CN109293677A - 一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法及装置 - Google Patents

一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法及装置 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种7‑氨基‑3‑乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法及装置，该方法包括脱羧基反应和酶解反应两个步骤，其中脱羧基反应在三个或三个以上串联的反应釜中进行，三个反应釜的反应温度按照梯度降低，该方法有效地解决了目前7‑氨基‑3‑乙烯基头孢烷酸制备过程中，由于4‑位脱羧基保护基团采用间歇式反应而引起的批次之间产品质量的不稳定，生产效率低的问题，从而达到提高生产效率、产品质量与产品质量稳定性，工艺控制简单的目的。

Description

一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法及装置
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体的涉及一种医药中间体7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法及装置。
背景技术
7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVNA)(式1)，化学名称为7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸，是生产头孢克肟和头孢地尼的关键中间体。头孢克肟和头孢地尼都属于第三代口服头孢抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对β-内酰胺酶高度稳定。并且头孢地尼是第三代头孢菌素中唯一具有长效作用的抗生素。基于这两种第三代头孢菌素药物的抗菌谱广、疗效高等优点，头孢克肟与头孢地尼具有良好的市场前景，使得对其母核7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸(7-AVNA)需求量加大，同时随着合成技术的发展，对药物质量及质量均一性的要求越来越高，而药物中间体的质量直接影响到最终原料药的质量，因而开发新的连续化生产技术，提高产品质量及质量均一性的技术需求越来越迫切。
文献报道中7-AVNA的合成方法很多，分别以去乙酰头孢菌素C(DAC)、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、青霉素G钾盐、7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)等为起始原料；以DAC为起始原料制备7-AVNA操作步骤多，方法复杂，试剂毒性较大，易造成环境污染，并且该原料无大规模生产，很难大量获得；以7-ACA为起始原料虽然原料易得，但同样存在上述不利因素；以青霉素G钾盐为起始原料，虽然成本比DAC或7-ACA低，但合成路线长，操作步骤多，导致最终收率低，而且产品纯度不高；以GCLE为起始原料反应专一，副反应少，收率高，产品质量好，是目前已工业化的合成路线。以GCLE为起始原料的合成路线见式2，包括：GCLE通过Wittig反应得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，然后7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在苯酚作用下脱去羧基保护基，最后在PGA-450作用下脱去苯乙酰基。
CN104045655公开了以GCLE为起始原料的合成GVNA的工艺方法，利用GCLE的C-3位含有较为活泼的基团，GCLE与NaBr、PPh3和甲醛等在室温弱碱条件下，氯甲基直接被溴代，接着进行Wittig反应，在C-3位生成乙烯基，得7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸二苯甲基酯，7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸二苯甲基酯加热条件下在苯酚和无机酸的作用下，脱除C-4位的羧基保护基得7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸(GVNA)，然后在室温下在水溶液中用PGA-450进行酶解，调节pH值使产品((7-AVNA))析出。
本发明人对按上述工艺条件生产的产品进行液相分析(谱图见图1)，发现该工艺主要的杂质为保留时间为8.583分钟峰所示的副产物，该副产物的含量为0.4％-0.5％。
