CN105153197A - 一种头孢中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢中间体的制备方法。该方法包括：将7-氨基头孢烷酸、甲基巯基四氮唑溶于水中，用碱液调pH5.5～8.0制成悬浮液，悬浮液以少量连续的方式进入连续加热反应设备中完成催化反应，收集产品料液降温，结晶，过滤，得产品。本发明的方法操作简单，绿色环保，产品纯度好；且能实现制备3-TZ的同时防止7-氨基头孢烷酸及产物降解，收率高，成本低，适合工业生产。

Description

一种头孢中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢中间体7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸的制备方法，属于制药工程技术领域。
背景技术
头孢中间体3-TZ，化学名为7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸，是制备半合成头孢类抗生素的重要中间体，可以用于合成头孢哌酮，头孢匹胺，头孢孟多酯钠，头孢米诺等药物。3-TZ结构式如下:
3-TZ合成方法目前主要有：酸催化法，碱催化法，路易斯酸催化法，三氟化硼催化法等，以7-ACA原料，催化条件下与甲基巯基四氮唑反应制得。主要有：(1)室温下，将7-ACA和MMT加入到乙酸中，搅拌均匀，滴加甲磺酸和乙酸混合液，升温至48℃反应2.6h，用氨水调pH3.1，得到3-TZ纯度98.76％，收率93.24％。参见赵德明等人《广州化工》2009,9,80～83。(2)碱催化法，以水为溶剂，7-ACA与MMT在碱催化下反应6h，收率为84％。该方法操作简单，但是由于反应是在高温反应釜(间歇式反应器)中，所有原料进入加热装置到达反应温度以完成反应，高温条件下易造成原料和产物的降解，产生杂质，收率不高，纯度不好，影响了碱催化法在工业生产中的推广。(3)乙酸为溶剂，10倍摩尔数的氯化锌催化7-ACA与MMT在50℃反应4.0h，收率为76.2％；参见Saikawa等人在Chem.Pharm.Bull.1985,33(12),5534-5538。(4)三氟化硼催化工艺，参见中国专利文件CN101768168A，用三氟化硼为催化剂，将1-甲基-5-巯基四氮唑和7-氨基头孢烷酸加入到乙腈中，将反应溶液升温至25-50℃，加入三氟化硼络合物，保持该温度搅拌1-2h，产品收率为94.8％，目前国内多采用该类工艺。
以上各种合成方法主要缺点为：酸催化法用的基本上为强酸，对反应设备腐蚀性强，并且反应产生大量的酸水，废液处理难度较大，污染严重。碱催化反应收率都不高，一般收率在60～70％，且产品杂质含量高，颜色较深。路易斯酸催化法中需要的路易斯酸主要是对水分敏感的固体，反应后固体难处理，并且路易斯酸的用量较大，成本较高，反应收率也远低于三氟化硼等方法，不适合大规模应用。三氟化硼催化工艺虽然收率较高，但是三氟化硼毒性较大，易分解，对设备腐蚀性也比较大，环保成本高。
发明内容
针对现有3-TZ合成方法的不足，本发明提供了一种头孢中间体3-TZ的合成方法，该方法能实现制备3-TZ的同时防止7-ACA及3-TZ降解，绿色环保，操作简单，收率高，纯度好。
术语说明：
3-TZ，化学名为7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸；分子式C10H12N6O3S2。
7-氨基头孢烷酸，简称7-ACA，化学名为7-氨基-3[(乙酰氧)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4,2,0]-2-烯-2-羧酸，分子式C10H12N2O5S。
甲基巯基四氮唑，简称MMT，化学名为1-甲基-5-巯基四氮唑，分子式为C2H4N4S。
本发明的技术方案如下：
一种头孢中间体7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸(3-TZ)的制备方法，包括以下步骤：
(1)原料预混
7-ACA与甲基巯基四氮唑(MMT)在纯化水中，用碱调节pH＝5.0～8.0，混合得悬浮液，保存备用。
