CN104447798A - 一种合成盐酸头孢甲肟的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成盐酸头孢甲肟的方法，包括步骤为：将7-ATCA或7-ATCA盐酸盐与AE活性酯溶于二氯甲烷中并在-5℃～15℃下滴加有机碱，反应结束后，加入水多次提取，水相经脱色后加入亲水性溶剂，在10℃～35℃下滴加盐酸结晶析出盐酸头孢甲肟。通过上述方式，本发明的合成盐酸头孢甲肟的方法，缩合体系采用单一溶剂反应，转化率高，溶剂回收方便，盐酸头孢甲肟所得方法为直接结晶分离，不需要经过吸附等其他分离手段，所得晶形好，易于分离和干燥，合成路线简单，成本低，适于工业化生产。

Description

一种合成盐酸头孢甲肟的方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，特别是涉及一种合成盐酸头孢甲肟的方法。
背景技术
盐酸头孢甲肟属于第三代广谱头孢类抗生素，由日本武田药品工业开发，1982年10月成功上市。以前盐酸头孢甲肟的合成工艺路线长，工艺较为复杂。随着关键中间体1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑以及AE活性酯实现工业化供应以后，合成路线变得简单，一般只要二到三步反应步骤即可合成得到盐酸头孢甲肟。文献报道7-ATCA与AE活性酯缩合多选用混合溶剂作为缩合溶剂，反应结束后，加水萃取分离后，水相经吸附，如Al2O3或树脂的方法提纯，加入盐酸溶液调pH值得到盐酸头孢甲肟。在现有文献报道中使用的混合溶剂转化率低，溶剂不容易进行回收，需要经过吸附等其他分离手段，而不是单一的重结晶方法，所得结晶晶型不好，不容易分离和干燥。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种合成盐酸头孢甲肟的方法，该方法溶剂回收方便，得到的晶形好。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种合成盐酸头孢甲肟的方法，包括步骤为：将7-ATCA或7-ATCA盐酸盐与AE活性酯溶于二氯甲烷中并在-5℃～15℃下滴加有机碱，反应结束后，加入水多次提取，水相经脱色后加入亲水性溶剂，在10℃～35℃下滴加盐酸结晶析出盐酸头孢甲肟。
在本发明一个较佳实施例中，所述7-ATCA或7-ATCA盐酸盐是7-ACA与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑缩合得到的。
在本发明一个较佳实施例中，所述有机碱为三乙胺、三丁胺、二乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种，滴加有机碱时保持温度为-2℃～5℃。
在本发明一个较佳实施例中，反应结束的标志是经HPLC检测7-ATCA残留2mg/ml以下时反应结束。
在本发明一个较佳实施例中，所述亲水性溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
在本发明一个较佳实施例中，所述盐酸的浓度为0.5mol/L～6mol/L。
在本发明一个较佳实施例中，所述结晶时的温度为10℃～35℃，所述用盐酸溶液调节后的pH值为1.2～3.0。
在本发明一个较佳实施例中，所述结晶时的温度为15℃～25℃，所述用盐酸溶液调节后的pH值为2.0～2.6。
在本发明一个较佳实施例中，水相采用活性炭脱色，脱色温度在10℃～35℃，脱色时间为0.5h～1.5h。
在本发明一个较佳实施例中，所述脱色温度为15℃～25℃。
本发明的有益效果是：本发明的合成盐酸头孢甲肟的方法，缩合体系采用单一溶剂反应，转化率高，溶剂回收方便，盐酸头孢甲肟所得方法为直接结晶分离，不需要经过吸附等其他分离手段，所得晶形好，易于分离和干燥，合成路线简单，成本低，适于工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
提供一种合成盐酸头孢甲肟的方法，包括步骤为：
（1）以7-ACA为起始原料，经7-ACA与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑缩合得到中间体7-ATCA或7-ATCA盐酸盐。其中
（2）在干燥的500ml三口瓶中，加入40g 7-ATCA、300ml 二氯甲烷和46g AE活性酯，降温至5℃。滴加20g 三乙胺搅拌反应，5h后取样测反应终点，终点合格后，加入160ml水多次提取，合并水相，水相加入4g活性炭，20℃～22℃下搅拌脱色1h，过滤、水洗碳。加入600ml丙酮，加盐酸溶液调pH值为2.4～2.6，加入晶种，搅拌养晶4小时，过滤水洗、丙酮洗涤。40℃～45℃干燥至水分合格得盐酸头孢甲肟48.5g，收率76.3%。
其中，7-ATCA结构特征为：                                                ，7-ATCA盐酸盐结构特征：，AE活性酯的结构特征为：。
 
实施例二：
提供一种合成盐酸头孢甲肟的方法，包括步骤为：
（1）以7-ACA为起始原料，经7-ACA与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑缩合得到中间体7-ATCA或7-ATCA盐酸盐；
（2）在干燥的500ml三口瓶中，加入40g 7-ATCA盐酸盐、250ml 二氯甲烷和45g AE活性酯，滴加20g 二乙胺，控温0℃～5℃搅拌反应，3h后取样测反应终点，终点合格后，加入150ml水多次提取，合并水相，水相加入4g活性炭，20℃～22℃搅拌脱色1h，过滤、水洗碳。水相加入600ml乙醇，滴加2mol/L盐酸溶液调pH值为2.2～2.4，加入晶种，搅拌养晶4小时，过滤水洗、乙醇洗涤。40℃～45℃干燥至水分合格得盐酸头孢甲肟49.5g，收率85%。
本发明的有益效果是： 
一、工艺经过修改后，缩合只在单一溶剂体系中反应，反应结束加水萃取分离后，加入亲水性溶剂，滴加盐酸溶液得到盐酸头孢甲肟；
二、该方法简单，所得晶形好，易于分离和干燥，这种方法未见报道，合成路线简单，溶剂易于回收套用，转化率高，成本低，适于工业化生产；
三、该方法缩合体系用单一溶剂，避免文献报道中使用的混合溶剂，转化率高，溶剂回收方便；
四、盐酸头孢甲肟所得方法为直接结晶分离，不需要经过吸附等其他分离手段。所得结晶晶型好，易于分离和干燥。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，包括步骤为：将7-ATCA或7-ATCA盐酸盐与AE活性酯溶于二氯甲烷中并在-5℃～15℃下滴加有机碱，反应结束后，加入水多次提取，水相经脱色后加入亲水性溶剂，在10℃～35℃下滴加盐酸结晶析出盐酸头孢甲肟。
2.根据权利要求1所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，所述7-ATCA或7-ATCA盐酸盐是7-ACA与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑缩合得到的。
3.根据权利要求1所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、三丁胺、二乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种，滴加有机碱时保持温度为-2℃～5℃。
4.根据权利要求1所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，反应结束的标志是经HPLC检测7-ATCA残留2mg/ml以下时反应结束。
5.根据权利要求1所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，所述亲水性溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，所述盐酸的浓度为0.5mol/L～6mol/L。
7.根据权利要求1所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，所述结晶时的温度为10℃～35℃，所述用盐酸溶液调节后的pH值为1.2～3.0。
8.根据权利要求7所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，所述结晶时的温度为15℃～25℃，所述用盐酸溶液调节后的pH值为2.0～2.6。
9.根据权利要求1所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，水相采用活性炭脱色，脱色温度在10℃～35℃，脱色时间为0.5h～1.5h。
10.根据权利要求9所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，所述脱色温度为15℃～25℃。
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