JPH09241199A - ３−フルオロフェノールの製造方法 - Google Patents
３−フルオロフェノールの製造方法Info
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- JPH09241199A JPH09241199A JP8080767A JP8076796A JPH09241199A JP H09241199 A JPH09241199 A JP H09241199A JP 8080767 A JP8080767 A JP 8080767A JP 8076796 A JP8076796 A JP 8076796A JP H09241199 A JPH09241199 A JP H09241199A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 フッ化水素酸ＨＦによるフッ素原子の危険な
導入法を採用しない点で安全であり、工業的に入手が容
易な原料から簡便にしかも高収率で３−フルオロフェノ
ールを製造することのできる方法を提供する。 【解決手段】 ４−フルオロサリチル酸を塩基の存在下
に脱炭酸反応させることを特徴とする３−フルオロフェ
ノールの製造方法である。尚、４−フルオロサリチル酸
は、特定の溶媒中で、２，４−ジフルオロ安息香酸とア
ルカリ金属水酸化物とを反応させることにより製造して
もよい。 【効果】 従来のような特殊な装置や反応条件を必要と
せず、危険なフッ化水素酸を用いるバルツ−シーマン反
応に拠らないためにフッソ原子の導入に危険がなく、工
業的に安全且つ容易に３−フルオロフェノールが製造可
能になった。従って、本発明は工業的に価値の高い方法
である。
導入法を採用しない点で安全であり、工業的に入手が容
易な原料から簡便にしかも高収率で３−フルオロフェノ
ールを製造することのできる方法を提供する。 【解決手段】 ４−フルオロサリチル酸を塩基の存在下
に脱炭酸反応させることを特徴とする３−フルオロフェ
ノールの製造方法である。尚、４−フルオロサリチル酸
は、特定の溶媒中で、２，４−ジフルオロ安息香酸とア
ルカリ金属水酸化物とを反応させることにより製造して
もよい。 【効果】 従来のような特殊な装置や反応条件を必要と
せず、危険なフッ化水素酸を用いるバルツ−シーマン反
応に拠らないためにフッソ原子の導入に危険がなく、工
業的に安全且つ容易に３−フルオロフェノールが製造可
能になった。従って、本発明は工業的に価値の高い方法
である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医農薬中間体や機
能性材料中間体として有用な３−フルオロフェノールの
工業的な製造方法に関するものである。
能性材料中間体として有用な３−フルオロフェノールの
工業的な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、３−フルオロフェノールは、
（Ａ）３−フルオロアニリンをジアゾ化し、水の存在下
でジアゾニウム塩を加水分解する方法〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．８１，９４（１９５９）〕、
（Ｂ）３−アミノフェノールとフッ化水素酸ＨＦとの、
光分解を利用したバルツ−シーマン反応（Ｃｈｅｍ．Ｌ
ｅｔｔ．，１９９４，１０１１）による方法、（Ｃ）３
−ブロモフルオロベンゼンの銅触媒存在下での水酸化バ
リウムによる加水分解反応（ドイツ特許第３４３０５５
４号）、（Ｄ）３−クロロフルオロベンゼンの銅触媒存
在下での加水分解反応（特開平３−２１３４号公報）、
（Ｅ）４−フルオロ安息香酸を銅触媒存在下で酸素及び
水と反応させる方法（特開昭６１−１７６５４３号公
報）、（Ｆ）フルオロベンゼンをゼオライト触媒存在下
で亜酸化窒素と反応させる方法（特開平２−８５２２３
号公報）等によって製造されていた。
（Ａ）３−フルオロアニリンをジアゾ化し、水の存在下
でジアゾニウム塩を加水分解する方法〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．８１，９４（１９５９）〕、
（Ｂ）３−アミノフェノールとフッ化水素酸ＨＦとの、
光分解を利用したバルツ−シーマン反応（Ｃｈｅｍ．Ｌ
ｅｔｔ．，１９９４，１０１１）による方法、（Ｃ）３
−ブロモフルオロベンゼンの銅触媒存在下での水酸化バ
リウムによる加水分解反応（ドイツ特許第３４３０５５
４号）、（Ｄ）３−クロロフルオロベンゼンの銅触媒存
在下での加水分解反応（特開平３−２１３４号公報）、
（Ｅ）４−フルオロ安息香酸を銅触媒存在下で酸素及び
水と反応させる方法（特開昭６１−１７６５４３号公
報）、（Ｆ）フルオロベンゼンをゼオライト触媒存在下
で亜酸化窒素と反応させる方法（特開平２−８５２２３
号公報）等によって製造されていた。
【０００３】しかしながら、前記の各製造方法は次に述
べるような欠点を有していた。即ち、（Ａ）の方法は、
硫酸等の酸を大量に必要とし、その上、収率が低く、原
料の３−フルオロアニリンの入手も困難であり、又、
（Ｂ）の方法は、工業的な使用には危険なフッ化水素酸
ＨＦを使用し、しかも、光分解を利用したバルツ−シー
マン反応であるため、特殊な反応装置や反応条件が必要
であるという欠点があった。
べるような欠点を有していた。即ち、（Ａ）の方法は、
硫酸等の酸を大量に必要とし、その上、収率が低く、原
料の３−フルオロアニリンの入手も困難であり、又、
（Ｂ）の方法は、工業的な使用には危険なフッ化水素酸
ＨＦを使用し、しかも、光分解を利用したバルツ−シー
マン反応であるため、特殊な反応装置や反応条件が必要
であるという欠点があった。
【０００４】又、（Ｃ）の方法も高圧反応であるため、
特殊な反応装置が必要であるばかりか、原料の３−ブロ
モフルオロベンゼンの入手も困難であり、（Ｄ）の方法
は、脱クロル化反応が起きるために収率が低く、やはり
原料の３−クロロフルオロベンゼンの入手が困難という
難点があった。
特殊な反応装置が必要であるばかりか、原料の３−ブロ
モフルオロベンゼンの入手も困難であり、（Ｄ）の方法
は、脱クロル化反応が起きるために収率が低く、やはり
原料の３−クロロフルオロベンゼンの入手が困難という
難点があった。
【０００５】そして、（Ｅ）の方法は、特殊な反応条件
を必要とし、収率も低く、（Ｆ）の方法は、４００℃近
