JP4316384B2 - ヘテロアリール置換アミノシクロヘキサン誘導体 - Google Patents
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Description
Uは、O又は孤立電子対であり、
Vは、単結合、O、S、−CH=CH−CH2−O−、−CH=CH−又は−C≡C−であり、
m及びnは、互いに独立して、0〜7であり、そしてm+nは、0〜7であるが、但し、VがO又はSである場合、mは0ではなく、
oは、0〜2であり、
A1は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル又は低級アルケニルであり、
A2は、場合によりR1で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル又は低級アルケニルであるか、或いは
A1及びA2は、互いに結合して環を形成し、そして−A1−A2−は、場合によりR1で置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレン(ここで−A1−A2−の−CH2−基の1個が、場合によりNR2、S又はOで置換されうる)であり、
A3及びA4は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか、或いは
A3及びA4は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−A3−A4−は、−(CH2)2-5−であり、
A5は、水素、低級アルキル又は低級アルケニルであり、
A6は、場合により、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、チオ−低級アルコキシ、シクロアルキル、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、シアノ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル並びにトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、
R1は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、CN、N(R3,R4)又はチオ−低級アルコキシであり、
R2、R3及びR4は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、及び
薬学的に許容されうるその塩に関する(但し、式(I)の化合物は、トランス−〔4−(2−ジプロピルアミノ−エチル)−シクロヘキシル〕−ピリミジン−2−イル−アミンではない)。
Uは、O又は孤立電子対であり、
Vは、単結合、O、S、−CH=CH−CH2−O−、−CH=CH−又は−C≡C−であり、
m及びnは、互いに独立して、0〜7であり、そしてm+nは、0〜7であるが、VがO又はSである場合、mは0ではなく、
oは、0〜2であり、
A1は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル又は低級アルケニルであり、
A2は、場合によりR1で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル又は低級アルケニルであるか、或いは
A1及びA2は、互いに結合して環を形成し、そして−A1−A2−は、場合によりR1で置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレン(ここで−A1−A2−の−CH2−基の1個が、場合によりNR2、S又はOで置換されうる)であり、
A3及びA4は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか、或いは
A3及びA4は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−A3−A4−は、−(CH2)2-5−であり、
A5は、水素、低級アルキル又は低級アルケニルであり、
A6は、場合により、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、チオ−低級アルコキシ、シクロアルキル、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、シアノ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル並びにトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、
R1は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、CN、N(R3,R4)又はチオ−低級アルコキシであり、
R2、R3及びR4は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩(但し、式(I)の化合物は、トランス−〔4−(2−ジプロピルアミノ−エチル)−シクロヘキシル〕−ピリミジン−2−イル−アミンではない)に関する。
トランス−{4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−シクロヘキシル}−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−{4−〔3−(メチル−プロピル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−シクロヘキシル}−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ)−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(4−{3−〔エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ〕−プロパ−1−イニル}−シクロヘキシル)−メチル−アミン、
トランス−{4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロピル〕−シクロヘキシル}−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−{4−〔3−(メチル−プロピル−アミノ)−プロピル〕−シクロヘキシル}−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ)−プロピル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−(4−{3−〔エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ〕−プロピル}−シクロヘキシル)−メチル−アミン、
トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−ピリミジン−2−イル−アミン、
トランス−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ)−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ)−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ)−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−ピリジン−2−イル−アミン、
トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−ピラジン−2−イル−アミン、
トランス−〔2−〔(3−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イニル)−エチル−アミノ〕−エタノール〕、
トランス−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(3−ピペリジン−1−イル−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−アミン〕、
トランス−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジエチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン〕、
トランス−2−〔(3−{4−〔(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イニル)−エチル−アミノ〕−エタノール、
トランス−2−〔(3−{4−〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イニル)−エチル−アミノ〕−エタノール、
トランス−2−〔(3−{4−〔(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イニル)−エチル−アミノ〕−エタノール、
トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−(5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−(5−チオフェン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
トランス−6−(メチル−{4−〔3−(メチル−プロピル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−シクロヘキシル}−アミノ)−ニコチノニトリル、
トランス−6−{メチル−〔4−(3−ピペリジン−1−イル−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−アミノ}−ニコチノニトリル、
トランス−6−{〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミノ}−ニコチノニトリル、
トランス−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(3−ピペリジン−1−イル−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(4−ジメチルアミノ−ブタ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−〔4−(3−ピペリジン−1−イル−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−アミン〕、
トランス−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(3−ピペリジン−1−イル−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔2−(4−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(4−ピペリジン−1−イル−ブタ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−(2E)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(4−ジメチルアミノ−ブタ−2−エニルオキシ)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−(2E)−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−エニルオキシ)−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−〔4−(3−ピロリジン−1−イル−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(4−ピペリジン−1−イル−ブチル)−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−アミン、
トランス−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−{4−〔3−(メチル−プロピル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−シクロヘキシル}−アミン、
トランス−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−〔4−(3−ジエチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−〔4−(4−ジメチルアミノ−ブタ−2−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−〔4−(4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−イニル)−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(4−ジメチルアミノ−ブタ−2−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(4−ピペリジン−1−イル−ブタ−2−イニル)−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔2−(4−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−メチル−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−アミン、
トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−アミン、
トランス−2−〔エチル−(3−{4−〔メチル−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イニル)−アミノ〕−エタノール、
トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン、
トランス−2−{〔3−(4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニル〕−エチル−アミノ}−エタノール、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(3−ピペリジン−1−イル−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシルメチル〕−アミン、
トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシルメチル〕−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミン、
