께 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 1가 카보사이클릭 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
"알콕시"란 용어는 R'가 알킬인 기 R'-O-를 지칭한다. "저급 알콕시"란 용어는 R'가 저급 알킬인 기 R'-O-를 지칭한다. "티오-알콕시"란 용어는 R'가 알킬인 기 R'-S-를 지칭한다. "티오-저급 알콕시"란 용어는 R'가 저급 알킬인 기 R'-S-를 지칭한다.
"알켄일"이란 용어는 단독 또는 기타 기와 함께 올레핀성 결합 및 탄소수 20 이하, 바람직하게는 탄소수 16 이하, 더욱 바람직하게는 탄소수 10 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭한다. 하기에 기술된 바와 같이 저급알켄일기가 또한 바람직한 알켄일기이다. "저급 알켄일"이란 용어는 올레핀성 결합 및 탄소수 7 이하, 바람직하게는 탄소수 4 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들어 2-프로펜일을 지칭한다.
"알킨일"이란 용어는 단독 또는 기타 기와 함께 삼중 결합 및 탄소수 20 이하, 바람직하게는 탄소수 16 이하, 더욱 바람직하게는 탄소수 10 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭한다. 하기에 기술된 바와 같이 저급 알킨일기가 또한 바람직한 알킨일기이다. "저급 알킨일"이란 용어는 삼중 결합 및 탄소수 7 이하, 바람직하게는 탄소수 4 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들어 2-프로핀일을 지칭한다.
"알킬렌"이란 용어는 탄소수 20 이하, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 하기에 기술된 바와 같이 저급 알킬렌기가 또한 바람직한 알킬렌기이다. "저급 알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 6 또는 3 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 직쇄 알킬렌 또는 저급 알킬렌기가 바람직하다.
"알켄일렌"이란 용어는 올레핀성 결합 및 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 16 이하, 더욱 바람직하게는 탄소수 10 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 하기에 기술된 바와 같이 저급 알킬렌기가 바람직한 알킬렌기이다. "저급 알켄일렌"이란 용어는 올레핀성 결합 및 탄소수 7 이하, 바람직하게는 탄소수 5 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 직쇄 알켄일렌 또는 저급 알켄일렌기가 바람직하다.
"아릴"이란 용어는 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 다이옥소-저급 알킬렌(예를 들어, 벤조다이옥실기를 형성함), 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H,저급 알킬), N(저급 알킬)2, 아미노카본일, 카복시, NO2, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알킬카본일, 저급 알킬카본일옥시, 저급 알콕시카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 지칭한다. 바람직한 치환기는 할로겐, CF3, CN, 저급 알킬 및/또는 저급 알콕시이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 또는 6원 고리, 예를 들어 푸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티에닐, 이속사졸일, 옥사졸일, 이미다졸일 또는 피롤일을 지칭한다. 헤테로아릴기는 "아릴"이란 용어와 함께 앞서 기술된 바와 같은 치환 형태를 가질 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 "헤테로사이클일"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 비-방향족 모노사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 적합한 헤테로사이클의 예는 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 피란일, 4,5-다이하이드로-옥사졸일, 4,5-다이하이드로-티아졸일이다. 헤테로사이클일기는 "아릴"이란 용어와 함께 앞서 기술된 바와 같은 치환형태를 가질 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물체에 비독성인 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 메텐인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 또는 유기산과 함께 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다. 바람직한 염은 포스페이트, 스트레이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메테인설폰산 염이다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 에 관한 것이며, 단 화학식 I의 화합물은 트랜스-[4-(2-다이프로필아미노-에틸)-사이클로헥실]-피리미딘-2-일-아민이 아니다:
화학식 I
U는 O 또는 고립쌍이고,
V는 단일 결합, O, S, -CH=CH-CH2-O-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고,
m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 7이고, m+n은 0 내지 7이며, 단 V가 O 또는 S인 경우에 m은 0이 아니고,
o는 0 내지 2이고,
A1은 수소, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬 또는 저급 알켄일이고,
A2는 R1에 의해 선택적으로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬 또는 저급 알켄일이거나,
A1과 A2는 서로 결합하여 고리를 형성하고, -A1-A2-는 R1에 의해 선택적으로 치환된 저급 알킬렌 또는 저급 알켄일렌이며, 이때 -A1-A2-중의 하나의 -CH2- 기는 NR2, S 또는 O에 의해 선택적으로 대체될 수 있고,
A3및 A4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나,
A3과 A4는 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소 원자와 고리를 형성하고, -A3-A4-는 -(CH2)2-5-이고,
A5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알켄일이고,
A6은 저급 알킬, 저급 알킬-사이클로알킬, 티오-저급 알콕시, 사이클로알킬, 카바모일, 카복시, 카복시-저급 알킬, 사이아노, 아미노, 모노- 및 다이알킬아미노, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-카본일, 저급 알콕시-카본일-저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일-저급 알킬 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라진일이고,
R1은 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카본일, 할로겐, CN, N(R3,R4) 또는 티오-저급 알콕시이고,
R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 다른 바람직한 실시태양은 U가 고립쌍인 화학식 I의 화합물 또는 U가 O인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기에서 기술된 바와 같이, V가 단일 결합, O, -CH=CH-CH2-O 또는 -C≡C-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 바람직한 실시태양에 관한 것이다. 상기에서 기술된 바와 같은 더욱 바람직한 화합물은 V가 -C≡C-인 화합물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시태양에서, m은 0 내지 3이고, 더욱 바람직하게는 m은 0이다. n이 0 또는 1인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하며, n이 0인 이들 화합물이 더욱 바람직하다. 상기에서 기술된 바와 같이, (CH2)m, V 및 (CH2)n모두의 탄소 원자의 수가 7 이하인 화합물도 또한 바람직하다. 상술한 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 o가 0 또는 1인 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 A1이 저급 알킬을 나타내는 화합물, 바람직하게는 A1이 메틸 또는 에틸인 화합물이다. 본 발명의 다른 그룹의 바람직한 화합물은 A2가 하이드록시 또는 저급 알콕시인 R2에 의해 선택적으로 치환된 저급 알켄일 또는 저급 알킬을 나타내는 화합물이며, A2가 메틸, 프로필 또는 2-하이드록시-에틸을 나타내는 이들 화합물이 특히 바람직하다.
A1과 A2가 서로 결합하여 고리를 형성하고, -A1-A2-가 저급 알킬렌인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하며, -A1-A2-가 -(CH2)5-인 이들 화합물이 특히 바람직하다.
A1과 A2가 서로 결합하여 고리를 형성하는 화합물에서, 상기 고리는 바람직하게는, 예를 들어 피페리딘일 또는 피롤리딘일과 같은 4원, 5원 또는 6원 고리이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시태양은 A3및 A4가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
A5가 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 바람직한 실시태양에 관한 것이며, A5가 메틸인 이들 화합물이 특히 바람직한 실시태양에 관한 것이다. 다른 바람직한 화합물은 A6이 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라진일인 화합물이다. 화학식 I의 더욱 바람직한 화합물은 A6이 브로모, 클로로, 에틸 및 피리딜로이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 피리다진일 또는 피리미딘일인 화합물이며, A6이 5-브로모-피리미딘-2-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 5-클로로-피리미딘-2-일, 5-피리딘-4-일-피리미딘-2-일, 5-에틸-피리미딘-2-일인 이들 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로프-1-인일]-사이클로헥실}-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-인일]-사이클로헥실}-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(4-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로프-1-인일}-사이클로헥실)-메틸-아민,
트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-사이클로헥실}-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로필]-사이클로헥실}-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-사이클로헥실]-메틸-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-(4-{3-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-메틸-아민,
트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-피리미딘-2-일-아민,
트랜스-(6-클로로-피리다진-3-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민,
트랜스-(5-클로로-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민,
트랜스-(5-브로모-피리딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민,
트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-피리딘-2-일-아민,
트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-피라진-2-일-아민,
트랜스-[2-[(3-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인일)-에틸-아미노]-에탄올],
트랜스-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-아민],
트랜스-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이에틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민],
트랜스-2-[(3-{4-[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인일)-에틸-아미노]-에탄올,
트랜스-2-[(3-{4-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인일)-에틸-아미노]-에탄올,
트랜스-2-[(3-{4-[(5-브로모-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인일)-에틸-아미노]-에탄올,
트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-(5-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-아민,
트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-(5-티오펜-3-일-피리미딘-2-일)-아민,
트랜스-6-(메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-인일]-사이클로헥실}-아미노)-니코티노나이트릴,
트랜스-6-{메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-아미노}-니코티노나이트릴,
트랜스-6-{[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴,
트랜스-(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-아민,
트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(4-다이메틸아미노-부트-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민,
트랜스-(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-아민,
트랜스-(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(4-다이메틸아미노-부틸)-사이클로헥실]-메틸-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[2-(4-다이메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-인일)-사이클로헥실]-아민,
트랜스-(2E)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(4-다이메틸아미노-부트-2-엔일옥시)-사이클로헥실]-메틸-아민,
트랜스-(2E)-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-2-엔일옥시)-사이클로헥실]-아민,
트랜스-(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-사이클로헥실]-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-아민,
트랜스-(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-인일]-사이클로헥실}-아민,
트랜스-(6-클로로-피리다진-3-일)-[4-(3-다이에틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민,
트랜스-(6-클로로-피리다진-3-일)-[4-(4-다이메틸아미노-부트-2-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민,
트랜스-(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-2-인일)-사이클로헥실]-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(4-다이메틸아미노-부트-2-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-2-인일)-사이클로헥실]-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-사이클로헥실]-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[2-(4-다이메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-아민,
트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-(6-메틸-피리다진-3-일)-아민,
트랜스-2-[에틸-(3-{4-[메틸-(6-메틸-피리다진-3-일)-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인일)-아미노]-에탄올,
트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-(6-메톡시-피리다진-3-일)-메틸-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실메틸]-메틸-아민,
트랜스-2-{[3-(4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인일]-에틸-아미노}-에탄올,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-인일)-사이클로헥실메틸]-아민,
트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실메틸]-(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아민,
트랜스-2-{에틸-[3-(4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인일]-아미노}-에탄올,
트랜스(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-인일)-사이클로헥실메틸]-아민,
트랜스-(6-클로로-피리다진-3-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실메틸]-메틸-아민,
트랜스-2-{[3-(4-{[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인일]-에틸-아미노}-에탄올,
트랜스-(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-인일)-사이클로헥실메틸]-아민,
트랜스-2-[(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸)-에틸-아미노]-에탄올,
트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실메틸]-메틸-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아민,
트랜스-2-{에틸-[3-(4-{[메틸-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인일]-아미노}-에탄올,
트랜스-(5-클로로-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실메틸]-메틸-아민,
트랜스-2-{[3-(4-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인일]-에틸-아미노 1-에탄올,
트랜스-3-[(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸)-아미노]-프로판-1-올, 및
트랜스-3-[(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸)-메틸-아미노]-프로판-1-올.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-인일]-사이클로헥실}-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민,
트랜스-(6-클로로-피리다진-3-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민,
트랜스-(5-클로로-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민,
트랜스-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-아민],
트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-(5-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-아민,
트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아민,
트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실메틸]-메틸-아민,
트랜스-2-{[3-(4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인일]-에틸-아미노}-에탄올,
트랜스-2-{에틸-[3-(4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인일]-아미노}-에탄올,
트랜스(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-인일)-사이클로헥실메틸]-아민, 및
트랜스-2-{[3-(4-{[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인일]-에틸-아미노}-에탄올.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체의 형태로 또는 라세미화합물로서 존재할 수 있다. 이들은 시스- 또는 트랜스-이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 모든 형태를 포함한다. (사이클로헥실 고리에 관해서) 트랜스-이성질체인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
생체내에서 모 화합물로 역 전환될 수 있는 유도체를 제공하기 위해, 본 발명에서 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도될 수 있음이 인식될 것이다.
본 발명은 상술한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명은
a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M(여기서, U, A1, A2, A3, A4및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
[상기 식에서,
V는 O 또는 S이고,
M은 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, Cl, Br 또는 I이고, A5, A6, n 및 o는 제 1 항에서 정의된 바와 같거나,
HV는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, Cl, Br 또는 I이고, M은 OH 또는 SH이다.]
B) 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 NHA1A2(여기서, A1및 A2는 제 1 항에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 단계, 및
[상기 식에서,
M은 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, Cl, Br 또는 I이고,
A3, A4, A5, A6, V, m, n 및 o는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
선택적으로 상술한 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계, 및
선택적으로 U가 고립쌍인 상술한 화학식 I의 화합물을 U가 O인 상응하는 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
화합물 (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M과 화학식 II의 화합물의 반응은 당해 기술분야에 공지된 방법 및 반응식 5에 기술된 방법에 의해 수소화나트륨 또는 2,6-다이-t-부틸피리딘과 같은 염기의 존재하에 N,N-다이메틸폼아미드, N,N-다이메틸아세트아미드 또는 나이트로메테인과 같은 용매에서, 예를 들어 0 내지 80℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 화합물 NHA1A2와 화학식 III의 화합물의 반응은 당해 기술분야에서 공지된 방법 및 실시예에서 기술된 방법에 의해 우선적으로 N,N-다이메틸아세트아미드, N,N-다이메틸폼아미드 또는 메탄올와 같은 용매에서 우선적으로 실온 내지 80℃에서 수행될 수 있다. 상술한 화합물은, 예를 들어 -20 내지 +40℃의 온도 범위에서 에탄올, 메탄올 또는 다이클로로메테인과 같은 용매중의 상응하는 산에 의한 처리와 같은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. U가 고립쌍인 상술한 화합물은 실온에서 다이클로로메테인중의 과산화수소-우레아 부가 생성물과 프탈산 무수물의 혼합물과의 반응과 같은 당해 기술분야의 공지된 방법에 의해 U가 O인 화합물로 전환될 수 있다.
