CN117143095A - 一种6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑溴吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑羧酸及其制备方法，包括制备羟胺‑O‑磺酸；制备1‑氨基‑3‑溴吡啶磺酸盐；制备6‑溴吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑羧酸乙酯；在反应容器中加入6‑溴吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑羧酸乙酯和乙醇，在氮气保护下，维持温度为0～25℃，慢慢加1M氢氧化钠水溶液，获得反应液Ⅳ；依次减压浓缩，盐酸酸化，过滤，以及干燥反应液Ⅳ，得到6‑溴吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑羧酸。本发明能够降低6‑溴吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑羧酸的制备成本，提高制备效率以及提高制备生产率。
Description
技术领域
本发明涉及一种6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸及其制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸作为一种重要的化工或医药中间体，被广泛应用于合成治疗多种疾病的活性药物分子，例如用于合成治疗阿尔茨海默氏症、神经失调，癌症等药物。
目前，6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的合成工艺鲜有报道。
现有的工艺制备的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的总收率低于<10％，而且纯化过程需要使用硅胶柱，导致不利于进行放大生产。
因此，本申请提供一种6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸及其制备方法，能够降低6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备成本，提高制备效率和生产率。
为达到上述目的，本发明是采用下述技术方案实现的：
一方面，本发明提供一种6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
以(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯为原料，经过脱Boc反应、成环反应、皂化反应和酸化反应获得6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。
进一步的，所述脱Boc反应包括：
将(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯加入有机酸中反应后，将反应液依次淬灭，过滤以及洗涤，获得羟胺-O-磺酸。
进一步的，所述脱Boc反应过程中：
反应温度为0-20℃；
一个优选的实施例中，所述脱Boc反应过程中：反应时间大于3h；
一个优选的实施例中，所述脱Boc反应过程中：反应时间为3～5h；
一个优选的实施例中，所述脱Boc反应过程中：有机酸为三氟乙酸；
一个优选的实施例中，所述脱Boc反应过程中：有机酸和(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯的体积质量比为(3～5):1mL/g
进一步的，所述成环反应包括：
步骤a将脱Boc反应后的反应物与3-溴吡啶混合并加入四氢呋喃溶剂，反应生成1-氨基-3-溴吡啶磺酸盐；
步骤b将1-氨基-3-溴吡啶磺酸盐与丙炔酸乙酯混合并加入有机碱，成环生成6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯。
一个优选的实施例中，所述成环反应还包括纯化步骤：将步骤b获得的反应物依次冷水淬灭，过滤，洗涤，结晶，干燥，获得6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯。
进一步的，所述成环反应过程中：
步骤a的反应温度为15～20℃；
一个优选的实施例中，成环反应过程中：步骤a的反应时间大于2h；
一个优选的实施例中，成环反应过程中：步骤a的反应时间为2～4h；
一个优选的实施例中，成环反应过程中：步骤b的反应温度为-70～-50℃；
一个优选的实施例中，成环反应过程中：步骤b的反应时间大于12h；
一个优选的实施例中，成环反应过程中：步骤b的反应时间为12～16h；
一个优选的实施例中，成环反应过程中：3-溴吡啶和羟胺-O-磺酸体积质量比为(1～1.2):1mL/g；
一个优选的实施例中，成环反应过程中：有机碱为双三甲基硅基胺基锂或双三甲基硅基胺基钠的四氢呋喃溶液；
一个优选的实施例中，成环反应过程中：有机碱的浓度为1mol/L；
一个优选的实施例中，成环反应过程中：有机碱和羟胺-O-磺酸的摩尔比值为2～3；
一个优选的实施例中，成环反应过程中：丙炔酸乙酯和羟胺-O-磺酸体积质量比为(1.1～1.5):1mL/g；
一个优选的实施例中，成环反应过程中：四氢呋喃和羟胺-O-磺酸体积质量比为(10～15):1mL/g。
进一步的，所述皂化反应包括：
将成环反应获得的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯和乙醇加入反应容器中后，在氮气保护下，加入无机碱水溶液，进行皂化反应。
进一步的，所述皂化反应过程中：
反应温度为0～25℃,
一个优选的实施例中，皂化反应过程中：反应时间大于24h；
一个优选的实施例中，皂化反应过程中：反应时间为24-48h；
一个优选的实施例中，皂化反应过程中：乙醇与6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯体积质量比为10～20mL/g；
一个优选的实施例中，皂化反应过程中：无机碱溶液为氢氧化钠或氢氧化锂水溶液；
一个优选的实施例中，皂化反应过程中：无机碱水溶液的浓度为1mol/L；
一个优选的实施例中，皂化反应过程中：无机碱水溶液和6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯的体积质量比为(5～10):1mL/g；
进一步的，所述酸化反应包括：
将皂化反应获得的反应液依次进行减压浓缩，无机酸酸化，过滤，以及干燥，获得6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。
进一步的，所述酸化反应过程中：