トランス−2−{エチル−〔3−(4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニル〕−アミノ}−エタノール、
トランス(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(3−ピペリジン−1−イル−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシルメチル〕−アミン、
トランス−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン、
トランス−2−{〔3−(4−{〔(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニル〕−エチル−アミノ}−エタノール、
トランス−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−〔4−(3−ピペリジン−1−イル−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシルメチル〕−アミン、
トランス−2−〔(4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシルメチル)−エチル−アミノ〕−エタノール、
トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシルメチル〕−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
トランス−2−{エチル−〔3−(4−{〔メチル−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニル〕−アミノ}−エタノール、
トランス−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン、
トランス−2−{〔3−(4−{〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニル〕−エチル−アミノ}−エタノール、
トランス−3−〔(4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシルメチル)−アミノ〕−プロパン−1−オール、及び
トランス−3−〔(4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ〕−プロパン−1−オールからなる群より選択されるもの、並びに
薬学的に許容されうるその塩である。
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−{4−〔3−(メチル−プロピル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−シクロヘキシル}−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ)−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ)−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ)−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(3−ピペリジン−1−イル−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−アミン〕、
トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−(5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン、
トランス−2−{〔3−(4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニル〕−エチル−アミノ}−エタノール、
トランス−2−{エチル−〔3−(4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニル〕−アミノ}−エタノール、
トランス(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(3−ピペリジン−1−イル−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−アミン、及び
トランス−2−{〔3−(4−{〔(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニル〕−エチル−アミノ}−エタノールからなる群より選択されるもの、並びに
薬学的に許容されうるその塩である。
a)式(II):
b)式(III):
場合により、上記で定義された式(I)の化合物を、薬学的に許容されうる塩に変換し、
場合により、上記で定義された式(I)の化合物を、Uが孤立電子対のものから、UがOである対応する化合物へ変換することを含む方法に関する。
スキーム1からスキーム4は、中間体の合成を記載している。シス−又はトランス−(4−メチルアミノメチル−シクロヘキシル)−メタノール(A5=Me)2は、シス−又はトランス−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル1〔U.S.(1998)US5,843,973又はU.S.(2000)US6,022,969A〕から、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムを用いて、室温からテトラヒドロフランの還流温度の間で処理することにより、得ることができる(工程a)。メタノール/トリエチルアミン中のジ−tert−ブチル−ジカルボナートを用いる、−10℃から室温での処理により、tert−ブトキシカルボニル保護官能基を導入して、化合物3(A5=Me)を得る(工程b)。また、化合物1を最初にO−保護し、次にtert−ブトキシカルボニル保護アミノ官能基を、ハロゲン化アルキル又はアルケニルを用い、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中、室温から80℃の温度でN−アルキル化して、置換基A5を導入し、O−脱保護した後、化合物3を得る。続いて化合物3を、例えば、Swern条件(ジクロロメタン中の塩化オキサリル/ジメチルスルホキシド/トリエチルアミン、−78℃から室温)を使用して酸化し、対応するアルデヒド4とする(工程c)。
シス−又はトランス−〔4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル〕−メタノール1は、対応するビス−ヒドロキシメチルシクロヘキサン誘導体から、テトラヒドロフラン中の1当量のn−ブチルリチウムにより−78℃で処理し、続いて1当量のtert−ブチル−ジメチル−クロロシランにより、−65℃から室温で処理することにより調製される。〔4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル〕−メタノール1のメシラート化(ジクロロメタン及びトリエチルアミン中の塩化メタンスルホニルで0〜10℃)により、対応するメタンスルホナートを得て、それをN,N−ジメチルホルムアミド中のシアン化ナトリウムにより80℃で処理して、シアノ化合物2を得る(工程a)。シアノ化合物2を、例えば、酸性メタノール中の白金触媒による水素化で直接還元して、第一級O−脱保護アミン3を得る(工程b)。アミノ−アルコール3を最初に、ジクロロメタン中のジ−tert−ブチル−ジカルボナートにより、トリエチルアミンの存在下で処理し、続いてジクロロメタン中の無水酢酸及びピリジンで処理して、ジ−保護化合物4を得る(工程c)。化合物4は、第一級tert−ブトキシカルボニル保護アミノ官能基を、ハロゲン化アルキルを用い、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中、室温から80℃の温度でN−アルキル化して、置換基A5を導入し、酢酸官能基を塩基性開裂した後、第一級ヒドロキシ化合物5を得る(工程d)。続いて第一級ヒドロキシ化合物5を、例えば、Swern条件(ジクロロメタン中の塩化オキサリル/ジメチルスルホキシド/トリエチルアミン、−78℃から室温)を使用して酸化し、対応するアルデヒド6とする(工程e)。
スキーム3は、純粋なトランス−アルデヒド構成単位8の合成を記載している。場合により、A5置換シクロヘキサノール1は、対応する4−アミノフェノール、4−ヒドロキシベンジルアミン又はチラミンの水素化により合成される。アミン1をN−保護誘導体2(例えば、ZCl、Na2CO3/THF/H2O)に変換する(工程a)。TEMPO(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ラジカル)及び次亜塩素酸ナトリウムでの酸化により、ケトン3を得る(工程b)。THF中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド4及び塩基としてカリウムt−ブドキシドを用いるウィッティヒ(Witting)反応により、エノールエーテル5を得る(工程c)。A5−導入は、この工程において可能である(DMF又はDMA中のA5−ハロゲン化物/NaHを用いる)。THF中の1N HClによる還流下でのエノールエーテル5の加水分解により(工程d)、アルデヒド6を得る。粗アルデヒド6(シス/トランス混合物として)を重亜硫酸−付加物7を介して異性化することができる(水/TBME中のピロ亜硫酸二ナトリウムを用いる、工程e)。次に重亜硫酸付加物7を、水/TBME中のNa2CO3水溶液により、純粋なトランス−アルデヒド8に変換することができる。
Vが、単結合、O、S、−CH=CH−CH2−O−、−CH=CH−又は−C≡C−である式(I)のシクロヘキシル誘導体の出発物質の調製が、スキーム4に記述されている。n=0の化合物では、合成は、シクロヘキサノール1から出発し、それをZ−誘導体又はBOC誘導体2、例えば、ZCl、Na2CO3、THF、H2O又は(BOC)2O、iPrOH、CH2Cl2にそれぞれ変換する(工程a)。場合により、A5は、2つの方法で導入することができる。水素化アルミニウムリチウム還元により、メチルアミノ誘導体を得て、それを例えば、BOC保護して、化合物3を得る。また、化合物2を最初にO−保護し、次にtert−ブトキシカルボニル保護アミノ官能基を、A5−ハロゲン化物を用い、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中、室温から80℃の温度でN−アルキル化して、置換基A5を導入し、O−脱保護した後、化合物3を得て(工程b)、次に所望のA6−誘導体4bに転換する(工程c)。
第1工程:必要であれば、HOCH2(CH2)mV−スペーサー(V=O又はCH=CHCH2O)を相間移動条件(例えば、α,ω−ジハロアルカン又はα,ω−ジハロアルケン、NaOH、nBu4NHSO4)により導入して、対応するハロゲン化物を得て、それを加水分解して、アルコール(例えば、THF又はDMA中のNaOH水溶液を用いる)とする。代替的には、R″保護R″OCH2(CH2)mV−スペーサーを、R″OCH2(CH2)mO−トリフラートのその場での発生(0℃でCH2Cl2中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物/2,6−ジ−tert−ブチルピリジンを用いて対応するR″O−アルカノールから)により導入することができる。次にこのトリフラートを、アルコール3と、塩基として2,6−ジ−tert−ブチルピリジンを用い、ニトロメタン中、室温から60℃で反応させて、R″OCH2(CH2)mV−伸長(elongated)3を得る〔Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6の手法に従う〕。これらのR″OCH2(CH2)mV−伸長3を完全にO−及びN−脱保護する(例えば、R″=Bzlでは、EtOH又はMeOH/AcOH中のPd/C及びH2を用い、NA5COOtBuでは、CH2Cl2中のTFAを用いて4aを得る)。
式(I)のエーテル(V=O及びS)誘導体の合成が、スキーム5に記述されている。n=0の誘導体の調製では、シクロヘキサノール誘導体1(合成はスキーム1〜4を参照)を、相間移動条件、例えば、α,ω−ジハロアルカン又はα,ω−ジハロアルケン、NaOH、nBu4NHSO4で処理して、臭化物2を得ることができる。n>0では、アルコール誘導体1を、α,ω−ジハロアルカン(C4又はそれより長いアルカン)により、NaHの存在下、DMF中、0℃から室温で処理して、臭化物2を得ることができる。より短いアルカンでは、選択される方法は、ハロアルカン−トリフラートのその場での発生(0℃でのCH2Cl2中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物/2,6−ジ−tert−ブチルピリジンにより対応するハロアルカノールから)である。次にこのハロアルカン−トリフラートを、アルコール1と、塩基として2,6−ジ−tert−ブチルピリジンを用い、ニトロメタン中、室温から60℃で反応させて、臭化物2を得る〔Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35 (28), 5075-6に記載の手法に従う〕。
スキーム6では、Vが、単結合、−CH=CH−又は−C≡C−である一般構造IのC−類似体シクロヘキサンの合成を記載している。この合成は、スキーム1〜4に記載されているアルデヒド1から出発する。側鎖延長はCorey-Fuchs法を適用して実施する。アルデヒド1を、CH2Cl2中のトリフェニルホスフィン、テトラ−ブロモ−メタン及びトリエチルアミンにより0℃から室温で処理して、2,2−ジブロモ−ビニル誘導体2を得る。THF中のn−BuLi(ヘキサン中約1.6M)により−78℃で転位させ、続いてホルムアルデヒド(−78℃から室温、工程b)と反応させて、プロパルギルアルコール3aを得る〔Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61 (17), 5729-5735; and Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21に記載の手法に従う〕。BOC−脱保護(TFA、CH2Cl2)、続いて前記(スキーム4)のようにA6−ヘテロアリールで処理して、式3bの化合物を得る
置換された側鎖を導入する別の可能な手法がスキーム7に記述されている。主要な中間体2の合成は、ω−ヒドロキシアルキルカルボン酸エステルを、Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35 (28), 5075-6と同様に、トリフラートのその場での発生を介して、アルコール1に結合することから始まる(工程a)。代替的には、エステル2は、臭化物3(スキーム5に記載の合成)から、例えば、アセトニトリル中のアセトシアンヒドリンによる処理、続くピンナー反応及びイミダートの対応するエステルへの加水分解により調製することができる(工程b)。