通过研究发现，该杂质的生成与脱除C-4位的羧基保护基得7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸(GVNA)这一步的工艺条件有关，反应时间越长，反应温度越高，其含量越高，特别是反应后期其生成速率加快；而且该杂质会带入最终的头孢克肟和头孢地尼产品中。
而在目前的生产技术中，GVNE的4-位脱羧基保护基团都采用间歇式反应，该反应如采用等温反应，为控制反应转化率，那么，如低温反应则反应时间长，如为了缩短反应时间，势必要提高反应温度，所以一般其含量要大于0.5％；如间歇式反应采用梯度降温方式进行，由于反应温度控制不稳定，造成批次之间产品质量的不稳定，从而对7-AVNA及最终头孢克肟和头孢地尼的质量造成不稳定。医药产品对产品质量及质量的均一性要求较高，本发明对4-位脱羧基保护基团反应采用连续釜式梯度降温脱羧基保护与连续萃取操作相结合，从而达到提高生产效率、产品质量及产品质量的均一性，工艺控制简单的目的。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述7-AVNA制备过程中采用间歇式4-位脱羧基保护基团反应批次之间产品质量的不稳定，生产效率低，而提供一种采用连续釜式脱羧基保护与连续萃取操作相结合的技术，从而达到提高生产效率，产品质量稳定，工艺控制简单，VOC排放少的目的。
本发明的技术方案如下：
一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，包括以下步骤：
(1)将7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯和熔融苯酚加入多级串联反应釜体系的第一级反应釜中，反应物料依次流过各级反应釜进行反应，从最后一级反应釜中流出，得到的反应液经过中和和萃取，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸钠盐水溶液；
所述的多级串联反应釜体系包括至少三级串联的反应釜，反应釜的釜内温度在35℃～65℃之间，各级反应釜的温度逐级下降；
(2)步骤(1)得到的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸钠盐水溶液在PGA-450的作用下发生酶解反应，反应结束后经过后处理得到所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸。
所述的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯为7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯或7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸二苯甲基酯，这两种酯都可以适用于本发明的工艺。
作为优选，所述的多级串联反应釜体系包括四级或者四级以上串联的反应釜。
作为优选，步骤(1)中，向第一级反应釜中加入的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯与苯酚的质量比为1:3～5。
作为优选，步骤(1)中，熔融苯酚用计量泵打入所述的第一级反应釜中，同时7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯通过星型加料器加入到所述第一级反应釜中，总的加料速度控制使物料在串联的反应釜内总停留时间为150～360分钟。
作为优选，步骤(1)中，第一级反应釜的温度为58℃～65℃，最后一级反应釜的温度为35℃～42℃；
各级反应釜之间的温度呈阶梯式下降，其温度梯度以第一级与最后一级反应釜的温差确定。
作为优选，步骤(1)中，从最后一级反应釜流出的反应液进入中和釜采用碳酸氢钠水溶液进行连续中和，中和过程中控制pH值为7.0～7.5；
所述的碳酸氢钠水溶液的浓度为3～5％。
作为优选，中和过程中，碳酸氢钠水溶液的加入速率通过中和液的pH值进行连锁控制；
中和液的流出速率通过液位计进行连锁控制。
作为优选，由所述中和釜得到的中和液与萃取剂乙酸丁酯进入连续萃取塔，进行连续萃取操作，得到有机相和水相；
有机相通过精馏回收萃取剂乙酸丁酯与苯酚套用，水相为所述7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸钠盐水溶液。
该制备方法，具体包括如下步骤：
