CN106543186A - 一种替比培南匹伏酯的单晶a及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替比培南匹伏酯的单晶A及其制备方法。晶胞参数：a＝7.7292(10)，b＝7.9892(9)，

Description

一种替比培南匹伏酯的单晶A及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体的是涉及一种替比培南匹伏酯的单晶A及其制备方法。
背景技术
小儿肺炎是威胁我国儿童健康的严重疾病，无论是发病率还是病死率均居首位。一般支气管肺炎由细菌所致者，流感嗜血杆菌和肺炎链球菌占细菌性肺炎的60％以上。在我国，肺炎占儿科住院患者24.5％～65.2％；5岁以下儿童每年105万死亡病例中，死于肺炎患者占30万，为此年龄组儿童第一位死因。
碳青霉烯类抗生素(carbapenems)是20世纪70年代开始研究的一类具有特定分子结构的β-内酰胺类抗生素。碳青霉烯类抗生素是迄今已知抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素。
替比培南匹伏酯(Tebipenem pivoxil，式1)由惠氏制药进行研发，后由明治制果公司获得了该药在日本的开发权，并与2009.04月在日本获得批准，是第一个口服1-β-甲基碳青霉烯抗菌素。其抗菌活性同亚胺培南，尤其对肺炎链球菌等革兰阳性菌有很强活性，对青霉素敏感的肺炎链球菌(PSSP)与青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)的MIC90分别为0.002μg/mL与0.063μg/mL。
替比培南匹伏酯抗菌谱广。对大多数临床分离的菌株，替比培南匹伏酯均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南匹伏酯也表现出同程度或更强的抗菌效果。目前适应症为儿童的肺炎、中耳炎、副鼻腔炎，成人的治疗已完成Ⅱ期临床。
手性分子绝对构型的测定在不对称合成化学中有着重要的意义。表征手性分子绝对构型(Absolute Configuration)有多种方法,如X-射线单晶衍射法(SXRD)、圆二色谱法(CD)、旋光光谱法ORD)、核磁共振法(NMR)等等。自从上世纪50年代初,J.M.Bijvoet应用X-射线单晶衍射法完成了首例(酒石酸铷钠)晶体的绝对构型测定后,X-射线单晶衍射法便成为人们公认的表征手性分子绝对构型最有效、最具权威性的方法。
如式I所示，替比培南匹伏酯的结构存在4个手性碳，理论上存在16种光学异构体，这些异构体在常规的MS、核磁等结构确证方式差别较小，通常难以有效地证明其绝对结构。因而制备替比培南匹伏酯单晶，并进行结构分析是确定绝对构型的有效方法。然而，常规的制备单晶方法包括溶液生长法，扩散法等，为了使晶体逐渐生长，所需要时间经常需要10天以上。但是β-甲基碳青霉烯抗菌素通常在溶液状态下并不稳定，替比培南匹伏酯在有机溶剂中容易出现降解，导致常规的单晶制备方法并不适用替比培南匹伏酯单晶的制备。然而通过真空条件下去除溶剂的方法，容易出现无定型形态，迄今为止，还未见替比培南匹伏酯的单晶及其制备方法的报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种替比培南匹伏酯的单晶A，该单晶形态良好，能够有效地表征其立体结构。本发明还提供替比培南匹伏酯的单晶A的制备方法，本发明通过选择挥发性适宜的有机溶剂溶解，然后在真空条件下脱除溶剂的方法，可制备形态良好的单晶A样品。
本发明的技术方案为：
一种替比培南匹伏酯的单晶A，其特征在于，晶胞参数：a＝7.7292(10)，b＝7.9892(9)，α＝108.300(7)，β＝92.553(7)，γ＝101.499(8)°。
根据本发明优选的，所述的替比培南匹伏酯的单晶A的1个不对称单位内化学计量式为C22H31N3O6S2，单个分子量为497.62，晶体密度1.292g/cm3。
根据本发明优选的，所述的替比培南匹伏酯的单晶A用X-射线衍射仪收集衍射强度数据，CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径ф＝0.50mm，晶体与CCD探测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：ω扫描，收集总衍射点数为3454个，独立衍射点数为2483个，可观察点数(|F|2≥2σ|F|2)为2392个。
