CN103059027A - 替比培南匹伏酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种替比培南匹伏酯的制备方法。室温搅拌条件下，向反应容器中依次加入2.1～2.3L乙腈、395～405g MAP、155～157g YKTP-1和190～210ml乙腈，将反应体系降温至-43～-37℃，滴加170～175g二异丙基乙胺，25～30分钟滴毕，保温搅拌6～10小时，TLC监控反应终点。本发明替比培南匹伏酯的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高。本发明替比培南匹伏酯的制备方法摒弃了传统合成需要采用柱层析等加工操作，设计出一种合理的合成路线，有效缩短反应时间，简化了后处理过程。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种替比培南匹伏酯的制备方法。
背景技术
替比培南匹伏酯，是日本明治制果公司研发的口服类抗生素产品。目前，其合成路线较多，多存在收率较低、反应条件苛刻、产品纯度较低等缺陷。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术中存在的技术问题，提出一种收率高，便于工业化生产的替比培南匹伏酯的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
替比培南匹伏酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①、中间体YKTP-2的制备
室温搅拌条件下，向反应容器中依次加入2.1～2.3L乙腈、395～405g MAP、155～157g YKTP-1和190～210ml乙腈，将反应体系降温至-43～-37℃，滴加170～175g二异丙基乙胺，25～30分钟滴毕，保温搅拌6～10小时，TLC监控反应终点；
将反应体系升温至0～15℃，加入1～1.5L纯化水淬灭反应，保温搅拌20～40min后进行抽滤；
室温条件下向容器中依次加入390～410ml纯化水、390～410ml乙腈和抽滤滤饼，室温下搅拌1小时，抽滤，取滤饼进行TLC检测纯度，滤饼干燥得YKTP-2；
②、中间体YKTP-3的制备
氢化釜中，室温条件下依次加入3L乙酸乙酯、900ml 0.5mol/L碳酸氢钾水溶液、50g钯碳加水至含水为50～60％、全量YKTP-2；
通入氮气及氢气置换反应体系，室温条件下保持反应体系氢气压力0.8～1.0MPa，反应时间为6～10小时，持续1小时压力不再下降判定反应结束；
抽滤、洗涤、分液，得有机层；
0～5℃下，有机层用浓盐酸调节pH值为3.55～3.65，保温搅拌30mi n，然后滴加2.45～2.55L丙酮，10～30mi n滴毕，0～5℃静置至上清液澄清；
抽滤，洗涤滤饼，滤饼干燥得YKTP-3；
③、替比培南匹伏酯的制备
室温搅拌条件下，向反应容器中依次加入70～80ml DMF和全量YKTP-3，搅拌降温至-10～0℃，-5～0℃下加入3.7～3.8g碳酸钾，-10～0℃保温搅拌30min；-5～0℃下滴加71.6～71.8g特戊酸碘甲酯和90～110ml DMF的混合溶液，25～30分钟滴毕，保温搅拌50～70min，TLC监控反应终点；
反应完毕后，抽滤、萃取、洗涤、干燥脱色、减压浓缩得280～320ml浓缩液；
浓缩液降温至0～5℃，加入晶种，搅拌结晶，抽滤得滤液和滤饼，滤饼干燥；滤液再次经过萃取、洗涤、干燥脱色、减压浓缩、降温结晶、抽滤、滤饼干燥；
合并两次滤饼干燥物，得替比培南匹伏酯。
作为优选，所述步骤①中TLC监控反应终点判定为：展开剂为氯仿/甲醇＝10/1，紫外、碘显后自来水冲，侧链基本消失即为反应终点。
作为优选，所述步骤①中TLC检测纯度时若含有杂质，室温条件下向容器中依次加入480～520ml异丙醇和滤饼，搅拌12～16小时后抽滤，并用40～60ml异丙醇洗涤滤饼。
作为优选，所述步骤③中TLC监控反应终点判定为：展开剂为氯仿/甲醇＝5/1，紫外、碘显后自来水冲，侧链基本消失即为反应终点。
