JP2005513127A - 置換シクロヘキサン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8，Ａ9、Ａ10、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ及びｐは明細書及び請求項で定義されたとおりである）及びそれらの薬学的に許容されうる塩に関する。それらの化合物は、２，３−オキシドスクワレン−ラノステロールシクラーゼに関連する疾患、例えば高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防、ならびに／或いは耐糖能異常及び糖尿病の治療及び／又は予防に有用である。

Description

本発明は、新規なシクロヘキサン誘導体、それらの製造及び医薬としてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2005513127
（式中、
Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖは、単結合、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ1、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ1、ＳＯ2、又はＳＯ2ＮＲ1であり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０〜７であり、そしてｍ＋ｎは０〜７であるが、ただし、ＶがＯ又はＳのときは、ｍは０ではなく、
Ａ1は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又は低級アルケニルであり、
Ａ2は、場合によってＲ2で置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロアリール、又は低級アルキルであり、或いは
Ａ1及びＡ2は、互いに結合して環を形成し、そして−Ａ1−Ａ2−は、場合によってＲ2で置換されている、低級アルキレン若しくは低級アルケニレンであるか（ここで、−Ａ1−Ａ2−の１個の−ＣＨ2−が場合によってＮＲ3、Ｓ、若しくはＯで置き換えられていてもよい）、又は−Ａ1−Ａ2−は、場合によって低級アルキルで置換されていてもよい−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａ3及びＡ4は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか、或いは
Ａ3及びＡ4は、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ａ3−Ａ4−は−（ＣＨ2）2-5−であり、
Ａ5、Ａ6、Ａ7及びＡ8は互いに独立して、水素又は低級アルキルであり、
Ａ9は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、又はアリール低級アルキルであり、
Ａ10は、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール低級アルキルであり、
Ｐは、０又は１であり、
Ｒ2は、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）、チオ低級アルコキシ又はハロゲンであり、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は互いに独立して、水素又は低級アルキルである）
で示される化合物、
並びにその薬学的に許容されうる塩（ただし、式（Ｉ）の化合物は、トランス−ナフタレン−１−スルホン酸メチル−（４−メチルアミノメチルシクロヘキシルメチル）−アミドではない）に関する。
本発明の化合物は、コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成に必要な２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ（ＥＣ５．４．９９．）を阻害する。冠状動脈及び末梢動脈の硬化の進展を直接促進する原因危険因子として、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の上昇、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の低下、高血圧、喫煙及び糖尿病が挙げられる。他の相乗的な危険因子としては、トリグリセリド（ＴＧ）を多く含むリポタンパク質、小さくて密集した低密度リポタンパク質粒子、リポタンパク質（ａ）（ＬＰ（ａ））、及びホモシステインが高濃度であることが挙げられる。素因となる危険因子は、原因及び条件的な危険因子を変化させ、したがってアテローム発生に間接的に影響を与える。素因となる危険因子は、肥満、運動不足、早期ＣＶＤの家族歴、及び男性であることである。冠状動脈心疾患（ＣＨＤ）と血漿中での高ＬＤＬ−Ｃレベルとの間の高い相関性ならびに高いＬＤＬ−Ｃレベルを下げることの治療上の有効性は、現在よく確立されている（Gottoら、Circulation 81, 1990,1721-1733; Steinら、Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23-42）。コレステロールが多く、時には不安定な、アテローム斑は、血管の閉塞を招き、虚血又は梗塞をもたらす。一次的な予防に関する研究は、血漿中の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルの低下は、ＣＨＤの非致命的な発生の頻度を減少させるが、全体としての罹患率は変わらないままであることを示している。予め確定されたＣＨＤ患者における血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させると（二次的介入）、ＣＨＤの致死率及び罹患率を減少させ；異なる研究のメタアナリシスは、この減少はＬＤＬ−Ｃの減少に比例することを示している（Rossら、Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793-1802）。
コレステロールを低下させることの臨床的な有利性は、高コレステロール血症で無症状の人に対するよりも、予め確定されたＣＨＤの患者に対しての方がより大きい。現在のガイドラインに従って、コレステロールの低下治療が、目標ＬＤＬ−Ｃレベル１００mg／dlで、心筋梗塞から生還した患者又は狭心症若しくは他のアテローム動脈硬化性疾患を患っている患者に推奨される。
胆汁酸封鎖剤、フィブラート、ニコチン酸、プロブコール等の製剤ならびにスタチン類、即ちシンバスタチン及びアトルバスタチン等のＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤が、通常の標準的な治療薬として使用されている。最良のスタチン類は、血漿ＬＤＬ−Ｃを効果的に少なくとも４０％減少させ、そして相乗的危険因子である血漿トリグリセリドをも、効果はより少ないが減少させる。対照的に、フィブラートは、血漿トリグリセリドを効果的に減少させるが、ＬＤＬ−Ｃは減少させない。スタチンとフィブラートとの組合せが、ＬＤＬ−Ｃとトリグリセリドの低下に非常に効果的であることが証明されている（EllenとMcPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B）が、そのような組合せの安全性についてはまだ問題が残っている（Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13）。ＬＤＬ−Ｃとトリグリセリドの双方の効果的な低下を組み合わせた混合プロフィールを有する単一薬が、無症状の患者及び症状のある患者に更なる臨床的な利益をもたらすと思われる。
人間において、スタチン類は標準的な投与量で十分に許容されているが、コレステロール合成経路における非ステロール中間体、例えばイソプレノイド又は補酵素Ｑの減少が、高用量での有害臨床事象に関係していると思われる（Davignonら、Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843-864; PedersonとTobert, Drug Safety 14, 1996, 11-24）。
このことは、コレステロール生合成を阻害するが、これらの重要な、非ステロール中間体の合成には余り影響を与えない化合物の探索及び開発を促している。ミクロソームの酵素である２，３−オキシドスクアレン：ラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）は、コレステロール低下薬へのユニークなターゲットの代表である（Morandら、J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark等、J. Lipid Res., 37, 1996, 148-158）。ＯＳＣは、イソプレノイドと補酵素Ｑの合成を超えて、ファルネシルピロホスファートの下流である。ハムスターにおいて、食物摂取量及び体重を減少させ、血漿ビリルビン、肝重量及び肝臓トリグリセリド含量を増加させるスタチンとは対照的に、薬理学的に有効量のＯＳＣ阻害剤の投与は、副作用を示さない（Morand等、J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390）。ＯＳＣを阻害し、血漿中の全コレステロールを低下させる、欧州特許出願第６３６３６７号明細書に記載の化合物は、これらの物質に属する。