健康な志願者からの肝臓ミクロソームをリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)で調製した。OSC活性を、1mM EDTA及び1mMジチオトレイトールも含有する同じ緩衝液で測定した。ミクロソームを、冷却リン酸緩衝液中の0.8mg/mlタンパク質に希釈した。乾燥〔14C〕R,S−モノオキシドスクアレン(MOS、12.8mCi/mmol)を、エタノールで20nCi/μlに希釈し、リン酸緩衝液−1%BSA(ウシ血清アルブミン)と混合した。DMSO中の1mM試験物質の原液を、リン酸緩衝液−1%BSAで所望の濃度に希釈した。ミクロソーム40μlを試験物質の溶液20μlと混合し、続いて反応を〔14C〕R,S−MOS溶液20μlにより開始させた。最終条件は、ミクロソームタンパク質0.4mg/ml及びアルブミン0.5%、DMSO<0.1%及びエタノール<2%含有、pH7.4、リン酸緩衝液中の〔14C〕R,S−MOS 30μl、総容量80μlであった。
略語:
AcOH=酢酸、BOC=t−ブチルオキシカルボニル、BuLi=ブチルリチウム、CH2Cl2=ジクロロメタン、DAST=ジエチルアミノスルフルトリフルオリド、DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル、DBU=1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−7−エン(1,5−5)、DIBALH=ジ−i−ブチルアルミニウムヒドリド、DMA=N,N−ジメチルアセトアミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMPU=1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Et2O=ジエチルエーテル、Et3N=トリエチルアミン、eq=当量、HOBT=1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、Huenig塩基=iPr2NEt=N−エチルジイソプロピルアミン、LAH=水素化アルミニウムリチウム、LDA=リチウムジイソプロプルアミド、LiBH4=水素化ホウ素リチウム、MeOH=メタノール、NaI=ヨウ化ナトリウム、PdCl2(dppf)=(1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウムパラジウム(II).CH2Cl2(1:1)、Pd(Ph3P)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、Red−Al=ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド、TEMPO=2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ラジカル、TBDMSCl=塩化t−ブチルジメチルシリル、TBME=t−ブチルメチルエーテル、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、quant=定量。
全ての反応はアルゴン下で実施された。
1.1
CH2Cl2 1.2l中のトランス−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸20g(82.2mmol)の溶液を、N,O−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩12.83g(131.5mmol)、N−メチルモルホリン10.85ml(98.6mmol)により処理し、0℃でEDCI 18.91g(98.64mmol)及びHOBT 12.62g(82.2mmol)により処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、10%KHSO4水溶液/Et2O(3×)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10%NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、トランス〔4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−シクロヘキシル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル24.25g(定量)、融点130〜140℃、ゆっくりと分解、MS:287(MH+)を得た。
DMF 80ml中のトランス〔4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−シクロヘキシル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル24.18g(82mmol)の溶液を、NaH(油中55%)5.37g(123mmol)により0℃で少量ずつ処理した。反応を0℃で1時間撹拌し、次にヨードメタン40.9ml(656mmol)でゆっくりと(20分間)処理し、一晩かけて室温まで温めた。反応を冷却し、10%KHSO4水溶液で中和し、水/Et2O(3×)に注いだ。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム(CH2Cl2/EtOAc 9:1〜1:1)により精製して、トランス−〔4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル20.69g(84%)、MS:301(MH+)を得た。
THF 250ml中のLAH 2.09g(55mmol)の溶液を冷却し(−50℃)、THF 250ml中のトランス〔4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル15.02g(50mmol)の溶液で25分間処理した。反応を3.5時間で+15℃まで温め、冷却し(−78℃)、10%KHSO4水溶液50ml中のMgSO4.7H2O 15g、シリカゲル15gの懸濁液で加水分解した。冷却浴を取り外し、THFを加え、混合物を30分間撹拌し、濾過した。蒸発させた後、残渣をCH2Cl2に溶解し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、トランス−(4−ホルミル−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル12.83(定量)、MS:241(M)を得た。
CH2Cl2 200ml中のトリフェニルホスフィン52.45g(200mmol)の溶液を、テトラブロモメタン33.16g(100mmol)で処理し(反応を乾留するまで加熱した)、50分後、トリエチルアミン32.06ml(230mmol)で処理した(反応を還流するまで加熱し、暗紫色になった)。冷却(0℃)した後、CH2Cl2 125ml中のトランス−(4−ホルミル−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル12.83g(50mmol)を10分間で加えた。溶液を室温で16時間撹拌し、蒸発させ、溶離剤としてヘキサン、次にヘキサン/Et2O 4:1〜1:1を用い、シリカゲル(ヘキサン/0.5% Et3Nにより不活性化)を通して濾過して、トランス−〔4−(2,2−ジブロモ−ビニル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル13.28g(67%)、融点:93〜99℃、分解、MS:396(MH+,2Br)を得た。
下記の反応は、Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace. Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735 and Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.;Swain. Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21に記載の反応と同様に実施した。THF 20ml中のトランス−〔4−(2,2−ジブロモ−ビニル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル993mg(2.5mmol)の溶液を、BuLi(ヘキサン中約1.6M)3.28ml(5.25mmol)により−78℃で処理した。この温度で2時間後、パラホルムアルデヒド790mg(25mmol)を加えた。反応混合物を3時間で室温まで温め、この温度で1時間後、水/Et2O(3×)で抽出した。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)により精製して、トランス−〔4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル530mg(79%)、MS:268(MH+)を得た。
CH2Cl2 185ml中のトランス−〔4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル9.0g(33.66mmol)の溶液を、TFA 136mlにより0℃で処理した(30分間)。この温度で15分後、反応を蒸発させ、冷(0℃)1NNaOH(NaClで飽和)で処理し、CH2Cl2/MeOH 9:1(3×)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、トランス−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール5.84g(定量)、MS:167(M)を得た。
トランス−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール0.51g(3.05mmol)、2,5−ジブロモ−ピリミジン〔Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10,1889-91〕0.87g(3.66mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン1.78ml(10.34mmol)の混合物を、80℃で2.5時間加熱した。反応を冷却し、蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)間に分配した。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5)により、トランス−3−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イン−1−オール0.72g(73%)、融点156〜157℃、MS:324(MH+,1Br)を得た。
実施例1.7と同様にして、トランス−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール及び3.2当量の2−クロロ−ピリミジンから、80℃で3時間後、トランス−3−〔4−(メチル−ピリミジン−2−イル−アミノ)−シクロヘキシル〕−プロパ−2−イン−1−オール、融点138〜140℃、分解、MS:245(M)を得た。
実施例1.7と同様にして、トランス−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール及び1.2当量の2−クロロピリジン−5−カルボニトリルから、80℃で29時間後、トランス−6−{〔4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミノ}−ニコチノニトリル、融点126.1〜127.4℃、MS:270(MH+)を得た。
実施例1.7と同様にして、トランス−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール及び1.5当量の2−ブロモ−5−クロロ−ピリミジン〔Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10, 1889-91と同様にして5−クロロ−2−ヒドロキシ−ピリミジンから合成〕を、80℃で0.5時間、120℃で1時間加熱し、次に0.5当量の2−ブロモ−5−クロロ−ピリミジンを加え、120℃で1時間加熱し、処理した後、トランス−3−{4−〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イン−1−オール、融点148〜150℃、分解、MS:280(MH+,1Cl)を得た。
トランス−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール0.67g(4mmol)、3,6−ジクロロピリダジン2.76g(18mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン1.76ml(13.6mmol)の混合物を80℃で3.5時間加熱し、DMF 1mlで希釈し、80℃で4日間及び120℃で1日間加熱した。反応を冷却し、蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)間に分配した。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(MeCl2/Et2O 95:5〜9:1)により、トランス−3−{4−〔(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イン−1−オール0.61g(54%)、MS:280(MH+,1Cl)を得た。
トランス−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール0.67g(4mmol)、5−ブロモ−2−フルオロピリジン1.24ml(12mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン1.76ml(13.6mmol)の混合物を80℃で3.5時間及び120℃で24時間加熱した。混合物をDMF 1mlで希釈し、触媒量のNaIで処理し、120℃で2日間加熱した。反応を冷却し、蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)間に分配した。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(MeCl2/Et2O 97.5:2.5〜92.5:7.5)により、トランス−3−{4−〔(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イン−1−オール0.57g(44%)、MS:323(MH+,1Br)を得た。
実施例1.12と同様にして、トランス−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール及び2−フルオロピリジンから、120℃で5日間後、トランス−3−〔4−(メチル−ピリジン−2−イル−アミノ)−シクロヘキシル〕−プロパ−2−イン−1−オール、MS:245(MH+)を得た。