一个优选的实施例中，酸化反应过程中：无机酸为盐酸；
一个优选的实施例中，酸化反应过程中：无机酸浓度为12M，
一个优选的实施例中，酸化反应过程中：无机酸与(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯的体积质量比为(2～5):1mL/g。
另一方面，本发明介绍一种6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸，上述的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备方法制备而成。
另一方面，本发明介绍了上述的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸或上述制备方法制备而成的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸在制备治疗神经失调的药物中的应用。
另一方面，本发明介绍了上述的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸或上述制备方法制备而成的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸在制备治疗阿尔茨海默氏症的药物中的应用。
另一方面，本发明介绍了上述的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸或上述制备方法制备而成的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸在制备治疗癌症的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明所达到的有益效果：
本发明制备方法的反应条件温和，原料容易获得，无高毒和高沸中间体产生，制备过程安全，工艺成本低廉，适用于工业放大生产；通过本发明的制备方法获得的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸化学纯度高且产率高。
附图说明
图1为本发明实施例1的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的HPLC谱图；
图2为本发明实施例1的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的1H NMR谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的合成工艺：
采用三溴吡啶与羟基-O-磺酸为原料进行胺化反应后，与氢碘酸成盐，碳酸钾条件下和丙炔酸乙酯关环和碱性条件下酯水解四步反应得到最终产物6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。
上述工艺制备的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的总收率低于<10％，而且纯化过程需要使用硅胶柱，导致不利于进行放大生产。
为改进6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备工艺，本发明详细介绍了一种6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备方法：
以(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯为原料，经过脱Boc反应、成环反应、皂化反应和酸化反应获得6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。
应用时，脱Boc反应包括以下步骤：
将(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯加入有机酸中反应后，将反应液依次淬灭，过滤以及洗涤，获得羟胺-O-磺酸。
一种合成路线如下：
此外，脱Boc反应过程中：
反应温度为0-20℃；反应时间大于3h，优选的，反应时间为3～5h；有机酸为三氟乙酸；有机酸和(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯的体积质量比为(3～5):1mL/g中的任一点值；
应用时，成环反应包括以下步骤：
步骤a将脱Boc反应后的反应物与3-溴吡啶混合并加入四氢呋喃溶剂，反应生成1-氨基-3-溴吡啶磺酸盐；
步骤a中：反应温度为15～20℃中的任一点值；反应时间大于2h，优选的，反应时间为2～4h中的任一点值；
步骤b将1-氨基-3-溴吡啶磺酸盐与丙炔酸乙酯混合并加入有机碱，成环生成6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯。
步骤b中：反应温度为-70～-50℃中的任一点值；反应时间大于12h，优选的，反应时间为12～16h中的任一点值；
实际应用时，成环反应还包括纯化步骤：将步骤b获得的反应物依次冷水淬灭，过滤，洗涤，结晶，干燥，获得6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯。
一种合成路线如下：
此外，成环反应过程中：3-溴吡啶和羟胺-O-磺酸体积质量比为(1～1.2):1mL/g中的任一点值；有机碱为双三甲基硅基胺基锂或双三甲基硅基胺基钠的四氢呋喃溶液；有机碱的浓度为1mol/L；有机碱和羟胺-O-磺酸的摩尔比值为2～3中的任一点值；丙炔酸乙酯和羟胺-O-磺酸体积质量比为(1.1～1.5):1mL/g中的任一点值；四氢呋喃和羟胺-O-磺酸体积质量比为(10～15):1mL/g中的任一点值。
应用时，皂化反应包括以下步骤：
将成环反应获得的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯和乙醇加入反应容器中后，在氮气保护下，加入无机碱水溶液，进行皂化反应。
此外，皂化反应过程中：反应温度为0～25℃中的任一点值；反应时间大于24h，优选的，反应时间为24-48h中的任一点值；乙醇与6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯体积质量比为10～20mL/g中的任一点值；无机碱溶液为氢氧化钠或氢氧化锂水溶液；无机碱水溶液的浓度为1mol/L；无机碱水溶液和6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯的体积质量比为(5～10):1mL/g中的任一点值。
应用时，酸化反应包括以下步骤：
将皂化反应获得的反应液依次进行减压浓缩，无机酸酸化，过滤，以及干燥，获得6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。