(2)连续加热生产3-TZ产品
将步骤(1)配制的悬浮液以3～10L/min的速度连续进入到60～80℃的反应设备中进行反应，反应后的产品料液迅速收集进入储存容器中并降温至15～25℃；将产品料液进行结晶制得产品。
根据本发明优选的，所述步骤(1)中,所述甲基巯基四氮唑与7-ACA的摩尔比为(1～1.6):1，进一步优选为(1.05～1.3):1，最优选(1.07～1.1):1。所述纯化水与7-ACA重量比为(4～20):1，优选为(8～12):1。
根据本发明优选的，所述步骤(1)中，碱调节pH的温度为0～30℃，优选为0～10℃。碱液为碳酸氢钠或氢氧化钠的水溶液、氨水或三乙胺之一；优选调节pH为6～7。
根据本发明优选的，所述步骤(1)中，所述保存备用的保存温度为0～30℃，优选为15～25℃。
根据本发明优选的，所述步骤(2)中悬浮液以固定速度连续进入加热温度65～75℃的连续加热反应设备中。加热温度最优选为75℃，悬浮液进料速度进一步优选为4-8L/min；最优选为6L/min。
根据本发明优选的，所述步骤(2)中所述连续加热反应设备是管式反应器，内径为20-50mm、长度为内径的8-20倍。优选内径为25-30mm、长度为4-5m的管式反应器。
根据本发明优选的，所述产品料液结晶的方法是，将步骤(2)的产品料液的pH值调节为2.0～4.0，进行结晶。进一步优选的，调节产品料液的pH为3.0～3.5，温度为15～25℃，进行结晶。所述pH调节剂为盐酸；所述盐酸的质量分数不高于30％；进一步优选质量分数15～25％的盐酸。
根据本发明优选的，所述产品料液结晶制得产品的方法是，用质量分数17％的盐酸调节产品料液的pH值为3.0，先在20℃养晶1h，过滤，依次用纯化水、丙酮洗涤，烘干，得产品纯品。
本发明的一个优选方案如下：
一种头孢中间体3-TZ的制备方法，步骤为：将7-ACA、甲基巯基四氮唑、纯化水投入到原料储存器中，甲基巯基四氮唑与7-ACA的摩尔比为(1.07～1.09):1，纯化水是7-ACA质量的10倍；控制温度在0～5℃滴加碳酸氢钠溶液调pH7.0，得悬浮液，20℃保存；将该悬浮液以6L/min速度通过温度为75℃的内径为30mm、长度为5m的管式反应器，并在反应器中反应，在反应器出口收集产品料液，迅速收集到产品储存器中并降温至25℃保存；原料全部通过管式反应器反应完成后，将保存的产品溶液用质量分数17％的盐酸调节pH3.5，20℃养晶1h，过滤，纯化水洗涤，丙酮洗涤，烘干，得3-TZ产品。
本发明方法的合成路线如下：
本发明所述的3-TZ制备方法所用的反应装置包括原料混料悬浮液储备器、连续加热反应设备和用于回收产品料液的储备容器，这些装置均可以市场购买。
3-TZ合成中的原料7-ACA及产品3-TZ为热不稳定的化合物。因此制备3-TZ的同时防止7-ACA及3-TZ降解是至关重要的。碱催化制备3TZ需要加热，本发明连续加热方法是原料少量逐步通过热的反应装置达到反应温度而反应，其余原料处于原始存储状态，不进入加热状态。对于热不稳定的化合物，化合物的降解量与处于高温环境的时间成正比例关系。在间歇式情况下，原料及产物同时长时间处于热负荷，因而反应过程中既有产物的生成也有原料和产物的降解。而本发明意外发现在连续加料方式下，原料逐步少量进入加热装置迅速升温反应，完成反应后迅速脱离高温条件进入降温装置，从而有效的避免了原料和产物的降解，最大程度上保证了反应的有效完成。
与现有技术相比本发明有以下有益效果：
1.本发明的方法中溶剂为水，绿色环保，反应条件温和，成本低廉，与三氟化硼催化工艺(如CN102372729A)相比可以很大减轻环保成本，提高了经济效益。
2.本发明中采用连续催化反应的方法，使预混的原料进入反应器被连续加热完成反应，完全克服了碱催化法的不利因素，防止了原料及产品的降解，提高了收率，收率可达97％，纯度98％，色级合格，完全适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明内容，但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。实施例、对比例中所述％浓度或含量均为质量百分比。