1、将苯酚加入苯酚熔融釜中，用计量泵以一定的流量将苯酚打入至少3个串联的反应釜的第一级反应釜中，同时将7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)按比例用星型加料器加入到第一级反应釜中，开启搅拌，串联的反应釜系统先用氮气置换空气，并一直用氮气保护并保持各个反应釜压力平衡，串联釜各上下级之间保持位差，进而使反应物料从上一级自行流到下一级反应釜，进行脱羧基保护基团反应；控制串联的反应釜系统各个反应釜保持一定的温度，釜内温度35℃～65℃，各釜间温度呈阶梯式下降；反应液从最后一级反应釜出来后进入中和釜，用碳酸氢钠水溶液中和；中和反应液与萃取剂乙酸丁酯进入连续萃取塔，将苯酚等有机物萃取到有机相，该有机相通过精馏回收萃取剂乙酸丁酯与苯酚套用，萃余相为7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸钠盐水溶液；
其中，通过计量泵控制苯酚的加料速度，并通过控制GVNE与苯酚的加料比例，使物料在串联的反应釜内总停留时间为150～360分钟进行脱羧基保护基团反应。物料流速与串联釜内总体积和停留时间相关。(物料流速＝反应釜内总物料体积/停留时间)
2、将步骤1得到的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸钠盐水溶液直接用PGA-450进行酶解，过滤，滤液用活性炭脱色，滤去活性炭，滤液调节pH值到3.5～4.0，使产品(7-AVCA)析出，过滤，干燥得到产品7-AVNA。
本发明还提供了一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产装置，包括依次串联的苯酚熔融釜、三个或三个以上的串联的反应釜、中和釜和萃取塔；
所述的苯酚熔融釜与第一级反应釜之间设有用于计量加入苯酚的计量泵，第一级反应釜的顶部还设有用于加入7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯的星型加料器；
不同的反应釜之间的温度独立进行控制。
作为优选，所述的中和釜和萃取塔之间设有用于输送中和液的输液泵，中和釜顶部设有碳酸氢钠水溶液加入管道；
所述中和釜中还装有在线pH计与液位计，所述pH计与碳酸氢钠水溶液加入管道进行连锁控制；
所述液位计与输液泵的流量进行连锁控制。
作为优选，串联反应釜的上一级与下一级保持位差，各级反应釜设有与氮气管路相连通的进气口，通过所述进气口通入氮气保护并保持各级反应釜压力平衡。此时，反应物料可以在位差带来的压力下自然从上一级自行流入下一级反应釜，而不需要采用输液泵进行驱动。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
采用连续釜式串联反应，温度控制先高后低，先高可加速主反应，缩短反应时间，后低可减少上述杂质的生成，其含量可以控制在0.1％以下，同时可提高收率；并且由于采用连续化操作，产品质量较为稳定，同时可提高生产效率，一般采用间歇式反应，单批反应的总的操作时间需要8～9小时，而采用4釜串联，总的停留时间为3.5～4小时，相同的反应设备其产能可提高近一倍；后面的萃取操作，一般需要4～5次才能达到工艺要求，而采用萃取塔连续萃取操作，既节省了设备占地空间，缩短了操作时间，又简化了操作控制；采用连续化工艺，由于减少了间歇操作中的每次投料、出料时VOC排放，实现减排效果明显。
附图说明
图1为背景技术CN104045655的方法得到的产品的HPLC谱图；
图2为本发明的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法的装置示意图。
具体实施方式
下面通过附图和具体实施例对本发明进一步阐述，但本发明的保护范围不限于此。
由图1所示的反应装置的示意图可知，该工艺装置包括苯酚熔融釜1，计量泵2，星型加料器3，反应釜4～6(为简化操作，反应釜仅画出三级)，中和釜7，输液泵8，萃取塔9；其中星型加料器3将GVNE加入到反应器3，苯酚熔融釜的出口与计量泵2的进口相连接，计量泵2与中和釜之间串联至少3个反应釜，最末级反应釜与中和釜7相连，中和釜7的出料口与输液泵8的进口相连接，输液泵8的出口与萃取塔9的进料口相连。
为了使反应物不通过泵由一个反应釜自行流进另一个反应釜，各个反应釜之间装有压力平衡管，反应釜的安装高度由第一级反应釜4到最后一级反应釜6依次降低，具有一定位差。
中和釜7安装高度低于最后一级反应釜，装有在线pH计与液位计，以控制碳酸氢钠水溶液的加料速度及输液泵8的流量，碳酸氢钠水溶液的加料速度与pH计连锁控制，输液泵8的流量与中和釜的液位连锁控制，其液位通常控制在釜内中间位置以利于达到平稳操作。
实施例1