い高温での反応が必要であり、しかも２位、３位、４位
にフッ素が置換したフルオロフェノールの混合物が生成
し、３−フルオロフェノールの分離が困難であるという
難点が指摘されていた。
を必要とし、収率も低く、（Ｆ）の方法は、４００℃近
い高温での反応が必要であり、しかも２位、３位、４位
にフッ素が置換したフルオロフェノールの混合物が生成
し、３−フルオロフェノールの分離が困難であるという
難点が指摘されていた。
【０００６】以上のように、従来法はいずれも、工業的
規模でしかも安全に３−フルオロフェノールを製造する
方法としては不適当であった。
規模でしかも安全に３−フルオロフェノールを製造する
方法としては不適当であった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、フッ
化水素酸ＨＦによるフッ素原子の危険な導入法を採用し
ない点で安全であり、工業的に入手が容易な原料から簡
便にしかも高収率で３−フルオロフェノールを製造する
ことのできる方法を提供することにある。
化水素酸ＨＦによるフッ素原子の危険な導入法を採用し
ない点で安全であり、工業的に入手が容易な原料から簡
便にしかも高収率で３−フルオロフェノールを製造する
ことのできる方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明は、（１）４−フルオロサリチル酸を塩基の
存在下で脱炭酸反応させることを特徴とする３−フルオ
ロフェノールの製造方法、及び、（２）一般式（１）
に、本発明は、（１）４−フルオロサリチル酸を塩基の
存在下で脱炭酸反応させることを特徴とする３−フルオ
ロフェノールの製造方法、及び、（２）一般式（１）
【化３】 〔式中、Ａは基−ＣＨ2−又は基−ＮＲ’−（式中、
Ｒ’は低級アルキル基を示す。）を示し、Ｒは低級アル
キル基を示し、Ｗは低級アルキル基を示し、ＸはＡが基
−ＣＨ2−の時は水素原子又は低級アルキル基を、Ａが
基−ＮＲ’−の時は低級アルキル基を示す（但し、Ｗ及
びＸは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、−Ｎ
−Ｃ−Ａ−と共に５〜７員環となっても良い。）。〕で
表される化合物、及び、一般式（２）
Ｒ’は低級アルキル基を示す。）を示し、Ｒは低級アル
キル基を示し、Ｗは低級アルキル基を示し、ＸはＡが基
−ＣＨ2−の時は水素原子又は低級アルキル基を、Ａが
基−ＮＲ’−の時は低級アルキル基を示す（但し、Ｗ及
びＸは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、−Ｎ
−Ｃ−Ａ−と共に５〜７員環となっても良い。）。〕で
表される化合物、及び、一般式（２）
【化４】 〔式中、Ｑは基−ＳＯ−又は基−ＳＯ2−を示し、Ｙ及
びＺはそれぞれ独立に低級アルキル基を示す（但し、Ｙ
及びＺは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、基
−ＳＯ−又は基−ＳＯ2−と共に４〜６員環となっても
良い。）。〕で表される化合物の中から選ばれた少なく
とも１種を溶媒として、２，４−ジフルオロ安息香酸と
アルカリ金属水酸化物とを反応させることにより、４−
フルオロサリチル酸を製造し、この４−フルオロサリチ
ル酸を塩基の存在下で脱炭酸反応させることを特徴とす
る３−フルオロフェノールの製造方法を提供する。
びＺはそれぞれ独立に低級アルキル基を示す（但し、Ｙ
及びＺは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、基
−ＳＯ−又は基−ＳＯ2−と共に４〜６員環となっても
良い。）。〕で表される化合物の中から選ばれた少なく
とも１種を溶媒として、２，４−ジフルオロ安息香酸と
アルカリ金属水酸化物とを反応させることにより、４−
フルオロサリチル酸を製造し、この４−フルオロサリチ
ル酸を塩基の存在下で脱炭酸反応させることを特徴とす
る３−フルオロフェノールの製造方法を提供する。
【０００９】即ち、本発明者らは、従来法の問題点を解
決するために鋭意研究を重ねた結果、意外にも、４−フ
ルオロサリチル酸を塩基の存在下に脱炭酸反応にするこ
とにより、高収率で３−フルオロフェノールが得られる
こと、及び、前記４−フルオロサリチル酸は、特定の非
プロトン性極性溶媒中で、２，４−ジフルオロ安息香酸
とアルカリ金属水酸化物とを反応させ、２位のフッ素原
子を選択的にヒドロキシル化することにより製造し得る
ことを見出し、本発明を完成したものである。
決するために鋭意研究を重ねた結果、意外にも、４−フ
ルオロサリチル酸を塩基の存在下に脱炭酸反応にするこ
とにより、高収率で３−フルオロフェノールが得られる
こと、及び、前記４−フルオロサリチル酸は、特定の非
プロトン性極性溶媒中で、２，４−ジフルオロ安息香酸
とアルカリ金属水酸化物とを反応させ、２位のフッ素原
子を選択的にヒドロキシル化することにより製造し得る
ことを見出し、本発明を完成したものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】以下、本発明方法について詳細に
説明する。
説明する。
【００１１】本発明の第一の方法は、４−フルオロサリ
チル酸を無溶媒又は溶媒の存在下、塩基の存在下で加熱
することにより、３−フルオロフェノールを生成させる
ものである。
チル酸を無溶媒又は溶媒の存在下、塩基の存在下で加熱
することにより、３−フルオロフェノールを生成させる
ものである。
【００１２】上記塩基としては、有機塩基又は無機塩基
を用いることができ、有機塩基としては、例えば第三級
アミン（［Ｎ］−Ｈを有しない含窒素有機塩基であり、
広義の第三級アミンを意味する。）、具体的にはピリジ
ン類〔例えばピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）等〕、キノリン類（例えばキ
ノリン等）、トリアルキルアミン類（例えばトリエチル
アミン、トリオクチルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルア
ニリン類（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン）等を挙げ
ることができる。
を用いることができ、有機塩基としては、例えば第三級
アミン（［Ｎ］−Ｈを有しない含窒素有機塩基であり、
広義の第三級アミンを意味する。）、具体的にはピリジ
