ITMI20110666A1 - Procedimento per la preparazione di (r) ed (s) pramipexolo e suoi intermedi - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI (R) ED (S) PRAMIPEXOLO E SUOI INTERMEDI”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di intermedi utili nella preparazione di Pramipexolo o del suo (R)-enantiomero, qui anche definito (R) -Pramipexolo.
STATO DELLA TECNICA
Il 2-amino-6-N-propilammino-4,5,6,7-tetraidrobenzotiazolo, è un composto di formula (II)
caratterizzato da una struttura tetraidrobenzotiazolica con un atomo di carbonio stereogenico (indicato con l’asterisco). Detto composto può esistere come singolo enantiomero (+)-S o (-)-R o come miscela enantiomerica più o meno arricchita. Entrambi gli enantiomeri (+)-S o (-)-R hanno elevata attività biologica.
L’enantiomero (S) di 2-amino-6-N-propilammino-4,5,6,7-tetraidro benzotiazolo, pure noto come Pramipexolo, è un agonista dopaminergico, noto da US 4,843,086, presente in commercio come sale dicloridrato monoidrato e impiegato in clinica per il trattamento del morbo di Parkinson.
L’enantiomero (R) di 2-amino-6-N-propilammino-4,5,6,7-tetraidro benzotiazolo, qui definito (R)-Pramipexolo, è recentemente risultato un promettente farmaco per la cura della sclerosi laterale amiotrofica.
La domanda di brevetto US 2002/0103240 descrive un metodo per risolvere o arricchire una miscela racemica di un composto di formula (II), come sopra riportato, nei singoli enantiomeri a configurazione (R) o (S), in particolare neirenantiomero (S). La stessa domanda di brevetto commenta in dettaglio le vie sintetiche note per la preparazione di Pramipexolo, in particolare quelle descritte in US 4,886,812, EP 186087, EP 207696 e /. Med. Chem. 1987, 30, 494 che impiegano come intermedio chiave un composto di formula (A)
dove R è un gruppo amminico eventualmente protetto e l’asterisco indica l’atomo di carbonio stereogenico.
US 7,741,490 descrive la sintesi di Pramipexolo mediante una via sintetica alternativa impiegata industrialmente per la sua preparazione su larga scala, che prevede come intermedio chiave un composto di formula (B)
dove R e l’asterisco sono come sopra definiti.
In entrambi i casi, i composti di formula (A) e (B) sono sintetizzati come miscele racemiche e la successiva risoluzione nel desiderato enantiomero (R) o (S) può avvenire sia per via chimica (risoluzione dei sali diastereoisomerici) sia per via enzimatica.
Le vie sintetiche per la preparazione dei composti di formula (A) e (B), sopra descritte, sono analoghe e differiscono solamente nelle materie prime di partenza impiegate.
Qui di seguito sono illustrati i passaggi sintetici, riportati nella letteratura sopra citata, per convertire il composto di formula (III)
dove R’ è un gruppo amminico eventualmente protetto oppure un gruppo estereo in un composto di formula (I)
dove R’ e l’asterisco sono come sopra definiti ed R è un gruppo amminico eventualmente protetto.
La deprotezione del gruppo amminico di R’ o l’idrolisi della funzione esterea in un composto di formula (I) portano rispettivamente ai composti di formula (A) o (B) come sopra definiti.
Più in particolare un composto di formula (I) può essere ottenuto per trattamento di un composto di formula (V)
O
.Br
R'
(V)
dove R’ è come sopra definito, con tiourea.
Detto composto (V) può essere ottenuto per reazione di un composto di formula (IV)
R'
(IV)
dove R’ è come sopra definito, con N-bromosuccinimmide (NBS) o con bromo molecolare.
La conversione di un composto (III) in un composto (IV), può essere invece effettuata mediante l’uso di Cromo (VI).
Va messo in rilievo come i passaggi sintetici sopra descritti, quali l’ossidazione dell’alcol secondario (III) e la bromurazione del composto (IV), sono sperimentalmente veramente complessi probabilmente a causa della struttura ciclica dei composti di partenza.