実施例1.12と同様にして、トランス−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール及び2−クロロピラジンから、トランス−3−〔4−(メチル−ピラジン−2−イル−アミノ)−シクロヘキシル〕−プロパ−2−イン−1−オール、融点147〜179℃、分解、MS:246(MH+)を得た。
DMA 1.5ml中のトランス−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール0.24g(1.44mmol)、2−クロロ−5−エチルピリミジン0.7ml(5.74mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン0.83ml(4.88mmol)及び触媒量のNaIの溶液を、電子レンジ中、120℃で3.75時間加熱した。反応を冷却し、飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)間に分配した。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1〜1:1)により、トランス−3−{4−〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イン−1−オール0.24g(61%)、MS:274(MH+)を得た。
実施例1.15と同様にして、トランス−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール及び3−クロロ−6−メチルピリダジンから、NaIを用いないで、電子レンジ中、150℃で4時間及び120℃で3/4時間後、トランス−3−{4−〔メチル−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イン−1−オール、MS:260(MH+)を得た。
CH2Cl2 10ml中のトランス−3−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イン−1−オール420mg(1.3mmol)の溶液を、塩化メタンスルホニル0.11ml(1.43mmol)、ピリジン0.16ml(1.95mmol)及びDMAP 159mg(1.3mmol)により0℃で処理した。反応を室温で3.5時間撹拌し、水(2ml)を加え、5分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)で抽出した後、有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、トランス−メタンスルホン酸3−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イニルエステル540mg(定量)、MS:402(MH+,1Br)を得た。
実施例1.17と同様にして、トランス−3−〔4−(メチル−ピリミジン−2−イル−アミノ)−シクロヘキシル〕−プロパ−2−イン−1−オールを、トランス−メタンスルホン酸3−〔4−(メチル−ピリミジン−2−イル−アミノ)−シクロヘキシル〕−プロパ−2−イニルエステル、MS:402(MH+)に変換した。
実施例1.17と同様にして、トランス−6−{〔4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミノ}−ニコチノニトリルを、トランス−メタンスルホン酸3−{4−〔(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イニルエステル、MS:348(MH+)に変換した。
実施例1.17と同様にして、トランス−3−{4−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イン−1−オールを、トランス−メタンスルホン酸3−{4−〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イニルエステル、MS:357(MH+,1Cl)に変換した。
実施例1.17と同様にして、トランス−3−{4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イン−1−オールを、トランス−メタンスルホン酸3−{4−〔(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イニルエステル、MS:358(MH+,1Cl)に変換した。
実施例1.17と同様にして、トランス−3−{4−〔(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イン−1−オールを、トランス−メタンスルホン酸3−{4−〔(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イニルエステル、MS:401(MH+,1Br)に変換した。
実施例1.17と同様にして、トランス−3−〔4−(メチル−ピリジン−2−イル−アミノ)−シクロヘキシル〕−プロパ−2−イン−1−オールを、トランス−メタンスルホン酸3−〔4−(メチル−ピリジン−2−イル−アミノ)−シクロヘキシル〕−プロパ−2−イニルエステル、MS:323(MH+)に変換した。
実施例1.17と同様にして、トランス−3−〔4−(メチル−ピラジン−2−イル−アミノ)−シクロヘキシル〕−プロパ−2−イン−1−オールを、トランス−メタンスルホン酸3−〔4−(メチル−ピラジン−2−イル−アミノ)−シクロヘキシル〕−プロパ−2−イニルエステル、MS:324(MH+)に変換した。
実施例1.17と同様にして、トランス−3−{4−〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イン−1−オールを、トランス−1−(3−{4−〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イニル)−ピリジニウム、メタンスルホン酸塩、MS:335(MH+)に変換した。
CH2Cl2 7ml中のトランス−3−{4−〔メチル−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イン−1−オール0.246g(0.95mmol)の溶液を、塩化メタンスルホニル0.081ml(1.04mmol)及び2,6−ルチジン0.17ml(1.42mmol)により0℃で処理した。反応を室温で22時間撹拌し、水(1ml)を加え、5分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)で抽出した後、有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗トランス−〔4−(3−クロロ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−アミン0.285g、MS:278(MH+,1Cl)を得た。
メタノール3ml中の粗トランス−メタンスルホン酸3−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパ−2−イニルエステル125mg(0.30mmolに相当)の溶液を、冷却し(0℃)、ジメチルアミン(EtOH中33%、5.6M)0.54ml(3mmol)により処理し、室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 99:1〜97.5:2.5)により精製して、純粋なトランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン65mg(62%)、融点83〜84℃、分解、MS:351(MH+,1Br)を得た。
3.1
メタノール125ml中のトランス−〔4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル3.4g(12.72mmol)及びPtO2.H2O 810mgの懸濁液を、7時間水素化(1atm)した。反応を濾過し(Celite)、蒸発させて、トランス−〔4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル3.5g(定量)、MS:271(M)を得た。
実施例1.6と同様にして、トランス−〔4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルから、トランス−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−プロパン−1−オール、MS:172(MH+)を得た。
実施例1.7と同様にして、トランス−3−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−プロパン−1−オールから、トランス−3−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパン−1−オール、MS:328(MH+,1Br)を得た。
実施例1.17と同様にして、トランス−3−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロパン−1−オールから、5時間後、トランス−メタンスルホン酸3−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロピルエステル、MS:406(MH+,1Br)を得た。
メタノール5ml中の粗トランス−メタンスルホン酸3−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−プロピルエステル209mg(0.50mmolに相当)の溶液を、ジメチルアミン(EtOH中33%、5.6M)0.89ml(5mmol)により処理し、室温で一晩撹拌した。ジメチルアミン(EtOH中33%、5.6M)0.45ml(2.5mmol)を加えた後、反応を66時間撹拌し、次に70℃で2時間加熱し、冷却し、蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 97:3〜94:6)により精製して、トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン157mg(88%)、MS:355(MH+,1Br)を得た。
5.1
THF 400ml中のトランス−〔4−(2,2−ジブロモ−ビニル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル10.0g(25.2mmol)の溶液を、BuLi(ヘキサン中約1.6M)33.0ml(68.3mmol)により−78℃で処理し、2時間撹拌し、次にDMPU 27.8ml(230.4mmol)を加え、10分後、20mlに溶解した2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン19.0ml(125.9mmol)を20分間で滴下した。反応を室温まで温め、一晩(約16時間)撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物をEt2O(3×)で抽出した。有機相をH2O(2×)、10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 19:1〜3:1)に付した後、トランス−メチル−{4−〔4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ブタ−1−イニル〕−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル3.5g(38%)、MS:366(MH+)を得た。
MeOH 25ml中のトランス−メチル−{4−〔4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ブタ−1−イニル〕−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル3.45g(9.44mmol)及びピリミジウムトルエン−4−スルホナート0.7g(2.83mmol)の溶液を、55℃で1.5時間撹拌した。反応を10%KHSO4水溶液/Et2O(3×)間に分配した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10%NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、トランス−〔4−(4−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル2.85g(定量)、MS:281(M)を得た。
実施例1.6と同様にして、トランス−〔4−(4−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルとTFAを、トランス−4−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−ブタ−3−イン−1−オール、MS:182(MH+)に変換した。
トランス−4−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−ブタ−3−イン−1−オール1.06g(5.85mmol)、2,5−ジブロモ−ピリミジン〔Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10,1889-91〕1.67g(7.02mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン3.38ml(19.88mmol)の混合物を、85℃で2時間加熱し、DMA 1mlで希釈し、85℃で3.5時間加熱した。反応を冷却し、蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)間に分配した。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1〜1:1)により、トランス−4−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブタ−3−イン−1−オール1.37g(69%)、MS:338(MH+,1Br)を得た。
実施例1.17と同様にして、トランス−4−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブタ−3−イン−1−オールを、トランス−メタンスルホン酸4−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブタ−3−イニルエステル、MS:416(MH+,1Br)に変換した。
6.1