ン類〔例えばピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）等〕、キノリン類（例えばキ
ノリン等）、トリアルキルアミン類（例えばトリエチル
アミン、トリオクチルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルア
ニリン類（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン）等を挙げ
ることができる。
【００１３】尚、有機塩基の使用量としては、４−フル
オロサリチル酸１モルを基準として、０．０１〜５０モ
ル、好ましくは０．１〜２０モルである。
オロサリチル酸１モルを基準として、０．０１〜５０モ
ル、好ましくは０．１〜２０モルである。
【００１４】又、無機塩基としては、アルカリ金属及び
アルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩が使用可能であ
り、具体的には、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の
水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム等を、又アルカリ金属、アルカリ
土類金属の炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸バリウム等をそれぞれ例示することがで
きる。
アルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩が使用可能であ
り、具体的には、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の
水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム等を、又アルカリ金属、アルカリ
土類金属の炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸バリウム等をそれぞれ例示することがで
きる。
【００１５】尚、無機塩基の使用量としては、４−フル
オロサリチル酸１モルを基準として、０．０１〜５モ
ル、好ましくは０．１〜２モルである。
オロサリチル酸１モルを基準として、０．０１〜５モ
ル、好ましくは０．１〜２モルである。
【００１６】塩基としては有機塩基の使用が好ましく、
中でもキノリン、トリオクチルアミン或いは４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの使用が好ましい結果を
与える。
中でもキノリン、トリオクチルアミン或いは４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの使用が好ましい結果を
与える。
【００１７】又、本発明の第一の方法は、無溶媒でも差
し支えなく進行するが、溶媒を使用する場合は、４−フ
ルオロサリチル酸と副反応を起こさない等、本反応に不
活性なものであればよく、例えば非プロトン性極性溶
媒、具体的には、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭ
Ｐ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭ
Ｉ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、テ
トラメチレンスルホン等を使用できる溶媒として例示す
ることができる。
し支えなく進行するが、溶媒を使用する場合は、４−フ
ルオロサリチル酸と副反応を起こさない等、本反応に不
活性なものであればよく、例えば非プロトン性極性溶
媒、具体的には、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭ
Ｐ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭ
Ｉ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、テ
トラメチレンスルホン等を使用できる溶媒として例示す
ることができる。
【００１８】又、芳香族炭化水素、芳香族ハロゲン化炭
化水素、具体的には、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等も使用
できる溶媒として例示することができる。
化水素、具体的には、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等も使用
できる溶媒として例示することができる。
【００１９】更に、本発明の第一の方法にあっては、前
述の有機塩基を、上記反応における塩基と溶媒とを兼ね
るものとして用いても差し支えない。
述の有機塩基を、上記反応における塩基と溶媒とを兼ね
るものとして用いても差し支えない。
【００２０】尚、溶媒の使用量としては、４−フルオロ
サリチル酸１モルに対し、０．３〜３１、好ましくは
０．５〜２１という範囲を例示することができる。
サリチル酸１モルに対し、０．３〜３１、好ましくは
０．５〜２１という範囲を例示することができる。
【００２１】又、反応温度は、例えば１５０〜２３０℃
の範囲で、反応時間は、通常１〜２０時間、好ましくは
２〜１５時間である。
の範囲で、反応時間は、通常１〜２０時間、好ましくは
２〜１５時間である。
【００２２】上記のような反応で生成した３−フルオロ
フェノールは、反応に用いた溶媒に応じて、例えば反応
液を酸洗浄した後、分離した有機層を濃縮或いは精留す
る方法や、反応液を酸析した後、溶媒抽出して得た有機
層を濃縮或いは精留する方法等によって取り出すことが
できる。
フェノールは、反応に用いた溶媒に応じて、例えば反応
液を酸洗浄した後、分離した有機層を濃縮或いは精留す
る方法や、反応液を酸析した後、溶媒抽出して得た有機
層を濃縮或いは精留する方法等によって取り出すことが
できる。
【００２３】尚、本発明の第一の方法による４−フルオ
ロサリチル酸の脱炭酸は、常圧、加圧、減圧の何れの条
件下で実施しても差し支え無い。
ロサリチル酸の脱炭酸は、常圧、加圧、減圧の何れの条
件下で実施しても差し支え無い。
【００２４】本発明方法で用いる４−フルオロサリチル
酸は、４−フルオロ−２−ヒドロキシトルエンの酸化