Risulta infatti che l’ossidazione della funzione ossidrilica di un composto (III) non avviene affatto oppure porta a scarse rese se effettuata con reagenti come 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N- ossido (TEMPO) e l’ipoclorito di sodio o l' Ν-metilmorfolina N-ossido (NMO) o in condizioni di ossidazione di Swern.
Per la buona riuscita dell’ossidazione vengono quindi impiegati derivati del velenosissimo Cromo (VI) quali il reattivo di Jones, ma anche il piridinio clorocromato (PCC). Per la bromurazione, invece, si usano o bromo molecolare, tossico e pericoloso, o la N-bromosuccinimmide.
Da quanto sopra riportato appare evidente che le vie di preparazione oggi disponibili per la produzione dei composti di formula (A), (B) o (I), intermedi chiave per la sintesi di Pramipexolo o (R)- Pramipexolo, fanno uso di reagenti altamente tossici e nocivi e ad alto impatto ambientale.
Gli stessi reagenti utilizzati in dette vie sintetiche sono anche complessi da manipolare su scala industriale e mettono seriamente a rischio la sicurezza delle varie procedure operative. Esiste pertanto la necessità di un procedimento per la preparazione dei composti di formula (IV), (V) o (I), che sia più semplice ed agevole nella manipolazione dei reagenti, che soddisfi le esigenze di sicurezza della produzione su scala industriale e soprattutto che non faccia uso di reagenti così tossici e pericolosi.
E stato qui sorprendentemente trovato che è possibile preparare un composto di formula (IV) o (V) o un loro sale oppure un composto di formula (I) sia come miscela racemica (R,S) che come singolo enantiomero (R) o (S), o un loro sale, in maniera efficiente e sicura facendo uso di blande condizioni di reazione e ottenendo il prodotto desiderato di formula (IV), (V) oppure (I) in alta resa e purezza.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è un procedimento per la preparazione di un composto di formula (IV) o (V) o un loro sale
(IV) (V)
dove R’ può essere un gruppo amminico, eventualmente protetto, oppure un gruppo estereo o carbossilico comprendente l’ossidazione di un composto di formula (III) o un suo sale
dove R’ è come sopra definito caratterizzato dal fatto che l’ossidazione è effettuata in presenza di almeno un composto di formula
M(Br)x
dove M è un catione organico od inorganico ed x è 1 oppure 2 e di un agente ossidante, in un solvente acquoso.
Un gruppo amminico protetto in accordo alla presente invenzione può essere ad esempio un gruppo amminico protetto nella forma di un gruppo acilammino, carbamoile, arilmetilammino, ftalimmido oppure sililammino.
In un gruppo acilammino, acile è ad esempio formile oppure alchile CrCe-CO, preferibilmente acetile, propionile o pivaloile, opzionalmente sostituiti da 1 a 3 atomi di alogeno, quali cloro, fluoro, bromo o iodio.
In un gruppo carbamoile, l’ammino è ad esempio legato ad un gruppo Ci-C6alcossi-carbonile, dove il residuo alchilico è lineare o ramificato, opzionalmente sostituito da fenile. Il residuo alchilico è preferibilmente un gruppo Ci-C4opzionalmente sostituito da fenile, ad esempio metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, tert-butile, benzile o feniletile, in particolare tert-butile.
In un gruppo arilmetilammino, ad esempio un mono, di - oppure specialmente tri-arilmetilammino, il residuo arile è preferibilmente un gruppo fenile. Detto gruppo è, ad esempio, benzil-, difenilmetil- o tritil-ammino; oppure in particolare esso è un gruppo 1-metil-l-fenil-etilammino.
Un gruppo sililammino è ad esempio un gruppo trimetilsililammino oppure tert-butil-dimetilsililammino.
Un gruppo amminico protetto è preferibilmente un gruppo amminico protetto nella forma di un gruppo acilammino o arilmetilammino, in particolare acilammino, dove acile è formile oppure acetile, propionile o pivaloile, questi ultimi opzionalmente sostituiti da 1 a tre atomi di alogeno, quali cloro, fluoro, bromo o iodio. Più preferibilmente il gruppo R è acetilammino, propionilammino, o pivaloilammino.
