CN107056815B - 一种头孢克肟及精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域,尤其是一种头孢克肟及精制方法。该方法工艺简单,耗时短,不仅除杂效果好,而且仅用水作为反应溶剂,大大降低了工业化生产成本,无溶剂残留,提高了用药的安全性,且收率高,降低了对环境的污染。所得产品流动性好,产品质量高,一般精制后纯度可达99.70%以上,特别是聚合物可控制在0.10%以下,解决了目前国内市场所售产品普遍聚合物较高的问题。

Description

一种头孢克肟及精制方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其是一种头孢克肟及精制方法。
背景技术
头孢克肟(cefixime)由日本藤泽公司开发,其结构式如下:
作为第一个口服有效的第三代头孢菌素,是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用的。它抗菌谱广,抗菌作用强,有效浓度持续时间长,对链球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌等有良好抗菌作用,与现有口服ß-内酰胺类抗生素相比,尤其增强了抗革兰氏阴性菌的活性。具有广谱、强效、安全及药力学持性好等优点。
目前其通用的合成方法为:使用GCLE(7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯)作为起始原料,通过Wittig反应、脱保护基反应,生成了中间体7-AVCA(7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸),尔后与头孢克肟侧链活性酯缩合再脱保护基,最终生成头孢克肟。如此合成出来的产品质量:含量可达97%以上,纯度达99%以上,但稳定性有所欠缺。稳定性与产品的纯度有着极大的关系,纯度越差,越易得到无定型产品,在放置、高温、高湿或制剂的制备过程中,杂质极易诱导产品降解、聚合或产生新的杂质,使质量明显下降,因此头孢克肟的精制对提高稳定性至关重要。
现有的头孢克肟的精制方法步骤较为复杂,且大量采用有机溶剂浪费大量资源,容易造成对环境的污染并产生溶剂残留,成本较高。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供了一种头孢克肟及精制方法,产品纯度高、聚合物杂质少,方法其具有操作简单、污染小。
为了实现上述目的,本发明所采用以下技术方案,一种头孢克肟的精制方法,包括以下步骤:
a. 取水,控制温度38~45℃,加入头孢克肟粗品,搅拌形成头孢克肟悬浊液;
b. 将碱加入头孢克肟悬浊液中,搅拌溶清,控制pH≤9.0,得到头孢克肟澄清液;
c. 向头孢克肟澄清液中缓慢加入酸,将pH调至6.0~7.0;
d.将调节pH后的头孢克肟澄清液过滤,取滤液降温至0~10℃后,保温析晶0.5~6h;
e.过滤、洗涤,得头孢克肟盐精制湿品;
f.取水控制温度为35~45℃,加入头孢克肟盐精致湿品,搅拌溶清后降温至20~30℃;
g.初次调节pH至3.0~3.8,保温养晶15~20min后,再次调节pH至2.4~3.0,保温搅拌30~60min;
h.过滤、洗涤得头孢克肟精制湿品,干燥后得到产品。
本发明中,所用水选自化学药物领域常用的纯化级别即可,如药典规定的纯化水。
进一步,所述步骤a中,按重量份计,水:头孢克肟粗品=17~25:1。
作为优选,所述步骤a中,控制水温度为40~42℃。
作为优选,所述步骤a中,按重量份计,水:头孢克肟粗品=19~22:1。
作为优选,所述步骤b中碱采用碳酸氢盐或碳酸盐或有机弱碱。
作为优选,所述步骤b中碱采用碳酸氢钾或碳酸氢钠固体。
作为优选,所述步骤b中,控制pH≤7.5。
作为优选,所述步骤c中缓慢加入可选用滴加方法。
作为优选,所述步骤c中,酸采用有机弱酸。
作为优选,所述步骤c中,酸采用冰乙酸。
作为优选,所述步骤c中将pH调节到6.2~6.5。
作为优选,所述步骤d中滤液降温至2~5℃后保温析晶1~3h。
作为优选,所述步骤e中,采用2~5℃水洗涤。