本发明替比培南匹伏酯的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高。本发明替比培南匹伏酯的制备方法摒弃了传统合成需要采用柱层析等加工操作，设计出一种合理的合成路线，有效缩短反应时间，简化了后处理过程。
附图说明
图1是本发明的合成路线图。
具体实施方式
以下结合实施例以及附图1对本发明作进一步的说明。
一、中间体YKTP-2的制备
a、5L三口烧瓶，机械搅拌，室温(20～30℃)依次加入2.2L乙腈、400gMAP、156.0g YKTP-1、200ml乙腈，将反应体系降温-40±3℃；
b、-40±3℃，滴加174g二异丙基乙胺；
c、25～30分钟滴毕，-40±3℃℃搅拌8小时，TLC监控反应终点(氯仿/甲醇＝10/1，紫外、碘显后自来水冲，侧链基本消失即为反应终点)；
d、将反应体系升温至0～15℃，加入1.2L纯化水至反应体系中淬灭反应，0～15℃搅拌30min；
e、抽滤；
f、20～25℃，2L三口烧瓶中，依次加入400毫升纯化水、400毫升乙腈、滤饼；
g、20～25℃搅拌1小时，抽滤；(取滤饼TLC检测纯度，TLC显示含有杂质则进行h～i，若无杂质则直接进行j操作)
h、20～25℃，2L三口瓶中，加入500ml异丙醇、滤饼，20～25℃搅拌过夜(12～16小时)；
i、抽滤，50毫升异丙醇洗涤滤饼；
j、40±5℃滤饼真空干燥至恒重(-0.1Mpa，3～4小时)，得232.6g YKTP-2，收率：66.7％。
二、中间体YKTP-3的制备
a、于10L氢化釜中，20～25℃依次加入3.0L乙酸乙酯、900ml 0.5mol/L碳酸氢钾水溶液、50g(以干基计)钯碳(含水50～60％)、232.6g YKTP-2；
b、20～25℃，通入氮气至0.4Mpa，排走氮气(重复操作3次)；
c、20～25℃，通入氢气至0.4Mpa，排走氢气(重复d操作3次)；
d、20～25℃，通氢气0.8～1.0Mpa，6～10小时(压力降至0.8Mpa后，补加氢气至1.0Mpa反应终点为持续1小时压力不再下降)反应结束；
e、抽滤，滤饼用250ml乙酸乙酯洗涤；
f、分液，水层用500ml×3乙酸乙酯洗涤；
g、0～5℃，水层中加入2.5L丙酮；
h、0～5℃，用浓盐酸调节PH值3.6左右，0～5℃保温搅拌30min；
i、0～5℃，滴加入2.5L丙酮；
j、20±10min滴毕，0～5℃静置约1小时(上清液澄清为准)；
k、抽滤；
l、将滤饼加至500ml丙酮(0～5℃)中，0～5℃剧烈搅拌1小时；
m、抽滤，100ml丙酮洗涤滤饼；
n、35～40℃真空干燥滤饼至恒重(-0.1Mpa，约4小时)，得94.6g YKTP-3，收率：55％。
三、替比培南匹伏酯的制备
a、于2L三口瓶中，机械搅拌，室温(25～30℃)依次加入75ml DMF、94.6gYKTP-3，搅拌降温至-10～0℃；
b、-5～0℃，加入3.75g碳酸钾，-10～0℃保温搅拌30min；
c、-5～0℃，滴加71.7g特戊酸碘甲酯和100ml DMF混合溶液；
d、30min左右滴毕，-5～0℃搅拌60min(TLC及时监控反应，氯仿/甲醇：5/1)；
e、反应完毕，-5～0℃加入1.0L乙酸乙酯，抽滤；
f、滤液中加入3.0L纯化水，用3L×3乙酸乙酯提取；
g、合并有机层，依次用3L纯化水、3L 3％硫代硫酸钠(重量百分含量)、3L纯化水洗涤；
h、有机层中加入500ml纯化水，降温至0～5℃，用1M柠檬酸调节pH值3.5，分液；
i、水层用1.0L×2乙酸乙酯洗涤；
j、水层中加入2L乙酸乙酯，0～5℃用饱和碳酸氢钾调节pH值7.4～7.6(PH计)；
k、分液，有机层用1.0L×3饱和食盐水洗涤；
l、有机层中加入150g无水硫酸钠、50g活性炭搅拌干燥脱色1小时；
m、抽滤，减压浓缩滤液至约300ml(≤45℃)；
n、将溶液转至1L单口瓶中，降温至0～5℃，
o、0～5℃加入约0.5g晶种，0～5℃搅拌约24小时；
p、抽滤，10ml乙酸乙酯(-5～0℃)洗涤滤饼；
q、于40℃真空干燥滤饼至恒重(3～5小时)，得41.3g白色固体粉末。
r、滤液中依次加入200ml乙酸乙酯、200ml纯化水，降温至0～5℃，用1M柠檬酸调节pH值3.5，分液；