此外，酸化反应过程中：无机酸为盐酸；无机酸浓度为12M，无机酸与(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯的体积质量比为(2～5):1mL/g中的任一点值。
一种合成路线如下：
实际应用时，本领域技术人员能够通过上述的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备方法制备一种6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。
一种合成路线如下：
其中，式1为(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯，式2为羟胺-O-磺酸，式3为1-氨基-3-溴吡啶磺酸盐，式4为6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，式5为6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。
实际应用时，本领域技术人员能够将通过上述的制备方法制备而成的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸在制备治疗神经失调的药物中应用。
实际应用时，本领域技术人员能够将通过上述的制备方法制备而成的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸在制备治疗阿尔茨海默氏症的药物中应用。
实际应用时，本领域技术人员能够将通过上述的制备方法制备而成的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸在制备治疗癌症的药物中应用。
实施例1
本实施例制备一种6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。
本实施例的制备方法包括以下步骤：
S1制备羟胺-O-磺酸
S11在带有搅拌器的三口反应瓶中，加入三氟乙酸150ml，在保持温度为0℃的条件下，加入(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯50g，搅拌5h，获得反应液Ⅰ。
S12将反应液Ⅰ以10ml/min速度慢慢倒入500ml的冷水中后，过滤，并用100ml的冷水洗涤滤饼得到湿品羟胺-O-磺酸54.6g，此时湿品羟胺-O-磺酸的含水量为40wt％，LC纯度90％以上，收率：96％。
应用时，S12步骤中，冷水温度为0-5℃。
实际应用时，由于羟胺-O-磺酸在干燥中不稳定，因此，得到的湿品羟胺-O-磺酸直接用于下一步步骤S2。
S2制备6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
S21在带有搅拌器的三口反应瓶中，先加入四氢呋喃300ml和步骤S12获得的湿品羟胺-O-磺酸50g，在保持温度为15℃的条件下，搅拌反应2h，获得反应液Ⅱ。
S22将反应液Ⅱ的温度冷却到-70℃，以10ml/min速度往反应液Ⅱ中慢慢滴加280ml 1M的双三甲基硅基胺基锂四氢呋喃溶液，滴毕后，持续搅拌混合物0.5h，然后继续加入15g丙炔酸乙酯，并反应12h，获得反应液Ⅲ。
S23将反应液Ⅲ以30ml/min速度慢慢倒入1L冷水中后，过滤，用100ml的冷水洗涤滤饼，并将得到的滤饼在150ml乙酸乙酯/正庚烷溶液中结晶，干燥后，得到6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯18.7g，LC纯度94.5％，收率：50％。
应用时，S23步骤中，冷水温度为0-5℃，乙酸乙酯/正庚烷中结晶溶液中乙酸乙酯和正庚烷的体积比为1：4。
S3制备6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
S31在带有搅拌器的三口反应瓶中，先加入乙醇180ml和步骤S23获得的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯18g，在保持温度为20℃的条件下，以20ml/min速度往三口反应瓶中缓慢滴加180ml 1M的氢氧化钠，滴毕后持续搅拌混合物24h后，获得反应液Ⅳ。
S32减压浓缩掉反应液Ⅲ的有机溶剂，用12M浓盐酸将剩余水相的pH值调到1，然后过滤，水洗，干燥，制得6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸14.5g，LC纯度>99％，收率：90％。
6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸分析
将制得的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸进行核磁共振谱和高效液相色谱分析参考图1和图2。
(一)高效液相色谱分析条件为：
仪器：HPLC1260；
进样量：5.000μl；
参考图1，测试结果包括1个色谱峰，色谱峰的具体参数如表1所示。
表1 6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸高效液相色谱分析参数
| 色谱峰 | 保留时间/min | 峰高/mAu | 峰面积 |
| 1 | 7.384 | 773163 | 3.295102×106 |
| 总计 | 773163 | 3.295102×106 |
(二)核磁共振分析条件为：
测试频率：400MHz；
溶剂：氘代DMSO-d6。
实施例2
本实施例制备一种6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。
本实施例的制备方法包括以下步骤：
S1制备羟胺-O-磺酸
S11在带有搅拌器的三口反应瓶中，加入三氟乙酸250ml，在保持温度为0℃的条件下，加入(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯50g，搅拌3h，获得反应液Ⅰ。
S12将反应液Ⅰ以15ml/min速度慢慢倒入500ml的冷水中后，过滤，并用100ml的冷水洗涤滤饼得到湿品羟胺-O-磺酸54g，此时湿品羟胺-O-磺酸的含水量为40wt％，LC纯度94％以上，收率：95％。
应用时，S12步骤中，冷水温度为0-5℃。
实际应用时，由于羟胺-O-磺酸在干燥中不稳定，因此，得到的湿品羟胺-O-磺酸直接用于下一步步骤S2。
S2制备6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
S21在带有搅拌器的三口反应瓶中，先加入四氢呋喃300ml和步骤S12获得的湿品羟胺-O-磺酸50g，在保持温度为15℃的条件下，搅拌反应4h，获得反应液Ⅱ。