Un gruppo estereo in accordo alla presente invenzione può essere un gruppo COOR2, dove R2è un gruppo CÌ-CÈalchile lineare o ramificato, opzionalmente sostituito da fenile. Preferibilmente R2è un gruppo Ci-C4alchile lineare o ramificato, più preferibilmente metile o etile.
Un sale di un composto di formula (III) o (IV) o (V) è un composto di formula (III) o (IV) o (V) dove il gruppo amminico, se presente, è salificato con un acido organico o inorganico, preferibilmente con acido cloridrico oppure è un composto di formula (III) o (IV) o (V) dove il gruppo carbossilico, se presente, è salificato con una base organica o inorganica, preferibilmente con soda o potassa.
Un catione organico M in composto di formula M(Br)x, può essere un ammonio quaternario, ad esempio tetrabutilammonio mentre un catione inorganico può essere un catione di un metallo alcalino, ad esempio sodio o potassio, o alcalino terroso, ad esempio calcio.
Particolarmente preferito è un composto di formula M(Br)x scelto tra sodio bromuro o tetrabutilammonio bromuro o una loro miscela.
Un agente ossidante secondo l’invenzione può essere un qualunque ossidante in grado di ossidare ioni bromuro, ad esempio biossido di manganese, acqua ossigenata, permanganato, bromato o clorato di un metallo alcalino, preferibilmente di potassio, potassio perossimonosolfato, il potassio persolfato e una miscela di potassio perossimonosolfato, potassio bisolfato e solfato, ad esempio la miscela nota commercialmente come oxone®. Preferibilmente l’agente ossidante è il potassio perossimonosolfato o l’oxone®.
La reazione di ossidazione può essere condotta in un solvente acquoso ad esempio una miscela solvente acquosa, mono o bifasica di un solvente organico miscibile o immiscibile con l’acqua. Un solvente organico miscibile o immiscibile con l’acqua può essere scelto ad esempio tra un solvente polare aprotico, quale dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un chetone, ad esempio acetone, metil-etil chetone; un etere, ciclico o aciclico ad esempio tetraidrofurano o dietiletere; un solvente alogenato, ad esempio diclorometano o cloroformio; un solvente apolare aprotico, ad esempio toluene; oppure in una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, di detti solventi. Preferibilmente la reazione può essere condotta impiegando acqua come unico solvente o una miscela di acqua con acetato di etile.
Il rapporto molare tra l’agente ossidante e il composto di formula (III) è compreso tra circa 2:1 e circa 5:1. Il rapporto molare tra il composto di formula M(Br)x e il composto di formula (III) è compreso tra circa 2: 1 e circa 5:1.
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, preferibilmente tra circa 20 e 50°C.
I composti di formula (IV) o (V) possono essere isolati o non isolati dall’ ambiente di reazione, in accordo a metodi noti.
Detti composti di formula (IV) o (V) sono utili nella sintesi di un composto di formula (I), che come è già stato evidenziato, è un intermedio chiave nella preparazione di Pramipexolo od (R)-Pramipexolo.
E quindi ulteriore oggetto dell’invenzione un procedimento per la preparazione di un composto di formula (V) o un suo sale in accordo al procedimento sopra riportato, che comprende inoltre la sua conversione in un composto di formula (I) o un suo sale come miscela racemica di enantiomeri (R,S),
dove R’ è un gruppo amminico eventualmente protetto, un gruppo estereo come sopra definito oppure un gruppo carbossilico, R è un gruppo amminico eventualmente protetto come sopra definito e l’asterisco * indica l’atomo di carbonio stereogenico, per trattamento con tiourea.
Un composto di formula (V) può essere convertito in un composto di formula (I) per trattamento con tiourea secondo quanto riportato in letteratura, ad esempio in J. Med. Chem. 1987, 30, 494.
Ultimata la reazione, il composto di formula (I) può essere isolato dalla miscela di reazione come miscela racemica di enantiomeri (R,S) mediante metodi noti, ad esempio mediante cristallizzazione.