또한, 본 발명은 상술한 방법에 따라 제조되는 경우에는 상술한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 과콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥경화증, 혈관병, 진균증, 기생충 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 질병을 치료 및/또는 예방하고/하거나, 내당능 장애 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하고, 바람직하게는 과콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 과증식성 피부 및 혈관병이 과증식성 질병으로서 특히 고려되고 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상술한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료학적 활성 물질, 특히 과콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥경화증, 혈관병, 진균증, 기생충 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 질병과 같은 OSC와 연관된 질환을 예방 및/또는 치료하고/하거나, 내당능 장애 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하고, 바람직하게는 과콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 상술한 화합물에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 과콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥경화증, 혈관병, 진균증, 기생충 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 질병과 같은 OSC와 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하고/하거나, 내당능 장애 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하고, 바람직하게는 과콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 본 발명은 인간 또는 동물에 상술한 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 과콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥경화증, 혈관병, 진균증, 기생충 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 질병과 같은 OSC와 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하고/하거나, 내당능 장애 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하고, 바람직하게는 과콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증을 치료 및/또는 예방하기 위한 상술한 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 과콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥경화증, 혈관병, 진균증, 기생충 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 질병과 같은 OSC와 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하고/하거나, 내당능 장애 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하고, 바람직하게는 과콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 상술한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상술한 화합물을 포함한다.
하기에 기술된 방법, 실시예에서 기술된 방법 또는 유사한 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 개개의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 출발물질은 시판되거나, 하기에 기술된 방법, 실시예에서 기술된 방법 또는 당해 기술분야에 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1:
반응식 1 내지 반응식 4는 중간체의 합성을 기술한다. 시스- 또는 트랜스-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-메탄올(A5가 Me임)(2)은 실온 내지 테트라하이드로푸란의 환류 온도에서 테트라하이드로푸란중의 수소화리튬알루미늄에 의한 처리에 의해 시스- 또는 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-카밤산 t-부틸 에스터(1)(미국 특허 출원 제 5,843,973 호(1998) 또는 미국 특허출원 제 6,022,969 A 호(2000))로부터 수득될 수 있다(단계 a). -10℃ 내지 실온에서 메탄올/트라이에틸아민중의 다이-t-부틸-다이카보네이트에 의한 처리에 의해 t-부톡시카본일 보호된 작용기를 도입하면 화합물(3)(A5가 Me임)이 수득된다(단계 b). 화합물(1)은 또한 실온 내지 80℃의 온도에서 N,N-다이메틸폼아미드 또는 아세토나이트릴과 같은 용매중의 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 알킬 또는 알켄일 할라이드에 의해 t-부톡시카본일 보호된 아미노 작용기에서 먼저 O-보호되고, 이어 N-알킬화되어 치환체 A5를 도입하고; O-탈보호된 후에 화합물(3)이 수득된다. 예를 들어 스원(Swern) 조건(다이클로로메테인중의 옥살일 클로라이드/다이메틸설폭사이드/트라이에틸아민, -78℃ 내지 실온)을 사용함으로써 화합물(3)을 상응하는 알데하이드(4)로 후속적으로 산화시킨다(단계 c).
반응식 2:
-78℃에서 테트라하이드로푸란중의 1당량의 n-부틸리튬에 의한 처리 이후에 -65℃ 내지 실온에서 1당량의 t-부틸-다이메틸-클로로실레인에 의한 처리에 의해 시스 또는 트랜스-[4-(t-부틸-다이메틸-실란 옥시메틸)-사이클로헥실]-메탄올(1)을 상응하는 비스-하이드록시메틸 사이클로헥세인 유도체로부터 제조한다. [4-(t-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-사이클로헥실]-메탄올(1)(0℃에서 다이클로로메테인및 트라이에틸아민중이 메테인설폰일 클로라이드)의 메실화는 상응하는 메텐인설포네이트를 수득하고, 이는 80℃에서 N,N-다이메틸폼아미드중의 시안화나트륨으로 처리되어 사이아노 화합물(2)을 수득한다(단계 a). 예를 들어 산성 메탄올중의 플래티늄 촉매에 의한 수소화에 의해 사이아노 화합물(2)의 직접적인 환원은 1차 O-탈보호된 아민(3)을 수득한다(단계 b). 먼저, 트라이에틸아민의 존재하에 다이클로로메텐인중의 다이-t-부틸-다이카보네이에 의한 아미노-알콜(3)의 처리 이후에 다이클로로메테인중의 아세트산 무수물 및 피리딘에 의한 처리는 다이-보호된 화합물(4)을 수득한다(단계 c). 화합물(4)은 실온 내지 80℃의 온도에서 N,N-다이메틸폼아미드 또는 아세토나이트릴과 같은 용매중의 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 알킬 할라이드에 의해 1차 t-부톡시카본일 보호된 아미노 보호기에서 N-알킬화되어 치환체 A5를 도입할 수 있고, 아세테이트 작용기의 염기성 분해 이후에 1차 하이드록시 화합물(5)을 수득한다(단계 d). 후속적으로, 예를 들어 스원 조건(다이클로로메테인중의 옥살일 클로라이드/다이메틸설폭사이드/트라이에틸아민, -78℃ 내지 실온)을 사용함으로써 1차 하이드록시 화합물(5)을 상응하는 알데하이드(6)로 산화시킨다(단계 e).
반응식 3:
반응식 3은 순수한 트랜스-알데하이드 빌딩 블록(8)의합성을 기술한다. 선택적으로는, A5치환된 사이클로헥산올(1)은 상응하는 4-아미노페놀, 4-하이드록시벤질아민 또는 티라민의 수소화에 의해 합성된다. 아민(1)은 N-보호된-유도체(2)(예를 들어, ZCl, Na2CO3/THF/H2O)로 전환된다(단계 a). TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 라디칼) 및 차아염소산나트륨에 의한 산화는 케톤(3)을 수득한다(단계 b). 염기로서 THF 및 t-부톡시화칼륨중의 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(4)에 의한 위티그(Wittig) 반응은 엔올에테르(5)를 수득한다(단계 c). 이 단계에서 (DMF 또는 DMA중의 A5-할로겐화물/NaH에 의한) A5-도입이 가능하다. 환류하에 THF중의 1N HCl에 의한 엔올에테르(5)의 가수분해(단계 d)는 알데하이드(6)를 수득한다. (시스/트랜스 혼합물로서) 조질의 알데하이드(6)는 (물/TBME중의 다이소듐 파이로설파이트에 의해, 단계 e) 바이설파이드 부가 생성물(7)을 통해 이성질화될 수 있다. 이어, 바이설파이드 부가 생성물(7)은 물/TBME중의 수성 Na2CO3에 의해 순수한 트랜스-알데하이드(8)로 전환될 수 있다(단계 f).
반응식 4:
V가 단일 결합, O, S, -CH=CH-CH2-O-, -CH=CH- 또는 -C≡C-인 화학식 I의 사이클로헥실 유도체를 위한 출발 물질의 제조는 반응식 4에 도시되어 있다. n이 0인 화합물에 있어서, 합성은 사이클로헥산올(1)로부터 시작되며, Z-유도체 또는 BOC 유도체(2), 예를 들어 ZCl, NNa2CO3, THF, H2O, 또는 -(BOC)2O, iPrOH, CH2Cl2로 각각 전환된다.(단계 a). 선택적으로, A5는 2가지 방식으로 도입될 수 있다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원은 메틸아미노 유도체를 수득하며, 이는 BOC-보호되어화합물(3)을 수득한다. 화합물(2)은 먼저 O-보호되고, 이어 실온 내지 80℃에서 N,N-다이메틸폼아미드 또는 아세토나이트릴과 같은 용매중의 수화나트륨과 같은 염기의 존재하에 A5-할로겐화물에 의해 t-부톡시카본일 보호된 아미노 작용기에서 N-알킬화되어 치환긴 A5를 도입할 수 있고, O-탈보호 이후에 화합물(3)을 수득하고(단계 b), 이어 목적하는 A6-유도체(4b)로 전단된다(단계 c).
단계 c의 환원을 2 단계로 수행할 수 있다:
단계 1:
필요한 경우, 상 전이 조건(예를 들어, α,ω-다이할로알케인 또는 α,ω-다이할로알케인, NaOH, nBu4NHSO4)에 의한 HOCH2(CH2)mV-스페이서(V가 O 또는 CH-CHCH2O임)의 도입은 상응하는 활로겐화물을 수득하며, 이는 (예를 들어, THF 또는 DMA중의 수성 NaOH에 의해) 알콜로 가수분해된다. 대안적으로는, R" 보호된 R"OCH2(CH2)mV-스페이서는 (0℃에서 CH2Cl2중의 트라이플루오로메테인설폰산 무수물/2,6-다이-t-부틸피리딘에 의해 상응하는 R"O-알칸올로부터) R"OCH2(CH2)mO-트라이플레이트의 원위치 발생에 의해 도입될 수 있다. 이어, 이 트라이플레이트는 [하기 문헌[Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. 에테르ification of hydroxysteroids via triflates. tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6]의 방법에 따라] 실온 내지 60℃에서 나이트로메테인중의 염기와 같은 2,6-다이-t-부틸피리딘에 의해 알콜(3)과 반응하여R"OCH2(CH2)mV-연장(3)을 수득한다. 이들 R"OCH2(CH2)mV-연장(3)은 (예를 들어, 4a를 수득하기 위해 R"이Bzl인 경우에 EtOH중의 Pd/C 및 H2에 의해 및 NACOOtBu의 경우에 CH2Cl2중의 TFA에 의해)완전히 O- 및 N-탈보호된다.
단계 2:
4b를 수득하기 위한 헤테로아릴 A6-도입은 상이한 조건에서 수행될 수 있다: 방법 A: DMA에서 또는 용매없이 80 내지 120℃에서 1시간 내지 5일 동안 2-할로-헤테로아릴/N-에틸다이아이소프로필아민과 화합물(4a)의 반응, 또는 방법 B(덜 반응상 화합물인 경우): DMA에서 120℃에서 1 내지 10시간 동안 2-할로-헤테로아릴/N-에틸다이아이소프로필아민/CuI 또는 NaI, 또는 120 내지 150℃에서 0.5 내지 6시간 동안 전자파 가열과 화합물(4a)의 반응.
n이 0인 경우, 출발 물질은 시판되는 사이클로헥세인-카복실산(5)이거나, (예를 들어, 산화에 의해 알데하이드(6)로부터, 반응식 3) 합성될 수있다. 산(5)은 에스터 형성에 의해 유도체(6)(예를 들어, THF중의 카본일-다이-이미다졸, 메탄올)로 전환되고, 선택적으로는 수화나트륨 및 반응성 알킬 또는 알켄일 유도체를 사용하여 A5-알킬화된다(단계 d). 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의한 환원은 N-보호된 알콜(7)을 수득하며, 이는3 내지 4b에 대해서 기술된 바와 같이 4b로 변형될 수 있다.
n이 1인 경우, 출발 물질은 사이클로헥실 아세트산(5)(이는문헌[Karpavichyus, K.I.; Palaima, A.I.; Knunyants, I.L.; BACCAT; Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. transl.); EN; 29; 1980; 1689-1694], 문헌[IASKA6; Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim.; RU; 10; 1980; 2374-2379] 또는 문헌[T. P. Johnston et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol, No.2, 279-290]에 따라 4-나이트로페닐아세트산으로부터 유도될 수 있음)이며, 이는 화합물 5 내지 화합물 4b에 대한 프로토콜에 따라 상응하는 알콜로 전환될 수 있다. 다른게는, 사이클로헥실아세트산(5)은 (예를 들어, 트라이에틸 포스포노 아세테이트 및 나트륨 알콜레이트와의 호너-에몬스(Horner-Emmons) 반응에 의한 C2-연장을 통해 케톤(3)으로부터) 합성되고, 상술한 바와 같이 보호될 수 있다.
n이 2인 경우, 출발 물질은 사이클로헥세인-카복실산(5)이다. 산 쇄 연장(n>1)은 당해 기술분야에서 공지되거나 상술한 바와 같은 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
C2-연장에 있어서, 상응하는 알데하이드로의 알콜(7)의 스원 산화 이후에 알콜중의 트라이에틸 포스포노 아세테이트, 나트륨 알콜레이트와의 호너-에몬스 반응은 불포화 에스터(8)를 수득한다. 이는 메탄올중의 탄소상의 10% 팔라듐에 의한 수소화 및 THF중의 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의한 환원에 적용하여 쇄-연장된 알콜을 수득하며, 이는 화합물 3 내지 화합물 4b에 대해서 기술된 바와 같이 화합물 4b로 변형될 수 있다(단계 h). 필요한 경우에 순서 7에서 8을 반복하여 추가의 C2-연장된 화합물을 수득할 수 있다.