进一步,所述步骤f中,水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的4.5~7.5倍。
作为优选,所述步骤f中,水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的5~6倍。
作为优选,所述步骤f中,控制水温度为35~38℃。
作为优选,所述步骤f中,降温至27~29℃。
作为优选,所述步骤g中,初次pH调节至3.2~3.4。
作为优选,所述步骤g中,再次pH调节至2.6~2.7。
作为优选,所述步骤g中,调节pH使用5~20wt%的酸液。
作为优选,所述步骤g中,初次调节pH时间为5~10min。
作为优选,所述步骤g中,再次调节pH时间为2~3min
作为优选,所述步骤h中,采用离心过滤,采用水洗涤。
进一步,所述步骤h中,干燥采用真空干燥。
作为优选,所述步骤h中,干燥温度为40℃、干燥时间为8h。
本发明所述的头孢克肟粗品由现有技术制备得到,例如CN 102268018 A、CN102731529 A两申请中所描述的方法制得,现有方法制备的头孢克肟粗品中含量大致在95%以上,最大单杂为0.2~0.5%。本发明具体实施方式中,头孢克肟粗品中,采用HPLC面积归一法其纯度为98.0~99.3%,有些案例中纯度为99.0~99.3%。
本发明的头孢克肟精制方法工艺简单,耗时短,不仅除杂效果好,而且仅用水作为反应溶剂,大大降低了工业化生产成本,无溶剂残留,提高了用药的安全性,且收率高,降低了对环境的污染。所得产品流动性好,产品质量高,一般精制后纯度可达99.80%以上,特别是聚合物可控制在0.10%以下,解决了目前国内市场所售产品普遍聚合物较高的问题。
另外,基于本发明方法的优异效果,本发明还提供了一种头孢克肟,在HPLC检测下,其纯度≥99.7%、最大单杂≤0.12%,聚合物杂质≤0.09%。该产品最大单杂远远小于《药典》的要求(最大单杂不大于0.5%, 总杂不大于3.0%),纯度较《药典》的基本要求有显著提高,有效保障了产品质量。
附图说明
图1为实施例中使用头孢克肟粗品色谱图。
图2为实施例1精制后的头孢克肟色谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明做进一步的详细描述。
实施例1,一种头孢克肟的精制方法,包括以下步骤:
a.向50 L反应罐中加入20.0 Kg水并升温至40~42℃,将1.0 Kg头孢克肟粗品一次性倒入反应罐中,搅拌形成悬浊液;
b.将碳酸氢钾固体加至头孢克肟粗品悬浊液中,搅拌溶清,控制pH不超过7.5,使用碳酸氢钾质量为198~220 g;
c.向上述反应液中滴加冰乙酸,将pH调制6.4;
d.快速过滤,滤液降温至2~5℃,保温析晶1.5h;
e.离心过滤,2~5℃水洗涤3次,得头孢克肟盐精制湿品1168 g(水分17.6%);
f.向反应罐中加入4609 g水并升温至35~38℃;
g.将头孢克肟盐精制湿品一次性倒入反应罐中,搅拌溶清,降温至27~29℃;
h.在6min内用12 wt%的硫酸调节pH至3.2~3.4,保温养晶15~20min;
i.待pH值稳定后,继续在2~3min内滴加12wt%的硫酸调节pH至2.6~2.7,保温搅拌30~60min;
j.离心过滤,水洗涤3次,得头孢克肟精制湿品,将头孢克肟精制湿品40℃真空干燥8h,得头孢克肟精制品942 g,收率94.2%,水分10.8%,HPLC纯度99.85%,最大单杂为0.08%,聚合物杂质为0.06%。
2、检测方法