２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールの産生を含む間接的な負のフィードバック調節機構の故に、ＯＳＣ阻害はＨＭＧＲの過剰発現の引き金とはならない（Peffleyら、Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelsonら、J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067-1068; Spencerら、J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391-13394; Paniniら、J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Nessら、Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425）。この負のフィードバック調節機構は、（ｉ）ＨＭＧＲの間接的な下方調節と共に、一次の阻害効果を相乗的に増強する、そして（ｉｉ）肝臓における前駆体モノオキシドスクワレンの大量蓄積を防止することから、ＯＳＣ阻害の概念に必須である。さらに、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは、核受容体ＬＸＲの最も強力な作動薬の一つであることが見出された（Janowskiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271）。２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールがＯＳＣの阻害の副産物であることを考慮すると、本発明のＯＳＣ阻害剤はまた、例えば（ｉ）胆汁酸ルートを経由するコレステロールの消費を増加させるコレステロール−7α−ヒドロキシラーゼ、（ｉｉ）コレステロール逆輸送を刺激し、血漿ＨＤＬ−Ｃレベルを増加させる能力を有するＡＢＣタンパク質の発現などのＬＸＲ−依存経路を間接的に活性化し（Venkateswaranら、J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707; Costerら、J. Biol. Chem. June 2000, 近刊; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmits及びKaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505-514）、及び／又は腸内コレステロール吸収を阻害する（Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000）ということが仮説として考えられる。さらに、肝臓ＬＸＲにより仲介される脂肪酸とコレステロール代謝の間の可能な関係が仮説として考えられている（Tobinら、Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752）。
式Ｉの本化合物はＯＳＣを阻害し、したがって、同じく、コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成を阻害し、そして血漿コレステロールレベルを減少させる。したがって、それらは一般に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症及び血管疾患の治療及び予防に使用することができる。さらに、それらは、真菌症、寄生虫感染症、胆石、胆汁鬱滞性肝疾患、腫瘍ならびに過増殖性障害、例えば過増殖性皮膚及び血管障害の治療及び／又は予防に使用することができる。その上、本発明の化合物は、糖尿病等の関連疾患を治療及び／又は予防するため、耐糖能を改善するために治療的に使用することもできる。本発明の化合物はさらに、公知の化合物と比較して、改善された薬理学的な特性を示す。
特記のない限り、下記の定義が、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、そして明確にするために記載される。
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するものとして使用される。
用語「孤立電子対」は、非結合電子対、特に、例えばアミン中の窒素原子の非結合電子対を意味する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
用語「アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分枝状又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。下記の低級アルキル基も、好ましいアルキル基である。
用語「低級アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分枝状又は直鎖状一価アルキル基を意味する。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の基で例示される。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価炭素環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを意味する。
用語「アルコキシ」は、Ｒ′がアルキルである、基Ｒ′−Ｏ−を意味する。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ′が低級アルキルである、基Ｒ′−Ｏ−を意味する。用語「チオアルコキシ」は、Ｒ′がアルキルである、基Ｒ′−Ｓ−を意味する。用語「チオ低級アルコキシ」は、Ｒ′が低級アルキルである、基Ｒ′−Ｓ−を意味する。
用語「アルケニル」は、単独又は他の基との組み合わせて、オレフィン結合及び２０個まで、好ましくは１６個までの炭素原子、より好ましくは１０個までの炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状炭化水素残基を意味する。下記の低級アルケニル基も好ましいアルケニル基である。用語「低級アルケニル」は、オレフィン結合及び７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状炭化水素残基、例えば２−プロペニルを意味する。
用語「アルキニル」は、単独又は他の基との組み合わせて、三重結合及び２０個まで、好ましくは１６個までの炭素原子、より好ましくは１０個までの炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状炭化水素残基を意味する。下記の低級アルキニル基も好ましいアルキニル基である。用語「低級アルキニル」は、三重結合及び７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状炭化水素残基、例えば２−プロピニルを意味する。
用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１０個までの炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状二価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。下記の低級アルキレン基も好ましいアルキレン基である。用語「低級アルキレン」は、１〜７個、好ましくは１〜６個又は３〜6個の炭素原子の直鎖状又は分枝状二価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。直鎖状のアルキレン又は低級アルキレン基が好ましい。
用語「アルケニレン」は、オレフィン結合及び２０個までの炭素原子、好ましくは１６個までの炭素原子、より好ましくは１０個までの炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状二価炭化水素基を意味する。下記の低級アルケニレン基も好ましいアルケニレン基である。用語「低級アルケニレン」は、オレフィン結合及び７個まで、好ましくは５個までのＣ原子を含む、直鎖状又は分枝状二価炭化水素基を意味する。直鎖状のアルケニレン又は低級アルケニレン基が好ましい。