（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．，ｖｏｌ．６０，１６３８）等
の種々の方法によっても製造できるが、前記一般式
（１）で表される化合物及び前記一般式（２）で表され
る化合物の中から選ばれた少なくとも１種を溶媒とし
て、２，４−ジフルオロ安息香酸とアルカリ金属水酸化
物を反応させて製造することが好ましい。
酸は、４−フルオロ−２−ヒドロキシトルエンの酸化
（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．，ｖｏｌ．６０，１６３８）等
の種々の方法によっても製造できるが、前記一般式
（１）で表される化合物及び前記一般式（２）で表され
る化合物の中から選ばれた少なくとも１種を溶媒とし
て、２，４−ジフルオロ安息香酸とアルカリ金属水酸化
物を反応させて製造することが好ましい。
【００２５】２，４−ジフルオロ安息香酸とアルカリ金
属水酸化物との反応に溶媒として使用し得る化合物とし
ては、まず、一般式（１）
属水酸化物との反応に溶媒として使用し得る化合物とし
ては、まず、一般式（１）
【化５】 〔式中、Ａは基−ＣＨ2−又は基−ＮＲ’−（式中、
Ｒ’は低級アルキル基を示す。）を示し、Ｒは低級アル
キル基を示し、Ｗは低級アルキル基を示し、ＸはＡが基
−ＣＨ2−の時は水素原子又は低級アルキル基を、Ａが
基−ＮＲ’−の時は低級アルキル基を示す（但し、Ｗ及
びＸは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、−Ｎ
−Ｃ−Ａ−と共に５〜７員環となっても良い。）。〕で
表されるものを挙げることができる。
Ｒ’は低級アルキル基を示す。）を示し、Ｒは低級アル
キル基を示し、Ｗは低級アルキル基を示し、ＸはＡが基
−ＣＨ2−の時は水素原子又は低級アルキル基を、Ａが
基−ＮＲ’−の時は低級アルキル基を示す（但し、Ｗ及
びＸは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、−Ｎ
−Ｃ−Ａ−と共に５〜７員環となっても良い。）。〕で
表されるものを挙げることができる。
【００２６】ここで、上記一般式（１）において、置換
基Ｒ、Ｒ’、Ｗ、及びＸで示される低級アルキル基と
は、それぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基、具体
的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等である。
基Ｒ、Ｒ’、Ｗ、及びＸで示される低級アルキル基と
は、それぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基、具体
的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等である。
【００２７】又、置換基Ｗ及びＸが互いに結合して形成
される低級アルキレン基とは、炭素数２〜４のアルキレ
ン基、具体的には例えばエチレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基等である。
される低級アルキレン基とは、炭素数２〜４のアルキレ
ン基、具体的には例えばエチレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基等である。
【００２８】２，４−ジフルオロ安息香酸とアルカリ金
属水酸化物との反応に溶媒として使用し得る化合物とし
ては、次に、一般式（２）
属水酸化物との反応に溶媒として使用し得る化合物とし
ては、次に、一般式（２）
【化６】 〔式中、Ｑは基−ＳＯ−又は基−ＳＯ2−を示し、Ｙ及
びＺはそれぞれ独立に低級アルキル基を示す（但し、Ｙ
及びＺは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、基
−ＳＯ−又は基−ＳＯ2−と共に４〜６員環となっても
良い。）。〕で表されるものを挙げることができる。
びＺはそれぞれ独立に低級アルキル基を示す（但し、Ｙ
及びＺは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、基
−ＳＯ−又は基−ＳＯ2−と共に４〜６員環となっても
良い。）。〕で表されるものを挙げることができる。
【００２９】ここで、一般式（２）において、置換基Ｙ
及びＺで示される低級アルキル基とは、それぞれ独立
に、炭素数１〜４のアルキル基、具体的には例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基等である。
及びＺで示される低級アルキル基とは、それぞれ独立
に、炭素数１〜４のアルキル基、具体的には例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基等である。
【００３０】又、置換基Ｙ及びＺが互いに結合して形成
される低級アルキレン基とは、炭素数３〜５のアルキレ
ン基、具体的には例えばトリメチレン基、テトラメチレ
ン基、ペンタメチレン基等である。
される低級アルキレン基とは、炭素数３〜５のアルキレ
ン基、具体的には例えばトリメチレン基、テトラメチレ
ン基、ペンタメチレン基等である。
【００３１】上記一般式（１）で表される化合物又は一
般式（２）で表される化合物の中でも、２，４−ジフル
オロ安息香酸とアルカリ金属水酸化物との反応の溶媒と
して好ましい化合物としては、例えば１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリド
ン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、１，１，３，３，−テ
トラメチルウレア、テトラメチレンスルホンやジメチル
スルホン等を挙げることができ、これらの化合物は、単
独で或いは適宜に混合して使用することができる。
般式（２）で表される化合物の中でも、２，４−ジフル
オロ安息香酸とアルカリ金属水酸化物との反応の溶媒と
して好ましい化合物としては、例えば１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリド
ン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、１，１，３，３，−テ