メタノール5ml中の粗トランス−メタンスルホン酸4−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブタ−3−イニルエステル211mg(0.51mmol)の溶液を、ジメチルアミン(EtOH中33%、5.6M)0.91ml(5.1mmol)により処理し、65℃で4時間加熱した。冷却し、蒸発させた後、残渣を飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 99:1〜95:5)により精製して、トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(4−ジメチルアミノ−ブタ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン141mg(76%)、MS:365(MH+,1Br)を得た。
実施例6.1と同様にして、トランス−メタンスルホン酸4−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブタ−3−イニルエステル及びピペリジンから、65℃で4.5時間後、トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(4−ピペリジン−1−イル−ブタ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−アミン、MS:405(MH+,1Br)を得た。
7.1
実施例3.1と同様にして、トランス−〔4−(4−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルを、トランス−〔4−(4−ヒドロキシ−ブチル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、MS:286(MH+)に変換した。
実施例1.6と同様にして、トランス−〔4−(4−ヒドロキシ−ブチル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルを、トランス−4−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−ブタン−1−オール、MS:186(MH+)に変換した。
実施例1.7と同様にして、トランス−4−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−ブタン−1−オール及び2,5−ジブロモ−ピリミジンを、トランス−4−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブタン−1−オール、MS:342(MH+,1Br)に変換した。
実施例1.17と同様にして、トランス−4−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブタン−1−オールから、2.5時間後、トランス−メタンスルホン酸4−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブチルエステル、MS:420(MH+,1Br)を得た。
8.1
実施例6.1と同様にして、トランス−メタンスルホン酸4−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブチルエステル及びジメチルアミン(EtOH中33%、5.6M)から、65℃で4時間後、トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、MS:369(MH+,1Br)を得た。
実施例6.1と同様にして、トランス−メタンスルホン酸4−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブチルエステル及びピペリジンから、65℃で7時間後、トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(4−ピペリジン−1−イル−ブチル)−シクロヘキシル〕−アミン、MS:409(MH+,1Br)を得た。
9.1
EeOAc 775ml中のシス−4−メチルアミノ−シクロヘキサノール〔Schut, Robert N. Analgesic 3-(methylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole from 4-(methylamino) cyclohexanone. Fr. (1968), 3 pp. FR 1515629 19680301〕100g(774mmol)の十分に撹拌した溶液を、1M NaHCO3水溶液1.55lで処理し、クロロギ酸ベンジル110ml(774mmol)で処理した(30分間、Tmax30℃)。室温で2時間後、相を分離した。水相を抽出し(EtOAc)、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 2:1)により精製して、シス−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル139g(68%)、MS:263(M)を得た。
CH2Cl2 16ml中のシス−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル2.63g(10mmol)の溶液を、水5ml中のKBr 0.24g(2mmol)及びNaHCO3 0.28g(3.33mmol)の溶液で処理した。懸濁液を冷却し(0〜5℃)、TEMPO 8mg(0.05mmol)、次にNaOCl(水に13%、2.18M)5.7ml(12.5mmol)を20分間で加えた。この温度で1時間後、再び、TEMPO 8mg(0.05mmol)、次にNaOCl(水に13%、2.18M)2.85ml(6.25mmol)を加えた。1時間後、1Mチオ硫酸ナトリウム溶液5mlを加えた。水相をCH2Cl2(2×)で抽出し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、メチル−(4−オキソ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル2.57g(99%)、MS:261(M)を得た。
THF 2.5l中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド749.88g(2187.5mmol)の懸濁液を冷却し(−10℃)、カリウムt−ブトキシド245.5g(2187.5mmol)で脱プロトン化した。暗赤色の溶液を0〜5℃で0.5時間撹拌し、冷却し(−20℃)、THF 1.25l中のメチル−(4−オキソ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル457.32g(261.33mmol)を滴下した(1.25時間)。室温で1.3時間後、反応を1M NaHCO3水溶液1.75lで処理し、45分間撹拌した。相を分離し、水相をTBME(700ml)で抽出し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサン(5l)に懸濁し、冷却し(0℃)、濾過し、蒸発させて、(4−メトキシメチレン−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル495.2g(98%)、MS:289(M)を得た。
THF 1.7l中の(4−メトキシメチレン−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル495g(1710.6mmol)の溶液を、1N NCl水溶液3.42lにより室温で処理し、2時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、TBME(1.7及び0.9l)で抽出した。有機相を1M NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、粗(4−ホルミル−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸ブチルエステル(トランス:シス 約70:30)457.4(97%)を得た。
THF 540ml中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド128.6g(375mmol)の懸濁液を、カリウムt−ブトキシド43.1g(375mmol)により−8℃で処理した。赤色の溶液を0℃で30分間撹拌し、冷却し(−20℃)、次にTHF 240ml中のトランス−(4−ホルミル−シクロヘキシル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル82.6g(300mmol)を滴下した(60分間)。反応を室温に温め、2時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(540ml)で洗浄した。水相をTBME 0.5lで抽出し、合わせた有機相を、水(150ml)と混合した過酸化水素溶液(35%)16mlにより酸化した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をMeOH(350ml)/ヘキサン(2×2000ml)で抽出した。ヘキサンをMeOH/水(7/3)500mlで2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、トランス−(2E/Z)〔4−(2−メトキシ−ビニル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル81.7g(90%)、MS:303(M)を得た。
実施例9.4と同様にして、トランス−(2E/Z)〔4−(2−メトキシ−ビニル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルから、1時間還流した後、トランス−メチル−〔4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、MS:290(MH+)を得た。
EtOAc 775ml中のトランス−メチル−〔4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル77.4g(267.4mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート63.86g(292.6mmol)及びPd/C7.7g 10%の懸濁液を、38℃で48時間水素化(1atm)した(日中、毎時間、水素を交換した)。反応を濾過し(Celite)、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム(ヘキサン/EtOAc 4:1)に付した後、トランス−メチル−〔4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル38.4g(56%)、MS:255(M)を得た。
実施例1.4と同様にして、トランス−メチル−〔4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、トランス−〔4−(3,3−ジブロモ−アリル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、MS:352(M−ブテン、2Br)に変換した。
実施例1.5と同様にして、トランス−〔4−(3,3−ジブロモ−アリル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、トランス−〔4−(4−ヒドロキシ−ブタ−2−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、MS:281(M)に変換した。
実施例1.6と同様にして、トランス−〔4−(4−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、トランス−4−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−ブタ−2−イン−1−オール、MS:182(MH+)に変換した。
実施例1.15と同様にして、トランス−4−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−ブタ−2−イン−1−オール及び3,6−ジクロロピリダジンから、NaIを用いないで、電子レンジ中、80℃で6時間及び120℃で3/4時間後、トランス−4−{4−〔(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブタ−2−イン−1−オール、MS:294(MH+,1Cl)を得た。
実施例1.15と同様にして、トランス−4−(4−メチルアミノ−シクロヘキシル)−ブタ−2−イン−1−オール及び1.2eqの2,5−ジブロモ−ピリミジン〔Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10,1889-91〕から、NaIを用いないで、電子レンジ中、80℃で6時間及び120℃で3/4時間後、トランス−4−{4−〔(5−ブロモ−ピリダジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブタ−2−イン−1−オール、MS:338(MH+,1Br)を得た。
CH2Cl2 30ml中のトランス−4−{4−〔(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブタ−2−イン−1−オール1.08g(3.68mmol)の溶液を、塩化メタンスルホニル0.31ml(4.04mmol)及び2,6−ルチジン0.64ml(5.51mmol)により0℃で処理した。反応を室温で46時間撹拌し、水(4ml)を加え、5分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)で抽出した後、有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗トランス−メタンスルホン酸4−{4−〔(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブタ−2−イニルエステル1.45g、MS:372(MH+,1Cl)を得た。
実施例9.13と同様にして、トランス−4−{4−〔(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブタ−2−イン−1−オールを、トランス−メタンスルホン酸4−{4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル}−ブタ−2−イニルエステル、MS:416(MH+,1Br)に変換した。
実施例2と同様にして、下記の化合物を対応するメシラート及び第二級アミンから調製した。
11.1