用語「アリール」は、低級アルキル、低級アルキニル、ジオキソ低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよい、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関する。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、低級アルキル及び／又は低級アルコキシである。より好ましくは置換基は、塩素及びＣＦ3である。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３原子を含む、芳香族５員又は６員環、例えばフリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルを意味する。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関して前記述した置換パターンを有していてもよい。好ましいへテロアリール基は、場合によってメチルで置換されていてもよい、ピリミジルである。
用語「薬学的に許容されうる塩」は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の、無機酸又は有機酸との、式（Ｉ）の化合物の塩を包含し、これらは生体に無毒性である。好ましい塩は、ギ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩である。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2005513127
（式中、
Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖは、単結合、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ1、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ1、ＳＯ2、又はＳＯ2ＮＲ1であり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０〜７であり、そしてｍ＋ｎは０〜７であるが、ただし、ＶがＯ又はＳのときは、ｍは０ではなく、
Ａ1は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又は低級アルケニルであり、
Ａ2は、場合によってＲ2で置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロアリール、又は低級アルキルであり、或いは
Ａ1及びＡ2は互いに結合して環を形成し、そして−Ａ1−Ａ2−は、場合によってＲ2で置換されていてもよい、低級アルキレン若しくは低級アルケニレンであるか（ここで、−Ａ1−Ａ2−の１個の−ＣＨ2−が場合によってＮＲ3、Ｓ、若しくはＯで置き換えられていてもよい）、又は−Ａ1−Ａ2−は、場合によって低級アルキルで置換されていてもよい−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ａ3及びＡ4は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか、或いは
Ａ3及びＡ4は互いに結合してそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ａ3−Ａ4−は−（ＣＨ2）2-5−であり、
Ａ5、Ａ6、Ａ7及びＡ8は互いに独立して、水素又は低級アルキルであり、
Ａ9は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、又はアリール低級アルキルであり、
Ａ10は、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール低級アルキルであり、
Ｐは、０又は１であり、
Ｒ2は、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）、チオ低級アルコキシ又はハロゲンであり、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は互いに独立して、水素又は低級アルキルである）
の化合物及びその薬学的に許容されうる塩（ただし、式（Ｉ）の化合物は、トランス−ナフタレン−１−スルホン酸メチル−（４−メチルアミノメチルシクロヘキシルメチル）−アミドではない）に関する。
好ましいものは、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容されうる塩である。他の好ましい実施態様は、Ｕが孤立電子対である式（Ｉ）の化合物、又はＵがＯである式（Ｉ）の化合物に関する。
Ｖが単結合、Ｏ、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−、又は−Ｃ≡Ｃ−である、上記の式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施態様に関連する。より好ましい上記と同義である化合物は、Ｖが単結合であるものである。他のより好ましい上記と同義である化合物は、Ｖが−ＣＨ2−であるものである。他のより好ましい上記と同義である化合物は、Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であるものである。他のより好ましい上記と同義である化合物は、Ｖが−Ｃ≡Ｃ−であるものである。さらに、ＷがＣＯＯである上記と同義である式（Ｉ）の化合物は、本発明のより好ましい実施態様に関連する。ＷがＳＯ2である化合物もまた、好ましい。
本発明のさらに好ましい実施態様においては、ｍが０〜４であり、ｎが０〜１である。ｍが０であり及び／又はｎが０である、式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。（ＣＨ2）m、Ｖ及び（ＣＨ2）nを合わせた炭素原子の数が７以下である、上記の化合物も好ましい。
本発明の他の好ましい化合物は、Ａ1が水素、低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルであるもの、好ましくはＡ1がメチル、エチル、又は２−ヒドロキシ−エチルであるものである。本発明の好ましい化合物の他の群は、Ａ2が低級アルケニル、２−メチルピリミジニル、又は場合によってＲ2で置換されていてもよい低級アルキル（ここで、Ｒ2はヒドロキシである）であるものであり、Ａ2がメチル又は２−ヒドロキシ−エチルであるそれらの化合物が特に好ましい。
Ａ1及びＡ2が互いに結合して環を形成し、かつ−Ａ1−Ａ2−は、−Ａ1−Ａ2−の１個の−ＣＨ2−が場合によってＮＲ3若しくはＯで置き換えられていてもよい、場合によってＲ2で置換されている低級アルキレンであるか、又は−Ａ1−Ａ2−が−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ2がヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキルであり、そしてＲ3が水素又は低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物もまた好ましく、−Ａ1−Ａ2−が−（ＣＨ2）4−又は−（ＣＨ2）5−であるそれらの化合物が特に好ましい。
Ａ1及びＡ2が互いに結合して環を形成する化合物において、その環が、好ましくは、例えばピペリジニル又はピロリジニルのような４員、５員、又は６員環である。
本発明のさらに好ましい実施態様は、Ａ3及びＡ4が水素を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。他の好ましい、上記と同義の式（Ｉ）の化合物は、Ａ5及びＡ6が水素を表すものである。他の好ましい、上記と同義の式（Ｉ）の化合物は、Ａ7及びＡ8が水素を表すものである。
Ａ9が、低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物も本発明の好ましい実施態様に関連し、Ａ9がメチルであるそれらの化合物が特に好ましい実施態様に関連する。他の好ましい化合物は、Ａ10がアリール、より好ましくはＡ10が場合によってハロゲン又はＣＦ3で置換されていてもよいフェニルであるものである。Ａ10が４−クロロ−フェニル又は４−トリフルオロメチル−フェニルである、上記と同義の式（Ｉ）の化合物は最も好ましい。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