トラメチルウレア、テトラメチレンスルホンやジメチル
スルホン等を挙げることができ、これらの化合物は、単
独で或いは適宜に混合して使用することができる。
【００３２】溶媒としての上記化合物の使用量は、反応
時の攪拌が可能な量以上あれば差し支えないが、通常は
２，４−ジフルオロ安息香酸１モルに対し、０．１〜６
１、好ましくは０．３〜３１という範囲を例示すること
ができる。
時の攪拌が可能な量以上あれば差し支えないが、通常は
２，４−ジフルオロ安息香酸１モルに対し、０．１〜６
１、好ましくは０．３〜３１という範囲を例示すること
ができる。
【００３３】上記方法による４−フルオロサリチル酸の
製造において用いるアルカリ金属水酸化物としては、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を
例示することができるが、中でも水酸化ナトリウム、水
酸化リチウムが好ましい。
製造において用いるアルカリ金属水酸化物としては、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を
例示することができるが、中でも水酸化ナトリウム、水
酸化リチウムが好ましい。
【００３４】尚、アルカリ金属水酸化物の使用量は、
２，４−ジフルオロ安息香酸１モルに対し２〜６モル、
好ましくは３〜５モルの範囲であれば良い。
２，４−ジフルオロ安息香酸１モルに対し２〜６モル、
好ましくは３〜５モルの範囲であれば良い。
【００３５】上記反応の反応温度としては、溶媒の沸点
以下の温度範囲で任意に選択できるが、好ましくは８０
〜２００℃、更に好ましくは１００〜１５０℃という範
囲を例示することができる。
以下の温度範囲で任意に選択できるが、好ましくは８０
〜２００℃、更に好ましくは１００〜１５０℃という範
囲を例示することができる。
【００３６】上記反応の反応時間は、通常２〜１２時間
程度であり、又、反応時の圧力は、常圧、加圧、減圧の
いずれでも差し支えないが、通常は常圧で行う。
程度であり、又、反応時の圧力は、常圧、加圧、減圧の
いずれでも差し支えないが、通常は常圧で行う。
【００３７】４−フルオロサリチル酸は、反応終了後の
反応液から一般的な取り出し方法、例えば反応終了後の
反応液を酸析した後、濾過することによって、或いは、
溶媒抽出した後に抽出溶媒を濃縮することによって取り
出すことができ、又、反応終了時、生成している目的物
のアルカリ金属塩を濾過して溶媒と分離した後、これを
酸析することによって取り出すこともできる。
反応液から一般的な取り出し方法、例えば反応終了後の
反応液を酸析した後、濾過することによって、或いは、
溶媒抽出した後に抽出溶媒を濃縮することによって取り
出すことができ、又、反応終了時、生成している目的物
のアルカリ金属塩を濾過して溶媒と分離した後、これを
酸析することによって取り出すこともできる。
【００３８】得られた４−フルオロサリチル酸は、精製
することなく、或いは、アルコール−水混合溶媒などで
再結晶することによって精製してから、本発明の第一の
方法に従って、３−フルオロフェノールの製造原料とす
ることが可能であり、本発明の第二の方法は、このよう
に、特定の溶媒中で、２，４−ジフルオロ安息香酸とア
ルカリ金属水酸化物とを反応させることにより、４−フ
ルオロサリチル酸を得て、得られた、４−フルオロサリ
チル酸を塩基の存在下に脱炭酸反応させるものである。
することなく、或いは、アルコール−水混合溶媒などで
再結晶することによって精製してから、本発明の第一の
方法に従って、３−フルオロフェノールの製造原料とす
ることが可能であり、本発明の第二の方法は、このよう
に、特定の溶媒中で、２，４−ジフルオロ安息香酸とア
ルカリ金属水酸化物とを反応させることにより、４−フ
ルオロサリチル酸を得て、得られた、４−フルオロサリ
チル酸を塩基の存在下に脱炭酸反応させるものである。
【００３９】尚、４−フルオロサリチル酸の製造原料と
して用いる２，４−ジフルオロ安息香酸は、例えば入手
容易な２，４−ジクロロ安息香酸クロリドとフッ化カリ
ウムとを反応させることにより得られる２，４−ジフル
オロ安息香酸フロリドを加水分解する方法等により、容
易且つ収率よく製造することができる。
して用いる２，４−ジフルオロ安息香酸は、例えば入手
容易な２，４−ジクロロ安息香酸クロリドとフッ化カリ
ウムとを反応させることにより得られる２，４−ジフル
オロ安息香酸フロリドを加水分解する方法等により、容
易且つ収率よく製造することができる。
【００４０】
【実施例】以下、実施例及び比較例により本発明を更に
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００４１】（４−フルオロサリチル酸の製造） 製造例１ 温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた１ｌの四径フラス
コに、２，４−ジフルオロ安息香酸３１．６ｇ（０．２
モル）、粉状の９９％水酸化ナトリウム３２．３ｇ
（０．８モル）、及び、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン４００ｍｌを仕込み、１３０℃で４時間攪拌
し、反応させた。反応終了後、減圧下で１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノンを３００ｍｌを回収した後、
残りの反応液を、３％塩酸２．５ｌに室温で滴下した。
得られた結晶をろ過、水洗、乾燥し、４−フルオロサリ
チル酸２９．７ｇを得た。単離収率は９５．２％（２，
４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
コに、２，４−ジフルオロ安息香酸３１．６ｇ（０．２
モル）、粉状の９９％水酸化ナトリウム３２．３ｇ
（０．８モル）、及び、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン４００ｍｌを仕込み、１３０℃で４時間攪拌
し、反応させた。反応終了後、減圧下で１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノンを３００ｍｌを回収した後、
残りの反応液を、３％塩酸２．５ｌに室温で滴下した。
得られた結晶をろ過、水洗、乾燥し、４−フルオロサリ
チル酸２９．７ｇを得た。単離収率は９５．２％（２，