S22将反应液Ⅱ的温度冷却到-50℃，以15ml/min速度往反应液Ⅱ中慢慢滴加418ml 1M的双三甲基硅基胺基锂四氢呋喃溶液，滴毕后，持续搅拌混合物0.5h，然后继续加入20.5g丙炔酸乙酯，并反应16h，获得反应液Ⅲ。
S23将反应液Ⅲ以30ml/min速度慢慢倒入1L冷水中后，过滤，用100ml的冷水洗涤滤饼，并将得到的滤饼在乙酸乙酯/正庚烷溶液中结晶，干燥后，得到6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯15g，LC纯度93％，收率：40％。
应用时，S23步骤中，冷水温度为0-5℃，乙酸乙酯/正庚烷中结晶溶液中乙酸乙酯和正庚烷的体积比为1：4。
S3制备6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
S31在带有搅拌器的三口反应瓶中，先加入乙醇360ml和步骤S23获得的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯18g，在保持温度为0℃的条件下，以20ml/min速度往三口反应瓶中缓慢滴加90ml 1M的氢氧化钠，滴毕后持续搅拌混合物48h后，获得反应液Ⅳ。
S32减压浓缩掉反应液Ⅲ的有机溶剂，用12M浓盐酸将剩余水相的pH值调到1，然后过滤，水洗，干燥，制得6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸13.7g，LC纯度>99％，收率：85％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
以(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯为原料，经过脱Boc反应、成环反应、皂化反应和酸化反应获得6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。
2.根据权利要求1所述的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备方法，其特征是，所述脱Boc反应包括：
将(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯加入有机酸中反应后，将反应液依次淬灭，过滤以及洗涤，获得羟胺-O-磺酸。
3.根据权利要求2所述的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备方法，其特征是，所述脱Boc反应过程中：
反应温度为0-20℃；
和/或，反应时间大于3h；
和/或，有机酸为三氟乙酸；
和/或，有机酸和(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯的体积质量比为(3～5):1mL/g。
4.根据权利要求1所述的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备方法，其特征是，所述成环反应包括：
步骤a将脱Boc反应后的反应物与3-溴吡啶混合并加入四氢呋喃溶剂，反应生成1-氨基-3-溴吡啶磺酸盐；
步骤b将1-氨基-3-溴吡啶磺酸盐与丙炔酸乙酯混合并加入有机碱，成环生成6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯。
5.根据权利要求4所述的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备方法，其特征是，所述成环反应过程中：
步骤a的反应温度为15～20℃；
和/或，步骤a反应时间大于2h；
和/或，步骤b的反应温度为-70～-50℃；
和/或，步骤b的反应时间大于12h；
和/或，3-溴吡啶和羟胺-O-磺酸体积质量比为(1～1.2):1mL/g；
和/或，有机碱为双三甲基硅基胺基锂或双三甲基硅基胺基钠的四氢呋喃溶液；
和/或，有机碱的浓度为1mol/L；
和/或，有机碱和羟胺-O-磺酸的摩尔比值为2～3；
和/或，丙炔酸乙酯和羟胺-O-磺酸体积质量比为(1.1～1.5):1mL/g；
和/或，四氢呋喃和羟胺-O-磺酸体积质量比为(10～15):1mL/g。
6.根据权利要求1所述的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备方法，其特征是，所述皂化反应包括：
将成环反应获得的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯和乙醇加入反应容器中后，在氮气保护下，加入无机碱水溶液，进行皂化反应。
7.根据权利要求6所述的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备方法，其特征是，所述皂化反应过程中：
反应温度为0～25℃,
和/或，反应时间大于24h；
和/或，乙醇与6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯体积质量比为10～20mL/g；
和/或，无机碱溶液为氢氧化钠或氢氧化锂水溶液；
和/或，无机碱水溶液的浓度为1mol/L；
和/或，无机碱水溶液和6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯的体积质量比为(5～10):1mL/g。
8.根据权利要求1所述的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备方法，其特征是，所述酸化反应包括：
将皂化反应获得的反应液依次进行减压浓缩，无机酸酸化，过滤，以及干燥，获得6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。
9.根据权利要求8所述的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备方法，其特征是，所述酸化反应过程中：
无机酸为盐酸；
和/或，无机酸浓度为12M，
和/或，无机酸与(甲磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯的体积质量比为(2～5):1mL/g。
10.一种6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸，其特征是，根据权利要求1-9任一项所述的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸的制备方法制备而成。
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