C(m)-연장에 있어서, 코레이-부크스 방법(Corey-Fuchs methodology)을 사용할 수 있으며, 따라서 산(5)은 실온에서 CH2Cl2중의 EDCI 및 HOBT에 의한 N,O-다이메틸-하이드록시l-아민.하이드로클로라이드의 처리에 의한 웨인렙(Weinreb) 유도체로 전환되고, A5알킬화되고(0℃ 내지 실온에서 DMF 또는 DMA중의 NaH에 의한 A5-할로겐화물), 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 상응하는 알데하이드(9)로 환원된다(단계 I). 이 알데하이드(9)를 0℃ 내지 실온에서 CH2Cl2중의 트라이페닐포스파인, 테트라브로모메테인 및 트라이에틸아민으로 처리하여 2,2-다이브로모-비닐 유도체(10)를 수득할 수 있다. (문헌[Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantioner of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735] 및 문헌[Baker, Raymond; Boyes, Alastair I.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21]에 기술된 조건에 따라) -78℃에서의 THF중의 n-Buli(헥세인중의 ca 1.6M)에 의한 전위 이후의 폼알데하이드와의 반응(-78℃ 내지 실온)은 프로파길 알콜(12)을 수득한다(단계 1). 보다 긴 측쇄에 있어서, 상술한 바와 같이 -78℃에서 THF중의 n-Buli(헥세인중의 ca 1.6M)에 의해 전위를 수행한 후, DMPU 와 같은 코솔벤(cosolven)을 첨가하고, O-보호된 1-브로모-알콜(11)과 반응(단계 m)시켜 O-보호된 화합물(12)을 수득한다.
전술한 바와 같이 화합물(12)의 O-탈보호(필요한 경우) 및 N-탈보호 이후에2-할로-헤테로아릴와의 반응(단계 n)은 유도체(4b)(V가 -C≡C-임)를 수득한다. V가 -C≡C- 또는 단일 결합인 경우에, 라니(Raney)-Ni, 10%Pd/C 또는 PtO2.H2O/H2에 의한 화합물(12e)의 수소화(단계 o) 및 전술한 바와 같이 2-할로-헤테로아릴와 화합물(13)의 반응(단계 n)은 유도체(4b)를 수득한다.
최종적으로, 생성물(4b)에서의 A6에 대한 치환 패턴은, 예를 들어 A6가 할로-헤테로아릴인 경우에 스즈키(Suzuki) 반응에 의해 또는 친핵 치환에 의해 조절될수 있으며, 예를 들어 A6가 6-클로로-피리다진인 경우에 80℃에서 DMA중의 나트륨 알콜레이트와의 반응은 알콕시 치환된 화합물을 수득한다.
반응식 5:
화학식 I의 에테르(V가 O 및 S임) 유도체의 합성이 반응식 5에 도시되어 있다. n이 0인 유도체의 제조에 있어서, 사이클로헥산올 유도체(1)(합성은 반응식 1 내지 반응식 4 참조)를 상 전이 조건, 예를 들어 α,ω-다이할로알케인 또는 α,ω-다이할로알케인, NaOH, nBu4NHSO4하에 처리하여 브롬화물(2)을 수득할 수 있다. n이 0초과인 경우, 알콜 유도체(1)를 0℃ 내지 실온에서 DMF중의 NaH의 존재하에
α,ω-다이할로알케인(C4 이상의 알케인의 경우)로 처리하여 브롬화물(2)를 수득할 수 있다. 보다 짧은 알케인의 경우, 선호되는 방법은 (0℃에서 CH2Cl2중의 라이플루오로메테인설폰산 무수물/2,6-다이-t-부틸피리딘에 의한 상응하는 할로알칸올로부터) 할로알케인-트라이플레이트의 원위치 발생이다. 이어, 실온 내지 j60℃에서 나이트로메테인중의 염기인 2,6-다이-t-부틸피리딘에 의해 이 할로알케인-트라이플레이트를 알콜(1)과 반응시켜, (문헌[Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron lett. (1994), 35(28), 5075-6]의 방법에 따라) 브롬화물(2)을 수득한다.
실온에서의 DMA 또는 DMF중의 아민 A1A2NH 또는 실온 내지 환류 온도에서의 MeOH중의 아민 A1A2NH에 의한 브롬화물(2)의 아민화는 최종 아민(3)을 수득하고, 선택적으로는 DBU 및 NaI를 첨가할 수 있다. A1또는 A2가 H인 경우, 제 2 치환기는 2번째 단계, 예를 들어 NaH2PO3/폼알데하이드에 의한 N-메틸화에서 도입될 수 있다. 아민(3)은 실온에서 CH2Cl2중의 과산화수소-우레아 부가 생성물과 프타란 무수물의 혼합물을 사용하여 염 또는 N-산화물로 전환될 수 있다.
다르게는, 알킬화 조건을 사용하여 예비-조립된 단편 A1A2NC(A3A4)(CH2)m-VH(V가 O 및 S임)(공지된 방법에 의해 합성될 수 있음)을 유도체(1)의 메실레이트/할로게네이트에 부착시킴으로써 알콜(1)을 아민(5)으로 전환할 수 있다(단계 d). 다르게는, 단편 A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH는 알킬화 조건을 사용하여 메실화/할로겐화하고, 유도체(1)와 반응할 수 있다(단계 d). 상술한 바와 같이 아민(5)을 이의 염 또는N-산화물(6)로 전환할 수 있다(단계 c).
최종적으로, 생성물(5)에서의 A6에 대한 치환 패턴은, 예를 들어 NH2로의 N-아세틸기의 가수분해, A6가 할로-헤테로아킬인 경우에 스즈키 반응 또는 친핵 치환에 의해 조절될 수 있으며, 예를 들어 A6가 6-클로로-피리다진인 경우에 80℃에서 DMA중의 나트륨 알콜레이트와의 반응은 알콕시 치환된 화합물을 수득한다. 또한, A1및 A2의 치환 패턴은, 예를 들어 DAST에 의한 하이드록시에틸아민의 처리에 의해 변형될 수 있다.
반응식 6:
반응식 6에서는 V가 단일 결합, -CH=CH- 또는 -C≡C-인 화학식 I의 C-유사체 사이클로헥세인의 합성이 개시되어 있다. 상기 합성은 반응식 1 내지 반응식 4에서 기술된 알데하이드(1)로부터 시작한다. 측쇄 확장은 코레이-부크스 방법을 적용함으로써 수행된다. 알데하이드(1)를 0℃에서 CH2Cl2중의 트라이페닐포스파인, 테트라-브로모-메테인 및 트라이에틸아민으로 처리하여 2,2-다이브로모-비닐 유도체(2)를 수득한다.
(문헌[Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantioner of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735] 및 문헌[Baker, Raymond; Boyes, Alastair I.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycinsA, B, C, and E., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21]에 기술된 조건에 따라) -78℃에서의 THF중의 n-Buli(헥세인중의 ca 1.6M)에 의한 전위 이후의 폼알데하이드와의 반응(-78℃ 내지 실온; 단계 b)은 프로파길 알콜(3a)을 수득한다. BOC-탈보호(TFA, CH2Cl2) 이후에 전술한 바와 같이 A6-헤테로아릴에 의한 처리(반응식 4)는 화학식 3b의 화합물을 수득한다.
보다 긴 측쇄에 있어서, 상기와 같이 -78℃에서 THF중의 n-Buli(헥세인중의 ca 1.6M)에 의해 전위를 수행한 후, DMPU와 같은 코솔벤(cosolven)을 첨가하고, O-보호된 1-브로모-알콜(4)과 반응시켜 O-보호된 화합물(3a)을 수득하며, 이를 피리디늄 톨루엔-4-설폰에이트의 촉매량의 존재하에 50 내지 60℃에서 MeOH중의 상응하는 알킨올(3a) 유도체로 탈보호할 수 있다. BOC-탈보호(TFA, CH2Cl2) 이후에 전술한 바와 같이 A6-헤테로아릴에 의한 처리(반응식 4)는 화학식 3b의 화합물을 수득한다(단계 c).
0℃ 내지 실온에서 CH2Cl2중의 DMAP의 존재 유무에 따라 메테인설폰일클로라이드, 피리딘 또는 루티딘에 의한 알콜(3b)의 메실화는 메실레이트/클로라이드 또는 피리디늄 유도체(5)를 수득하며, 이는 과량의 상응하는 아민 NHA1A2에 의해 실온 또는 50 내지 70℃에서 DMA 또는 MeOH중의 아민(6b)로 전환될 수 있다(단계 e). A1또는 A2가 H이 경우, 제 2 치환기는 두 번째 단계, 예를 들어 NaH2PO3/폼알데하이드에 의한 N-메틸화에서 도입될 수 있다.
A3및/또는 A4가 H가 아니고, m이 0초과인 화합물(6b)을 수득하기 위해, 화합물(2)을 단계 c에서 기술된 바와 동일한 조건하에 화합물(10)과 반응시킬 수 있다. 빌딩 블록(building block)을 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
A3및/또는 A4가 H가 아니고, m이 0인 기 (A1,A2)N-C(A3,A4)-을 도입하는 경우, 2 단계 방법을 따라야 한다: 먼저, -78℃에서 THF중의 n-Buli(헥세인중의 ca 1.6M)에 의해 다이브로마이드(2)를 전위시킨 후, (-78℃ 내지 실온에서) 상응하는 알데하이드(A3또는 A4-COH) 또는 케톤(A3COA4)과 반응시켜 A3, A4-치환된 프로파길 알콜을 수득하며, 이는 포스포에스터로 변형될 수 있고(문헌[Bartlett, Paul A.; McQuaid, loretta A. Total synthesis of (+-)-methyl shikimate 및 (+-)-3-phosphoshikimic acid. J. Am. Chem. Soc. (1984), 106(25), 7854-60]), THF중의 테트라키스트라이페닐포스파인)팔라듐의 존재하에 목적하는 (A3,A4)-아민과 반응하여 목적하는 A3,A4-치환된 화합물(6a)를 수득한다(단계 h). BOC-탈보호(TFA, CH2Cl2) 이후에 전술한 바와 같이 A6-헤테로아릴에 의한 처리(반응식 4)는 화학식 6b의 화합물을 수득한다.
PtO2.H2O/H2에 의한 화합물(6b)의 수소화(포화된 유사체(8)를 수득함) 또는 기타 공지된 방법에 의한 수소화(예를 들어, 라니-Ni; 이중 결합 유사체(8)를 수득함)에 의해 V가 단일 결합 또는 -CH=CH-인 화합물을 수득한다. 다르게는, 알킨기는 이미 초기 단계, 예를 들어 알콜(3a)에서 환원될 수 있고(예를 들어, m이 0인 경우에 LAH-환원은 V가 트랜스-CH=CH-인 것을 수득하거나, Pt/C 또는 PtO2.H2O에 의한 수소화는 V가 V=CH2CH2-인 것을 수득함(각각은 단일 결합임)), 이어 얻어진 화합물은 최종 화합물(8 및/또는 9)로 추가로 변형될 수 있다.
최종적으로,
최종적으로, 생성물(6b 및 8)에서의 A6에 대한 치환 패턴은, 예를 들어 NH2로의 N-아세틸기의 가수분해, A6이 할로-헤테로아릴인 경우에 스즈키 반응 또는 친핵 치환에 의해 조절될 수 있으며, 예를 들어 A6가 6-클로로-피리다진인 경우에 80℃에서 DMA중의 나트륨 알콜레이트와의 반응은 알콕시 치환된 화합물을 수득한다.
또한, A1및 A2의 치환 패턴은, 예를 들어 DAST에 의한 하이드록시에틸아민의 처리에 의해 변형될 수 있다. A1또는 A2가 H인 경우, 제 2 치환기는 두 번째 단계, 예를 들어 NaH2PO3/폼알데하이드에 의한 메틸화에서 도입될 수 있다.
실온에서 CH2Cl2중의 과산화소소-우레아 부가 생성물과 프탈산 무수물의 혼합물을 사용하여 아민(6b 및 8)을 염, 또는 단계 f에서 기술된 바와 같이 N-산화물(7 및 9)로 각각 전환할 수 있다.
반응식 7:
치환된 측쇄를 도입하기 위한 다른 가능한 접근법이 반응식 7에 도시되어 있다. 주요 중간체(2)의 상기 합성은, 문헌[Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron lett. (1994), 35(28), 5075-6]과 유사하게 원위치 생성된 트라이플레이트를 통해 ω-하이드록시알킬카본산 에스터를 알콜(1)에 부탁시킴으로써 시작한다 (단계 a). 다른게는, 에스터(2)는, 예를 들어 아세토나이트릴중의 아세토사이안하이드린에 의한 처리 이후에 피너(Pinner) 반응 및 상응하는 에스터로의이미데이트의 가수분해(단계 b)에 의해 브롬화물(3)로부터 제조할 수 있다(반응식 5에 기술된 합성).
V가 CH=CH인 경우, 에스터(2) 또는 그의 상응하는 산은 상응하는 위티그 시약 Ph3P(CH2)m+1CO2R/H에 의한 처리에 의해 알데하이드(4)로부터 제조할 수 있다(반응식 1 내지 반응식 4에 기술된 합성). V가 단일 결합인 경우, 표준 조건하에 위티그 생성물의 수소화는 포화 생성물(2)을 수득한다.
V가 -C≡C-인 경우, -78℃에서의 THF중의 n-Buli(헥세인중의 ca 1.6M)에 의한 전위 이후의 클로로폼에이트(->2) 또는 다이알킬카바모일 클로라이드(->6a)와의 반응(-78℃ 내지 실온; 단계 d)에 의해 에스터(2) 또는 아미드(6a)를 다이브로모 유도체(5)로부터 제조할 수 있다. 보다 긴 측쇄에 있어서, 상기와 같이 -78℃에서 THF중의 n-Buli(헥세인중의 ca 1.6M)에 의해 다이브로모알켄을 전위시킨 후에 DMPU와 같은 코솔벤(cosolven)을 첨가하고, 적절히 보호된 1-브로모-알킬알콜 Br-(CH2)mCH2OH와 반응시킨 후에 산화시켜 산으로서 화합물(2)를 수득한다(단계 e).
