CN109456338A - 一种低聚合物头孢克肟的制备方法 - Google Patents

一种低聚合物头孢克肟的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109456338A
CN109456338A CN201811548747.5A CN201811548747A CN109456338A CN 109456338 A CN109456338 A CN 109456338A CN 201811548747 A CN201811548747 A CN 201811548747A CN 109456338 A CN109456338 A CN 109456338A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefixime
preparation
low polymer
added
temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811548747.5A
Other languages
English (en)
Inventor
王科
何勇
汪建刚
蒋文平
邵景涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Union Pharmaceutical LLC
Original Assignee
Sichuan Union Pharmaceutical LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Union Pharmaceutical LLC filed Critical Sichuan Union Pharmaceutical LLC
Priority to CN201811548747.5A priority Critical patent/CN109456338A/zh
Publication of CN109456338A publication Critical patent/CN109456338A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/12—Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种产品收率高和产品质量好，工艺简单易行，适宜于工业化生产的低聚合物头孢克肟的制备方法。该低聚合物头孢克肟的制备方法，包括步骤：在反应罐中加入纯化水和头孢克肟粗品，开启搅拌，然后加入碱水溶液，在一定条件下进行搅拌反应溶解，溶液使用树脂进行吸附，吸附结束后，固液分离，溶液在一定条件下加入有机溶剂，使用盐酸进行结晶，结晶完成进行固液分离，干燥后得到成品。采用该低聚合物头孢克肟的制备方法得到的产品聚合物低(≤0.5％)，操作简单，收率高，得到的产品含量高，质量均一性好，可达到头孢克肟参比制剂聚合物水平。

Description

一种低聚合物头孢克肟的制备方法
技术领域
本发明涉及的是关于一种第三代头孢菌类抗生素头孢克肟的制备方法，属于药物制备技术领域，具体涉及一种低聚合物头孢克肟的制备方法。
背景技术
头孢克肟(Cefixime)，最早由日本藤泽药品工业株式会社研发，并于1987年上市的头孢烯类抗生素。作为一个口服有效的第三代头孢菌素，头孢克肟是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用。头孢克肟对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性杆菌均具良好的抗菌洁性。与现有口服β-内酰胺类抗生素相比，尤其增强了抗革兰氏阴性菌的活性。
头孢克肟化学名为:(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)[(羧基甲氧基)亚氨基]乙酰胺基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。结构如下式所示:
头孢菌素属于β-内酰胺类抗生素，自1962年问世以来已发展到了第五代，具有高效、低毒、抗菌谱广、耐酸、耐酶、结构易改造等特点，使其在临床上得到广泛应用。目前已证实氨苄西林、阿莫西林、青霉素V、非奈西林、羟苄西林、头孢噻吩、头孢噻啶等半合成β-内酰胺类抗生素能够形成聚合物，并由此引发过敏性反应。大量的临床试验及研究已证实，过敏反应并非由药物本身所致，而是与药物中存在的高分子杂质有关。为了保证临床用药的安全性和有效性，控制头孢菌素中的高分子杂质是当前头孢菌素原料药中重大课题。
过敏反应是抗原抗体反应，药物本身降解形成的杂质被引入体内后，与体内的大分子载体如蛋白质、多肽及多糖等发生不可逆的结合，引起抗原-抗体反应，严重者可能出现休克或导致死亡。抗生素聚合物的免疫原性通常较弱，但作为多价半抗原，可引发速发型过敏反应。
头孢菌素以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为母核，具有3位和7位两个活性取代基，当头孢菌素被碱水解或胺解时，最终产物大多是以侧链7位为主的降解产物，也就是说各种头孢菌素侧链7位可能成为过敏反应的主要抗原决定簇。
头孢菌素类抗菌药物中的高分子杂质按其来源通常可分为两类：外源性杂质和内源性杂质。外源性杂质一般来源于发酵工艺；内源性杂质系指抗菌药物的自身聚合产物，聚合物可在生产过程或储存过程中形成，甚至在药物使用不当时也会产生。随着生产工艺的不断改进和提高，目前产品中的外源性杂质已日趋减少，故对内源性聚合物的控制是当前抗生素高分子杂质质量控制的重点和难题。