Detta miscela racemica di enantiomeri (R,S) del composto di formula (I) può essere convertito in un composto otticamente attivo a configurazione (R) o (S), ad esempio per risoluzione via sali diastereoisomerici o idrolisi enzimatica enantio selettiva come descritto in letteratura, ad esempio come descritto ad esempio in US 7662610.
E oggetto dell’ invenzione anche un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I) come singolo enantiomero (R) o (S), mediante conversione di una miscela racemica di enantiomeri (R, S) di un composto di formula (I), ottenuta in accordo al procedimento sopra descritto, ad esempio per risoluzione via sali diasteroisomerici o idrolisi enzimatica enantioselettiva.
In accordo all’ invenzione, l’espressione singolo enantiomero (R) o (S) significa che la purezza enantiomerica è generalmente uguale o superiore al 96%, preferibilmente uguale o superiore al 99%.
Un composto di formula (I) in miscela racemica (R,S) o come singolo enantiomero (R) o (S) dove R e/o R’ è un gruppo amminico protetto, come sopra definito, può essere convertito in un composto di formula (I) deprotetto alla/ alle funzione/funzioni amminiche mediante metodologie note, ad esempio per idrolisi basica.
Un composto di formula (I), come sopra definito, dove R’ è un gruppo estereo, come sopra definito, può essere anche convertito in un composto di formula (I) dove R’ è un gruppo carbossilico mediante semplice idrolisi acida o basica secondo metodiche classiche ben note.
Un sale di un composto di formula (I), come sopra definito, può essere un sale con un acido organico od inorganico, e può essere ottenuto in accordo a metodiche note, ad esempio per trattamento di un composto di formula (I) con una soluzione di un acido organico o inorganico, preferibilmente acido cloridrico.
Esempi preferiti di un composto di formula (I) sono:
• Gli acidi (R)- ed (S)-2-acetilammino-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-6-carbossilici;
• Il 6-acetammido, 2-ammino-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazolo;
• Il 2,6 diammino-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazolo;
• Il 2,(6R) diammino-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazolo;
• Il 2,(6S) diammino-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazolo;
Un composto di formula (I) otticamente attivo, come singolo enantiomero (R) o (S) o un loro sale, può essere vantaggiosamente convertito in (R) - Pramipexolo o Pramipexolo o un loro sale.
E quindi ulteriore oggetto dell’invenzione un procedimento per la preparazione di (R)-Pramipexolo o Pramipexolo o un loro sale, comprendente la conversione di un composto di formula (I) o un suo sale come singolo enantiomero (R) o (S), ottenuto in accordo al procedimento sopra descritto, ad ottenere rispettivamente (R)-Pramipexolo o Pramipexolo o un loro sale.
La conversione di un composto di formula (I), ad esempio l’acido (R)- od (S)-2-acetilammino-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-6-carbossilico, sopra riportati, in (R)- Pramipexolo o Pramipexolo può essere effettuata per riarrangiamento via isocianato ad esempio in accordo al procedimento descritto in US 7741490.
Un sale di (R)-Pramipexolo o Pramixolo è preferibilmente un loro sale farmaceuticamente accettabile, come ad esempio il dicloridrato.
E inoltre oggetto dell’ invenzione un procedimento per la preparazione di (R) Pramipexolo o Pramipexolo o un loro sale comprendente la preparazione di un composto di formula (IV) o (V) mediante l’ossidazione di un composto di formula (III), in accordo al procedimento sopra riportato, e la sua successiva conversione in (R)-Pramipexolo o Pramipexolo o un loro sale.
Un composto di formula (III) è commercialmente disponibile.
Un composto di formula (I), come sopra definito, ottenuto secondo il procedimento dell’invenzione ha una purezza chimica e/o ottica superiore al 99%, preferibilmente superiore al 99,5%.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1: Preparazione del composto di formula (IV; R’ = acetilammino)
Si sospende il composto di formula (III), (R’ = acetilammino) (250 mg, 1,59 mmol) in acetato d’etile (0.5 M) e si addizionano Oxone® (1,47 g, 2,38 mmol), NaBr (325 mg, 3,18 mmol) e tetrabutilammonio bromuro (51 mg, 0,159 mmol). Infine si aggiunge H20 (0.5 M rispetto all’oxone®). Dopo 30 minuti si diluisce la miscela di fine reazione con acetato d’etile e la si tratta con una soluzione di sodio tiosolfato, si separano le fasi e quella organica è anidrificata su sodio solfato e concentrata a pressione ridotta. Si ottengono 200 mg del composto di formula (IV) come solido giallo.