４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
【００４２】製造例２ １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４００ｍｌの
代わりに１−メチル−２−ピロリドン４００ｍｌを用い
た以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、
４−フルオロサリチル酸２９．４ｇを得た。単離収率は
９４．２％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であっ
た。
代わりに１−メチル−２−ピロリドン４００ｍｌを用い
た以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、
４−フルオロサリチル酸２９．４ｇを得た。単離収率は
９４．２％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であっ
た。
【００４３】製造例３ １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４００ｍｌの
代わりに１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン４００ｍｌを用いた以
外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、４−
フルオロサリチル酸２６．９ｇを得た。単離収率は８
６．２％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であっ
た。
代わりに１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン４００ｍｌを用いた以
外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、４−
フルオロサリチル酸２６．９ｇを得た。単離収率は８
６．２％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であっ
た。
【００４４】製造例４ １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４００ｍｌの
代わりにジメチルスルホキシド４００ｍｌを用いた以外
は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、４−フ
ルオロサリチル酸２９．５ｇを得た。単離収率は９４．
５％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
代わりにジメチルスルホキシド４００ｍｌを用いた以外
は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、４−フ
ルオロサリチル酸２９．５ｇを得た。単離収率は９４．
５％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
【００４５】製造例５ 粉状の９９％水酸化ナトリウム３２．３ｇ（０．８モ
ル）の代わりに、粒状の９５％水酸化ナトリウム３３．
７ｇ（０．８モル）を用いた以外は、実施例１と同様の
操作を行った。その結果、４−フルオロサリチル酸２
８．５ｇを得た。単離は収率９１．３％（２，４−ジフ
ルオロ安息香酸基準）であった。
ル）の代わりに、粒状の９５％水酸化ナトリウム３３．
７ｇ（０．８モル）を用いた以外は、実施例１と同様の
操作を行った。その結果、４−フルオロサリチル酸２
８．５ｇを得た。単離は収率９１．３％（２，４−ジフ
ルオロ安息香酸基準）であった。
【００４６】製造例６ 粉状の９９％水酸化ナトリウム３２．３ｇ（０．８モ
ル）の代わりに、４８％水酸化ナトリウム水溶液６６．
７ｇ（０．８モル）を用いた以外は、実施例１と同様の
操作を行った。その結果、４−フルオロサリチル酸２
６．５ｇを得た。単離収率は８４．９％（２，４−ジフ
ルオロ安息香酸基準）であった。
ル）の代わりに、４８％水酸化ナトリウム水溶液６６．
７ｇ（０．８モル）を用いた以外は、実施例１と同様の
操作を行った。その結果、４−フルオロサリチル酸２
６．５ｇを得た。単離収率は８４．９％（２，４−ジフ
ルオロ安息香酸基準）であった。
【００４７】製造例７ 粉状の９９％水酸化ナトリウム３２．３ｇ（０．８モ
ル）の代わりに、水酸化リチウム１９．２ｇ（０．８モ
ル）を用いた以外は、実施例２と同様の操作を行った。
その結果、４−フルオロサリチル酸２３．９ｇを得た。
単離は収率７６．７％（２，４−ジフルオロ安息香酸基
準）であった。
ル）の代わりに、水酸化リチウム１９．２ｇ（０．８モ
ル）を用いた以外は、実施例２と同様の操作を行った。
その結果、４−フルオロサリチル酸２３．９ｇを得た。
単離は収率７６．７％（２，４−ジフルオロ安息香酸基
準）であった。
【００４８】製造例８ 粉状の９９％水酸化ナトリウム３２．３ｇ（０．８モ
ル）の代わりに、水酸化リチウム一水和物３３．６ｇ
（０．８モル）を用い、反応温度を１４５℃にした以外
は、実施例１と同機の操作を行った。その結果、４−フ
ルオロサリチル酸２４．２ｇを得た。単離収率は７７．
５％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
ル）の代わりに、水酸化リチウム一水和物３３．６ｇ
（０．８モル）を用い、反応温度を１４５℃にした以外
は、実施例１と同機の操作を行った。その結果、４−フ
ルオロサリチル酸２４．２ｇを得た。単離収率は７７．
５％（２，４−ジフルオロ安息香酸基準）であった。
【００４９】製造例９〜１２ 溶媒の種類、反応温度、反応時間を変え、実施例１と同
様の操作を行って４−フルオロサリチル酸を製造した。
反応終了後の反応液を分析した結果を〔表１〕に示す。
様の操作を行って４−フルオロサリチル酸を製造した。
反応終了後の反応液を分析した結果を〔表１〕に示す。
【００５０】
【表１】
【００５１】製造例１３ 温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた１００ｍｌの四径
フラスコに２，４−ジフルオロ安息香酸３．１６ｇ
（０．０２モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液６．