头孢菌素类抗生素的自身聚合主要有两种方式：
(1)与母核结构有关的聚合反应(N型聚合反应)：首先，β-内酰胺环开环，形成具有亲核攻击能力的仲氨基结构，然后与另一头孢菌素分子的羰基发生亲核加成反应，形成聚合物；
(2)7位侧链中的活性基团(主要为自由氨基)直接亲核攻击β-内酰胺环中的羰基碳原子，形成聚合物(L型聚合反应)。
头孢克肟作为头孢菌素类抗生素的代表药物之一，其聚合物主要体现为自身聚合，介于头孢克肟的合成工艺路线决定，目前无法从聚合物产生的源头控制聚合的产生。因此通过精制纯化是目前比较可行的办法。
目前制备低聚合物头孢克肟的方法，主要是通过多次反复精制法和活性炭吸附法得到，但是此法得到的低聚合物头孢克肟收率低，产品成本高，固废多，制备周期长，不利于连续性、大规模工业化生产。
因此，本领域急需找到一种提高产品的收率和产品质量的同时，降低生产成本、操作步骤简单的纯化方法，以克服上述现有技术中存在的缺陷，满足工业化生产的需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种产品收率高和产品质量好，工艺简单易行，适宜于工业化生产的低聚合物头孢克肟的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：本发明提供了一种低聚合物头孢克肟的制备方法，包括如下步骤：
(1)向反应罐中加入纯化水和头孢克肟粗品，开启搅拌，混匀；其中，头孢克肟粗品的用量为50-250kg，所述纯化水的用量为头孢克肟粗品投料量的5-30倍；
(2)配制碱水溶液：将碱加入到纯化水中，搅拌至碱完全溶解；其碱用量为步骤1中头孢克肟投料量的0.9-3.0当量，碱水溶液中纯化水用量为步骤1中头孢克肟投料量的2-10倍；
(3)控制温度10-30℃，往反应罐中加入碱水溶液，搅拌至溶清，控制溶液温度0-30℃备用；其碱水溶液的用量为头孢克肟投料量的5-8倍；
(4)控制温度0-30℃，使用树脂对溶液进行吸附，吸附0.5-10小时，吸附结束，固液分离；
(5)溶液转入结晶釜，加入有机溶剂；所述机溶剂用量为步骤1中头孢克肟投料量的1～10倍；
(6)控制物料温度30±5℃，用稀盐酸调pH至2.5±0.5结晶；
(7)结晶完毕，控制温度，-5-10℃，固液分离；
(8)对固体进行干燥，干燥结束即得低聚合物头孢克肟成品。
进一步的，步骤1)中所述的头孢克肟粗品为药用级或工业级头孢克肟。
进一步的，步骤2)中所述的碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、三甲胺中的一种或几种。
进一步的，步骤4)中所述的树脂是指XAD-16、XAD-2、X-5、H-103、XAD1600N、XAD1180N、NM100、NM200中的一种或几种。
进一步的，步骤4)中所述的吸附方式为搅拌吸附或层析柱吸附。
优选的，步骤5)中所述的有机溶剂是指甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种。
优选的，步骤7)所述的固液分离为离心机离心分离。
优选的，步骤8)所述的干燥为双锥真空干燥，温度控制在40±5℃。
本发明的有益效果是：
本发明所述的一种低聚合物头孢克肟的制备方法和现有技术相比，主要优点在于：
(1)本技术方法中采用树脂选择性的吸附聚合物，其操作方式简单；
(2)树脂吸附完成后，直接进行结晶，大幅提高了工作效率；
(3)树脂吸附结晶法比传统的反复精制结晶法和活性炭吸附的收率更高，母液中的产品残留更低；
(4)树脂的再生利用，大大降低了生产成本，减少固废。
(5)根据本申请所提供的低聚合物头孢克肟的制备方法，目标产品聚合物低于0.5％，含量高能达到99.5～100.5％，收率为75％以上。因此与现有技术相比，本申请提供的低聚合物头孢克肟的制备方法不仅提高了产品质量，而且在较大程度上减轻了工艺操作和对设备的要求，降低了劳动强度和生产成本，而且对环境友好，特别适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
本发明所述的一种低聚合物头孢克肟的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应罐中加入纯化水和头孢克肟粗品，开启搅拌，混匀；
所述的头孢克肟粗品为药用级或工业级，优选药用级；用量为50-250kg，优选100-200kg；
所述的纯化水用量为头孢克肟粗品投料量的5-30倍，优选5-25倍；
(2)配制碱水溶液：将碱加入到纯化水中，搅拌至碱完全溶解；
所述的碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、三甲胺中的一种或几种，优选碳酸氢钠；其碱用量为头孢克肟投料量的0.9-3.0当量，优选1.5-2.5当量；纯化水用量为头孢克肟投料量的2-10倍，优选5-8倍；
(3)控制温度10-30℃，往反应罐中加入碱水溶液，加完毕搅拌至溶清，开启冷媒控制溶液温度0-30℃备用；其碱水溶液的用量为头孢克肟投料量的5-8倍；
(4)控制温度0-30℃，使用树脂对溶液进行吸附，吸附0.5-10小时，吸附结束，固液分离；
所述的树脂是指XAD-16、XAD-2、X-5、H-103、XAD1600N、XAD1180N、NM100、NM200中的一种或几种，其用量为头孢克肟投料量的0.1-10倍，优选1-8倍；