テトラヒドロフラン450ml中のトランス−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−メタノール30.0g(208mmol)のドライアイス冷却溶液に、1.6Mブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M)130ml(208mmol)を、−60℃〜−67℃で30分以内に滴下した。−78℃で30分間撹拌した後、tert−ブチル−ジメチル−クロロシラン32.3g(208mmol)を10分以内に加えた。−65℃で15分後、反応を室温で一晩撹拌し、次にEt2Oと、1N塩化水素溶液と、水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの3:1 v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なトランス−〔4−(tert−ブチル−ジメチル−シアラニルオキシメチル)−シクロヘキシル〕−メタノール27.7g(51%)を、無色の粘性油状物、MS:259(MH+)として得た。
ジクロロメタン350ml中のトランス−〔4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル〕−メタノール27.6g(107mmol)及びメタンスルホニルクロリド9.99ml(128mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミン29.6ml(213mmol)を、撹拌下、0〜10℃で20分以内に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次にジクロロメタンと、1N HClと水に分配した。ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗トランス−メタンスルホン酸4−(tert−ブチル−ジメチル−シアラニルオキシメチル)−シクロヘキシルメチルエテル38.2gを、無色の粘性油状物、MS:354(M+NH4 +)として得た。
粗トランス−メタンスルホン酸4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシルメチルエテル38.2g及びN,N−ジメチルホルムアミド380ml中に溶解したシアン化ナトリウム16.7g(340mmol)を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、Et2Oと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの9:1 v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なトランス−〔4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル〕−アセトニトリル24.2g(2工程で78%)を、無色の粘性油状物、MS:290(MNa+)として得た。
エタノール250ml中のトランス−〔4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル〕−アセトニトリル24.2g(90.5mmol)、クロロホルム22ml(270mmol)及びPtO2.H2O(Degussa 223)2.4gの溶液を、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。次に触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、純粋なトランス−〔4−(2−アミノ−エチル)−シクロヘキシル〕−メタノールHCl−塩17.1g(97%)を、無色の固体、MS:158(MH+)として得た。
実施例5.4と同様にして、トランス−〔4−(2−アミノ−エチル)−シクロヘキシル〕−メタノールHCl−塩とDMA中の5.4eqのN−エチルジイソプロピルアミン及び1.2eqの2,5−ジブロモ−ピリミジンから85℃で7.5時間により、トランス−{4−〔2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル〕−シクロヘキシル}−メタノール、融点151.7〜153.4℃、MS:314(MH+,1Br)を得た。
CH2Cl2 14ml中のトランス−{4−〔2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル〕−シクロヘキシル}−メタノール481mg(1.53mmol)の溶液を、塩化メタンスルホニル0.13ml(1.68mmol)及び2,6−ルチジン0.27ml(2.30mmol)により0℃で処理した。反応を室温で20時間撹拌し、水(2ml)を加え、5分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)で抽出した後、有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗トランス−メタンスルホン酸4−〔2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル970mg、MS:392(MH+,1Br)を得た。
ジクロロメタン120ml中のトランス−〔4−(2−アミノ−エチル)−シクロヘキシル〕−メタノールHCl−塩17.6g(90.9mmol)及びトリエチルアミン13.9ml(100mmol)の溶液に、ジクロロメタン70ml中のジ−tert−ブチル−ジカルボナート21.8g(100mmol)の溶液を、撹拌下、室温で10分以内に加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンと、1N塩化水素溶液と、水に分配した。次に、ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗トランス−〔2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル27.9gを、無色の粘性油状物、MS:275(M+NH4 +)として得た。
ジクロロメタン140ml中のトランス−〔2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル27.9g(86.7mmol)、無水酢酸41ml(434mmol)及びピリジン35ml(434mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌した。次に反応混合物をEt2Oに取り、1N塩化水素溶液、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。次に、Et2O−相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗トランス−酢酸4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−シクロヘキシルメチルエステル26.0gを、無色の粘性油状物、MS:200〔(M−(tert−ブトキシカルボニル))H+〕として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド300ml中の粗トランス−酢酸4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−シクロヘキシルメチルエステル26.0g及びヨウ化メチル5.77ml(92.6mmol)の氷冷撹拌溶液に、水素化ナトリウム(油中55%)4.04g(92.58mmol)を15分以内で加えた。室温で一晩撹拌をした後、更なるヨウ化メチル1.65ml(26.5mmol)及び水素化ナトリウム1.16g(26.5mmol)を加え、次に反応混合物を室温で更に1時間撹拌した。次に、Et2Oと、1N塩化水素溶液と、水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの4:1 v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なトランス−酢酸4−〔2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル18.7g(3工程で68%)を、無色の粘性油状物、MS:214〔(M−(tert−ブトキシカルボニル))H+〕として得た。
メタノール110ml中のトランス−酢酸4−〔2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル18.7g(59.7mmol)の溶液に、炭酸カリウム41.25g(298.5mmol)を加えた。次に反応混合物を室温で2時間撹拌した。過剰の炭酸カリウムを濾過により除去し、メタノールを減圧下で蒸発により除去した。粗残渣を、Et2Oと、1N塩化水素溶液と、水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの2:1 v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なトランス−〔2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル13.9g(86%)を、無色の粘性油状物、MS:272(MH+)として得た。
ジオキサン10ml中のトランス−〔2−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル1.45g(5.34mmol)の溶液を、ジオキサン(4M)中のHCl 13.4ml(53.4mmol)により10℃で処理した。室温で3.5時間後、反応を蒸発させて、トランス−〔4−(2−メチルアミノ−エチル)−シクロヘキシル〕−メタノール塩酸塩1.6g(定量)、MS:172(MH+)を得た。
実施例5.4と同様にして、トランス−〔4−(2−メチルアミノ−エチル)−シクロヘキシル〕−メタノール塩酸塩と5.4eqのN−エチルジイソプロピルアミン、及び1.2eqの2,5−ジブロモ−ピリミジン〔Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10, 1889-91〕を、(溶媒を使用しないで85℃で1/2時間、DMA中85℃で6時間)トランス−(4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシル)−メタノール、融点61〜63℃、MS:328(MH+,1Br)に変換した。
実施例11.6と同様にして、トランス−(4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシル)−メタノールから、トランス−メタンスルホン酸4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシルメチルエステル、MS:406(MH+,1Br)を得た。
メタノール5ml中の粗トランス−メタンスルホン酸4−〔2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル258mg(0.41mmolに相当)の溶液を、ジメチルアミン(EtOH中33%、5.6M)0.73ml(4.1mmol)により処理し、65℃で4時間過熱し、触媒量のNaIを加え、16時間加熱した。冷却し、蒸発させた後、残渣を飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 99:1〜9:1)により精製して、トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔2−(4−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−アミン105mg(76%)、融点108.3〜109.5℃、MS:341(MH+,1Br)を得た。
13.1
この反応では、溶媒をアルゴンで10分間脱ガスした。ジオキサン3.5ml中のPdCl2(dppf)7.3mg、4−ピリジルボロン酸294mg(0.24mmol)及びトランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン70mg(0.2mmol)の懸濁液を、2M Na2CO3水溶液1mlで処理した。85℃で17時間後、PdCl2(dppf)7mgを加え、反応を更に85℃で24時間加熱した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)に分配し、合わせた有機相を0.1M HClで抽出した。HCl−相をpH14に調製し(1N NaOH)、Et2O(3×)で抽出した。有機相を10%NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 99:1〜9:1)により精製した後、トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−(5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン9mg(13%)、MS:350(MH+)を得た。
実施例13.1と同様にして、トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン及びチオフェン−3−ボロン酸を、トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−(5−チオフェン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、MS:355(MH+)に変換した。
DMA 0.6ml中のトランス−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン92.1mg(0.3mmol)を、ナトリウムメチラート(MeOH中5.4M)0.56ml(3mmol)で処理し、80℃で54時間加熱した。反応を、飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 99:1〜97:3)により精製して、純粋なトランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミン67mg(74%)、MS:303(MH+)を得た。
15.1
CH2Cl2 4l中のトランス−4−〔(tert−ブトキシホルムアミド)メチル〕シクロヘキサンカルボン酸81g(314.77mmol)の溶液を、N,O−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩50.13g(503.63mmol)、N−メチルモルホリン55.37ml(503.63mmol)により処理し、0℃でEDCI 78.45g(409.2mmol)及びHOBT 9.67g(62.95mmol)により処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発させ、10%KHSO4水溶液/Et2O(3×)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10%NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、トランス−〔4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル100.03g(定量)、MS:301(MH+)を得た。