Esempio 2: Preparazione del composto di formula (V, R’ = acetilammino)
Si sospende il composto di formula III, (R’ = acetilammino) (250 mg, 1,59 mmol) in acetato d’etile (0.5 M) e si addizionano Oxone® (1,47 g, 2,38 mmol), NaBr (325 mg, 3,18 mmol) e tetrabutilammonio bromuro (51 mg, 0,159 mmol). Infine si aggiunge H20 (0.5 M rispetto all’oxone®). Dopo 30 minuti si scalda la miscela di reazione a 45 °C. Dopo 5 ore si porta la miscela di fine reazione a 20°C e si aggiunge sodio tiosolfato fino a completa scomparsa della colorazione giallo-arancio. Si estrae con etile acetato ottenendo 166 mg di composto di formula (V) come solido giallo.
Esempio 3: Preparazione del composto di formula (I, R’ = acetilammino) a partire da un composto (III)
Si solubilizza il 4-acetammidocicloesanolo (III) (1 g, 6,36 mmol) in H20 e si aggiungono Oxone® (5,87 g, 9,5 mmol) e una soluzione di NaBr (1,3 g, 12,72 mmol) aggiunto lentamente. Dopo 30 minuti si scalda la miscela di reazione a 45°C. Dopo 2 ore si riporta la miscela a 20°C, si aggiunge alla miscela di reazione sodio tiosolfato fino a completa scomparsa della colorazione e successivamente si addiziona la tiourea (484 mg, 6,36 mmol). La miscela di reazione viene scaldata a 50°C e dopo 6 ore si raffredda a 0°C e si basilica con Na2C03solido. Si estrae ripetutamente con CHC13e le fasi organiche riunite sono anidrificate, filtrate e evaporate a pressione ridotta ed il residuo ottenuto è purificato tramite cromatografia flash. Si ottengono 715 mg di 6-acetammido, 2-ammino-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazolo di formula (I)
1H-NMR (DMSO-d6), δ in ppm: 7.91 (d, J=7.58 Hz, IH), 6.65 (s, 2H), 4.00-3.86 (m, IH), 2.71 (dd, J=15.5, 5.3 Hz, IH), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, IH), 1.87-1.81 (m, IH), 1.80 (s, 3H), 1.70-1.59 (m, IH).
Esempio 4: Preparazione del composto di formula (IV; R’ = etilcarbossilato)
Ad una soluzione 0.5 M di 4-idrossicicloesancarbossilato d’etile di formula (III) (1,0 g, 5,8 mmol) in AcOEt, si addizionano Oxone® (10,7 g, 17,4 mmol), NaBr (2,39 g, 23,2 mmol), But4NBr (190 mg, 0,58 mmol) e infine si addiziona H20 (0.5 M rispetto all’oxone). Dopo 1 ora e 30 minuti si diluisce la miscela di fine reazione con acetato d’etile e la si tratta con una soluzione di sodio tiosolfato, si separano le fasi e quella organica è anidrificata su sodio solfato e concentrata a pressione ridotta. Si ottengono 950 mg del composto di formula (IV).
Esempio 5: Preparazione del composto di formula (I, R’ = etilcarbossilato) a partire da un composto (III)
Ad una soluzione 0.5 M di 4-idrossicicloesancarbossilato d’etile di formula (III), si aggiunge oxone (1,07 g, 1,74 mmol), NaBr (239 mg, 2,32 mmol), But4NBr (19 mg, 0,058 mmol) e infine si addiziona H20 (0.5 M rispetto all’ oxone). La miscela è mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 2 ore quindi scaldata a 50°C. Dopo 3 ore e mezza si porta il sistema a 20°C e si lascia reagire tutta la notte. La miscela di fine reazione è trattata con una soluzione di sodio tiosolfato ed estratta tre volte con AcOEt. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su Na2S04anidro, filtrate e evaporate a pressione ridotta. Il residuo ottenuto è disciolto in AcOEt (0.1 M) e si aggiungono la tiourea (46 mg, 0,61 mmol) e AcONa (79 mg, 0,58 mmol).