取本品适量(约相当于头孢克肟,按C16H15N5O7S2计50mg),精密称定,置50ml量瓶中,加甲醇5ml,强力振摇或适当超声使溶解,用流动相稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液;精密量取供试品溶液1ml,置100ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照分子排阻色谱法(中国药典2015年版第四部通则0514)测定,用球状亲水改性硅胶(分子量适用范围为聚合物500~15000)为填充剂(Welch Xtimate® SEC-120,7.8mm×30cm,5µm或效能相当的色谱柱),以磷酸盐缓冲液(pH7.0)[0.005mol/L磷酸氢二钠溶液-0.005mol/L磷酸二氢钠溶液(61:39),用磷酸或氢氧化钠调pH至7.0]-乙腈(95:5)为流动相,流速为每分钟0.8ml,检测波长为254nm;柱温为室温。精密量取供试品溶液和对照溶液各10µl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。精制前使用头孢克肟粗品色谱图见图1,分析结果见表1,实施例1精制后头孢克肟色谱图见图2,分析结果见表2。
表1 精制前头孢克肟粗品HPLC分析结果
表2 实施例1头孢克肟精制品 HPLC分析结果
实施例2, 一种头孢克肟的精制方法,包括以下步骤:
a. 向50 L反应罐中加入22.0 Kg水并升温至38~40℃,将1.0 Kg头孢克肟粗品一次性倒入反应罐中,搅拌形成悬浊液;
b.将碳酸氢钠固体加至头孢克肟粗品悬浊液中,搅拌溶清,控制pH不超过7.5;
c.向上述反应液中滴加冰乙酸,将pH调制6.2;
d.快速过滤,滤液降温至2~5℃,保温析晶3h;
e.离心过滤,2~5℃水洗涤3次,得头孢克肟盐精制湿品1159 g(水分17.3%);
f.向反应罐中加入4600 g水并升温至35~38℃;
g.将头孢克肟盐精制湿品一次性倒入反应罐中,搅拌溶清,降温至28~30℃;
h.在7min内用12 wt%的硫酸调节pH至3.2~3.4,保温养晶15~20min;
i.待pH值稳定后,继续在2~3min内滴加12wt%的硫酸调节pH至2.6~2.7,保温搅拌30~60min;
j.离心过滤,水洗涤3次,得头孢克肟精制湿品;将头孢克肟精制湿品40℃真空干燥8h,得头孢克肟精制品936 g,收率93.6%,水分10.6%,HPLC纯度99.79%,最大单杂为0.12%,聚合物杂质为0.07%。
实施例3:一种头孢克肟的精制方法,包括以下步骤:
a. 向反应罐中加入19Kg水并升温至40~42℃,将1Kg头孢克肟粗品加入反应罐中,搅拌形成头孢克肟悬浊液;
b. 将碳酸氢钾加入头孢克肟悬浊液中,搅拌溶清,控制pH≤7.5,得到头孢克肟澄清液;
c. 向头孢克肟澄清液中滴加冰乙酸,将pH调至6.5;
d.将调节pH后的头孢克肟澄清液过滤,取滤液降温至8~10℃后,保温析晶6 h;
e.离心过滤、用纯水洗涤3次,得头孢克肟盐精制湿品;
f. 向反应罐中水升温至35~38℃,水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的5~6倍;
g. 将头孢克肟盐精制湿品加入反应罐中,搅拌溶清,降温至26~28℃;
h. 在5~10min内用16wt%的硫酸调节pH至3.0~3.8,保温养晶15~20min;
i. 待pH值稳定后,继续在2~3min内滴加9wt%的硫酸调节pH至2.4~3.0,保温搅拌30~60min;
j. 离心过滤,用纯水洗涤3次后得到头孢克肟精制湿品,在40℃真空干燥8h,得头孢克肟精制品930 g,收率93.0%,水分10.8%,HPLC纯度99.74%,最大单杂为0.12%,聚合物杂质为0.09%。
实施例4:一种头孢克肟的精制方法,包括以下步骤:
a. 向反应罐中加入17Kg水并升温至38~45℃,将1Kg头孢克肟粗品加入反应罐中,搅拌形成头孢克肟悬浊液;
b. 将碳酸氢钠与碳酸氢钾混合物加入头孢克肟悬浊液中,搅拌溶清,控制pH≤7.5,得到头孢克肟澄清液;
c. 向头孢克肟澄清液中滴加冰乙酸,将pH调至6.0;
d.将调节pH后的头孢克肟澄清液过滤,取滤液降温至0~3℃后,保温析晶0.5h;
e.过滤、洗涤,得头孢克肟盐精制湿品;
f. 向反应罐中水升温至38~42℃,水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的4.5~6倍;
g. 将头孢克肟盐精制湿品加入反应罐中,搅拌溶清,降温至20~23℃;
h. 在5~10min内用20wt%的盐酸调节pH至3.0~3.8,保温养晶15~20min;