표준 조건, 예를 들어 EtOH, MeOH 또는 THF중의 LiOH를 사용한 에스터(2)의 비누화 이후에 CH2Cl2, DMF, DMA 또는 다이옥세인중의 NHA1A2또는 NHA1A', EDCI, HOBT 및 염기(예를 들어, 헤니그(Huenig) 염기), NEt3, NMM의한 처리는 아미드(6a 또는 6b)를 수득한다. 6a 또는 6b의 N-탈보호 이후에 반응식 4에서 기술된 바와 같이 2-할로-헤테로아킬에 의한 처리는 유도체(6c 및 6d)를 수득한다.
아미드(6c)는, 저온에서 THF중의 메틸마그네슘 브로마이드 및 ZrCl4와의 반응(문헌[Stephen M. Denton, Anthony Wood, A Modified Bouveault Reaction for the Preparation of α,α-dimethylamines from Amides, Synlett 1999,1, 55-56.] 참조) 또는 ZrCl4또는 Ti(OiPr)4의 존재하에 기타 그리냐르(grignard) 시약에 의한 처리(문헌[V. Chalinski, A. de Meijere, A versatile New Preparation of Cyclochloropropylamines from acid dialkylamides, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, No4, 413-4] 참조)에 의해 아민(7)(A3및 A4는 Me임)으로 전환될 수 있다.
A가Me이고, A'가OMe인 경우, 아미드(6d)는 그리냐르 시약 A3MgX으로 처리하여 상응하는 케톤(8)을 수득할 수 있다. 테트라아이소프로필 오르토티타네이트의존재하에 NHA1A2에 의한 처리에 의한 케톤(8)의 환원성 알킬화 이후에 에탄올중의 NaCNBH3에 의한 환원은 아민(7)을 수득한다(문헌[R.J. Mattson, K.M. Pham, D.J. leuck, K.A. Cowen, J.O.C. 1990, 55, 2552-4] 참조).
최종적으로, 생성물(7)에서의 A6에 대한 치환 패턴은, 예를 들어 NH2로의 N-아세틸기의 가수분해, A6이 할로-헤테로아릴인 경우에 스즈키 반응 또는 친핵 치환에 의해 조절될 수 있으며, 예를 들어 A6가 6-클로로-피리다진인 경우에 80℃에서 DMA중의 나트륨 알콜레이트와의 반응은 알콕시 치환된 화합물을 수득한다.
또한, A1및 A2의 치환 패턴은, 예를 들어 DAST에 의한 하이드록시에틸아민의 처리에 의해 변형될 수 있다. A1또는 A2가 H인 경우, 제 2 치환기는 두 번째 단계, 예를 들어 NaH2PO3/폼알데하이드에 의한 N-메틸화에서 도입될 수 있다.
실온에서 CH2Cl2중의 과산화수소-우레아 부가 생성물과 프탈산 무수물의 혼합물을 사용하여 아민(7)을 염 또는 N-산화물(9)로 전환할 수 있다.
HPlC를 사용하여 혼합물을 분리하거나 화학입체적으로 제한된 출발 물질을 사용함으로써 순수한 시스- 또는 트랜스-아미노사이클로헥세인 유도체를 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염의 활성을 측정하기 시험을 수행하였다.
인간 간 마이크로좀성 2,3-옥시도스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제(OSC)의 억제
건강한 지원자의 간 마이크로좀을 인산나트륨 완충액(pH 7.4)에서 준비하였다. 1mM EDTA 및 1mM 다이티오트레이톨을 또한 함유하는 동일한 완충액에서 OSC 활성을 측정하였다. 마이크로좀을 차가운 포스페이트 완충액중의 단백질 0.8㎎/㎖까지 희석하였다. 무수[C14]R,S-모노옥시도스쿠알렌(MOS, 12.8mCi/mmol)을 에탄올로 20nCi/㎕까지 희석하고, 포스페이트 완충액-1% BSA(우 혈청 알부민)과 혼합하였다. DMSO중의 1mM 시험 물질의 저장액을 포스페이트 완충액-1% BSA로 목적하는 농도까지 희석하였다. 마이크로좀 40㎕를 시험 물질의 용액 20㎕와 혼합하고, 이어 용액으로 반응을 시작하였다. 최종 조건은, 마이크롬좀성 단백직 0.4㎎/㎖, 및 80㎕의 총 부피중에서 0.5% 알부민, DMSO 0.1% 이상 및 에탄올 2% 이상을 함유하는 포스페이트 완충액(pH 7.4)중의 [C14] R,S-MOS 30㎕였다.
37℃에서 1시간 후, 10% KOH-메탄올 0.6㎖, 물 0.7㎖, 및 담체로서 비-방사성 MOS 25㎕ 및 라노스테롤 25㎕를 함유하는 헥세인:에테르(1:1, 부피/부피) 0.1㎖을 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 교반한 후, 헥세인:에테르(1:1, 부피/부피) 1㎖을 시험간에 첨가하고, 이들을 다시 교반하고, 이어 원심분리하였다. 상부 상을 유리 시험관에 옮기고, 하부 상을 헥세인:에테르로 다시 추출하고, 제 1 추출물과 조합하였다. 전체 추출물을 증발시켜 질소에 의해 완전히 건조시키고, 잔류물을 헥세인:에테르 50㎕에서 현착하고, 실리카 겔 플레이트에 적용하였다. 용출액으로서 헥세인:에테르(1:1, 부피/부피)에서 크로마토그래피에 의한 분리를 수행하였다. MOS 기질 및 라노스테롤 생성물에 대한 Rf값은 각각 0.91 및 0.54이었다.건조시킨 후, 방사성 MOS 및 라노스테롤을 실리카 겔 플레이트상에서 관측하였다. 반응물의 수득량 및 OSC 억제를 측정하기 위해, 방사성 밴드에서 MOS 대 라노스테로의 비를 측정하였다.
한편, 100nM의 시험 물질의 일정한 농도에서 시험을 수행하고, 대조군에 대한 OSC의 억제율(%)을 계산하였다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 50% 초과의 억제율을 나타낸다. 또한, 시험 물질의 상이한 농동에서 시험을 수행하고, 이어 IC50 값, 예를 들어 MOS의 라노스테로로의 전환을 대조군의 값의 50%까지 감소시키는데 요구되는 농도를 계산하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1nM 내지 10μM, 바람직하게는 1 내지 100nM의 IC50 값을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 장내, 비경구 또는 국부 투여용 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 유제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여되거나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여되거나, 예를 들어 주사액 또는 주입액의 형태로 비경구 투여되거나, 또는 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국부 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 선택적으로는 기타 치료학적으로 귀중한 물질과 함께 상술한 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적합하고 비독성이며 불활성의 치료학으로 상용성인 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요한 경우 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 당해 기술분야의 임의의 숙련자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 피복정, 당의정 및 경질 및 연질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분에 의존하여 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 어떠한 담체도 요구되지 않을 수 있다). 용제 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물유이다. 좌제에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 천연유, 식물유, 왁스, 지방 및 반-고체 또는 액체 폴리올이다. 국부 투여용 제제에 적합한 담체 물질은 글라이세라이드, 반-합성 및 합성 글라이세라이드, 경화유, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정제, 방부제, 습윤제, 유제, 농도 개선제, 향 개선제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충 물질, 가용제, 착색제, 마스킹제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어되는 질환, 환자의 나이 및 개개의 상태 및 투여 모드에 따라 광범위한 범위내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개개의 요건에 맞게 조절될 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 약 1,000㎎, 특히 약 1 내지 약 100㎎의 1일 투여량이 고려된다. 질환의 중증 및 정확한 약물 동력학적 프로파일에 따라, 1일 1회 또는 수회의 투여 단위, 예를 들어 1 내지 3회투여 단위로 화합물을 투여할 수 있다.
편의상, 약학 제제는 화학식 I의 화합물 약 1 내지 약 500㎎, 바람직하게는 1 내지 100㎎을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 예시하기 위함이다. 그러나, 실시예는 임의의 방식에서 본 발명의 범위를 제한하기 위해 의도된 것은 아니다.
약어:
AcOH: 아세트산
BOC: t-부틸옥시카본일
Buli: 부틸리튬
CH2Cl2: 다이클로로메테인
DAST: 다이에틸아미노-설푸르트라이플루오라이드
DEAD: 다이에틸 아조다이카복실레이트
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1,5-5)
DIBAlH: 다이-1-부틸알루미늄 하이드라이드
DMA: N,N-다이메틸아세트아미드
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
DMF: N,N-다이메틸폼아미드
DMPU: 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논
EDCI: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드
EtOAc: 에틸아세테이트
EtOH: 에탄올
Et2O: 다이에틸에테르
Et3N: 트라이에틸아민
eq: 당량
HOBT: 1-하이드록시벤조-트라이아졸
헤니그 염기: iPr2NEt = N-에틸 다이아이소프로필아민
lAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
lDA: 리튬 다이아이소프로필아미드
liBH4: 리튬 보로하이드라이드
MeOH: 메탄올
NaI: 요오드화나트륨
PdCl2(dppf): (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)다이클로로-팔라듐(II).CH2Cl2(1:1)
Pd(Ph3P)4: 테트라키스(트라이페닐포스파인)팔라듐
Red-Al: 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드
TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 라디칼
TBDMSCl: t-부틸다이메틸실일 클로라이드
TBME: t-부틸 메틸 에테르
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
quant: 정량
일반적인 적요:
모든 반응을 아르곤하에 수행하였다.
실시예 1:
실시예 1-1
CH2Cl21.2ℓ중의 트랜스-4-t-부톡시카본일아미노-사이클로헥세인카복실산 20g(82.2mmol)의 용액을 N,O-다이메틸-하이드록시l아민 하이드로클로라이드 12.83g(131.5mmol), N-메틸모폴린 10.85㎖(98.6mmol)로 처리하고, 0℃에서 EDCI 18.91g(98.64mmol) 및 HOBT 12.62g(82.2mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수성 10% KHSO4/Et2O(3회)추출하였다. 유기 상을 수성 포화 NaHCO3및 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜 트랜스-[4-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 t-부틸 에스터 24.25g(정량)을 수득하였다. 융점: 130 내지 140℃, 느린 분해; MS: 287 (MH+).
실시예1-2
DMF 80㎖중의 트랜스-[4-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 t-부틸 에스터 24.18g(82mmol)의 용액을 NaH(오일중의 55%) 5.37g(123mmol)으로 소량씩 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 반응물을 교반하고, 이어 요오도메테인 40.9㎖(656mmol)로 천천히 처리하고(20분), 하룻밤에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 반응물을 냉각시키고, 수성 10% KHSO4로 중성화시키고, 물/Et2O(3회)에 부었다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2/EtOAc 9:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 트랜스-[4-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 t-부틸 에스터 20.69g(84%)을 수득하였다. MS: 301(MH+).
실시예 1-3
THF 250㎖중의 LAH 2.09g(55mmol)의 용액을 냉각시키고(-50℃), THF 250㎖중의 트랜스-[4-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 t-부틸 에스터 15.02g(50mmol)의 용액으로 25분에 걸쳐 처리하였다. 반응물을 3.5시간 동안 +15℃까지 가온하고, 냉각시키고(-78℃), 수성 10% KHSO450㎖중의 MgSO4.7H2O 15g 및 실리카 겔 15g의 현탁액으로 가수분해하였다. 냉각욕을 제고하고, THF를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 증발 이후에, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 트랜스-(4-폼일-사이클로헥실)-메틸-카밤산 t-부틸 에스터 12.83g(정량)을 수득하였다. MS: 241 (M).
실시예 1-4
CH2Cl2200㎖중의 트라이페닐포스파인 52.45g(200mmol)의 용액을 테트라브로모메테인 33.16g(100mmol)로 처리하고(반응물을 환류 온도까지 가열함), 50분 후에 트라이에틸아민 32.06㎖(230mmol)으로 처리하였다(반응물을 환류 온도까지 가열하여, 짙은 보라색으로 변함). 냉각(0℃) 이후, CH2Cl2125㎖중의 트랜스-(4-폼일-사이클로헥실)-메틸-카밤산 t-부틸 에스터 12.83g(50mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 증발시키고, 용출액으로서 헥세인 및 이어 헥세인/Et2O 4:1 내지 1:1을 사용하는 실리카 겔(헥세인/0.5% Et3N에 의해 불활성화됨)을 통해 여과하여 트랜스-[4-(2,2-다이브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 t-부틸 에스터 13.28g(67%)을 수득하였다. 융점:93 내지 99℃, 분해; MS: 396 (MH+, 2Br).
실시예1-5
문헌[Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735] 및 문헌[Baker, Raymond; Boyes, Alastair I.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21]에 기술된 반응과 유사하게 하기 반응을 수행하였다. -78℃에서 THF 20㎖중의 트랜스-[4-(2,2-다이브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 t-부틸 에스터 993㎎(2.5mmol)의 용액을 Buli(헥세인중의 ca 1.6 M) 3.28㎖(5.25mmol)로 처리하였다. 이 온도에서 2시간 이후에 파라폼알데하이드 790㎎(25mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 가온하고, 이 온도에서 1시간 후에 물/Et2O(3회)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔(헥세인/EtOAc 4:1)상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 t-부틸 에스터 530㎎(79%)을 수득하였다. MS: 268 (MH+).
실시예 1-6
CH2Cl2185㎖중의 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 t-부틸 에스터 9.0g(33.66mmol)의 용액을 0℃에서(30분 동안) TFA 136㎖로 처리하였다. 이 온도에서 15분 이후에, 반응물을 증발시키고, 차가운(0℃) 1 N NaOH(NaCl로 포화됨)로 처리하고, CH2Cl2/MeOH 9:1(3회)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 트랜스-3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올 5.84g(정량)을 수득하였다. MS: 167 (M).