La miscela di reazione viene scaldata a 50°C per tre ore quindi si evapora il solvente a pressione ridotta. Il residuo viene sospeso in CH3CN (0.1 M) e trattato con anidride acetica (66 pi, 0,70 mmol) e trietilammina (97 μΐ, 0,70 mmol). La reazione viene scaldata a 70°C e dopo 2 ore si evapora l’acetonitrile a pressione ridotta. Si riprende il residuo con CH2C12e acqua e si estrae 3 volte con CH2C12. La fase organica viene anidrificata, filtrata e evaporata a pressione ridotta. Il residuo purificato mediante flash cromatografia ottenendo 54 mg di 2-acetammido-4,5,6,7-tetraidrobenzotiazolcarbossilato d’etile di formula (I) come solido giallino.
1H-NMR in CDC13:δ ppm 4.20 (q, 2H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, IH), 2.39 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, IH), 2.11-1.99 (m,
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1 Un procedimento per la preparazione di un composto di formula (IV) o (V) o un loro sale(IV) (V) dove R’ è un gruppo amminico, eventualmente protetto, oppure un gruppo estereo o carbossilico comprendente l’ossidazione di un composto di formula (III) o un suo saledove R’ è come sopra definito caratterizzato dal fatto che l’ossidazione è effettuata in presenza di almeno un composto di formula M(Br)x dove M è un catione organico o inorganico ed x è 1 oppure 2 e di un agente ossidante, in un solvente acquoso.
- 2. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 in cui M è un catione scelto tra un ammonio quaternario e un catione di un metallo alcalino o alcalino terroso.
- 3. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1 o 2 in cui l’agente ossidante è scelto tra biossido di manganese, acqua ossigenata, permanganato, bromato o clorato di un metallo alcalino, potassio perossimonosolfato, potassio persolfato e una miscela di potassio perossimonosolfato, potassio bisolfato e solfato.
- 4. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1-3 in cui il solvente acquoso è una miscela solvente acquosa, mono o bifasica di un solvente organico miscibile o immiscibile con l’acqua scelto tra un solvente polare aprotico; un chetone; un etere, ciclico o aciclico; un solvente alogenato; un solvente apolare aprotico; oppure in una miscela di due o più di detti solventi.
- 5. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-4 in cui il rapporto molare tra l’agente ossidante e il composto di formula (III) è compreso tra circa 2:1 e circa 5:1.
- 6. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-4 in cui il rapporto molare tra il composto di formula M(Br)x e il composto di formula (III) è compreso tra circa 2:1 e circa 5:1.
- 7. Un procedimento per la preparazione di un composto di formula (V) o un suo sale in accordo alle rivendicazioni 1-6, che comprende inoltre la sua conversione in un composto di formula (I) o un suo sale, come miscela racemica di enantiomeri (R,S)dove R’ è come definito in rivendicazione 1, R è un gruppo amminico eventualmente protetto e Γ asterisco * indica l’atomo di carbonio stereogenico, per trattamento con tiourea.
- 8. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 7 in cui un composto di formula (I) o un suo sale come miscela racemica di enantiomeri (R,S), così ottenuto, è convertito in un composto di formula (I) come singolo enantiomero (R) o (S) o un loro sale.
- 9. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 8 in cui un composto di formula (I) come singolo (R) o (S) enantiomero è convertito in (R)-Pramipexolo o Pramipexolo o un loro sale.
- 10. Un procedimento per la preparazione di (R)- Pramipexolo o Pramipexolo o un loro sale comprendente un procedimento di preparazione di un composto di formula (IV) o (V) o un loro sale in accordo alle rivendicazioni 1-8.
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