i. 待pH值稳定后,继续在2~3min内滴加20wt%的盐酸调节pH至2.4~3.0,保温搅拌30~60min;
j. 离心过滤,用纯水洗涤3次后得到头孢克肟精制湿品,40℃真空干燥8h,得头孢克肟精制品936 g,收率93.6%,水分10.8%,HPLC纯度99.82%,最大单杂为0.09%,聚合物杂质为0.08%。
实施例5:一种头孢克肟的精制方法,包括以下步骤:
a. 向反应罐中加入25Kg水并升温至38~45℃,将1Kg头孢克肟粗品加入反应罐中,搅拌形成头孢克肟悬浊液;
b. 将氢氧化钠加入头孢克肟悬浊液中,搅拌溶清,控制pH≤9,得到头孢克肟澄清液;
c. 向头孢克肟澄清液中滴加冰乙酸,将pH调至7.0;
d.将调节pH后的头孢克肟澄清液过滤,取滤液降温至3~5℃后,保温析晶1 h;
e.过滤、洗涤,得头孢克肟盐精制湿品;
f. 向反应罐中水升温至42~45℃,水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的6.0~7.5倍;
g. 将头孢克肟盐精制湿品加入反应罐中,搅拌溶清,降温至23~26℃;
h. 在5~10min内用5wt%的磷酸调节pH至3.0~3.8,保温养晶15~20min;
i. 待pH值稳定后,继续在2~3min内滴加5wt%的磷酸调节pH至2.4~3.0,保温搅拌30~60min;
j. 过滤、真空干燥得头孢克肟精制品932g,收率93.2%,水分11.2%,HPLC纯度99.80%,最大单杂为0.10%,聚合物杂质为0.07%。
实施例6:一种头孢克肟的精制方法,包括以下步骤:
a.向50 L反应罐中加入20.0 Kg水并升温至40-42℃,将1.0 Kg头孢克肟粗品一次性倒入反应罐中,搅拌形成悬浊液;
b.将碳酸氢钾固体加至头孢克肟粗品悬浊液中,搅拌溶清,控制pH不超过7.5,使用碳酸氢钾质量为198-220 g;
c.向上述反应液中滴加冰乙酸,将pH调制6.4;
d.快速过滤,滤液降温至2-5℃,保温析晶1.5h;
e.离心过滤,2-5℃水洗涤3次,得头孢克肟盐精制湿品1154 g(水分17.4%);
f.向反应罐中加入4800 g水并升温至35-38℃;
g.将头孢克肟盐精制湿品一次性倒入反应罐中,搅拌溶清,降温至28-30℃;
h.在5min内用5 wt%的磷酸调节pH至3.2-3.4,保温养晶15-20min;
i.待pH值稳定后,继续在2-3min内滴加5wt%的磷酸调节pH至2.6-2.7,保温搅拌30-60min;
j.离心过滤,水洗涤3次,得头孢克肟精制湿品,将头孢克肟精制湿品40℃真空干燥8h,得头孢克肟精制品936 g,收率93.6%,水分10.8%,HPLC纯度99.80%,最大单杂为0.09%,聚合物杂质为0.07%。
实施例7:一种头孢克肟的精制方法,包括以下步骤:
a.向50 L反应罐中加入20.0 Kg水并升温至38-40℃,将1.0 Kg头孢克肟粗品一次性倒入反应罐中,搅拌形成悬浊液;
b.将氢氧化钠固体加至头孢克肟粗品悬浊液中,搅拌溶清,控制pH不超过8.0,使用碳酸氢钾质量为205-220 g;
c.向上述反应液中滴加丙酸,将pH调制6.5;
d.快速过滤,滤液降温至2-5℃,保温析晶1.5h;
e.离心过滤,水洗涤3次,得头孢克肟盐精制湿品1172 g(水分18.3%);
f.向反应罐中加入5026 g水并升温至35-38℃;
g.将头孢克肟盐精制湿品一次性倒入反应罐中,搅拌溶清,降温至27-28℃;
h.用盐酸调节pH至3.2-3.4,保温养晶15-20min;
i.待pH值稳定后,继续滴加盐酸调节pH至2.6-2.7,保温搅拌30-60min;
j.离心过滤,水洗涤3次,得头孢克肟精制湿品,将头孢克肟精制湿品40℃真空干燥8h,得头孢克肟精制品930 g,收率93.0%,水分10.8%,HPLC纯度99.74%,最大单杂为0.10%,聚合物杂质为0.09%。