실시예 1-7
트랜스-3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올 0.51g(3.05mmol), 2,5-다이브로모-피리미딘 0.87g(3.66mmol)(문헌[Brown, Desmond J.; Arantz, B.W., pyridine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyridines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10, 1889-91]), 및 N-에틸다이아이소프로필아민 1.78㎖(10.34mmol)의 혼합물을 증발시키고, 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3회) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 증발시켰다. 실리카 겔(헥세인/EtOAc 95:5)상의 플래시 크로마토그래피에 의해 트랜스-3-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인-1-올 0.72g(73%)을 수득하였다. 융점: 156 내지 157℃; MS: 324 (MH+, 1Br).
실시예1-8
실시예 1-7과 유사하게, 트랜스-3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올 및 2-클로로-피리미딘 3.2 당량으로부터 80℃에서 3시간 이후에 트랜스-3-[4-(메틸-피리미딘-2-일-아미노)-사이클로헥실]-프로프-2-인-1-올을 수득하였다. 융점: 138 내지 140℃, 분해; MS: 245 (M).
실시예 1-9
실시예 1-7과 유사하게, 트랜스-3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올 및 2-클로로피리딘-5-카본나이트릴 1.2당량으로부터 80℃에서 29시간 이후에 트랜스-6-{[4-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴을 수득하였다. 융점: 126.1 내지 127.4℃; MS: 270 (MH+).
실시예 1-10
실시예1-7과 유사하게, 트랜스-3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올 및 2-브로모-5-클로로-피리미딘(문헌[Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., pyridine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodiopyridones in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10, 1889-91]과 유사하게 5-클로로-2-하이드록시-피리미딘으로부터 합성됨) 1.5당량을 80℃에서 0.5시간, 및 120℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어 2-브로모-5-클로로-피리미딘 0.5당량을 첨가하고, 120℃에서 1시간 동안 가열하여, 후처리 공정 이후에 트랜스-3-{4-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인-1-올을 수득하였다. 융점: 148 내지 150℃, 분해; MS: 280 (MH+, 1Cl).
실시예 1-11
트랜스-3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올 0.67g(4mmol), 3,6-다이클로로피리다진 2.76g(18mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민 1.76㎖(13.6mmol)의 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 가열하고, DMF 1㎖로 희석하고, 80℃에서 4일, 및 120℃에서 1일 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시키고, 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3회) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 증발시켰다. 실리카 겔(MeCl2/Et2O 95:5 내지 9:1)상의 플래시 크로마토그래피에 의해 트랜스-3-{4-[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인-1-올 0.61g(54%)을 수득하였다. MS: 280 (MH+, 1Cl).
실시예 1-12
트랜스-3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올 0.67g(4mmol), 5-브로모-2-플루오로피리딘 1.24㎖(12mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민 1.76㎖(13.6mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간, 및 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DMF 1㎖로 희석하고, NaI의 촉매량으로 처라하고, 120℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시키고, 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3회) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 증발시켰다. 실리카 겔(MeCl2/Et2O 97.5:2.5 내지 92.5:7.5)상의 플래시 크로마토그래피에 의해트랜스-3-{4-[(5-브로모-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인-1-올 0.57g(44%)을 수득하였다. MS: 323 (MH+, 1Br).
실시예 1-13
실시예 1-12와 유사하게, 트랜스-3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올 및 2-플루오로피리딘으로부터 120℃에서 5일 이후에 트랜스-3-[4-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-사이클로헥실]-프로프-2-인-1-올을 수득하였다. MS: 245 (MH+).
실시예 1-14
실시예 1-12와 유사하게, 트랜스-3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올 및 2-클로로피라진으로부터 트랜스-3-[4-(메틸-피라진-2-일-아미노)-사이클로헥실]-프로프-2-인-1-올을 수득하였다. 융점: 147 내지 149℃, 분해; MS: 246 (MH+).
실시예 1-15
DMA 1.5㎖중의 트랜스-3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올 0.24g(1.44mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘 0.7㎖(5.74mmol), N-에틸다이아이소프로필아민 0.83㎖(4.88mmol) 및 NaI의 촉매량의 용액을 120℃에서 3.75시간 동안 전자 레인지에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3회) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 증발시켰다. 실리카 겔(헥세인/EtOAc 9:1 내지 1:1)상의 플래시 크로마토그래피에 의해 트랜스-3-{4-[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인-1-올 0.24g(61%)을 수득하였다. MS: 274 (MH+).
실시예 1-16
실시예 1-15와 유사하게, 트랜스-3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올 및 3-클로로-6-메틸피리다진으로부터 전자 레인지에서 NaI없이 150℃에서 4시간, 및 120℃에서 3/4시간 이후에 트랜스-3-{4-[메틸-(6-메틸-피리다진-3-일)-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인-1-올을 수득하였다. MS: 260 (MH+).
실시예 1-17
CH2Cl210㎖중의 트랜스-3-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인-1-올 420㎎(1.3mmol)의 용액을 0℃에서 메테인설폰일클로라이드 0.11㎖(1.43mmol), 피리딘 0.16㎖(1.95mmol) 및 DMAP 159㎎(1.3mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 물(2㎖)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3회)로 추출한 후, 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 트랜스-메테인설폰산 3-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인일 에스터 540㎎(당량)을 수득하였다. MS: 402 (MH+, 1Br).
실시예 1-18
실시예 1-17과 유사하게, 트랜스-3-[4-(메틸-피리미딘-2-일-아미노)-사이클로헥실]-프로프-2-인-1-올을 트랜스-메테인설폰산 3-[4-(메틸-피리미딘-2-일-아미노)-사이클로헥실]-프로프-2-인일 에스터로 전환시켰다. MS: 402 (MH+).
실시예 1-19
실시예 1-17과 유사하게, 트랜스-6-{[4-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴을 트랜스-메테인설폰산 3-{4-[(5-사이아노-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인일 에스터로 전환시켰다.MS: 348 (MH+)
실시예 1-20
실시예 1-17과 유사하게, 트랜스-3-{4-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인-1-올을 트랜스-메테인설폰산 3-{4-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인일 에스터로 전환시켰다. MS: 357 (MH+, 1Cl).
실시예 1-21
실시예 1-17과 유사하게, 트랜스-3-{4-[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인-1-올을 트랜스-메테인설폰산 3-{4-[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인일 에스터로 전환시켰다. MS: 358 (MH+, 1Cl).
실시예 1-22
실시예 1-17과 유사하게, 트랜스-3-{4-[(5-브로모-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인-1-올을 트랜스-메테인설폰산 3-{4-[(5-브로모-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인일 에스터로 전환시켰다. MS: 401 (MH+, 1Br).
실시예 1-23
실시예 1-17과 유사하게, 트랜스-3-[4-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-사이클로헥실]-프로프-2-인-1-올을 트랜스-메테인설폰산 3-[4-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-사이클로헥실]-프로프-2-인일 에스터로 전환시켰다. MS: 323 (MH+).
실시예 1-24
실시예 1-17과 유사하게, 트랜스-3-[4-(메틸-피라진-2-일-아미노)-사이클로헥실]-프로프-2-인-1-올을 트랜스-메테인설폰산 3-[4-(메틸-피라진-2-일-아미노)-사이클로헥실]-프로프-2-인일 에스터로 전환시켰다. MS: 324 (MH+).
실시예 1-25
실시예 1-17과 유사하게, 트랜스-3-{4-[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인-1-올을 트랜스-1-(3-{4-[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인일)-피리디늄; 메테인설포네이트로 전환시켰다. MS: 335 (MH+).
실시예 1-26
CH2Cl27㎖중의 트랜스-3-{4-[메틸-(6-메틸-피리다진-3-일)-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인-1-올 0.246g(0.95mmol)의 용액을 0℃에서 메테인설폰일클로라이드 0.081㎖(1.04mmol) 및 2,6-lutidine 0.17㎖(1.42mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 물(1㎖)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3회)로 추출한 후, 유기 상을 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 조질의 트랜스-[4-(3-클로로-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-(6-메틸-피리다진-3-일)-아민 0.285g을 수득하였다. MS: 278 (MH+, 1Cl).
실시예 2:
메탄올 3㎖중의 조질의 트랜스-메테인설폰산 3-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로프-2-인일 에스터 125㎎(0.30mmol에 상응함)의 용액을 냉각시키고(0℃), 다이메틸아민(EtOH중의 33%, 5.6M) 0.54㎖(3mmol)로 처리하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3회)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 99:1 내지 97.5:2.5)상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민 65㎎(62%)을 수득하였다. 융점: 83 내지 84℃, 분해; MS: 351 (MH+, 1Br).
상응하는 메실레이트, 클로라이드 또는 피리디늄-유도체 및 2차 아민으로부터 하기 화합물을 제조하였다(20시간 이후에 반응을 마치는 경우, 부가적인 아민(5당량)을 첨가하고, NaI의 촉매량을 별표(*)로 나타내는 경우에 반응물을 추가의 24시간 동안 교반하였다.):
실시예 3:
실시예 3-1
에탄올 125㎖ 및 PtO2.H2O 810㎎중의 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 t-부틸 에스터 3.4g(12.72mmol)의 현탁액을 7시간 동안 수소화시켰다(1atm). 반응물을 여과하고(셀라이트(Celite)), 증발시켜 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 t-부틸 에스터 3.5g(당량)을 수득하였다. MS: 271 (M).
실시예 3-2
실시예 1-6과 유사하게, 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 t-부틸로부터 트랜스-3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로판-1-올을 수득하였다. MS: 172 (MH+).
실시예 3-3
실시예 1-7과 유사하게, 트랜스-3-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-프로판-1-올로부터 트랜스-3-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로판-1-올을 수득하였다. MS: 328 (MH+, 1Br).
실시예 3-4
실시예 1-17과 유사하게, 트랜스-3-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로판-1-올로부터 5시간 이후에 트랜스-메테인설폰산 3-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로필 에스터를 수득하였다. MS: 406 (MH+, 1Br).
실시예 4:
메탄올 5㎖중의 조질의 트랜스-메테인설폰산 3-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-프로필 에스터 209㎎(0.50mmol에 상응함)의 용액을 다이메틸아민(EtOH중의 33%, 5.6M) 0.89㎖(5mmol)로 처리하고, 실온에서 하룻밤에 걸쳐 교반하였다. 다이메틸아민(EtOH중의 33%, 5.6M) 0.45㎖(2.5mmol)를 첨가한 후, 반응물을 66시간 동안 교반하고, 이어, 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 증발시키고, 잔류물을 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3회)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 97:3 내지 94:6)상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-사이클로헥실]-메틸-아민 157㎎(88%)을 수득하였다. MS: 355 (MH+, 1Br).
상응하는 메실레이트 및 2차 아민으로부터 하기 화합물을 제조하였다(반응이 끝나지 않은 경우에 반응이 완료될 때까지 완류 온도에서 가열하였다.):
실시예 5:
실시예 5-1
400㎖ THF중의 트랜스-[4-(2,2-다이브로모-비닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 10.0g(25.2mmol)의 용액을 -78℃에서 Buli(헥산중의 약 1.6M) 33.0㎖(68.3mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어, DMPU 27.8㎖(230.4mmol)를 첨가하고, 10분 후에 20㎖에 용해된 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 19.0㎖(125.9mmol)를 20 분 동안 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 하룻밤(약 16시간) 동안 교반시하였다. 포화 NH4Cl의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 3회 추출하였다. 유기 상을 H2O(2회) 및 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 후, 실리카겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 19:1 내지 3:1)에 의해 트랜스-메틸-{4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터 3.5g(38%)을 수득하였다(MS:366(MH+)).
실시예 5-2
MeOH 25㎖중의 트랜스-메틸-{4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부트-1-이닐]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터 3.45g(9.44mmol) 및 피리미듐 톨루엔-4-설포네이트 0.7g(2.83mmol)의 용액을 55℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% KHSO4/Et2O의 수용액 사이에 3회 분배시켰다. 유기 상을 수성 포화 NaHCO3및 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 트랜스-[4-(4-하이드록시-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 2.85g(정량적)을 수득하였다(MS:281(M)).
실시예 5-3
실시예 1-6과 유사하게, TFA를 사용하여 트랜스-[4-(4-하이드록시-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 트랜스-4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부트-3-인-1-올로 전환시켰다(MS:182(MH+)).
실시예 5-4
트랜스-4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부트-3-인-1-올 1.06g(5.85mmol), 2,5-다이브로모-피리미딘 1.67g(7.02mmol)(브라운(Brown, Desmond J.) 및 아란츠(Arantz, B.W.)의 문헌 ["Pyrimidine reactions.XXII.Relative reactivitiesof corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis.", J.Chem.Soc.C(1971), Issue 10, 1889-91]) 및 N-에틸다이아이소프로필아민 3.38㎖(19.88mmol)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하고, DMA 1㎖로 희석한 후, 85℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시킨 후, 수성 포화 NaHCO3/Et2O 사이에 3회 분배시켰다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조(NaSO4)시키고, 증발시켰다. 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 9:1 내지 1:1)에 의해 트랜스-4-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-인-1-올 1.37g(69%)을 수득하였다(MS:338(MH+, 1Br)).
실시예 5-5
실시예 1-17과 유사하게, 트랜스-4-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-인-1-올을 트랜스-메테인설폰산 4-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스터로 전환시켰다(MS:416(MH+, 1Br)).