DMA 300ml中の粗トランス−〔4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル95g(301.26mmolに相当)の溶液を、NaH(油中55%)19.72g(451.9mmol)により0℃で少量ずつ処理した。反応を0℃で1時間撹拌し、次に、ヨードメタン150ml(2.41mol)でゆっくりと(1.5時間)処理した。ヨードメタン60mlを加えた後(1時間)、反応が開始し、添加を止め、反応が再び冷却した後、添加を続けた。一晩かけて室温まで温めた後、反応を冷却し、10%KHSO4水溶液で中和し、水/Et2O(3×)に注いだ。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム(CH2Cl2/EtOA 9:1〜1:1)により精製して、トランス−〔4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル99g(定量)、MS:315(MH+)を得た。
THF 1.3l中のLAH 12.25g(313.11mmol)の溶液を冷却し(−50℃)、THF 1.3l中のトランス−〔4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル89.5g(284.64mmol)の溶液で30分間処理した。この温度で20分後、反応を0℃まで温め、冷却し(−78℃)、10%KHSO4水溶液292ml中のMgSO4.7H2O 90g、シリカゲル90gの懸濁液で加水分解した。冷却浴を取り外し、THFを加え、混合物を30分間撹拌し、濾過した。蒸発させた後、残渣をCH2Cl2に溶解し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、トランス−(4−ホルミル−シクロヘキシルメチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル90.4(定量)、MS:255(M)を得た。
CH2Cl2 1l中のトリフェニルホスフィン257.6g(982mmol)の溶液を、テトラブロモメタン162.8g(491mmol)で処理し(反応を還流するまで加熱し、次に氷浴で冷却した)、室温で40分後、トリエチルアミン157.4ml(1129mmol)により処理した(反応を還流するまで加熱し、暗紫色になった)。冷却(0℃)した後、CH2Cl2 600ml中の粗トランス−(4−ホルミル−シクロヘキシルメチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル77.96g(245.5mmolに相当)を20分間で加えた。溶液を室温で20時間撹拌し、蒸発させ、溶離剤としてにヘキサン/Et2O 99:1〜4:1を用い、シリカゲル(ヘキサン/0.5% Et3Nにより不活性化)を通して濾過して、トランス−〔4−(2,2−ジブロモ−ビニル)−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル61.5g(61%)、MS:409(M,2Br)を得た。
下記の反応は、Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace. Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735 and Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain. Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21に記載の反応と同様に実施した。THF 640ml中のトランス−〔4−(2,2−ジブロモ−ビニル)−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル32.9g(80mmol)の溶液を、BuLi(ヘキサン中約1.6M)105ml(168mmol)により−78℃で処理した。この温度で2時間後、パラホルムアルデヒド24g(800mmol)を加えた。反応混合物を3時間で室温まで温め、この温度で0.5時間後、水/Et2O(3×)で抽出した。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1〜2:1)により精製して、トランス〔4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル12.1g(54%)、MS:282(MH+)を得た。
実施例1.6と同様にして、トランス−〔4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、トランス−3−(4−メチルアミノメチル−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール、融点97〜99℃、MS:182(MH+)に変換した。
実施例1.15と同様にして、トランス−3−(4−メチルアミノメチル−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オールと5.4eqのN−エチルジイソプロピルアミン、及び1.2eqの2,5−ジブロモ−ピリミジン〔Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10,1889-91〕から、NaIを用いないで、電子レンジ中、120℃で3時間後、トランス−3−(4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール、融点121〜122℃、MS:338(MH+,1Br)を得た。
実施例1.26と同様にして、トランス−3−(4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オールから、トランス−メタンスルホン酸3−(4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニルエステル、MS:416(MH+,1Br)を得た。
実施例1.15と同様にして、トランス−3−(4−メチルアミノメチル−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オールと5eqのN−エチルジイソプロピルアミン及び4eqの2−クロロ−5−エチルピリミジンから、NaIを用いないで、電子レンジ中、120℃で3.75時間後、トランス−3−(4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール、融点69〜71℃、MS:228(MH+)を得た。
実施例1.26と同様にして、トランス−3−(4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オールから、トランス−メタンスルホン酸3−(4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニルエステル、MS:366(MH+)を得た。
実施例1.15と同様にして、トランス−3−(4−メチルアミノメチル−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オールと3.4eqのN−エチルジイソプロピルアミン及び4eqの3,5−ジクロロピリダジンから、NaIを用いないで、電子レンジ中、120〜140℃で30分後、トランス−3−(4−{〔(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール、MS:294(MH+,1Cl)を得た。
実施例1.26と同様にして、トランス−3−(4−{〔(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オールから、トランス−メタンスルホン酸3−(4−{〔(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニルエステル、MS:372(MH+,1Cl)を得た。
メタノール5ml中のトランス−メタンスルホン酸3−(4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニルエステル323mg(0.49mmolに相当)の溶液を、冷却し(0℃)、触媒量のNaI、ジメチルアミン(EtOH中33%、5.6M)0.88ml(4.94mmol)により処理し、室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 40:1)により精製して、純粋なトランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン137mg(76%)、融点71〜72℃、MS:365(MH+,1Br)を得た。
17.1
THF 650ml及び水150ml中のトランス−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩50g(0.33mol)及びNa2CO3 77g(0.726mol、2.2eq)の懸濁液に、クロロギ酸ベンジル51.2ml(0.363mol、1.1eq)を5℃で20分間かけて加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、相を分離した。有機層をブライン(brine)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘキサンで粉砕して、トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル162.4g(98%)を白色の結晶、MS:249(M)として得た(Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Alvarez, Robert; Bruno, John J.; J. Med. Chem.; 30; 2; 1987; 303-318と同様にして)。
THF 1.3l中のLAH 37.9g(0.94mol、2.0eq)の懸濁液に、THF 1.l中のトランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル117g(0.47mol)の懸濁液を、カニューレを介して、温度を5〜10℃に保持しながら6時間かけて加えた。反応を一晩還流し、Na2SO4、シリカゲル及び水(160g、50g、80ml)の混合物を加え、更に30分間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗物質をヘキサンで粉砕して、トランス−4−メチルアミノ−シクロヘキサノール27.9g(46%)を得た。母液をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、更なるトランス−4−メチルアミノ−シクロヘキサノール17.1g(28%)を白色の固体、MS:129(MH+)を得た(Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Alvarez, Robert; Bruno, John J.; J. Med. Chem.; 30; 2; 1987; 303-318と同様にして)。
実施例5.4と同様にして、トランス−4−メチルアミノ−シクロヘキサノール及び2,5−ジブロモ−ピリミジンを、トランス−4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキサノール、融点140〜142℃、MS:286(MH+,1Br)に変換した。
CH2Cl2 55ml中のトランス−4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキサノール2.47g(8.62mmol)、トランス−1,4−ジブロモ−2−ブテン5.53g(25.86mmol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.87g(2.57mmol、0.3eq)の溶液を、50%NaOH水溶液55mlで処理した。混合物を室温で40時間撹拌し、トランス−1,4−ジブロモ−2−ブテン2.76g(12.93mmol)を加え、更に60時間撹拌した。次にCH2Cl2を加え、層を分離した。無機層をCH2Cl2(3×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン:EtOAc(9:1〜2:1)を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、トランス−(2E)−〔4−(4−ブロモ−ブタ−2−エニルオキシ)−シクロヘキシル〕−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミン0.8g(22%)を明黄色の固体、MS:418(MH+,2Br)として得た。
実施例2と同様にして、下記の化合物を対応する臭化物及び第二級アミンから調製した。
DMA 3.5ml中のトランス−4−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−シクロヘキサノール0.2g(0.7mmol)及び1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩0.24g(1.4mmol)の溶液を、NaH(油中55%)0.24g(5.59mmol)により0℃で少量ずつ処理した。反応を0℃で30分間撹拌した。室温まで温めた後、触媒量のNaIを反応に加え、80℃で1時間撹拌した。反応を冷却し、水/Et2O(3×)に注いだ。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム(CH2Cl2/MeOH 99:1〜9:1)により精製して、トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−シクロヘキシル〕−アミン13g(5%)、MS:383(MH+,1Br)を得た。
20.1
実施例12と同様にして、トランス−メタンスルホン酸4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシルメチルエステル及びエチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミンとDMA中の1eqのNaIから、60℃、22時間で、トランス−2−〔(4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシルメチル)−エチル−アミノ〕−エタノール、MS:399(MH+,1Br)を得た。
実施例12と同様にして、トランス−メタンスルホン酸4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシルメチルエステル及び3−アミノ−1−プロパノールとDMA中の1eqのNaIから、60℃、46時間で、トランス−3−〔(4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシルメチル)−アミノ〕−プロパン−1−オール、MS:385(MH+,1Br)を得た。