トランス−Ｎ−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ペンチル〕−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛５−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシルメチル｝−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ペンチル〕−シクロヘキシルメチル｝−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（５−ピロリジン−１−イル−ペンチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジエチルアミノ−ブチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシルメチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブチル｝−シクロヘキシル−メチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔（アリル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−ジエチルアミノメチル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔（アリル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシルメチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−ジエチルアミノメチル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−（４−エチルアミノメチル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルメチル−シクロヘキシルメチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−アゼチジン−１−イルメチル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルメチル−シクロヘキシルメチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド、
トランス−メチル−（４−ピペリジン−１−イルメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−（４−ピロリジン−１−イルメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロピル〕−シクロヘキシル−メチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（３−アリルアミノ−プロピル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（３−メチルアミノ−プロピル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロピル〕−シクロヘキシルメチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシルメチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛２−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（４−｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル−メチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−｛４−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（４−｛２−〔ビス−（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（２−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロピル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−〔２−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛２−〔４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛２−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−｛２−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−｛２−〔４−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−（２−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロピル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−〔２−（４−｛３−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−（２−｛４−〔３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−（２−｛４−〔（アリル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（２−｛４−〔（アリル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−〔２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−〔２−（４−｛〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛２−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（２−｛４−〔（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（２−｛４−〔（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−〔２−（４−アリルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔２−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−〔２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（４−｛〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（２−｛４−〔（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（２−｛４−〔（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔２−（４−アリルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−〔２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔２−（４−｛〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔２−（４−エチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（２−｛４−〔（アリル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔２−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−クロロ−Ｎ−〔２−（４−ジメチル−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（２−｛４−〔（アリル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−クロロ−Ｎ−〔２−（４−｛〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−クロロ−Ｎ−〔２−（４−エチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（２−｛４−〔（６−ヒドロキシ−ヘキシルアミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（２−｛４−〔（５−ヒドロキシ−ペンチルアミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−４−クロロ−Ｎ−（２−｛４−〔（５−ヒドロキシ−ペンチルアミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−クロロ−Ｎ−（２−｛４−〔（６−ヒドロキシ−ヘキシルアミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−〔２−（４−｛〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシルメチル｝−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