所述的吸附方式是指搅拌吸附或层析柱吸附；
(5)溶液转入结晶釜，加入有机溶剂。
所述的有机溶剂是指甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种，其用量为头孢克肟投料量的1～10倍；
(6)控制物料温度30±5℃，用稀盐酸调pH至2.5±0.5结晶；
(7)结晶完毕，控制温度-5-10℃，固液分离；
所述的固液分离为离心机离心分离；
(8)干燥，干燥结束即得低聚合物头孢克肟成品；
所述的干燥为双锥真空干燥，温度控制在40±5℃。
实施例1
采用本发明所述的一种低聚合物头孢克肟的制备方法制备头孢克肟聚合物；
1)向反应釜中加入纯化水1000kg和头孢克肟粗品200kg。开启搅拌，混均匀；
2)在反应罐配制碳酸氢钠水溶液：66.2kg碳酸氢钠加入1200kg纯化水，搅拌至固体完全溶解。
3)控制温度20～30℃，加入碱溶液，搅拌至溶清，控制溶液温度20-30℃，使用200kg树脂进行吸附，搅拌吸附1小时，吸附完成，固液分离。
4)将溶液转入结晶釜，加入有机溶液，控制温度30±5℃，加入稀盐酸调节pH至2.4～2.6结晶，结晶结束，控制温度5-10℃，固液分离；
5)固体进行双锥干燥，控制温度40±5℃，干燥水分至9.0％-12.0％，干燥结束得到低聚合物的头孢克肟155kg，收率77.5％，聚合物0.38％。
头孢克肟聚合物的检测方法：
取本品适量(约相当于头孢克肟，按C16H15N5O7S2计50mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇5ml，强力振摇或适当超声使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照分子排阻色谱法(中国药典2015年版第四部通则0514)测定，用球状亲水改性硅胶(分子量适用范围为聚合物500～15000)为填充剂(Welch SEC-120，7.8mm×30cm，5μm或效能相当的色谱柱)，以磷酸盐缓冲液(pH7.0)[0.005mol/L磷酸氢二钠溶液-0.005mol/L磷酸二氢钠溶液(61:39)，用磷酸或氢氧化钠调pH至7.0]-乙腈(95:5)为流动相，流速为每分钟0.8ml，检测波长为254nm；柱温为室温。精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，主峰前杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)。
实施例2
采用本发明所述的一种低聚合物头孢克肟的制备方法制备头孢克肟聚合物；
1)向反应釜中加入纯化水1500kg和头孢克肟粗品170kg。开启搅拌，混均匀；
2)在反应罐配制碳酸氢钠水溶液：54.0kg碳酸氢钠加入1000kg纯化水，搅拌至固体完全溶解。
3)控制温度10～20℃，加入碱溶液，搅拌至溶清，控制溶液温度0-10℃，使用560kg树脂进行吸附，搅拌吸附2h，吸附完成，固液分离。
4)将溶液转入结晶釜，加入有机溶液，控制温度30±5℃，加入稀盐酸调节pH至2.0-2.5结晶，结晶结束，控制温度0-5℃，固液分离，
5)将固体进行双锥干燥，控制温度40±5℃，干燥水分至9.0％-12.0％，干燥结束得到低聚合物的头孢克肟160kg，收率80.0％，聚合物0.41％。
实施例3
采用本发明所述的一种低聚合物头孢克肟的制备方法制备头孢克肟聚合物；
向反应釜中加入纯化水2000kg和头孢克肟粗品200kg。开启搅拌，混均匀；
在反应罐配制碳酸氢钠水溶液：64.9kg碳酸氢钠加入1000kg纯化水，搅拌至固体完全溶解。控制温度10～20℃，加入碱溶液，搅拌至溶清，控制溶液温度10-20℃，使用1600kg树脂进行柱吸附，吸附完成，固液分离。
将溶液转入结晶釜，加入有机溶液，控制温度30±5℃，加入稀盐酸调节pH至2.6-3.0结晶，结晶结束，控制温度-5-0℃，固液分离，产品进行双锥干燥，控制温度40±5℃，干燥水分至9.0％-12.0％，干燥结束得到低聚合物的头孢克肟166kg，收率83.0％，聚合物0.24％。
实施例4
采用本发明所述的一种低聚合物头孢克肟的制备方法制备头孢克肟聚合物；
向反应釜中加入纯化水1500kg和头孢克肟粗品170kg。开启搅拌，混均匀；
在反应罐配制碳酸氢钠水溶液：53.46kg碳酸氢钠加入900kg纯化水，搅拌至固体完全溶解。控制温度10～20℃，加入碱溶液，搅拌至溶清，控制溶液温度0-10℃，使用560kg树脂进行层析柱吸附，吸附完成，固液分离。
将溶液转入结晶釜，加入有机溶液，控制温度30±5℃，加入稀盐酸调节pH至2.4-2.6结晶，结晶结束，控制温度-5-0℃，固液分离，产品进行双锥干燥，控制温度40±5℃，干燥水分至9.0％-12.0％，干燥结束得到低聚合物的头孢克肟140kg，收率82.3％，聚合物0.35％。
实施例5
采用本发明所述的一种低聚合物头孢克肟的制备方法制备头孢克肟聚合物；
向反应釜中加入纯化水1200kg和头孢克肟粗品150kg。开启搅拌，混均匀；
在反应罐配制碳酸氢钠水溶液：47.17kg碳酸氢钠加入1200kg纯化水，搅拌至固体完全溶解。控制温度10～20℃，加入碱溶液，搅拌至溶清，控制溶液温度0-10℃，使用120kg树脂进行层析柱吸附，吸附完成，固液分离。