실시예 6:
실시예 6-1
메탄올 5㎖중의 조질의 트랜스-메테인설폰산 4-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스터 211㎎(0.51mmol)의 용액을 다이메틸아민(EtOH 중에서 33%, 5.6M) 0.91㎖(5.1mmol)로 처리하고, 65℃에서 4시간동안 가열하였다. 냉각시키고, 증발시킨 후, 잔류물을 수성 포화 NaHCO3/Et2O로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 99:1 내지 95:5)에 의해 정제하여 트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(4-다이메틸아미노-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-아민 141㎎(76%)을 수득하였다(MS:365(MH+, 1Br)).
실시예 6-2
실시예 6-1과 유사하게, 트랜스-메테인설폰산 4-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-3-이닐 에스터 및 피페리딘으로부터 65℃에서 4.5시간 이후에 트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-아민을 수득하였다(MS:405(MH+, 1Br)).
실시예 7:
실시예 7-1
실시예 3-1과 유사하게, 트랜스-[4-(4-하이드록시-부트-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 트랜스-[4-(4-하이드록시-부틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로 전환시켰다(MS:286(MH+)).
실시예 7-2
실시예 1-6과 유사하게,트랜스-[4-(4-하이드록시-부틸)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 트랜스-4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부탄-1-올로 전환시켰다(MS:186(MH+)).
실시예 7-3
실시예 1-7과 유사하게, 트랜스-4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부탄-1-올 및 2,5-다이브로모-피리미딘을 트랜스-4-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부탄-1-올로 전환시켰다(MS:342(MH+, 1Br)).
실시예 7-4
실시예 1-17과 유사하게, 트랜스-4-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부탄-1-올로부터 2.5시간 후에 트랜스-메테인설폰산 4-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부틸 에스터를 수득하였다(MS:420(MH+, 1Br)).
실시예 8:
실시예 8-1
실시예 6-1과 유사하게, 트랜스-메테인설폰산 4-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부틸 에스터 및 다이메틸아민(EtOH중의 33%, 5.6M)으로부터 65℃에서 4시간 이후에 트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(4-다이메틸아미노-부틸)-사이클로헥실]-메틸-아민을 수득하였다(MS:369(MH+, 1Br)).
실시예 8-2
실시예 6.1과 유사하게, 트랜스-메테인설폰산 4-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부틸 에스터 및 피페리딘으로부터 65℃에서 7시간 이후에 트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-사이클로헥실]-아민을 수득하였다(MS:409(MH+, 1Br)).
실시예 9:
실시예 9-1
EtOAc 775㎖중의 시스-4-메틸아미노-사이클로헥산올(슈트(Schut, Robert N)의 문헌 ["Analgesic 3-(methylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole from 4-(methylamino)cyclohexanone.", Fr.(1968), 3pp.FR1515629 19680301]) 100g(774mmol)의 충분히 교반된 용액을 수성 1M NaHCO31.55ℓ 및 벤질 크로로폼에이트 110㎖(774mmol)로 처리하였다(30분, 최대 온도: 30℃). 상을 실온에서 2시간 이후에 분리시켰다. 수상을 추출(EtOAc)하고, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 시스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스터 139g(68%)을 수득하였다(MS:263(M)).
실시예 9-2
CH2Cl216㎖중의 시스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스터 2.63g(10mmol)의 용액을 물 5㎖중의 KBr 0.24g(2mmol) 및 NaHCO30.28g(3.33mmol)의 용액으로 처리하였다. 현탁액을 냉각시키고(0 내지 5℃), TEMPO 8㎎(0.05mmol) 및 NaOCl(13%, 물증의 2.18M) 5.7㎖(12.5mmol)을 20분 동안 첨가하였다. 1시간 이후에 이 온도에서 다시 TEMPO 8㎎(0.05mmol) 및 NaOCl(13%, 물중의 2.18M) 2.85㎖(6.25mmol)을 첨가하였다. 1시간 이후에, 1M 티오황산나트륨 용액 5㎖를 첨가하였다. 수상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 메틸-(4-옥소-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스터 2.57g(99%)을 수득하였다(MS:261(M)).
실시예 9-3
THF 2.5ℓ중의 (메톡시메틸)트라이페틸포스포늄 클로라이드 749.88g(2187.5mmol)의 현탁액을 냉각시키고(-10℃), 포타슘 t-부톡사이드 245.5g(2187.5mmol)으로 탈양성자화하였다. 흑적색 용액을 0 내지 5℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 냉각시킨(-20℃) 후, THF 1.25ℓ중의 메틸-(4-옥소-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스터 457.32g(261.33mmol)을 1.25시간 동안 적가하였다. 실온에서 1.3시간 이후에, 반응물을 수성 1M NaHCO31.75ℓ로 처리하고, 45분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 TBME(700㎖)로 추출하고, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산(5ℓ)에서 현탁하고, 냉각시킨(0℃) 후, 여과하고, 증발시켜 (4-메톡시메틸렌-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스터 495.2g(98%)을 수득하였다(MS:289(M)).
실시예 9-4
THF 1.7ℓ중의 (4-메톡시메틸렌-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스터 495g(1710.6mmol)의 용액을 실온에서 수성 1N HCl 3.42ℓ로 처리하고, 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, TBME(1.7 및 0.9ℓ)로 추출하였다. 유기 상을 수성 1M NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 조질의 (4-폼일-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스터(트랜스:시스 약 70:30) 457.4g(97%)을 수득하였다.
TBME 1.64ℓ중의 조질의 (4-폼일-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스터 327g(1188mmol)의 용액을 실온에서 물 1.64ℓ중의 다이소디움 피로설파이트 451.5g(2375mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 교반하고, 여과하고, 세척(TBME 1.1ℓ)하여 [4-(벤질옥시카보닐-메틸-아미노)-사이클로헥실]-하이드록시-메테인설폰산(트랜스:시스 95:5)의 나트륨 염 191.7g(45%)을 수득하였다. 이 화합물을 TBME 0.5ℓ 및 수성 1M Na2CO31.01ℓ에서 현탁하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 TBME(1ℓ)로 추출하고, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 트랜스-(4-폼일-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스터(트랜스:시스 99:1) 128g(2 단계에 걸쳐 36%)을 수득하였다(MS:275(M)).
실시예 9-5
THF 540㎖중의 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드 128.6g(375mmol)의 현탁액을 -8℃에서 포타슘 3급-부톡사이드 43.1g(375mmol)으로 처리하였다. 적색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각시키고(-20℃), THF 240㎖중의 트랜스-(4-폼일-사이클로헥실)-메틸-카밤산 벤질 에스터 82.6g(300mmol)을 60분 동안 적가하였다. 반응물을 실온까지 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3(540㎖)로 세척하였다. 수상을 TBME 0.5ℓ로 추출하고, 조합된 유기 상을 과산화수소 용액(35%) 16㎖로 산화시키고, 물(150㎖)과 혼합하였다. 유기상을 증발시키고, 잔류물을 MeOH(350㎖)/헥산(2x2000㎖)으로 추출하였다. 헥산을 MeOH/물(7/3) 500㎖로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 트랜스-(2E/Z)-[4-(2-메톡시-비닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스터 81.7g(90%)을 수득하였다(MS:303(M)).
실시예 9-6
실시예 9.4과 유사하게, 트랜스-(2E/Z)-[4-(2-메톡시-비닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 벤질 에스터로부터 환류 온도에서 1시간 이후에 트랜스-메틸-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스터를 수득하였다(MS:290(MH+)).
실시예 9-7
EtOAc 775㎖중의 트랜스-메틸-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스터 77.4g(267.4mmol), 다이-3급-부틸 다이카보네이트 63.86g(292.6mmol) 및 Pd/C 10% 7.7g의 현탁액을 38℃에서 48시간(1일, 매시간, 수소를 교환하였음) 동안 수소화하였다(1atm). 반응물을 여과하고(셀라이트), 증발시켜, 플래시 실리카 겔 컬럼(헥산/EtOAc 4:1) 이후에 트랜스 메틸-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산3급-부틸 에스터 38.4g(56%)을 수득하였다(MS:255(M)).
실시예 9-8
실시예 1.4과 유사하게, 트랜스 메틸-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터를 트랜스-[4-(3,3-다이브로모-알릴)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로 전환시켰다(MS:352(M-부텐, 2Br)).
실시예 9-9
실시예 1.5과 유사하게, 트랜스-[4-(3,3-다이브로모-알릴)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 트랜스-[4-(4-하이드록시-부트-2-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로 전환시켰다(MS:281(M)).
실시예 9-10
실시예 1.6과 유사하게, 트랜스-[4-(4-하이드록시-부트-2-이닐)-사이클로헥실]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 트랜스-4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부트-2-인-1-올로 전환시켰다(MS:182(MH+)).
실시예 9-11
실시예 1.15과 유사하게, 트랜스-4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부트-2-인-1-올 및 3,6-다이클로로피리다진으로부터 전자레인지에서 NaI없이 80℃에서 6시간, 및 120℃에서 3/4시간 이후에 트랜스-4-{4-[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-2-인-1-올을 수득하였다(MS:294(MH+, 1Cl)).
실시예 9-12
실시예 1.15와 유사하게, 트랜스-4-(4-메틸아미노-사이클로헥실)-부트-2-인-1-올 및 2,5-다이브로모-피리미딘 1.2당량(브라운 및 아란츠의 문헌 ["Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis.", J.Chem.Soc.C(1971), Issue 10, 1889-91])으로부터 전자 레인지에서 NaI없이 80℃ 6시간, 후 및 120℃에서 1/4시간 이후에 트랜스-4-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-2-인-1-올을 수득하였다(MS:338(MH+, 1Br)).
실시예 9-13
CH2Cl230㎖중의 트랜스-4-{4-[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-2-인-1-올 1.08g(3.68mmol)의 용액을 0℃에서 메테인설포닐클로라이드 0.31㎖(4.04mmol) 및 2,6-루티딘 0.64㎖(5.51mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 46시간 동안 교반하고, 물(4㎖)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3/Et2O로 3회 추출하고, 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 조질의 트랜스-메테인설폰산 4-{4-[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-2-이닐 에스터 1.45g을 수득하였다(MS:372(MH+, 1Cl)).
실시예 9-14
실시예 9.13과 유사하게, 트랜스-4-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥실}-부트-2-인-1-올을 트랜스-메테인설폰산 4-{4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥시}-부트-2인일 에스터를 전환시켰다(MS: 416(MH+, 1Cl)).
실시예 10:
실시예 2와 유사하게, 상응하는 메실레이트 및 2급 아민으로부터 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 11:
실시예 11-1
테트라하이드로푸란 450㎖중의 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-메탄올 30.0g(208mmol)의 무수 빙냉된 용액에 1.6M 부틸리튬 용액(헥산중의 1.6M) 130㎖(208mmol)을 30분 내에 -60 내지 -67℃의 온도에서 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 3급-부틸-다이메틸-클로로실란 32.3g(208mmol)을 10분 내에첨가하였다. -65℃에서 15분 이후, 실온에서 하룻밤 동안 반응물을 교반하고, Et2O, 1N의 염화 수소 용액 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 용출액으로서 3:1부피/부피의 산과 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 무색 점성질 오일로서 순수한 트랜스-[4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥실]-메탄올 27.7g(51%)을 수득하였다(MS: 259(MH+)).
실시예 11-2
다이클로로메테인 350㎖중의 트랜스-[4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥실]-메탄올 27.6g(107mmol) 및 메테인설포닐클로라이드 9.99㎖(128mmol)의 빙냉된 용액에 트라이에틸아민 29.6㎖(213mmol)를 20분 내에 0 내지 10℃에서 교반하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어, 이를 다이클로로메테인, 1N HCl 및 물 사이에 분배시켰다. 다이클로로메테인 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 점성질 오일로서 조질 트랜스-메테인설폰산 4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥실메틸 에스터 38.2g을 수득하였다((MS: 354(M + NH4 +)).
실시예 11-3
N,N-다이메틸포름아마이드 380㎖에 용해된 조질의 트랜스-메테인설폰산 4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥실메틸 에스터 38.2g 및 시안화나트륨 16.7g(340mmol)을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간 동안 냉각시키고, Et2O와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시시키고, 잔류물을 용출액으로서 9:1부피/부피의 헥산과 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 무색 점성질 오일로서 순수한 트랜스-[4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥실]-아세토니트릴 24.2g(2단계에 걸쳐 78%)을 수득하였다((MS: 290(MNa+)).
실시예 11-4
에탄올 250㎖중의 트랜스-[4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥실]-아세토니트릴 24.2g(90.5mmol), 클로로포름 22㎖(270mmol) 및 PtO2.H2O(데구사(Degussa) 223) 2.4g의 용액을 수소 대기하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 무색 고체로서 순수한 트랜스-[4-(2-아미노-에틸)-사이클로헥실]-메탄올 HCl-염 17.1g(97%)을 수득하였다((MS: 158(MH+)).
실시예 11-5
실시예 5.4와 유사하게, 트랜스-[4-(2-아미노-에틸)-사이클로헥실]-메탄올 HCl-염을 DMA중의 5.4당량의 N-에틸다이아이소프로필아민 및 1.2당량의 2,5-다이브로모-피리미딘으로 85℃에서7.5시간 동안 처리하여 트랜스-{4-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-사이클로헥실}-메탄올을 수득하였다(융점: 151.7-153.4℃; MS: 314(MH+), 1Br)).