实施例1、
将7-ACA100g(0.367mol)，甲基巯基四氮唑46g(0.396mol)，纯化水1000g投入到原料储存器中，0～5℃搅拌下滴加碳酸氢钠溶液调pH7.0，得悬浮液，20℃保存；将该悬浮液以6L/min速度通过具有75℃高温的内径约为30mm、长度为5m的管式反应器，并在反应器中反应，在反应器出口收集产品料液，温度约为70℃，迅速输入到产品储存器中并迅速降温至25℃保存。原料全部通过管式反应器反应完成后，将保存的产品溶液用17％盐酸调节pH3.5，20℃养晶1h，过滤，纯化水100g洗涤，丙酮100g洗涤，烘干，得3-TZ产品117.5g(0.358mol)，摩尔收率97％，产品纯度98％。
实施例2、
将7-ACA100g(0.367mol)，甲基巯基四氮唑46g(0.396mol)，纯化水1000g投入到原料储存器中，5～10℃搅拌下滴加氢氧化钠溶液调pH6.5，10℃保存，该悬浮液以4L/min速度通过具有70℃高温的内径约为30mm、长度为5m的管式反应器中反应，反应完成后，在反应器出口收集到65℃产品溶液，在产品储存器中降温至25℃保存。原料全部通过管式反应器反应完成后，用17％盐酸调节产品料液pH3.0，20℃养晶1h，过滤，纯化水100g洗涤，丙酮100g洗涤，烘干，得3-TZ产品115.7g(0.352mol)，摩尔收率96％，产品纯度97.5％。
实施例3、
将7-ACA100g(0.367mol)，甲基巯基四氮唑47g(0.405mol)，纯化水1000g投入到原料储存器中，5～10℃搅拌下滴加氨水溶液调pH6.5，10℃保存，该悬浮液以10L/min速度通过具有80℃高温的内径约为30mm、长度为5m的管式反应器中反应，完成反应后，在反应器出口收集到75℃产品溶液，在产品储存器中降温至25℃保存。后续的产品料液的结晶洗涤与实施例1相同，得3-TZ产品114.5g(0.349mol)，摩尔收率95％，产品纯度97.5％。
实施例4、
将7-ACA100g(0.367mol)，甲基巯基四氮唑50g(0.431mol)，纯化水1000g投入到原料储存器中，5～10℃搅拌下滴加三乙胺溶液调pH6.0，10℃保存，该悬浮液以6L/min速度通过具有75℃高温的内径约为30mm、长度为5m的管式反应器中反应，反应完成后，在反应器出口收集到70℃产品溶液，在产品储存器中降温至25℃保存。后续的产品料液的结晶洗涤与实施例1相同，得3-TZ产品116.3g(0.354mol)，收率96.5％，纯度98％。
实施例5、
将7-ACA100g(0.367mol)，甲基巯基四氮唑50g(0.431mol)，纯化水1200g投入到原料储存器中，搅5～10℃拌下滴加三乙胺溶液调pH5.5，10℃保存，该悬浮液以8L/min速度通过具有75℃高温的内径约为25mm、长度为4.5m的管式反应器中反应，反应完成后，在反应器出口收集到70℃产品溶液，在产品储存器中降温至25℃保存。后续的产品料液的结晶洗涤与实施例1相同，得3-TZ产品114.5g(0.349mol)，收率95％，纯度97％。
对比例1：采用实施例1的原料配比，用间歇式反应方式，在反应釜中进行反应，制备3-TZ产品。
将7-ACA100g(0.367mol)，甲基巯基四氮唑46(0.396mol)g，纯化水1000g投入到反应釜中，滴加碳酸氢钠溶液调pH7.0，75℃反应6h，反应完成后的产品溶液降温至25℃，用17％盐酸调节pH3.5，20℃养晶1h，过滤，纯化水100g洗涤，丙酮100g洗涤，烘干，得3-TZ产品96.5g(0.294mol)，摩尔收率80％，产品纯度96％。
对比例2：采用三氟化硼催化方法，用间歇式反应方式，在反应釜中进行反应，制备3-TZ产品。
在1000mL乙腈中投入甲基巯基四氮唑50g，搅拌下加入7-ACA100g，在25℃，加入175mL三氟化硼含量为47％的三氟化硼乙醚溶液，保持该温度搅拌1h。反应结束后，将反应溶液冷却至室温，向该溶液中加入活性炭1.5g，搅拌30min。过滤，用12mL含有5％盐酸的丙酮水溶液(V丙酮/V水＝1/4)洗涤，洗液与滤液合并。将合并后的滤液加入到1000mL丙酮水溶液(V丙酮/V水＝1/4)中，搅拌，慢慢滴加10％碳酸钠溶液至溶液pH为2.5，养晶。过滤，用500mL丙酮洗，烘干，得3-TZ产品108.5g，摩尔收率90％，产品纯度98％。