将溶液转入结晶釜，加入有机溶液，控制温度30±5℃，加入稀盐酸调节pH至2.4-2.6结晶，结晶结束，控制温度-5-0℃，固液分离，产品进行双锥干燥，控制温度40±5℃，干燥水分至9.0％-12.0％，干燥结束得到低聚合物的头孢克肟120kg，收率80.0％，聚合物0.38％。
实施例6
采用本发明所述的一种低聚合物头孢克肟的制备方法制备头孢克肟聚合物；
向反应釜中加入纯化水1200kg和头孢克肟粗品170kg。开启搅拌，混均匀；
在反应罐配制碳酸氢钠水溶液：47.17kg碳酸氢钠加入1000kg纯化水，搅拌至固体完全溶解。控制温度10～20℃，加入碱溶液，搅拌至溶清，控制溶液温度0-10℃，使用170kg树脂进行层析柱吸附，吸附10h，吸附完成，固液分离。
将溶液转入结晶釜，加入有机溶液，控制温度30±5℃，加入稀盐酸调节pH至2.4-2.6结晶，结晶结束，控制温度-5-0℃，固液分离，产品进行双锥干燥，控制温度40±5℃，干燥水分至9.0％-12.0％，干燥结束得到低聚合物的头孢克肟132.6kg，收率78.0％，聚合物0.32％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不意味着对本发明有任何限制，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种低聚合物头孢克肟的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向反应罐中加入纯化水和头孢克肟粗品，开启搅拌，混匀；其中，头孢克肟粗品的用量为50-250kg，所述纯化水的用量为头孢克肟粗品投料量的5-30倍；
(2)配制碱水溶液：将碱加入到纯化水中，搅拌至碱完全溶解；其碱用量为步骤1中头孢克肟投料量的0.9-3.0当量，碱水溶液中纯化水用量为步骤1中头孢克肟投料量的2-10倍；
(3)控制温度10-30℃，往反应罐中加入碱水溶液，搅拌至溶清，控制溶液温度0-30℃备用；其碱水溶液的用量为头孢克肟投料量的5-8倍；
(4)控制温度0-30℃，使用树脂对溶液进行吸附，吸附0.5-10小时，吸附结束，固液分离；
(5)溶液转入结晶釜，加入有机溶剂；所述机溶剂用量为步骤1中头孢克肟投料量的1～10倍；
(6)控制物料温度30±5℃，用稀盐酸调pH至2.5±0.5结晶；
(7)结晶完毕，控制温度，-5-10℃，固液分离；
(8)对固体进行干燥，干燥结束即得低聚合物头孢克肟成品。
2.根据权利要求1所述的低聚合物头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的头孢克肟粗品为药用级或工业级头孢克肟。
3.根据权利要求1所述的低聚合物头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述的碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、三甲胺中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的低聚合物头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤4)中所述的树脂是指XAD-16、XAD-2、X-5、H-103、XAD1600N、XAD1180N、NM100、NM200中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的低聚合物头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤4)中所述的吸附方式为搅拌吸附或层析柱吸附。
6.根据权利要求1所述的低聚合物头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤5)中所述的有机溶剂是指甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的低聚合物头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤7)所述的固液分离为离心机离心分离。
8.根据权利要求1所述的低聚合物头孢克肟的制备方法，其特征在于：步骤8)所述的干燥为双锥真空干燥，温度控制在40±5℃。
CN201811548747.5A 2018-12-18 2018-12-18 一种低聚合物头孢克肟的制备方法 Pending CN109456338A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811548747.5A CN109456338A (zh) 2018-12-18 2018-12-18 一种低聚合物头孢克肟的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811548747.5A CN109456338A (zh) 2018-12-18 2018-12-18 一种低聚合物头孢克肟的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109456338A true CN109456338A (zh) 2019-03-12

Family