通过三级串联釜式反应器合成7-AVNA，各反应釜容积均为100L，上下级反应釜之间保持0.8米位差，每个反应釜通过串联连接，气相并联连接，使反应釜之间压力保持平衡，对三级串联釜式反应器进行气密性试验；抽真空，充入氮气，共三次。100L的熔融釜中加入苯酚熔融，开启搅拌，通过计量泵按1.23L/min，同时按7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)与苯酚质量比为1:3，通过星型加料器按440g/min速度加入7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)，加入到第一级反应釜；同时在各反应釜内压力保持平衡的条件下，使反应物料从上一级自行流入下一级反应釜，每个反应釜内物料容积为80L，使反应物在釜内反应时间为240分钟；第一级反应釜内温度控制在63℃～65℃，第二级反应釜内温度控制在51℃～53℃，第三级反应釜内温度控制在40℃～42℃；反应物由第三级反应釜经位差与氮气压送至中和釜，用2.5％碳酸氢钠水溶液中和，调节pH＝7.0～7.5，中和釜装有在线pH计与液位计，以控制碳酸氢钠水溶液的加料速度及输液泵7的流量，碳酸氢钠水溶液的加料速度与pH计连锁控制，输液泵7的流量与中和釜的液位连锁控制。中和液用泵打入萃取塔，用乙酸丁酯连续萃取。萃取后有机相经精馏回收萃取剂及苯酚，萃取后水相液从塔底流出后，用PGA-450进行酶解，酶解过程控制温度28℃～30℃，用碳酸氢钠水溶液调节pH值7.5～8，酶解结束，过滤，滤液用活性炭脱色，滤去活性炭，滤液用稀盐酸调节pH值3.5～4.0，使产品(7-AVNA)析出，过滤，干燥得到产品7-AVNA；收率89.1％，纯度98.51％，其中保留时间为8.583分钟峰所示的副产物含量为0.92％。
实施例2
通过四级串联釜式反应器合成7-AVNA，各反应釜容积均为100L，上下级反应釜之间保持0.6米位差，每个反应釜通过串联连接，气相并联连接，使反应釜之间压力保持平衡，对四级串联釜式反应器进行气密性试验；抽真空，充入氮气，共三次。100L的熔融釜中加入苯酚熔融，开启搅拌，通过计量泵按1.46L/min，同时按7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)与苯酚质量比为1:4，通过星型加料器按391g/min速度加入7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)，加入到第一级反应釜；同时在各反应釜内压力保持平衡的条件下，使反应物料从上一级自行流入下一级反应釜，每个反应釜内物料容积为80L，使反应物在釜内反应时间为180分钟；第一级反应釜内温度控制在58℃～60℃，第二级反应釜内温度控制在52℃～54℃，第三级反应釜内温度控制在46℃～48℃，第四级反应釜内温度控制在40℃～42℃，；反应物由第四级反应釜经位差与氮气压送至中和釜，后面处理方式同实例1；收率93.1％，纯度98.91％，其中保留时间为8.583分钟峰所示的副产物含量为0.05％。
实施例2的结果表明，反应釜的级数增加至四级，反应收率和纯度进一步提高，8.583分钟峰所示的副产物的含量大幅度降低。
实施例3
通过四级串联釜式反应器合成7-AVNA，各反应釜容积均为100L，上下级反应釜之间保持0.6米位差，每个反应釜通过串联连接，气相并联连接，使反应釜之间压力保持平衡，对四级串联釜式反应器进行气密性试验；抽真空，充入氮气，共三次。100L的熔融釜中加入苯酚熔融，开启搅拌，通过计量泵按1.10L/min，同时按7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸二苯甲基酯与苯酚质量比为1:4，通过星型加料器按293g/min速度加入7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸二苯甲基酯，加入到第一级反应釜；同时在各反应釜内压力保持平衡的条件下，使反应物料从上一级自行流入下一级反应釜，每个反应釜内物料容积为80L，使反应物在釜内反应时间为240分钟；第一级反应釜内温度控制在58℃～60℃，第二级反应釜内温度控制在52℃～54℃，第三级反应釜内温度控制在46℃～48℃，第四级反应釜内温度控制在40℃～42℃，；反应物由第四级反应釜经位差与氮气压送至中和釜，后面处理方式同实例1；收率95.3％，纯度99.05％，其中保留时间为8.583分钟峰所示的副产物含量为0.07％。
实施例4
通过四级串联釜式反应器合成7-AVNA，各反应釜容积均为100L，上下级反应釜之间保持0.6米位差，每个反应釜通过串联连接，气相并联连接，使反应釜之间压力保持平衡，对四级串联釜式反应器进行气密性试验；抽真空，充入氮气，共三次。100L的熔融釜中加入苯酚熔融，开启搅拌，通过计量泵按1.31L/min，同时按7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)与苯酚质量比为1:5，通过星型加料器按279g/min速度加入7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)，加入到第一级反应釜；同时在各反应釜内压力保持平衡的条件下，使反应物料从上一级自行流入下一级反应釜，每个反应釜内物料容积为80L，使反应物在釜内反应时间为210分钟；第一级反应釜内温度控制在58℃～60℃，第二级反应釜内温度控制在52℃～54℃，第三级反应釜内温度控制在46℃～48℃，第四级反应釜内温度控制在40℃～42℃，；反应物由第四级反应釜经位差与氮气压送至中和釜，后面处理方式同实例1；收率94.9％，纯度99.25％，其中保留时间为8.583分钟峰所示的副产物含量为0.04％。