６７ｇ（０．０８モル）、水４０ｍｌを仕込み、加熱還
流下で１０時間反応させたが、以下に示す反応終了後の
反応液の高速液体クロマトグラフィーによる分析結果
（全面積％値）に明らかなように、４−フルオロサリチ
ル酸の生成は少なかった。 ２，４−ジフルオロ安息香酸 ８２．１％ ２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸 １２．６％ ４−フルオロサリチル酸 ３．２％
フラスコに２，４−ジフルオロ安息香酸３．１６ｇ
（０．０２モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液６．
６７ｇ（０．０８モル）、水４０ｍｌを仕込み、加熱還
流下で１０時間反応させたが、以下に示す反応終了後の
反応液の高速液体クロマトグラフィーによる分析結果
（全面積％値）に明らかなように、４−フルオロサリチ
ル酸の生成は少なかった。 ２，４−ジフルオロ安息香酸 ８２．１％ ２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸 １２．６％ ４−フルオロサリチル酸 ３．２％
【００５２】（３−フルオロフェノールの製造） 実施例１ 温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた５０ｍｌの四径フ
ラスコに４−フルオロサリチル酸３．１２ｇ（０．０２
モル）、トリクロロベンゼン４０ｍｌ、キノリン５．１
７ｇ（０．０４モル）を仕込み、２１０℃で４時間反応
させた。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーによ
る絶対検量線法分析を行ったところ、３−フルオロフェ
ノールが９５．０％生成していた。（４−フルオロサリ
チル酸基準）。
ラスコに４−フルオロサリチル酸３．１２ｇ（０．０２
モル）、トリクロロベンゼン４０ｍｌ、キノリン５．１
７ｇ（０．０４モル）を仕込み、２１０℃で４時間反応
させた。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーによ
る絶対検量線法分析を行ったところ、３−フルオロフェ
ノールが９５．０％生成していた。（４−フルオロサリ
チル酸基準）。
【００５３】実施例２〜４ ４−フルオロサリチル酸を各々３．１２ｇ（０．０２モ
ル）用い、塩基の種類及び塩基の４−フルオロサリチル
酸に対するモル比、溶媒の種類（使用量４０ｍｌ；４−
フルオロサリチル酸１モルに対し２ｌとなる割合）、反
応温度、反応時間を以下の表２に示すように変えた以外
は、実施例１と同様にして４−フルオロサリチル酸の脱
炭酸反応を行ない、３−フルオロフェノールを製造し
た。反応終了後の反応液の高速液体クロマトグラフィー
分析結果を表２に示す。
ル）用い、塩基の種類及び塩基の４−フルオロサリチル
酸に対するモル比、溶媒の種類（使用量４０ｍｌ；４−
フルオロサリチル酸１モルに対し２ｌとなる割合）、反
応温度、反応時間を以下の表２に示すように変えた以外
は、実施例１と同様にして４−フルオロサリチル酸の脱
炭酸反応を行ない、３−フルオロフェノールを製造し
た。反応終了後の反応液の高速液体クロマトグラフィー
分析結果を表２に示す。
【００５４】
【表２】
【００５５】実施例５ 製造例１で得られた４−フルオロサリチル酸２９．７ｇ
（０．１９モル）を、塩基と溶媒を兼ねるキノリン２０
０ｇ（１．５５モル）と共に、温度計、攪拌機、還流冷
却器を備えた５００ｍｌの四径フラスコに仕込み、２０
０℃で４時間反応させた。反応終了後、高速液体クロマ
トグラフィーによる絶対検量線法分析を行ったところ、
３−フルオロフェノールが９７．１％生成していた。更
に、反応液を氷浴中で冷却し、１０％塩酸水溶液１ｌを
加え酸性にした後、酢酸エチル５００ｍｌで抽出した。
尚、水層は再度２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、先の
酢酸エチル抽出液と合わせた。合わせた酢酸エチル層を
１０％塩酸水溶液１００ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。最後に精留することにより、精製
３−フルオロフェノールを１９．１ｇ得た。単離収率
は、８５．２％であった（２，４−ジフルオロ安息香酸
基準）。
（０．１９モル）を、塩基と溶媒を兼ねるキノリン２０
０ｇ（１．５５モル）と共に、温度計、攪拌機、還流冷
却器を備えた５００ｍｌの四径フラスコに仕込み、２０
０℃で４時間反応させた。反応終了後、高速液体クロマ
トグラフィーによる絶対検量線法分析を行ったところ、
３−フルオロフェノールが９７．１％生成していた。更
に、反応液を氷浴中で冷却し、１０％塩酸水溶液１ｌを
加え酸性にした後、酢酸エチル５００ｍｌで抽出した。
尚、水層は再度２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、先の
酢酸エチル抽出液と合わせた。合わせた酢酸エチル層を
１０％塩酸水溶液１００ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。最後に精留することにより、精製
３−フルオロフェノールを１９．１ｇ得た。単離収率
は、８５．２％であった（２，４−ジフルオロ安息香酸
基準）。
【００５６】比較例１ ４−フルオロサリチル酸３．１２ｇ（０．０２モル）に
７５％硫酸２０．０ｇ（０．１５モル）を加え、環流下
で１４時間反応させたところ、反応系はタール化した。
７５％硫酸２０．０ｇ（０．１５モル）を加え、環流下
で１４時間反応させたところ、反応系はタール化した。
【００５７】
【発明の効果】本発明方法によれば、従来のような特殊
な装置や反応条件を必要とせず、危険なフッ化水素酸を
用いるバルツ−シーマン反応に拠らないためにフッ素原
子の導入に危険がなく、工業的に安全且つ容易に３−フ
ルオロフェノールが製造可能になった。
な装置や反応条件を必要とせず、危険なフッ化水素酸を
用いるバルツ−シーマン反応に拠らないためにフッ素原
子の導入に危険がなく、工業的に安全且つ容易に３−フ
ルオロフェノールが製造可能になった。
【００５８】又、４−フルオロサリチル酸は、工業的に
入手容易な２，４−ジフルオロ安息香酸の２位のフッ素
原子の選択的なヒドロキシル化により、高収率で工業的
にも安全で、工程数も短く容易に製造でき、従って、本