ID=65613629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811548747.5A Pending CN109456338A (zh) 2018-12-18 2018-12-18 一种低聚合物头孢克肟的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109456338A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117924319A (zh) * 2023-12-22 2024-04-26 广药白云山化学制药(珠海)有限公司 一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法及头孢克肟制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101544660A (zh) * 2009-05-07 2009-09-30 郑仙锋 一种头孢克肟化合物及其制法
CN101696210A (zh) * 2009-08-28 2010-04-21 海南美大制药有限公司 一种高纯度的抗生素类药物化合物
CN106397456A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 成都倍特药业有限公司 一种含高纯度头孢地尼的组合物及其精制方法
CN107056815A (zh) * 2017-06-16 2017-08-18 成都倍特药业有限公司 一种头孢克肟及精制方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101544660A (zh) * 2009-05-07 2009-09-30 郑仙锋 一种头孢克肟化合物及其制法
CN101696210A (zh) * 2009-08-28 2010-04-21 海南美大制药有限公司 一种高纯度的抗生素类药物化合物
CN106397456A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 成都倍特药业有限公司 一种含高纯度头孢地尼的组合物及其精制方法
CN107056815A (zh) * 2017-06-16 2017-08-18 成都倍特药业有限公司 一种头孢克肟及精制方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
陈琼，李恒: "《中药制剂技术 第2版》", 30 November 2014, 中国农业大学出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117924319A (zh) * 2023-12-22 2024-04-26 广药白云山化学制药(珠海)有限公司 一种头孢克肟聚合物杂质的去除方法及头孢克肟制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101613359B (zh) 头孢呋辛钠合成方法
CN106967090B (zh) 一种头孢地尼杂质m的制备方法
DK156069B (da) Anvendelse af tert.butylaminsaltet af clavulansyre som mellemprodukt ved fremstillingen af clavulansyre og farmaceutisk tolerable salte og estere deraf
JPS63500455A (ja) セファロスポリンハロゲン化水素酸塩のアルカリ金属塩への変換
CN105254648B (zh) 一种头孢维星及其钠盐的合成方法
US9090631B2 (en) Process for purifying cefotiam hydrochloride
CN101544660A (zh) 一种头孢克肟化合物及其制法
CN101696214B (zh) 一种新路线的头孢米诺钠化合物
CN102329329B (zh) 盐酸头孢甲肟化合物的制法
CN109456338A (zh) 一种低聚合物头孢克肟的制备方法
CN102153566B (zh) 头孢地尼的制备方法
US20080287673A1 (en) Cefdinir process
CN101941982B (zh) 药用头孢雷特的制备新方法
CN1310923C (zh) 改进的头孢噻夫中间体合成
CN110128449B (zh) 7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用
CN101787037B (zh) 一种高纯度的盐酸头孢替安化合物
GORDON et al. Cephamycin antibiotics
CN101787039A (zh) 一种高纯度的头孢美唑钠化合物
CN108623618B (zh) 一种头孢米诺钠的合成方法
CN108299470B (zh) 一种头孢特仑新戊酯的制备方法
CN103130820B (zh) 一种头孢呋辛赖氨酸的合成方法
CN1351605A (zh) 制备β－内酰胺衍生物的方法
WO2008132574A1 (en) Purification of cefuroxime acid
CN110343120B (zh) 一种3-甲基头孢地尼的制备方法
CN113185538B (zh) 一种头孢泊肟酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190312

RJ01 Rejection of invention patent application after publication