シス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシルメチル｝−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシルメチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−｛２−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−（Ｅ，Ｚ）−プロペニル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−（Ｅ，Ｚ）−プロペニル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（２−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−（Ｅ）−プロペニル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛２−〔４−（３−ジメチルアミノ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛２−〔４−（３−エチルアミノ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（２−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−（Ｅ）−プロペニル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛２−〔４−（３−ジメチルアミノ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛２−〔４−（３−エチルアミノ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛２−〔４−（３−ピロリジン−１−イル−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−（Ｅ）−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピロリジン−１−イル−（Ｅ）−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−（Ｅ）−ブタ−２−エニルオキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−（Ｅ）−ブタ−２−エニルオキシメチル〕−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−（Ｅ）−ブタ−２−エニルオキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−メチルアミノ−（Ｅ）−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−（Ｅ）−ブタ−２−エニルオキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−モルホリン−４−イル−（Ｅ）−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピペラジン−１−イル−（Ｅ）−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピロリジン−１−イル−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシメチル〕−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ブトキシメチル〕−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−〔４−（４−ピロリジン−１−イル−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛２−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（２−｛４−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛２−〔４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛２−〔４−（２−エチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔２−（４−｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛２−〔４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（２−｛４−〔２−（６−ヒドロキシ−ヘキシルアミノ）−エチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（２−｛４−〔２−（５−ヒドロキシ−ペンチルアミノ）−エチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−４−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（２−｛４−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−〔４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（２−エチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−クロロ−Ｎ−〔２−（４−｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−エチル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−｛２−〔４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−〔２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルメチル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（３−イミダゾール−１−イル−（Ｅ，Ｚ）−プロペニル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−イミダゾール−１−イル−（Ｅ）−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛４−〔メチル−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−（Ｅ）−ブタ−２−エニルオキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−トランス−エチル（２−ヒドロキシエチル）（｛４−〔２−（メチル｛〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕カルボニル｝アミノ）−エチル〕シクロヘキシル｝メチル）アンモニウムオレート
トランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル、及び
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル、
よりなる群から選択されるもの及びそれらの薬学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
トランス−メチル−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル−メチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛２−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−〔２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−〔２−（４−｛〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛２−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛２−〔４−（３−ピロリジン−１−イル−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、及び
トランス−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
よりなる群から選択されるもの及びそれらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉炭素を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体又はラセミ体の形態で存在しうる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。トランス−異性体（シクロヘキシル環に関して）である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に戻すことができる誘導体としてもよいことが認識されるであろう。
本発明はまた、上記と同義の化合物の製造方法に関するものであり、この方法は、
ａ）式（ＩＩ）
Figure 2005513127