실시예 11-6
CH2Cl214㎖중의 트랜스-{4-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-사이클로헥실}-메탄올 481㎎(1.53mmol)의 용액을 0℃에서 메테인설포닐클로라이드 0.13㎖(1.68mmol) 및 2,6-루티딘 0.27㎖(2.30mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물(2㎖)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3회)로 추출하고, 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 970㎎의 조질의 트랜스-메테인설폰산 4-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-사이클로헥실메틸에스터를 수득하였다(MS: 392(MH+, 1Br)).
실시예 11-7
다이클로로메테인 120㎖중의 트랜스-[4-(2-아미노-에틸)사이클로헥실]-메탄올 HCl-염 17.6g(90.9mmol) 및 트라이에틸아민 13.9㎖(100mmol)의 용액에 다이클로로메테인 70㎖중의 다이-3급-부틸-다이카보네이트 21.8g(100mmol)의 용액을 실온에서 10분 내에 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메테인, 1N의 염화수소 용액 및 물 사이에 분배시켰다. 이어, 다이클로로메테인 상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 무색의 점성질 오일로서 조질의 트랜스-[2-(4-하이드록시메틸사이클로헥실)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스터 27.9g을 수득하였다(MS: 275(MNH4 +)).
실시예 11-8
다이클로로메테인 140㎖중의 트랜스-[2-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-에틸]카밤산 3급-부틸 에스터 27.9g(86.7mmol), 아세트산 무수물 41㎖(434mmol) 및 피리딘 35㎖(434mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O에 용해시키고, 1N 염화 수소 용액, 탄산 수소 나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 이어, Et2O 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축하여 무색 점성질 오일로서 조질의 트랜스-아세트산 4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸)-사이클로헥실메틸 에스터 26.0g을 수득하였다(MS: 200(M-(3급-부톡시카보닐))H+)).
실시예 11-9
N,N-다이메틸폼아마이드 300㎖중의 조질의 트랜스-아세트산 4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸)-사이클로헥실 에스터 26.0g 및 메틸요오드화물 5.77㎖(92.6mmol)의 빙냉된 교반 용액에 수소화나트륨 4.04g(92.58mmol)(오일 중 55%)을 15분 내에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 다시 메틸요오드화물 1.65㎖(26.5mmol) 및 수소화나트륨 1.16g(26.5mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 다시 1시간 동안 교반시켰다. 이어, Et2O, 1N 염화 수소 용액 및 물사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축하고, 이어 잔류물을 용출액으로 4:1부피/부피의 헥산과 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 무색 점성질 오일로서 순수한 트랜스-아세트산 4-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실메틸 에스터 18.7g(3단계에 걸쳐 68%)을 수득하였다(MS: 214(M-(3급-부톡시카보닐))H+)).
실시예 11-10
메탄올 110㎖중의 트랜스-아세트산 4-[2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실메틸 에스터 18.7g(59.7mmol)의 용액에 탄산칼륨 41.25g(298.5mmol)을 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 탄산칼륨을 여과에 의해 제거하고, 메탄올을 감압하에 증발에 의해 제거하였다. 조질의 잔류물을 Et2O, 1N 염화 수소 용액 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 용출액으로 2:1부피/부피의 헥산과 에틸아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 점성질 오일로서 순수한 트랜스-[2-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 13.9g(86%)을 수득하였다(MS: 272(MH+)).
실시예 11-11
다이옥산 10㎖중의 트랜스-[2-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 3급 부틸 에스터 1.45g(5.34mmol)의 용액을 10℃에서 다이옥산(4M)중의 HCl13.4㎖(53.4mmol)로 처리하였다. 실온에서 3.5시간 이후, 반응물을 증발시켜 트랜스-[4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-메탄올 하이드로클로라이드 1.6g(정량)을 수득하였다(MS: 172(MH+)).
실시예 11-12
실시예 5-4와 유사하게, 트랜스-[4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-메탄올 하이드로클로라이드 및 5.4당량의 N-에틸다이아이소프로필아민 및 1.2당량의 2,5-다이브로모-피리미딘(브라운(Brown, Desmond), 아란츠(Arantz, B. W.)의 문헌[Pyrimidine reaction, XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C(1971), Issue 10, 1889-91] 참조)을 (용매없이 85℃에서 1/2시간 및 DMA에서 85℃에서 6시간 동안) 트랜스-(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-메탄올로 전환시켰다(융점: 61-63℃; MS: 328(MH+, 1Br)).
실시예 11-13
실시예 11-6과 유사하게, 트랜스-(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-메탄올으로부터 트랜스-메테인설폰산 4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸에스터를 수득하였다(MS: 406(MH+, 1Br)).
실시예 12:
메탄올 5㎖중의 조질 트랜스-메테인설폰산 4-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-사이클로헥실메틸 에스터 258㎎(0.41mmol에 상응함)의 용액을 다이메틸아민 0.73㎖(4.1mmol)(EtOH중의 33%, 5.6M)로 처리하고, 65℃에서 4시간 동안 가열하고, 촉매량의 NaI를 첨가하고, 16시간 동안 가열하였다. 냉각 및 증발 이후, 잔류물을 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3회)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 99:1 내지 9:1)에 의해 정제하여 트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[2-(4-다이메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-아민 105㎎(76%)을 수득하였다(융점: 108.3 내지 109.5℃; MS: 341(MH+, 1Br)).
상응하는 메실레이트 및 2급 아민으로부터 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 13:
실시예 13-1
본 반응에서, 용매를 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다이옥산 3.5㎖중의 PdCl2(dppf) 7.3㎎, 4-피리딜붕소산 29.4㎎(0.24mol) 및 트랜스-(5-브로모-피리디민-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-이닐)사이클로]-메틸-아민 70㎎(0.2mmol)의 현탁액을 2M Na2CO3수용액 1㎖로 처리하였다. 85℃에서 17시간 이후, PdCl2(dppf) 7㎎을 첨가하고, 반응물을 다시 85℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3회) 사이에 분배시키고, 모은 유기 상을 0.1M의 HCl로 추출하였다. HCl-상을 pH 14(1N의 NaOH)로 조절하고, Et2O(3회)로 추출하였다. 유기 상을 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 99:1 내지 9:1)에 의해 정제하여 트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-(5-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-아민 9㎎(13%)을 수득하였다(MS: 350(MH+)).
실시예 13-2
실시예 13-1과 유사하게, 트랜스-(5-브로모-피리디민-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로]-메틸-아민 및 티오펜 3-붕소산을 트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-(5-티오펜-3-일-피리미딘-2-일)-아민으로 전환시켰다(MS: 355(MH+)).
실시예 14:
DMA 0.6㎖중의 트랜스-(6-클로로-피리다진-3-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-메틸-아민 92.1㎎(0.3mmol)의 용액을 나트륨 메실레이트 0.56㎖(3mmol)(MeOH 중 5.4M)로 처리하고, 80℃에서 54시간 동안 가열하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3회)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 99:1 내지 97:3)에 의해 정제하여 순수한 트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로헥실]-(6-메톡시-피리다진-3-일)-메틸-아민 67㎎(74%)을 수득하였다(MS: 303(MH+)).
실시예 15:
실시예 15-1
CH2Cl24ℓ중의 트랜스-4-[(3급-부톡시폼아미도)메틸]-사이클로헥산카복실산 81g(314.77mmol)의 용액을 N,O-다이메틸-하이드록시아민)하이드로클로라이드 50.13g(503.63mmol) 및 N-메틸몰폴린 55.37㎖(503.63mmol)로 처리하고, 0℃에서 EDCI 78.45g(409.2mmol) 및 HOBT 9.67g(62.95mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 증발시키고, 수성 10% KHSO4/Et2O(3회)로 추출하였다. 유기 상을 수성 포화 NaHCO3및 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜 트랜스-[4-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로헥실메틸]-카밤산 3급-부틸 에스터 100.03g(정량)을 수득하였다(MS: 301(MH+)).
실시예 15-2
DMA 300㎖중의 조질 트랜스-[4-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로헥실메틸]-카밤산 3급-부틸 95g(301.26mmol에 상응함)의 용액을 0℃에서 NaH 19.72g(451.9mmol)(오일중의 55%)로 소량씩 처리하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어 요오도메테인 150㎖(2.41mol)로 천천히 처리하였다(1.5시간). 요오도메테인 60㎖을 첨가하고(1시간), 반응을 개시하고, 첨가를 중지시키고, 반응물을 냉각시킨 후에 첨가를 다시 계속하였다. 실온까지 하룻밤 동안 가온한 후, 반응물을 냉각시키고, 수성 10% KHSO4로 중화시킨 후, 물/Et2O(3회)에 붓는다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카겔 컬럼(CH2Cl2/EtOAc 9:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 트랜스-[4-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 99g(정량)을 수득하였다((MS: 315(MH+)).
실시예 15-3
THF 1.3ℓ중의lAH 12.25g(313.11mmol)의 용액을 냉각시키고(-50℃), 30분 동안 THF 1.3ℓ중의 트랜스-[4-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 89.5g(284.64mmol)의 용액으로 처리하였다. 상기 온도에서 20분 이후, 반응을 0℃까지 가온하고, 냉각시키고(-78℃), 수성 10%의 KHSO4292㎖중의 실리카겔 90g 및 MgSO4.7H2O 90g의 현탁액으로 가수분해하였다. 냉각욕을 제거하고, THF를 건조시키고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 증발 이후, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 트랜스-(4-폼일-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 90.4(정량)를 수득하였다((MS: 255(M)).
실시예 15-4
CH2Cl21ℓ중의 트라이페닐포스핀 257.6g(982mmol)의 용액을 테트라브로모메테인(반응을 환류 온도까지 가열하고, 빙욕으로 냉각시킴) 162.8g(491mmol)으로 처리하고, 실온에서 40분 이후에 트라이에틸아민(반응을 환류 온도까지 가열시키면 짙은 보라색이 됨) 157.4㎖(1129mmol)로 처리하였다. 냉각(0℃)시킨 후, CH2Cl2600㎖중의 조질 트랜스-(4-폼일-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 77.96g(245.5mmol에 상응함)을 20분 동안 첨가하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 용출액으로서 헥산/Et2O(99:1 내지 4:1)를 사용하는 실리카겔(헥산/0.5%의 Et3N을 사용하여 탈활성화하였음)을 통해 여과하여 트랜스-[4-(2,2-다이브로모-비닐)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 61.5g(61%)을 수득하였다((MS: 409(M, 2Br)).
실시예 15-5
하기 반응은 마샬(Marshall, James A), 바틀레이(Bartley, Gray S) 및 월레이스(Wallace, Eli M)의 문헌[Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B.J.Org. Chem.(1996),61(17), 5729-5735] 및 베이커(Baker, Raymond), 보이에스(Boyes, Alastair I), 스웨인(Swain, Christoper)의 문헌[J. Synthesis of talaromycins A, B, C and E.J., Chem. Soc., Perkin Trans. 1(1990), (5), 1415-21]에 기술된 반응과 유사하게 실시하였다. THF 640㎖중의 트랜스-[4-(2,2-다이브로모-비닐)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 32.9g(80mmol)의 용액을 -78℃에서 Buli(헥산 중의 약 1.6M) 105㎖(168mmol)로 처리하였다. 상기 온도에서 2시간 이후에 파라폼알데하이드 24g(800mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 3시간 동안 가온시킨 후, 상기 온도에서 0.5시간 후 물/Et2O(3회)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔(헥산/EtOAc 9:1 내지 2:1)상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-[4-3-하이드록시-프로프-1-이닐)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 12.1g(54%)을 수득하였다(MS: 282(MH+)).
실시예 15-6
실시예 1.6과 유사하게, 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-사이클로헥실메틸]-메틸)카밤산 3급-부틸 에스터를 트랜스-3-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올로 전환시켰다(융점: 97 내지 99℃; MS: 182(MH+)).
실시예 15-7
실시예 1.15와 유사하게,트랜스-3-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올 및 5.4당량의 N-에틸다이아이소프로필아민 및 1.2당량의 2,5-다이브로모-피리미딘(브라운(Brown, Desmond), 아란츠(Arantz, B. W.)의 문헌[Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C(1971), Issue 10, 1889-91] 참조)으로부터 120℃의 전자 레인지에서 3시간 이후에 NaI없이 트랜스-3-(4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올을 수득하였다(융점: 121 내지 122℃; MS: 338(MH+, 1Br)).
실시예 15-8
실시예 1.26과 유사하게, 트랜스-3-(4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올로부터 트랜스-메테인설폰산-3-(4-{[(5-브로모피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스터를 수득하였다(MS: 416(MH+, 1Br)).
실시예 15-9
실시예 1.15와 유사하게, 트랜스-3-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올을 5당량의 N-에틸다이아이소프로필아민 및 4당량의 2-클로로-5-에틸피리미딘으로 처리하여 120℃의 전자 레인지에서 3.75시간 이후에 NaI없이 트랜스-3-(4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올을 수득하였다(융점: 69 내지 71℃; MS: 214(MH+)).
실시예 15-10
실시예 1.26과 유사하게, 트랜스-3-(4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올로부터 트랜스-메테인설폰산 3-(4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스터를 수득하였다(MS: 366(MH+)).
실시예 15-11
실시예 1.15와 유사하게, 트랜스-3-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올을 3.4당량의 N-에틸다이아이소프로필아민 및 4당량의 3,6-다이클로로피리다진으로 처리하여 120 내지 140℃의 전자 레인지에서 30분 이후에 NaI없이 트랜스 3-(4-{[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올을 수득하였다(MS: 294(MH+, 1Cl)).
실시예 15-12
실시예 1.26과 유사하게, 트랜스-3-(4-{[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올로부터 트랜스-메테인설폰산 3-(4-{[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스터를 수득하였다(MS: 372(MH+, 1Cl)).
