JPS5989688A - ７−アミノ−３−複素環チオメチル−△↑３−セフエム−４−カルボン酸類の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−アミノ−３−複素環チオメチルーΔ３−セ
フェム−４−カルボン酸類またはその塩の製造法、さら
に詳しくは一般式 で示される７−アミノセファロスポラン酸１またはその
塩と一般式 ％式％（ 記式中　Ｒ′は低級アルキル基を、Ｒ″は低級アルキル
基を意味する。））を示す。）で示されるチオール類と
を硫酸中で反応させることからなる一般式 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。）で示される７
−アミノ−３−複素環チオメチルーΔ３−セフェム−４
−カルボン酸類’Ｊたはその塩の製造法に関する。

上記一般式のＲ′およびＲ“における低級アルキル基は
メチル基、エチル基、インプロピル基、ブチル基等であ
る。

本発明における化合物〔Ｉ〕および［ＩＩＩ］の塩とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩。

クエン酸塩、フマール酸塩等の酸塩、または４位のカル
ボキシル基の水素原子がナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属で置換されたものが挙げられる。

本発明の目的はセファロスポリン系化合物の中間体とし
て有用な化合物〔１■〕およびその塩を高収率かつ高純
度で、しかも工業的実施に適した方法によって提供する
ことにある。

従来７−アミノセファロスポラン酸類の３位をチオール
類で変換して化合物［１１０を製造する方法は一般に水
性媒質中中性ないし塩基性条件下で行なわれていたが、
その場合収率はせいぜい５０〜６０％であす、シかも着
色した不純物の形成が避けられないものであった。

それ故、その改良方法として、７−了ミノセファロスポ
ラン酸類とチオール類との反応を三フフ化ホウ素または
その錯化合物の存在下に行なう方法が報告されている（
特開昭５３−９８９８７　）。しかしながら、この方法
は有毒気体である三フッ化ホウ素や引火性の強いそのエ
ーテル錯体を使用するため工゛業的実施に困難性が伴い
、！！たその廃液処理も容易ではない。

３一 本発明者等はかかる技術水準下、７−アミ／−１＝フア
ロスポラン酸類の３位をチオール類（ｎ）で変換する工
業的生産に適した方法について鋭意研究した結果頭記の
方法を見出した。

従来７−アミノセファロスポラン酸類の３位をチオール
類で変換する反応は酸性条件下ではラクトンを副生じ、
収率が著しく低下するということが指摘されていたので
（特開昭５３−１３０６８９　）　、本発明の如く硫酸
中の反応で目的物を高収率、高純度で取得できたことは
全く予想外のことであった。

本発明方法を実施するＫは、化合物ＣＩ］とそれと等モ
ルないし過剰モルの化合物［Ｉ［］とを硫酸中で室温な
いし加温下で反応させればよい。反応溶媒は使用せず、
硫酸の過剰９通當化合物（Ｉ）に対し２倍モル以上殊に
５倍モル以上の存在下で効率良く反応が進行する。

硫酸は高濃度のもの９通常濃硫酸として市販されている
ものが用いられるが、さらに発煙硫酸を使用することも
できる。

４− 反応混液からの化合物〔■〕の単離は、たとえば反応混
液を氷水中に分散し、液性を調整して化合物〔１■〕を
析出させることによって行なわれ、このものはそのまま
精製の要なく次の反応に供することができる。

次に本発明方法を実施例によってさらに詳細に説明する
。

実施例１ ５−メルカプト−１−メチルテトラゾール４．６９ｇを
濃硫酸１０ｍ／、に溶かし、７−アミノセファロスポラ
ン酸１０ｇを加えて４５℃以下で５４分間反応させる。

反応液を１２Ｏｎ＋Ｚの氷水に溶かし、水冷下希アンモ
ニア水でｐＨ３，７に調整する。析出した沈殿を１取し
、水８０ｍ１．　　アセトン８０ｍＺで順次洗浄後乾燥
すると微黄色の７−アミノ−３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−Δ３−セ６一 フェムー４−カルボン酸９．６５ｇ（収率８ｏ％）を得
る。液体クロマトグラフィーによる純度　９７％。

融点　２０５℃　（分解） 核磁気共鳴スペクトル［Ｄ２０−ＤＣｔ）　ｐｐｍ３．
８８（２Ｈ，ｓ、　　　８ド　） ４、．１３　（３Ｈ、ｓ、　　　　　）Ｎ−ＣＨ３）４
．３４（２Ｈ，ｓ、　　　°；ＬＣＨ２Ｓ　）５．２０
（１１（、Ｊ二５．８Ｈｚ　　）５．３７（ＩＨ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ　　）赤外線吸収スペクトル νＫＢｒ＝　１８１０！−１（β−ラクタム）：　　１
６２０ｔ＊−１（ＣＯＯ−） 実施例２ 実施例１において、５−メルカプト−１−メチ７− ルテトラゾールの代りに２−メルカプト−５−メチル−
１，３，４−チアジアゾールを用いて、その他は実施例
１と同条件で処理して７−アミノ−３−（５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−
Δ３−セフェムー４−カルボン酸１１．２ｇを得た。

収率　８５％ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０−　Ｄｃｔ）ｐｐｍ３．
０３　（３Ｈ、ｓ　、　　　ｓ人。□、）５．２５　（
ＩＨ，Ｊ＝５．８　Ｈｚ　）５．４４（ＩＨ，Ｊ−５，
８Ｈｚ　） 赤外線吸収スペクトル ｖ　　ＫＢ’　　：　　１８１１ｃｍ−’　　（β−ラ
クタム）１６２０Ｌ−ｓｔ−’　　（Ｃｏｏ−）８一 実施例３ 硫酸１００ｍ１に５−メルカプト−１−メチルテトラソ
ール２３．５ｇをとかし、７−アミノセファロスポラン
酸５０ｇを０〜１４℃で加えて３０分間反応させ９反応
終了後、水冷下濃アンモニア水でｐＨ３，７に調整する
。析出した沈殿をｒ取し、水４００ｍ１゜アセトン４０
０ｍＺで洗浄後、乾燥すると、微黄色の７−アミノ−３
−（１−メチルテトラゾール−５＝イルチオメチル）−
Δ３−セフェムー４−カルボン酸５１．６　ｇ　（８５
，５％）を得る。

液体クロマトグラフィーによる純度　９６％。

特許出願人　山之内製薬株式会社 代　理　人　弁理士（８９２０）長井省三９−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 で示される７−アミノセファロスポラン酸蒙またはその
   塩と一般式 （ 記式中　Ｒ′は低級アルキル基を、Ｒ″は低級アルキル
   基を意味する。））を意味する。）で示されるチオール
   類とを硫酸中で反応させることを特徴とする一般式 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。）で示される７
   −アミノ−３−複素環チオメテルーΔＳ−セフェム−４
   −カルボン酸類またはその塩の製造法。 （２Ｊ　　Ｒカ１−メチルテトラゾールー５−イル基で
   ある特許請求の範囲第（１）項記載の製造法。