トランス−3−〔(4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシルメチル)−アミノ〕−プロパン−1−オール0.21g(0.6mmol)の溶液を、ジオキサン3mlに取り、1N NaH2PO3水溶液3ml及び36%ホルムアルデヒド水溶液3mlで処理した(Loibner, H., A. Pruckner, et al. (1984). "Reductive methylation of primary and secondary amines with formaldehyde and phosphorous acid salts." Tetrahedron Lett. 25 (24): 2535-6)。混合物を60℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、2N NaOH/エーテル(3×)で抽出した。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。フラッシュシリカゲルカラム(CH2Cl2/MeOH 98:2〜9:1)により精製して、トランス−3−〔(4−{2−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−エチル}−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ〕−プロパン−1−オール0.17g(76%)、MS:399(MH+,1Br)を得た。
20.1
実施例1.15と同様にして、トランス−3−(4−メチルアミノメチル−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オールと5.4eqのN−エチルジイソプロピルアミン及び1.2eqの2−クロロ−5−n−プロピルピリミジンから、NaIを用いないで、電子レンジ中、120℃で4時間後、トランス−3−(4−{〔メチル−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール、融点78〜79℃、MS:302(MH+)を得た。
実施例1.26と同様にして、トランス−3−(4−{〔メチル−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オールから、トランス−メタンスルホン酸3−(4−{〔メチル−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニルエステル、MS:380(MH+)を得た。
実施例1.15と同様にして、トランス−3−(4−メチルアミノメチル−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オールと5.4eqのN−エチルジイソプロピルアミン、及び1.2eqの2−ブロモ−5−クロロ−ピリミジン〔Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10, 1889-91と同様にして5−クロロ−2−ヒドロキシ−ピリミジンから合成〕から、NaIを用いないで、電子レンジ中、120℃で2時間後、トランス−3−(4−{〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オール、融点108〜110℃、MS:294(MH+,1Cl)を得た。
実施例1.26と同様にして、トランス−3−(4−{〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イン−1−オールから、トランス−メタンスルホン酸3−(4−{〔(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニルエステル、MS:372(MH+,1Cl)を得た。
23.1
実施例16と同様にして、DMA中のトランス−メタンスルホン酸3−(4−{〔メチル−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニルエステル及びジメチルアミン(EtOH中33%、5.6M)から、トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシルメチル〕−メチル−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン、融点49〜50℃、MS:329(MH+)を得た。
実施例A
下記の成分を含有する被膜錠剤は常法により製造することができる。
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドン K30 12.5mg 15.0mg
グリコール酸デンプンナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
皮膜:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射用溶剤は下記の組成を有することができる。
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0にする適量
注射用水 1.0mlにする量
下記の成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる。
式(I)の化合物 5.0mg
黄蝋 8.0mg
水素化された大豆油 8.0mg
部分的に水素化された植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
カリオン83 8.0mg(乾燥物)
二酸化チタン 0.4mg
酸化鉄黄色 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (25)
- 式(I):
Uは、O又は孤立電子対であり、
Vは、単結合、O、S、−CH=CH−CH2−O−、−CH=CH−又は−C≡C−であり、
m及びnは、互いに独立して、0〜7であり、そしてm+nは、0〜7であるが、但し、VがO又はSである場合、mは0ではなく、
oは、0〜2であり、
A1は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル又は低級アルケニルであり、
A2は、場合によりR1で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル又は低級アルケニルであるか、或いは
A1及びA2は、互いに結合して環を形成し、そして−A1−A2−は、場合によりR1で置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレン(ここで−A1−A2−の−CH2−基の1個が、場合によりNR2、S又はOで置換されうる)であり、
A3及びA4は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか、或いは
A3及びA4は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−A3−A4−は、−(CH2)2-5−であり、
A5は、水素、低級アルキル又は低級アルケニルであり、
A6は、場合により、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、チオ−低級アルコキシ、シクロアルキル、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、シアノ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル並びにトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、
R1は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、CN、N(R3,R4)又はチオ−低級アルコキシであり、
R2、R3及びR4は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩(但し、式(I)の化合物は、トランス−〔4−(2−ジプロピルアミノ−エチル)−シクロヘキシル〕−ピリミジン−2−イル−アミンではない)。 - Uが孤立電子対である、請求項1記載の化合物。
- Vが、単結合、O、−CH=CH−CH2−O−又は−C≡C−である、請求項1又は2記載の化合物。
- Vが−C≡C−である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- mが0〜3である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- mが0である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- nが0〜1である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- nが0である、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- oが0又は1である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- A1が低級アルキルである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- A1が、メチル又はエチルである、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- A2が、低級アルケニル又は場合によりR2で置換されている低級アルキル(ここでR2は、ヒドロキシ又は低級アルコキシである)である、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- A2が、メチル、プロピル又は2−ヒドロキシ−エチルである、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- A1及びA2が、互いに結合して環を形成し、そして−A1−A2−が低級アルキレンである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- −A1−A2−が−(CH2)5−である、請求項14記載の化合物。
- A3及びA4が水素である、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
- A5が、水素又は低級アルキルである、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- A5がメチルである、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- A6が、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ピリジル及びチエニルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルである、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。
- A6が、場合により、ブロモ、クロロ、エチル及びピリジルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている、ピリダジニル又はピリミジニルである、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物。
- A6が、5−ブロモ−ピリミジン−2−イル、6−クロロ−ピリダジン−3−イル、5−クロロ−ピリミジン−2−イル、5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル、5−エチル−ピリミジン−2−イルである、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
- トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−{4−〔3−(メチル−プロピル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−シクロヘキシル}−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(3−ピペリジン−1−イル−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−アミン〕、
トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−メチル−(5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
トランス−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミン、
トランス−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン、
トランス−2−{〔3−(4−{〔(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニル〕−エチル−アミノ}−エタノール、
トランス−2−{エチル−〔3−(4−{〔(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニル〕−アミノ}−エタノール、
トランス(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−〔4−(3−ピペリジン−1−イル−プロパ−1−イニル)−シクロヘキシル〕−アミン、及び
トランス−2−{〔3−(4−{〔(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−メチル−アミノ〕−メチル}−シクロヘキシル)−プロパ−2−イニル〕−エチル−アミノ}−エタノールからなる群より選択される、請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩。 - 請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物の製造方法であって、
a)式(II):
場合によっては、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換し、
場合によっては、Uが孤立電子対である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物を、UがOである対応する化合物へ変換することを含む方法。 - 請求項23または24記載の方法により製造される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
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