の化合物を、化合物（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−（ＣＨ2）m−Ｍ（式中、ＶはＯ又はＳであり、Ｍはメシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＵ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8，Ａ9、Ａ10、Ｗ、ｍ、ｎ及びｐは上記と同義であるか、或いはＨＶはメシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＭはＯＨ又はＳＨである）と反応させるか、
或いはｂ）式（ＩＩＩ）
Figure 2005513127
の化合物を、化合物ＮＨＡ1Ａ2（式中、Ｍはメシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8，Ａ9、Ａ10、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ及びｐは上記と同義のとおりである）と反応させること、
そして場合によって、上記と同義の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること、
そして場合によって、Ｕが孤立電子対である上記と同義の式（Ｉ）の化合物を、ＵがＯである対応する化合物に変換すること、
を含む。
式（ＩＩ）の化合物と化合物（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−（ＣＨ2）m−Ｍとの反応は、当該分野で公知の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はニトロメタンのような溶媒中、水素化ナトリウム又は２，６−ジ−tert−ブチルピリジンのような塩基の存在下、例えば０℃〜８０℃の温度範囲で、スキーム８に記載の方法により行うことができる。式（ＩＩＩ）の化合物と化合物ＮＨＡ1Ａ2との反応は、当該分野で公知の、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はメタノールのような溶媒中、好ましくは室温〜８０℃で、実施例に記載の方法により行うことができる。上記と同義の化合物は、当該分野で公知の方法、例えば対応する酸とエタノール、メタノール又はジクロロメタンのような溶媒中で例えば−２０℃〜＋４０℃の温度範囲で処理することにより、薬学的に許容されうる塩に変換することができる。Ｕが孤立電子対である、上記と同義の化合物は、当該分野で公知の方法、例えば室温でジクロロメタン中での過酸化水素尿素付加体と無水フタル酸の混合物との反応により、ＵがＯである化合物に変換することができる。
本発明は、さらに、上記と同義の方法に従って製造された、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
上記のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症及び胆石の治療及び／又は予防、ならびに／或いは耐糖能異常、糖尿病、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防に使用することができる。過増殖性の皮膚及び血管の障害が、過増殖性障害として、特に考慮される。
したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、治療活性物質として、特に、ＯＳＣに関連する疾患、例えば高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防、ならびに／或いは耐糖能異常及び糖尿病の治療及び／又は予防、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防用に治療活性物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。
他の実施態様において、本発明は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防、ならびに／或いは耐糖能異常及び糖尿病の治療及び／又は予防、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防方法であって、上記と同義の化合物を人間又は動物に投与することを含む方法に関する。
本発明はさらに、ＯＳＣに関連する疾患、例えば高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防、ならびに／或いは耐糖能異常及び糖尿病の治療及び／又は予防、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防、ならびに／或いは耐糖能異常及び糖尿病の治療及び／又は予防、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、上記と同義の化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記と同義の化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により、実施例に記載の方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に対する適切な反応条件は、当業者に公知である。出発材料は、市販されているか、或いは下記の方法に類似の方法により、又は実施例中で、又はこの分野で公知の方法により製造することができる。
Figure 2005513127
トランス−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−メタノール（Ａ5、Ａ6＝Ｈ；Ａ9＝Ｍｅで７−トランス）は、トランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔U.S.(2000)US6,022,969A〕から、室温とテトラヒドロフランの還流温度の間で、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムで処理することにより得ることができる（工程ｇ）。−１０℃〜室温で、メタノール／トリエチルアミン中のジ−tert−ブチル−ジカルボナートで処理することによりtert−ブトキシカルボニル保護官能基を導入すると、化合物（８）（Ａ5、Ａ6＝Ｈ；Ａ9＝Ｍｅ）が得られる（工程ｈ）。種々のアルキル基Ａ5、Ａ6及びＡ9を有する化合物は、シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノアルキルエステル、好ましくはモノイソプロピルエステルから、（１）中の酸部分を対応する酸塩化物に変換し、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくは−７８℃で、ジアルキルクプラート（cuprate）で処理することにより、第一のアルキル基Ａ5をまず導入することにより、製造される（工程ａ）。メタノール又はエタノールのような溶媒中で好ましくは室温で、ケトン（２）をギ酸アンモニウムと水素化シアノホウ素ナトリウムで還元的アミノ化すると、Ａ6がＨであるアミン４が得られる（工程ｂ）。ケトン（２）を、Tetrahedron 42(11), 2931-2935 (1986)に記載のようにエーテル中の四塩化チタンの存在下、アルキルリチウム試薬で処理すると、三級アルコール３が生成する（工程ｃ）。次いで、三級アルコール（３）は、ベンゼンのような溶媒中で、三フッ化ホウ素エーテル錯体の存在下、トリメチルシリルアジドと反応させると、Tetrahedron Letters 28(51), 6513-6516 (1987)に記載のようにアジドが生成し；アジドは、続いて、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフランのような溶媒中で水素ガス、及び例えばパラジウム触媒で一級アミン（４）に水素化される（工程ｄ）。化合物（４）の一級アミノ部分にtert−ブトキシカルボニル保護官能基を導入すると、化合物（５）に導かれる（工程ｅ）。化合物（５）は、室温〜８０℃の温度で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ハロゲン化アルキルで一級tert−ブトキシカルボニル保護アミノ官能基を、Ｎ−アルキル化して、置換基Ａ9を導入することができ；エステル官能基を、−５０℃と室温の間の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中で、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元すると、化合物（８）が得られる（工程ｆ）。化合物（８）は、続いて、例えばスワーン条件：−７８℃〜室温、ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミンを用いることにより、対応するアルデヒド（９）に酸化される（工程ｉ）。
Figure 2005513127
〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−メタノール化合物（１）は、対応するビス−ヒドロキシメチルシクロヘキサン誘導体から、−７８℃でテトラヒドロフラン中の１当量のｎ−ブチルリチウム、その後、−６５℃〜室温で１当量のtert−ブチルジメチル−クロロシランで処理することにより調製される。〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−メタノール１のメシル化（０〜１０℃でジクロロメタン及びトリエチルアミン中、塩化メタンスルホニル）で対応するメタンスルホナートが得られ、これを８０℃で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシアン化ナトリウムで処理すると、Ａ5、Ａ6が水素であるシアノ化合物（２）が得られる（工程ａ）。例えば、酸性メタノール中の白金触媒で水素化することによるシアノ化合物（２）の直接還元で、Ａ5、Ａ6、Ａ7及びＡ8が水素であり、tert−ブチル−ジメチル−シリル保護官能基を有しない一級アミン（５）が得られる（工程ｂ）。或いは、アルキル基Ａ5及び／又はＡ6は、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中で、tert−ブトキシカリウム又は水素化ナトリウムのような塩基で処理し、その後、１種の又は連続的に２種の異なるハロゲン化アルキルを加え、反応を好ましくは０℃〜８０℃の間で行うことにより、シアノ化合物（２）に導入することができる。モノ及び／又はジアルキルシアノ化合物（２）は、上記のように、化合物５に還元することができる（工程ｂ）。或いは、シアノ化合物（２）は、０℃と溶媒の還流温度の間で、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、アルキルグリニャール試薬と反応させて、対応するアルキルケトン（３）を形成させることができる（工程ｃ）。好ましくは室温で、メタノール又はエタノールのような溶媒中で、ギ酸アンモニウム及び水素化シアノホウ素ナトリウムでケトン（３）を還元的にアミノ化し、その後、室温で水／アセトニトリル混合物中、水性フッ化水素酸でtert−ブチル−ジメチル−シリル保護官能基を除去することにより、Ａ8がＨであるアミン（５）が得られる（工程ｅ）。直前に記載した条件と同様の条件下で、ケトン（３）を第二のアルキルグリニャール試薬で処理すると、三級アルコール（４）が得られる（工程ｄ）。次いで、三級アルコール（４）を、ベンゼンのような溶媒中で、三フッ化ホウ素エーテル錯体の存在下、トリメチルシリルアジドと反応させて、Tetrahedron Letters 28(51), 6513-6516 (1987)に記載のように対応するアジドを生成させ、そしてアジドは、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、水素ガス及び例えばパラジウム触媒で、tert−ブチル−ジメチル−シリル保護官能基を有しない一級アミン（５）に水素化され、その保護官能基はアジド生成の条件下に失われる（工程ｆ）。アミノ−アルコール（５）を、まずトリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中のジ−tert−ブチル−ジカルボナートで、その後、ジクロロメタン中の無水酢酸とピリジンで処理すると、二保護された化合物（６）が得られる（工程ｇ）。化合物（６）は、室温と８０℃の間の温度で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ハロゲン化アルキルで一級tert−ブトキシカルボニル保護アミノ官能基をＮ−アルキル化して、置換基Ａ9を導入することができ、そしてアセテート官能基を塩基で開裂したのち、一級ヒドロキシ化合物（７）が得られる（工程ｈ）。一級ヒドロキシ化合物（７）は、引き続いて、例えばスワーン条件：−７８℃〜室温、ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミンを用いることにより、対応するアルデヒド（８）に酸化することができる（工程ｉ）。
Figure 2005513127
アルデヒド（１）は、様々なイリドとのウィッティヒ反応を受ける。そこで、２−メチル−２−ブタノール又はtert−アミルアルコールのような溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、好ましくは塩基としての微細に粉末化した炭酸カリウムと共に、（ベンジルオキシアルキル若しくはハロアルキル）トリフェニルホスホニウム塩、例えば臭化４−（ブロモブチル）トリフェニルホスホニウム又は臭化３−（ベンジルオキシプロピル）トリフェニルホスホニウムで処理すると、〔４−（５−ブロモ−（Ｅ，Ｚ）−ペント−１−エニル）−シクロヘキシルアルキル〕−アルキル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２）又は〔４−（４−ベンジルオキシ−（Ｅ，Ｚ）−ブタ−１−エニル）−シクロヘキシルアルキル〕−アルキル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５）が得られる（工程ａ）。場合によって、存在する二重結合は、水素化により還元され、化合物（３）及び（６）に導くことができる（工程ｂ及びｅ）。ベンジルオキシ官能基がホスホニウム塩及び対応するオレフィンに存在している場合には、ベンジル基の水素化による除去は、同時に二重結合を還元する（工程ｅ）。tert−ブチルカルボニル保護官能基を酸で除去したのち（工程ｃ及びｆ）、対応するアミン化合物（４）及び（７）は、以下の手順（工程ｄ及びｇ）により、ＮＡ9ＷＡ10基を有する化合物（８）及び（９）に変換される。
ａ）ＮＡ9ＷＡ10＝スルホンアミド又はカルバマート：好ましくはジイソプロピル−エチルアミン、炭酸カリウム、テトラヒドロフラン及び水の存在下、−１０℃〜室温で、塩化アリール−スルホニル又はクロロギ酸アリールで処理。
ｂ）ＮＡ9ＷＡ10＝チオカルバマート：アミンを、ジイソプロピル−エチルアミン又は水性炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジオキサン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、Ａ10ＯＣＳＣｌと反応させてもよい。
ｃ）ＮＡ9ＷＡ10＝尿素：アミンを、室温でジオキサン中のイソシアナートと反応させてもよい。
ｄ）ＮＡ9ＷＡ10＝チオ尿素：アミンを、室温でジオキサン中のイソチオシアナートと反応させてもよい。
ｅ）ＮＡ9ＷＡ10＝アミド：アミンを、ＣＨ2Ｃｌ2中のＡ10ＣＯＣｌ／ヒュニッヒ塩基、Ａ10ＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ（−１０℃〜室温での対称型無水物の形成と、引き続く出発アミンの添加を経由）と、或いは室温でＤＭＦ、ジオキサン又はＣＨ2Ｃｌ2中のＡ10ＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ若しくはＡ10ＣＯＯＨ／ヒュニッヒ塩基又はＮＭＭ／ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴと、反応させる。
ｆ）ＮＡ9ＷＡ10＝スルファミド：アミンを、過剰のトリエチルアミンの存在下、ジオキサン中の塩化スルファモイルと反応させる。塩化スルファモイルは、０℃〜室温で、ＣＨ2Ｃｌ2中のＡ10ＮＨ2及びクロロスルホン酸から、その後、７５℃トルエン中のＰＣｌ5と反応させて、調製することができる。或いは、塩化スルファモイルは、０℃〜６５℃で、Ａ10ＮＨ2と塩化スルフリルとで、アセトニトリル中で合成することができる。
ヒドロキシ官能基を含む化合物（９）は、０〜１０℃で、ジクロロメタン及びトリエチルアミン中の塩化メタンスルホニルで処理することにより、対応するメタンスルホナートに変換される（工程ｈ）。
ハロゲン化物（８）及びメタンスルホナート（１０）のアミンＡ1Ａ2ＮＨによるアミノ化は、好ましくは、室温〜８０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、或いは室温〜還流温度で、メタノール及び場合によって１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン中で行われ、そして最終アミン化合物（１１）（ｑ＝１又は２）が得られる（工程ｉ）。アミン（１１）は、室温でジクロロメタン中の過酸化水素尿素付加体と無水フタル酸の混合物を用いて、場合によって、塩又はＮ−オキシドに変換しうる。Ａ1Ａ2Ｎ（Ｕ不在）がイミダゾール−１−イルを意味する場合、ハロゲン化物（８）及びメタンスルナート（１０）の変換は、好ましくは０℃〜室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中のイミダゾール、水素化ナトリウムで行われる。Ａ1＝Ｈの場合、ヘテロ芳香族部分Ａ1を、室温〜１００℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のヒュニッヒ塩基の存在下、ハロへテロ芳香族で処理することにより、化合物（１１）に導入しうる（Ger. Offen. (1990), DE3905364 A1）。別法として、ブッフワルド条件、例えば、トルエン中、Ｐｄ（ＯＡ）2、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、ＮａＯｔＢｕを適用しうる（John P. Wolfe, Hiroshi Tomori, Joseph P. Sadighi, Jingjun Yin, 及びStephen L. Buchwald, J. Org. Chem., 65(4), 1158-1174, 2000）。