発明方法は３−フルオロフェノールの製法として工業的
に価値の高い方法である。
入手容易な２，４−ジフルオロ安息香酸の２位のフッ素
原子の選択的なヒドロキシル化により、高収率で工業的
にも安全で、工程数も短く容易に製造でき、従って、本
発明方法は３−フルオロフェノールの製法として工業的
に価値の高い方法である。
Claims (5)
- 【請求項１】 ４−フルオロサリチル酸を塩基の存在下
で脱炭酸反応させることを特徴とする３−フルオロフェ
ノールの製造方法。 - 【請求項２】 塩基は、キノリン、トリオクチルアミン
及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを含む有
機塩基である請求項１に記載の３−フルオロフェノール
の製造方法。 - 【請求項３】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ａは基−ＣＨ2−又は基−ＮＲ’−（式中、
Ｒ’は低級アルキル基を示す。）を示し、Ｒは低級アル
キル基を示し、Ｗは低級アルキル基を示し、ＸはＡが基
−ＣＨ2−の時は水素原子又は低級アルキル基を、Ａが
基−ＮＲ’−の時は低級アルキル基を示す（但し、Ｗ及
びＸは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、−Ｎ
−Ｃ−Ａ−と共に５〜７員環となっても良い。）。〕で
表される化合物、及び、一般式（２） 【化２】 〔式中、Ｑは基−ＳＯ−又は基−ＳＯ2−を示し、Ｙ及
びＺはそれぞれ独立に低級アルキル基を示す（但し、Ｙ
及びＺは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、基
−ＳＯ−又は基−ＳＯ2−と共に４〜６員環となっても
良い。）。〕で表される化合物の中から選ばれた少なく
とも１種を溶媒として、２，４−ジフルオロ安息香酸と
アルカリ金属水酸化物とを反応させることにより、４−
フルオロサリチル酸を製造し、この４−フルオロサリチ
ル酸を塩基の存在下で脱炭酸反応させることを特徴とす
る３−フルオロフェノールの製造方法。 - 【請求項４】 塩基は、キノリン、トリオクチルアミン
及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを含む有
機塩基である請求項３に記載の３−フルオロフェノール
の製造方法。 - 【請求項５】 アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリ
ウム又は水酸化リチウムである請求項３に記載の３−フ
ルオロフェノールの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08076796A JP3891501B2 (ja) | 1996-03-07 | 1996-03-07 | ３−フルオロフェノールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08076796A JP3891501B2 (ja) | 1996-03-07 | 1996-03-07 | ３−フルオロフェノールの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09241199A true JPH09241199A (ja) | 1997-09-16 |
| JP3891501B2 JP3891501B2 (ja) | 2007-03-14 |
Family
ID=13727581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08076796A Expired - Fee Related JP3891501B2 (ja) | 1996-03-07 | 1996-03-07 | ３−フルオロフェノールの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3891501B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0894784A1 (en) * | 1996-10-18 | 1999-02-03 | IHARA CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltd. | 4-fluorosalicylic acid derivatives and process for producing the same |
| WO2021191832A1 (en) * | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Process for the preparation of propofol |
-
1996
- 1996-03-07 JP JP08076796A patent/JP3891501B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0894784A1 (en) * | 1996-10-18 | 1999-02-03 | IHARA CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltd. | 4-fluorosalicylic acid derivatives and process for producing the same |
| EP0894784A4 (en) * | 1996-10-18 | 1999-12-01 | Ihara Chemical Ind Co | 4-FLUORSALICYLIC ACID DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| WO2021191832A1 (en) * | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Process for the preparation of propofol |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3891501B2 (ja) | 2007-03-14 |
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