实施例5
通过五级串联釜式反应器合成7-AVNA，各反应釜容积均为100L，上下级反应釜之间保持0.5米位差，每个反应釜通过串联连接，气相并联连接，使反应釜之间压力保持平衡，对五级串联釜式反应器进行气密性试验；抽真空，充入氮气，共三次。100L的熔融釜中加入苯酚熔融，开启搅拌，通过计量泵按1.22L/min，同时按7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)与苯酚质量比为1:4，通过星型加料器按326g/min速度加入7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)，加入到第一级反应釜；同时在各反应釜内压力保持平衡的条件下，使反应物料从上一级自行流入下一级反应釜，每个反应釜内物料容积为80L，使反应物在釜内反应时间为270分钟；第一级反应釜内温度控制在58℃～60℃，第二级反应釜内温度控制在54℃～56℃，第三级反应釜内温度控制在50℃～52℃，第四级反应釜内温度控制在46℃～48℃，第五级反应釜内温度控制在40℃～42℃；反应物由第五级反应釜经位差与氮气压送至中和釜，后面处理方式同实例1；收率94.8％，纯度99.12％，其中保留时间为8.583分钟峰所示的副产物含量为0.08％。
实施例6
通过六级串联釜式反应器合成7-AVNA，各反应釜容积均为100L，上下级反应釜之间保持0.3米位差，每个反应釜通过串联连接，气相并联连接，使反应釜之间压力保持平衡，对六级串联釜式反应器进行气密性试验；抽真空，充入氮气，共三次。100L的熔融釜中加入苯酚熔融，开启搅拌，通过计量泵按1.37L/min，同时按7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)与苯酚质量比为1:5，通过星型加料器按293g/min速度加入7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)，加入到第一级反应釜；同时在各反应釜内压力保持平衡的条件下，使反应物料从上一级自行流入下一级反应釜，每个反应釜内物料容积为80L，使反应物在釜内反应时间为300分钟；第一级反应釜内温度控制在58℃～60℃，第二级反应釜内温度控制在54℃～56℃，第三级反应釜内温度控制在50℃～52℃，第四级反应釜内温度控制在46℃～48℃，第五级反应釜内温度控制在40℃～42℃，第六级反应釜内温度控制在36℃～38℃；反应物由第六级反应釜经位差与氮气压送至中和釜，后面处理方式同实例1；收率95.5％，纯度99.01％，其中保留时间为8.583分钟峰所示的副产物含量为0.07％。
实施例7
通过七级串联釜式反应器合成7-AVNA，各反应釜容积均为100L，上下级反应釜之间保持0.2米位差，每个反应釜通过串联连接，气相并联连接，使反应釜之间压力保持平衡，对七级串联釜式反应器进行气密性试验；抽真空，充入氮气，共三次。100L的熔融釜中加入苯酚熔融，开启搅拌，通过计量泵按1.28L/min，同时按7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)与苯酚质量比为1:4，通过星型加料器按342g/min速度加入7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)，加入到第一级反应釜；同时在各反应釜内压力保持平衡的条件下，使反应物料从上一级自行流入下一级反应釜，每个反应釜内物料容积为80L，使反应物在釜内反应时间为360分钟；第一级反应釜内温度控制在58℃～60℃，第二级反应釜内温度控制在54℃～56℃，第三级反应釜内温度控制在50℃～52℃，第四级反应釜内温度控制在44℃～46℃，第五级反应釜内温度控制在40℃～42℃，第六级反应釜内温度控制在38℃～40℃，第七级反应釜内温度控制在35℃～37℃；反应物由第七级反应釜经位差与氮气压送至中和釜，后面处理方式同实例1；收率95.2％，纯度99.18％，其中保留时间为8.583分钟峰所示的副产物含量为0.09％。
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯和熔融苯酚加入多级串联反应釜体系的第一级反应釜中，反应物料依次流过各级反应釜进行反应，从最后一级反应釜中流出，得到的反应液经过中和和萃取，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸钠盐水溶液；