실시예 16:
메탄올 5㎖중의 트랜스-메테인설폰산 3-(4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스터 323㎎(0.49mmol에 상응함)의 용액을 냉각시키고(0℃), 촉매량의 NaI 및 다이메틸아민 0.88㎖(4.94mmol)(EtOH 중의 33%, 5.6M)으로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3회)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 40:1)상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로헥실메틸]-메틸-아민 137㎎(76%)을 수득하였다(융점: 71 내지 72℃; MS: 365(MH+, 1Br)).
상응하는 메실레이트 및 2급 아민으로부터 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 17:
실시예 17-1
THF 650㎖및 물 150㎖중의 트랜스-4-아미노사이클로헥산올-하이드로클로라이드 50g(0.33mol) 및 Na2CO377g(0.726mol, 2.2당량)의 현탁액에 벤질 클로로포름에이트51.2㎖(0.363mol, 1.1당량)를 5℃에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 상기 상을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 헥산으로 마쇄하여 백색 결정으로서 트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실카밤산 벤질 에스터 162.4g(98%)을 수득하였다(MS: 294(M); 베누티(Venuti, Michael C.), 존스(Jones, Gordon H.), 알바레즈(Alvarez, Robert) 및 브루노(Bruno, John J)의 문헌[J. Med. Chem; 30; 2; 1987; 303-318]과 유사한 방법).
실시예 17-2
THF 1.3ℓ중의 LAH 37.9g(0.94mol, 2.0당량)의 현탁액에 THF 1ℓ중의 트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실카밤산 벤질 에스터 117g(0.47mol)의 현탁액을 5 내지 10℃로 온도를 유지하는 캐뉼러(cannula)를 통해 6시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 하룻밤 동안 환류시키고, Na2SO4, 실리카겔 및 물(각각 160g, 50g, 80㎖)의 혼합물을 첨가하고, 다시 30분 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산으로 적정하여 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올 27.9g(46%)을 수득하였다. 실리카 겔상에서 모액의 컬럼 크로마토그래피에 의해 백색 고체로서 부가적인 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올 17.1g(28%)을 수득하였다(MS: 129(MH+); 베누티(Venuti, Michael C.), 존스(Jones, Gordon H.), 알바레즈(Alavrez, Robert) 및 브루노(Bruno, John J)의 문헌[J. Med. Chem; 30; 2; 1987; 303-318]과 유사한방법).
실시예 17-3
실시예 5.4와 유사하게, 트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산올 및 2,5-다이브로모 피리미딘을 트랜스-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥산올로 전환시켰다(융점: 140 내지 142℃; MS: 286(MH+, 1Br)).
실시예 17-4
CH2Cl255㎖중의 트랜스-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노-사이클로헥산올 2.47g(8.62mmol), 트랜스-1,4-다이브로모-2-부텐 5.53g(25.86mmol) 및 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트 0.87g(2.57mmol, 0.3 당량)의 용액을 50% 수성 NaOH 55㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하고, 트랜스-1,4-다이브로모-2-부텐 2.76g(12.93mmol)을 첨가하고, 60시간 동안 다시 교반하였다. 이어, CH2Cl2을 첨가하고, 층을 분리하였다. 무기 층을 CH2Cl2(3회)로 추출하고, 모은 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 잔류물을 용출액으로서 헥산:EtOAc(9:1 내지 2:1)을 사용하는 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체로서 트랜스-(2E)-[4-(4-브로모-부트-2-에닐옥시)-사이클로헥실]-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아민 0.8g(22%)을 수득하였다((MS: 418(MH+, 2Br)).
실시예 18:
실시예 2와 유사하게, 상응하는 브롬화물 및 2급 아민으로부터 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 19:
DMA 3.5㎖중의 트랜스-4-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-사이클로헥산올 0.2g(0.7mmol) 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드 0.24g(1.4mmol)의 용액을 0℃에서 NaH(오일중 55%) 0.24g(5.59mmol)으로 소량씩 처리하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 실온까지 가온한 후, 촉매량의 NaI를 반응물에 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물/Et2O(3회)에 부었다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH 99:1 내지 9:1)에 의해 정제하여 트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-사이클로헥실]-아민 13g(5%)을 수득하였다(MS: 383(MH+, 1Br)).
실시예 20:
실시예 20-1
실시예 12와 유사하게, 트랜스-메테인설폰산 4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로메틸 에스터 및 에틸-(2-하이드록시에틸)-아미노를 60℃에서 22시간 동안 DMA중의 1당량의 NaI로 처리하여 트랜스-2-[(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸)-에틸-아미노]-에탄올을 수득하였다(MS: 399(MH+, 1Br)),
실시예 20-2
실시예 12와 유사하게, 트랜스-메테인설폰산 4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로메틸 에스터 및 3-아미노-1-프로판올을 60℃에서 46시간 동안 DMA중의 1당량의 NaI로 처리하여 트랜스-3-[(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸)-아미노]-프로판-1-올을 수득하였다(MS: 385(MH+, 1Br)).
실시예 21:
트랜스-3-[(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸)-아미노]-프로판-1-올0.21g(0.6mmol)의 용액을 다이옥산 3㎖에 용해시키고, 1N NaH2PO3수용액 3㎖ 및 3% 폼알데하이드 수용액 3㎖로 처리하였다(로이브너(loibner, H., A. Pruckner) 등의 문헌["Reductive methylation of primary and secondary amines with formaldehyde and phosphorous acid salts",Tetrahedron lett.25(24):2535-6, 1984] 참조). 혼합물을 60℃까지 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 2N NaOH/에테르(3회)로 추출하였다.유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 플래시 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2/MeOH 98:2 내지 9:1)으로 정제하여 트랜스-3-[(4-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸)-메틸-아미노]-프로판-1-올 0.17g(76%)을 수득하였다(MS: 399(MH+, 1Br)).
실시예 22:
실시예 22-1
실시예 1.15와 유사하게, 트랜스-3-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올을 5.4 당량의 N-에틸다이아이소프로필아민 및 1.2당량의 2-클로로-5-n-프로필피리미딘으로 처리하여 120℃의 전자 레인지에서 4시간 이후에 NaI없이 트랜스-3-(4-{[메틸-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올을 수득하였다(융점: 78 내지 79℃; MS: 302(MH+)
실시예 22-2
실시예 1.26과 유사하게, 트랜스-3-(4-{[메틸-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올로부터 트랜스-메테인설폰산 트랜스-3-(4-{[메틸-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스터를 수득하였다(MS: 380(MH+)).
실시예 22-3
실시예 1.15과 유사하게, 트랜스-3-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올과 5.4당량의 N-에틸다이아이소프로필아민 및 1.2 당량의 2-브로모-5-클로로-피리미딘(브라운(Brown, Desmond), 아란츠(Arantz, B. W.)의 문헌[Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C(1971), Issue 10, 1889-91]과 유사하게 5-클로로-2-하이드록시-피리미딘으로부터 합성)으로부터 120℃의 전자 레인지에서 2시간 이후에 NaI없이 트랜스-3-(4-{[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올을 수득하였다(융점: 108 내지 110℃; MS: 294(MH+, 1Cl))
실시예 22-4
실시예 1.26과 유사하게, 트랜스-3-(4-{[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인-1-올로부터 트랜스-메테인설폰산 3-(4-{[(5-클로로-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스터를 수득하였다((MS: 372(MH+, 1Cl)).
실시예 23:
실시예 23-1
실시예 16과 유사한 방법에 따라, DMA 중의 다이메틸아민(EtOH 중의 33%, 5.6M) 및 트랜스-메테인설폰산 3-(4-{[메틸-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-이닐 에스터로부터 트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-이닐)-사이클로헥실메틸]-메틸-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아미노를 수득하였다(융점: 49 내지 50℃; MS: 329(MH+))
상응하는 메실레이트 및 2급 아민으로부터 하기 화합물을 제조하였다:
제형 실시예
실시예 A
하기 성분을 함유한 막 피복정을 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다:
활성 성분을 체질하고, 미세 정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 물중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화하였다. 과립을 소듐 스타치 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 압착하여 각각 핵심부 120㎎ 또는 350㎎을 수득하였다. 핵심부를 상술한 막 피복정의 수성 용액/현탁액으로 랙커화하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
상기 성분들을 체질하고, 2크기의 캡슐에 충진하였다.
실시예 C
주사용 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조정하였다. 잔류량의 물을 첨가함으로써 부피를 1㎖로 조절하였다. 용액을 여과하고, 적절한 과잉량을 사용하여 바이알을 충진시키고, 멸균시켰다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 다른 성분의 가온 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충진시켰다. 충진된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 방법에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 샤셋(Sachet)은 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 락토즈, 미세 정질 셀룰로즈 및 소듐 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 과립을 스테아르산마그네슘 및 향미 첨가제와 혼합하고, 샤셋에 충진시켰다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염(단, 화학식 I의 화합물에서 트랜스-[4-(2-다이프로필아미노-에틸)-사이클로헥실]-피리미딘-2-일-아민은 배제됨):
    화학식 I
    상기 식에서,
    U는 O 또는 고립쌍이고,
    V는 단일 결합, O, S, -CH=CH-CH2-O-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고,
    m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 7이고, m+n은 0 내지 7이며, 단 V가 O 또는 S인 경우에 m은 0이 아니고,
    o는 0 내지 2이고,
    A1은 수소, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬 또는 저급 알켄일이고,
    A2는 R1에 의해 선택적으로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬 또는 저급 알켄일이거나,
    A1과 A2는 서로 결합하여 고리를 형성하고, -A1-A2-는 R1에 의해 선택적으로 치환된저급 알킬렌 또는 저급 알켄일렌이며, 이때 -A1-A2-중의 하나의 -CH2- 기는 NR2, S 또는 O에 의해 선택적으로 대체될 수 있고,
    A3및 A4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나,
    A3과 A4는 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, -A3-A4-는 -(CH2)2-5-이고,
    A5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알켄일이고,
    A6은 저급 알킬, 저급 알킬-사이클로알킬, 티오-저급 알콕시, 사이클로알킬, 카바모일, 카복시, 카복시-저급 알킬, 사이아노, 아미노, 모노- 및 다이알킬아미노, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-카본일, 저급 알콕시-카본일-저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴옥시, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일-저급 알킬 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라진일이고,
    R1은 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카본일, 할로겐, CN, N(R3,R4) 또는 티오-저급 알콕시이고,
    R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    U가 고립쌍인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    V가 단일 결합, O, -CH=CH-CH2-O- 또는 -C≡C-인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V가 -C≡C-인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0 내지 3인 화합물
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0 또는 1인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    o가 0 또는 1인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 저급 알킬인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A2가 하이드록시 또는 저급 알콕시인 R2에 의해 선택적으로 치환된 저급 알켄일 또는 저급 알킬인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A2가 메틸, 프로필 또는 2-하이드록시-에틸인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1과 A2가 서로 결합하여 고리를 형성하고, -A1-A2-가 저급-알킬렌인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    -A1-A2-가 -(CH2)5-인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3및 A4가 수소인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A5가 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A6이 메틸인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A6이 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라진일인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A6이 브로모, 클로로, 에틸 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 피리다진일 또는 피리미딘일인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A6이 5-브로모-피리미딘-2-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 5-클로로-피리미딘-2-일, 5-피리딘-4-일-피리미딘-2-일 또는 5-에틸-피리미딘-2-일인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-인일]-사이클로헥실}-아민,
    트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민,
    트랜스-(6-클로로-피리다진-3-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민,
    트랜스-(5-클로로-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-아민,
    트랜스-[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-아민],
    트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-메틸-(5-피리딘-4-일-피리미딘-2-일)-아민,
    트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실]-(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아민,
    트랜스-(5-브로모-피리미딘-2-일)-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-사이클로헥실메틸]-메틸-아민,
    트랜스-2-{[3-(4-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인일]-에틸-아미노}-에탄올,
    트랜스-2-{에틸-[3-(4-{[(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인일]-아미노}-에탄올,
    트랜스(5-에틸-피리미딘-2-일)-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-인일)-사이클로헥실메틸]-아민, 및
    트랜스-2-{[3-(4-{[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-인일]-에틸-아미노}-에탄올.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M(여기서, U, A1, A2, A3, A4및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    화학식 II
    [상기 식에서,
    V는 O 또는 S이고,
    M은 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, Cl, Br 또는 I이고,
    A5, A6, n 및 o는 제 1 항에서 정의된 바와 같거나,
    HV는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, Cl, Br 또는 I이고,
    M은 OH 또는 SH이다.]
    B) 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 NHA1A2(여기서, A1및 A2는 제 1 항에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 단계, 및
    화학식 III
    [상기 식에서,
    M은 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, Cl, Br 또는 I이고,
    A3, A4, A5, A6, V, m, n 및 o는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
    선택적으로 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계, 및
    선택적으로 U가 고립쌍인 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 U가 O인 상응하는 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 23 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2,3-옥시도스쿠알렌:라노스테롤 사이클라제(OSC)와 연관된 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로, 과콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥경화증, 혈관병, 진균증, 기생충 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 질병과 같은 OSC와 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하고/하거나, 내당능 장애 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
  29. OSC와 연관된 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 과콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥경화증, 혈관병, 진균증, 기생충 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 질병을 치료 및/또는 예방하고/하거나, 내당능 장애 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. OSC와 연관된 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  32. 과콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥경화증, 혈관병, 진균증, 기생충 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 질병을 치료 및/또는 예방하고/하거나, 내당능 장애 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  33. 상기 본원에서 실질적으로 기술된 신규한 화합물, 공정 및 방법 뿐만 아니라 상기 화합물의 용도.
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