根据本发明优选的，所述的替比培南匹伏酯的单晶A的HPLC图谱如图2所示；MS图谱如图3所示；HNMR图谱如图4所示；CNMR图谱如图5所示。
本发明所述的替比培南匹伏酯的单晶A的制备方法，步骤如下：将替比培南匹伏酯溶于有机溶剂中，真空条件下静置加热除去有机溶剂，得到所述的替比培南匹伏酯的单晶A。
根据本发明优选的，所述的有机溶剂包括异丙醇，乙醇，甲醇，二氯甲烷或氯仿中的一种或几种；进一步优选为异丙醇。
根据本发明优选的，所述的真空条件为0～30mmHg；进一步优选5～10mmHg。
根据本发明优选的，所述的加热温度为30～80℃，进一步优选40～50℃。
所述的有机溶剂与替比培南匹伏酯的体积质量比可为本领域结晶时常规的体积质量比，优选的为10～300mL/g，进一步优选为50～150mL/g。
根据本发明优选的，所述的静置加热时间为20～24h。
本发明进一步优选的具体制备方法如下：
将体积质量比50～150mL/g的异丙醇和替比培南匹伏酯混合，溶清，然后加热至40～50℃，静置，抽真空至5～10mmHg，保持20～24h后，生成无色透明块状晶体即替比培南匹伏酯的单晶A。
本发明所用试剂和原料均市售可得。以上本发明制备方法中未特别说明的均按照现有技术。
有益效果
本发明制备的替比培南匹伏酯的单晶A，晶体大小及形态良好，能够有效通过单晶X衍射证明本品的分子立体结构。而且该方法所得的产品纯度高于99.5％，单杂小于0.1％，加速试验显示稳定性优于对比样品。
附图说明
图1为实施例1所得替比培南匹伏酯单晶A的分子立体结构投影图；
图2为实施例1所得替比培南匹伏酯单晶A的HPLC图谱；
图3为实施例1所得替比培南匹伏酯单晶A的MS图谱；
图4为实施例1所得替比培南匹伏酯单晶A的HNMR图谱；
图5为实施例1所得替比培南匹伏酯单晶A的CNMR图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。实施例中所使用的设备及测试条件如下：
粉末XRD，仪器型号：Bruker D8 Advance，X-射线衍射仪；测试条件：Target:Cu40kv 40mA。
核磁共振仪器型号：Varian INOVA-400核磁共振仪，测试条件：溶剂CDCl3。
质谱仪器型号：Q-Tof micro质谱仪，测试条件：ESI。
HPLC仪器型号：安捷伦1260。
实施例1：替比培南匹伏酯单晶A的制备
将替比培南匹伏酯1.5g和异丙醇15mL，加热至40℃溶清，然后于50℃下静置于玻璃瓶内，抽真空至10mmHg，保持20h后，瓶壁生成无色透明块状晶体。HPLC纯度：99.90％，最大单杂0.08％。
晶胞参数：a＝7.7292(10)，b＝7.9892(9)，α＝108.300(7)，β＝92.553(7)，γ＝101.499(8)°。
检测条件：用Bruker SMART APEX-II衍射仪收集衍射强度数据，CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径ф＝0.50mm，晶体与CCD探测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：ω扫描，收集总衍射点数为3454个，独立衍射点数为2483个，可观察点数(|F|2≥2σ|F|2)为2392个。
采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，获得全部33个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终可靠因子R1＝0.0433，wR2＝0.1247(w＝1/σ|F|2)，S＝1.024。最终确定1个不对称单位内化学计量式为C22H31N3O6S2，计算单个分子量为497.62，计算晶体密度1.292g/cm3。
表1.晶体结构及精修信息
表2.原子坐标(x 104)和等量各向取代参数(A2x 103)
表3键长[A]和键角度[deg]
表4键角度[deg]
替比培南匹伏酯单晶A的HPLC图谱(见附图2)面积百分比报告如下：
表5面积百分比报告
实施例2：替比培南匹伏酯单晶A的制备
将替比培南匹伏酯1.0g和甲醇10mL，加热至40℃溶清，然后于40℃下静置于玻璃瓶内，抽真空至10mmHg，保持20h后，瓶壁生成无色透明块状晶体。HPLC纯度：99.50％，最大单杂0.07％。