s、水层用500ml×2乙酸乙酯洗涤；
t、水层中加入800ml乙酸乙酯，0～5℃用饱和碳酸氢钾调节pH值7.4～7.6(PH计)；
u、分液，有机层用500ml×3饱和食盐水洗涤；
v、有机层中加入50g无水硫酸钠、3g活性炭搅拌干燥脱色1小时；
w、抽滤，减压浓缩滤液至约100ml(≤45℃)；
x、将溶液转至250ml单口瓶中，降温至0～5℃，
y、0～5℃加入约0.1g晶种，0～5℃搅拌约24小时；
z、抽滤，10ml乙酸乙酯(-5～0℃)洗涤滤饼；
aa、于40℃真空干燥滤饼至恒重(3～5小时)，得8.8g白色固体粉末。
ab、合并两次固体，得50.1g白色固体(替比培南匹伏酯)，收率：40.8％。
以上内容仅仅是对本发明构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.替比培南匹伏酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①、中间体YKTP-2的制备
室温搅拌条件下，向反应容器中依次加入2.1～2.3L乙腈、395～405gMAP、155～157g YKTP-1和190～210ml乙腈，将反应体系降温至-43～-37℃，滴加170～175g二异丙基乙胺，25～30分钟滴毕，保温搅拌6～10小时，TLC监控反应终点；
将反应体系升温至0～15℃，加入1～1.5L纯化水淬灭反应，保温搅拌20～40min后进行抽滤；
室温条件下向容器中依次加入390～410ml纯化水、390～410ml乙腈和抽滤滤饼，室温下搅拌1小时，抽滤，取滤饼进行TLC检测纯度，滤饼干燥得YKTP-2；
②、中间体YKTP-3的制备
氢化釜中，室温条件下依次加入3L乙酸乙酯、900ml 0.5mol/L碳酸氢钾水溶液、50g钯碳加水至含水为50～60%、全量YKTP-2；
通入氮气及氢气置换反应体系，室温条件下保持反应体系氢气压力0.8～1.0MPa，反应时间为6～10小时，持续1小时压力不再下降判定反应结束；
抽滤、洗涤、分液，得有机层；
0～5℃下，有机层用浓盐酸调节pH值为3.55～3.65，保温搅拌30min，然后滴加2.45～2.55L丙酮，10～30min滴毕，0～5℃静置至上清液澄清；
抽滤，洗涤滤饼，滤饼干燥得YKTP-3；
③、替比培南匹伏酯的制备
室温搅拌条件下，向反应容器中依次加入70～80ml DMF和全量YKTP-3，搅拌降温至-10～0℃，-5～0℃下加入3.7～3.8g碳酸钾，-10～0℃保温搅拌30min；-5～0℃下滴加71.6～71.8g特戊酸碘甲酯和90～110mlDMF的混合溶液，25～30分钟滴毕，保温搅拌50～70min，TLC监控反应终点；
反应完毕后，抽滤、萃取、洗涤、干燥脱色、减压浓缩得280～320ml浓缩液；
浓缩液降温至0～5℃，加入晶种，搅拌结晶，抽滤得滤液和滤饼，滤饼干燥；滤液再次经过萃取、洗涤、干燥脱色、减压浓缩、降温结晶、抽滤、滤饼干燥；
合并两次滤饼干燥物，得替比培南匹伏酯。
2.根据权利要求1所述的替比培南匹伏酯的制备方法，其特征在于，所述步骤①中TLC监控反应终点判定为：展开剂为氯仿/甲醇=10/1，紫外、碘显后自来水冲，侧链基本消失即为反应终点。
3.根据权利要求1所述的替比培南匹伏酯的制备方法，其特征在于，所述步骤①中TLC检测纯度时若含有杂质，室温条件下向容器中依次加入480～520ml异丙醇和滤饼，搅拌12～16小时后抽滤，并用40～60ml异丙醇洗涤滤饼。
4.根据权利要求1所述的替比培南匹伏酯的制备方法，其特征在于，所述步骤③中TLC监控反应终点判定为：展开剂为氯仿/甲醇=5/1，紫外、碘显后自来水冲，侧链基本消失即为反应终点。
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| CN102304129A (zh) * | 2011-05-18 | 2012-01-04 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种适合工业化生产替比培南的方法 |
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