通过以上两个对比例可知，采用间歇式反应方式或三氟化硼催化方法的产品收率都明显低于本发明的方法。

Claims (10)

1.一种头孢中间体7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸(3-TZ)的制备方法，包括以下步骤：
(1)原料预混
7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与甲基巯基四氮唑(MMT)在纯化水中，用碱调节pH＝5.0～8.0，混合得悬浮液，保存备用；
(2)连续加热生产3-TZ产品
将步骤(1)配制的悬浮液以3～10L/min的速度连续进入到60～80℃的反应设备中进行反应，反应后的产品料液迅速收集进入储存容器中并降温至15～25℃；将产品料液进行结晶制得产品。
2.如权利要求1所述的7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于所述甲基巯基四氮唑与7-ACA的摩尔比为(1～1.6):1，优选为(1.05～1.3):1。
3.如权利要求1所述的7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于所述纯化水与7-ACA重量比为(4～20):1，优选为(8～12):1。
4.如权利要求1所述的7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，碱调节pH的温度为0～30℃，优选为0～10℃。
5.如权利要求1所述的7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述碱液为碳酸氢钠或氢氧化钠的水溶液、氨水或三乙胺之一；优选调节pH为6～7。
6.如权利要求1所述的7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述保存备用的保存温度为0～30℃，优选为15～25℃。
7.如权利要求1所述的7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中悬浮液以固定速度连续进入加热温度65～75℃的连续加热反应设备中；悬浮液进料速度优选为4-8L/min。
8.如权利要求1所述的7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述连续加热反应设备是管式反应器，内径为20-50mm、长度为内径的8-20倍；优选内径为25-30mm、长度为4-5m的管式反应器。
9.如权利要求1所述的7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述产品料液结晶的方法是，将产品料液的pH值调节为2.0～4.0，进行结晶；优选的，调节产品料液的pH为3.0～3.5，温度为15～25℃，进行结晶。
10.如权利要求1所述的7-氨基-3[(1-甲基-四唑-5-基)-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤如下：
将7-ACA、甲基巯基四氮唑和纯化水投入到原料储存器中，甲基巯基四氮唑与7-ACA的摩尔比为(1.07～1.09):1，纯化水是7-ACA质量的10倍；控制温度在0～5℃滴加碳酸氢钠溶液调pH7.0，得悬浮液，20℃保存；将该悬浮液以6L/min速度通过温度为75℃的内径为30mm、长度为5m的管式反应器，并在反应器中反应，在反应器出口收集产品料液，迅速收集到产品储存器中并降温至25℃保存；原料全部通过管式反应器反应完成后，将保存的产品溶液用质量分数17％的盐酸调节pH3.5，20℃养晶1h，过滤，纯化水洗涤，丙酮洗涤，烘干，得3-TZ产品。
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