实施例3：替比培南匹伏酯单晶A的制备
将替比培南匹伏酯0.5g和乙醇10mL，加热至40℃溶清，然后于50℃下静置于玻璃瓶内，抽真空至10mmHg，保持20h后，瓶壁生成无色透明块状晶体。HPLC纯度：99.80％，最大单杂0.08％。
实施例4：替比培南匹伏酯单晶A的制备
将替比培南匹伏酯0.5g，加入乙醇5mL和二氯甲烷5ml，加热至30℃溶清，然后于30℃下静置于玻璃瓶内，抽真空至20mmHg，保持20h后，瓶壁生成无色透明块状晶体。HPLC纯度：99.90％，最大单杂0.08％。
实施例5：替比培南匹伏酯单晶A的制备
将替比培南匹伏酯0.5g加入异丙醇5mL和氯仿10ml，加热至30℃溶清，然后于50℃下静置于玻璃瓶内，抽真空至10mmHg，保持20h后，瓶壁生成无色透明块状晶体。HPLC纯度：99.60％，最大单杂0.09％。
实验例1：替比培南匹伏酯单晶A的稳定性试验
对比例1：按照现有技术公开的方法制备如下晶体：
将替比培南匹伏酯2g加入乙酸乙酯30ml，加热溶清，减压蒸除溶剂，烘干得精制品1.4g。
包装：药用低密度聚乙烯袋+铝箔袋。
考察条件：40±2℃/75±5％RH。
将实施例1与对比例1进行加速试验1个月对比结果如下表6所示：
表6加速试验1个月对比结果
实验结论：
由表5可知单晶A样品经过40℃加速1个月实验后，外观仍为白色固体，纯度也没有明显变化；对比例1样品发生部分降解，纯度降低明显，因此本发明单晶A的稳定性更好。

Claims (10)

1.一种替比培南匹伏酯的单晶A，其特征在于，晶胞参数：a＝7.7292(10)，b＝7.9892(9)，α＝108.300(7)，β＝92.553(7)，γ＝101.499(8)°。
2.如权利要求1所述的替比培南匹伏酯的单晶A，其特征在于，所述的替比培南匹伏酯的单晶A的1个不对称单位内化学计量式为C22H31N3O6S2，单个分子量为497.62，晶体密度1.292g/cm3。
3.如权利要求1所述的替比培南匹伏酯的单晶A，其特征在于，所述的替比培南匹伏酯的单晶A用X-射线衍射仪收集衍射强度数据，CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径ф＝0.50mm，晶体与CCD探测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：ω扫描，收集总衍射点数为3454个，独立衍射点数为2483个，可观察点数(|F|2≥2σ|F|2)为2392个。
4.如权利要求1所述的替比培南匹伏酯的单晶A，其特征在于，所述的替比培南匹伏酯的单晶A的HPLC图谱如图实施例1所得替比培南匹伏酯单晶A的HPLC图谱所示；MS图谱如图实施例1所得替比培南匹伏酯单晶A的MS图谱所示；HNMR图谱如图实施例1所得替比培南匹伏酯单晶A的HNMR图谱所示；CNMR图谱如图实施例1所得替比培南匹伏酯单晶A的CNMR图谱所示。
5.如权利要求1所述的替比培南匹伏酯的单晶A的制备方法，其特征在于，步骤如下：将替比培南匹伏酯溶于有机溶剂中，真空条件下静置加热除去有机溶剂，得到所述的替比培南匹伏酯的单晶A。
6.如权利要求5所述的替比培南匹伏酯的单晶A的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括异丙醇，乙醇，甲醇，二氯甲烷或氯仿中的一种或几种；进一步优选为异丙醇。
7.如权利要求5所述的替比培南匹伏酯的单晶A的制备方法，其特征在于，所述的真空条件为0～30mmHg；进一步优选5～10mmHg。
8.如权利要求5所述的替比培南匹伏酯的单晶A的制备方法，其特征在于，所述的加热温度为30～80℃，进一步优选40～50℃；所述的静置加热时间为20～24h。
9.如权利要求5所述的替比培南匹伏酯的单晶A的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂与替比培南匹伏酯的体积质量比为10～300mL/g，进一步优选为50～150mL/g。
10.如权利要求5所述的替比培南匹伏酯的单晶A的制备方法，其特征在于，具体制备方法如下：将体积质量比50～150mL/g的异丙醇和替比培南匹伏酯混合，溶清，然后加热至40～50℃，静置，抽真空至5～10mmHg，保持20～24h后，生成无色透明块状晶体即替比培南匹伏酯的单晶A。
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