所述的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯为7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯或7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸二苯甲基酯；
所述的多级串联反应釜体系包括至少三级串联的反应釜，反应釜的釜内温度在35℃～65℃之间，各级反应釜的温度逐级下降；
(2)步骤(1)得到的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸钠盐水溶液在PGA-450的作用下发生酶解反应，反应结束后经过后处理得到所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸。
2.根据权利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，其特征在于，步骤(1)中，向第一级反应釜中加入的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯与苯酚的质量比为1:3～5。
3.根据权利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，其特征在于，步骤(1)中，熔融苯酚用计量泵打入所述的第一级反应釜中，同时7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯通过星型加料器加入到所述第一级反应釜中，总的加料速度控制使物料在串联的反应釜内总停留时间为150～360分钟。
4.根据权利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，其特征在于，步骤(1)中，第一级反应釜的温度为58℃～65℃，最后一级反应釜的温度为35℃～42℃；
各级反应釜之间的温度呈阶梯式下降，其温度梯度以第一级与最后一级反应釜的温差确定。
5.根据权利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，其特征在于，步骤(1)中，从最后一级反应釜流出的反应液进入中和釜采用碳酸氢钠水溶液进行连续中和，中和过程中控制pH值为7.0～7.5；
所述的碳酸氢钠水溶液的质量百分比浓度为3～5％。
6.根据权利要求5所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，其特征在于，中和过程中，碳酸氢钠水溶液的加入速率通过中和液的pH值进行连锁控制；
中和液的流出速率通过液位计进行连锁控制。
7.根据权利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产方法，其特征在于，由所述中和釜得到的中和液与萃取剂乙酸丁酯进入连续萃取塔，进行连续萃取操作，得到有机相和水相；
有机相通过精馏回收萃取剂乙酸丁酯和苯酚进行套用，水相为所述7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸钠盐水溶液。
8.一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产装置，其特征在于，包括依次串联的苯酚熔融釜(1)、三个或三个以上的串联的反应釜(4)、中和釜(7)和萃取塔(9)；
所述的苯酚熔融釜(1)与第一级反应釜(4)之间设有用于计量加入苯酚的计量泵，第一级反应釜(4)的顶部还设有用于加入7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸酯的星型加料器(3)；
不同的反应釜之间的温度独立进行控制。
9.根据权利要求8所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产装置，其特征在于，所述的中和釜(7)和萃取塔(9)之间设有用于输送中和液的输液泵(8)，中和釜(7)顶部设有碳酸氢钠水溶液加入管道；
所述中和釜中还装有在线pH计与液位计，所述pH计与碳酸氢钠水溶液加入管道进行连锁控制；
所述液位计与输液泵(8)的流量进行连锁控制。
10.根据权利要求8所述的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的连续化生产装置，其特征在于，串联反应釜的上一级与下一级保持位差，各级反应釜设有与氮气管路相连通的进气口，通过所述进气口通入氮气保护并保持各级反应釜压力平衡。
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