实施例1-7获取的反应产物为白色至淡黄色结晶性粉末,无臭或略有特殊臭味,在甲醇中溶解,在乙醇中微溶,在水或乙醚中不溶。与头孢克肟性质相符,达到药用级头孢克肟标准。本方法生产的头孢克肟以水作溶剂,污染小,成本低,收率高,达93%以上,纯度极高,达99.7%以上,特别是聚合物杂质可以很好的控制在0.10%以下。很好的解决了目前国内市场所售产品普遍聚合物较高的问题,所提供的产品纯度显著优于药典规定。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,在本发明的精神和原则内可以有各种更改和变化,这些等同的变型或替换等,均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种头孢克肟的精制方法,其特征在于,包括以下步骤:
a.控制温度38~45℃,将头孢克肟粗品在水中搅拌形成头孢克肟悬浊液;
b.将碱加入头孢克肟悬浊液中,搅拌溶清,控制pH≤9.0,得到头孢克肟澄清液;
c.向头孢克肟澄清液中缓慢加入酸,将pH调至6.0~7.0;
d.将调节pH后的头孢克肟澄清液过滤,取滤液降温至0~10℃后,保温析晶0.5~6h;
e.过滤、洗涤,得头孢克肟盐精制湿品;
f.取水控制温度为35~45℃,加入头孢克肟盐精致湿品,搅拌溶清后降温至20~30℃;
g.初次调节pH至3.0~3.8,保温养晶15~20min后,再次调节pH至2.4~3.0,保温搅拌30~60min;
h.过滤、洗涤得头孢克肟精制湿品,干燥后得到产品。
2.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法,其特征在于:所述步骤a中,控制水温度为40~42℃,按重量份计水:头孢克肟粗品=17~25:1。
3.根据权利要求2所述的一种头孢克肟的精制方法,其特征在于:按重量份计,水:头孢克肟粗品=19~22:1。
4.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法,其特征在于:其特征在于:所述步骤b中碱采用碳酸氢盐或碳酸盐或有机弱碱,控制pH≤7.5。
5.根据权利要求4所述的一种头孢克肟的精制方法,其特征在于:碱采用碳酸氢钠或碳酸氢钾。
6.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法,其特征在于:所述步骤c中缓慢加入酸先采用滴加的方式,酸采用有机弱酸,pH调节到6.2~6.5。
7.根据权利要求6所述的一种头孢克肟的精制方法,其特征在于:酸采用冰乙酸。
8.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法,其特征在于:所述步骤d中滤液降温至2~5℃后保温析晶1~3h。
9.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法,其特征在于:所述步骤e中,采用0~10℃水洗涤。
10.根据权利要求9所述的一种头孢克肟的精制方法,其特征在于:所述步骤e中,采用2~5℃。
11.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法,其特征在于:所述步骤f中,水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的4.5~7.5倍,水升温至35~38℃,搅拌溶清后降温至27~29℃。
12.根据权利要求11所述的一种头孢克肟的精制方法,其特征在于:水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的5~6倍。
13.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法,其特征在于:所述步骤g中,初次调节pH至3.2~3.4,再次调节pH至2.6~2.7,调节pH所选用的酸为5~20wt%的酸液,初次调节pH时间为5~10min,再次调节pH时间为2~3min。
14.根据权利要求1所述的一种头孢克肟的精制方法,其特征在于:所述步骤h中,采用离心过滤,采用水洗涤,干燥采用真空干燥,干燥温度为40℃、干燥时间为8h。
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