Figure 2005513127
一級アルコール（１）を、室温でジオキサン中の塩化水素で処理して、tert−ブトキシカルボニル保護官能基を除去し；次いで、このようにして形成された一級又は二級アミンを、スキーム３に記載のように、基ＮＡ9ＷＡ10に変換する（工程ａ）。次いで、一級アルコール（２）の対応するメタンスルホン酸エステル（３）への変換は、上記のように行われる（工程ｂ）。その後、メタンスルホナート（３）の最終化合物（４）への変換は、スキーム３に記載のように行われる（工程ｃ）。
アルデヒド（５）を、室温〜１１０℃で、ジクロロメタン又はトルエン中の（トリフェニル−ホスホラニリデン）−酢酸エステルと反応して、対応する不飽和エステル化合物（６）にする（工程ｄ）。場合によって、不飽和エステル化合物（６）中の二重結合を、好ましくは室温で、メタノール又はエタノールのような溶媒中のパラジウム触媒を用いて水素化することができる（工程ｅ）。引き続いて、エステル官能基は、−７８℃〜溶媒の還流温度の温度でテトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタン中の水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元して、一級アルコール化合物（８）を得ることができる（工程ｆ）。tert−ブトキシカルボニル保護官能基を酸で除去し、そして対応するアミン化合物をスキーム３に記載のように処理すると、基ＮＡ9ＷＡ10を有する対応する化合物（９）が得られる（工程ｇ）。次に、一級アルコール化合物（９）を、上記のように（工程ｈ）、対応するメタンスルホン酸エステル（１０）に変換すると、そのプロセスは、二重結合がまだ存在する場合には、メタンスルホン酸エステルと塩化物の混合物又は純粋な塩化物をもたらす。次に、メタンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステルと塩化物の混合物又は純粋な塩化物（１０）の最終化合物（１１）への変換は、スキーム３に記載のように行われる。
Figure 2005513127
アミノアルコール（１）は、そのアミン官能基において、例えばメタノール中のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−スクシンイミドで処理することにより保護することができ、Ｚ−保護類縁体（２）が得られる（工程ａ）。その後、Ｚ−保護類縁体（２）は、例えばスワーン条件：−７８℃〜室温、ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミンを用いることにより、対応するアルデヒド（３）に酸化される（工程ｂ）。好ましくは−１０℃〜室温で、テトラヒドロフラン中の塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムとカリウムtert−ブチラートとのウィッティヒ反応により、エノールエステル（４）が得られ（工程ｃ）、そしてテトラヒドロフラン中の２Ｎ塩酸水溶液で加水分解したのち、アルデヒド（５）が得られる（工程ｄ）。メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで一級アルコール（６）に還元し、その後、Ｚ−保護官能基を加水分解的に除去すると、一級アルコール（７）に導かれ（工程ｅ及びｆ）、それらは、スキーム３の中でアミノアルコール（７）について記載されたように、アミノ化合物（１０）に変換される（工程ｇ、ｈ、ｉ）。
Figure 2005513127
４−（ヒドロキシ−アルコキシ）−安息香酸エステル（３）は、種々の周知の方法、例えばモノ−ベンジル保護ジヒドロキシ−アルカン（ｒ＝２〜８）とのミツノブエーテル形成（−１０℃〜テトラヒドロフランの還流温度での、テトラヒドロフラン中のジエチル−アゾ−ジカルボキシラート、テトラヒドロフラン）及び続いての脱保護（室温でメタノール中の水素ガス及びパラジウム触媒での水素化）により、或いは室温〜１００℃で、アセトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中の炭酸カリウムのような塩基の存在下、適当なブロモ−又はクロロ−ヒドロキシアルカンで直接アルキル化することにより、４−ヒドロキシ−安息香酸エステル（１）から調製することができる（工程ａ及びｂ）。エタノール又はメタノールのような溶媒中で室温〜８０℃の温度及び常圧〜２０バールの水素圧で、ロジウム触媒と水素ガス及び場合によってトリエチルアミンのような三級塩基を用いて、４−（ヒドロキシ−アルコキシ）−安息香酸エステル（３）の接触水素化により、シス及びトランス４−（ヒドロキシ−アルコキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エステル（４）の混合物が、シス異性体に非常に優位に得られる（工程ｃ）。１：１に近いシス／トランス混合物への異性化は、ベンジル基の再導入（例えば、室温で、ジクロロメタン／シクロヘキサン中のベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミダート、トリフルオロ酢酸による、工程ｄ）後に、テトラヒドロフラン中で−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミドを用いて生成されるエノラートを、同じ温度でメタノール処理してクエンチすることにより、達成することができる（工程ｅ）。シス及びトランス４−（ベンジルオキシ−アルコキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エステル（６）のこの混合物は、クロマトグラフィーにより、純粋なシス及びトランス異性体（８）及び（７）に分離することができる（工程ｆ）。
Figure 2005513127
純粋なシス又はトランス４−（ベンジルオキシ−アルコキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エステル１は、鹸化、及び中間体としての対応する酸塩化物を経由するアミド生成の周知の手順により、対応するＮ−アルキルアミド（３）に変換することができる（工程ａ及びｂ）。次いで、Ｎ−アルキルアミド（３）は、室温〜テトラヒドロフランの還流温度で、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムを用いて、対応するＮ−アルキルアミン（４）に還元することができる（工程ｃ）。場合によって、tert−ブトキシカルボニル保護官能基を、ベンジルオキシ官能基を除去する前に、試薬としてジ−tert−ブチル−ジカルボナートを用いて導入することができる（工程ｅ及びｆ）。シクロヘキサン環とアミノ官能基との間に２個の炭素鎖及び／又は水素とは異なる置換基Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8のいずれかを有する化合物（５）は、スキーム１及び２に記載のように、カルボン酸（２）から調製される： ｉ）カルボン酸（２）はスキーム１におけるカルボン酸（１）について記載した手順と同様に修飾されるか；或いはｉｉ）カルボン酸（２）を、−１０℃〜トラヒドロフランの還流温度で、テトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン錯体を用いて対応する一級アルコールに還元し、次いでスキーム２においてヒドロキシメチル化合物（１）について記載した手順と同様に変換し、一級アミン（５）に導く（工程ｄ）。tert−ブトキシカルボニル保護官能基を、一級アミン（４）及び（５）に導入したのち、tert−ブトキシカルボニルで保護された窒素官能基は上記のようにアルキル化されて、化合物（６）に導くことができる（工程ｅ）。ベンジル官能基の水素化除去とtert−ブトキシカルボニル保護官能基の酸性条件下での除去は、シス又はトランスアミノアルコール化合物（８）をもたらす（工程ｆ及びｇ）。シス又はトランスアミノアルコール化合物（８）は、続いて、スキーム３に記載のように、基ＮＡ9ＷＡ10を有する類縁体（９）に変換される（工程ｈ）。次いで、一級アルコール（９）の対応するメタンスルホン酸エステル（１０）への変換は、上記のように行われる（工程ｉ）。その後、メタンスルホン酸エステル（１０）の最終化合物（１１）への変換は、スキーム３に記載のように行われる（工程ｋ）。
Figure 2005513127
一級アルコール（１）を、好ましくは室温で、硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下、ジクロロメタンと５０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウムの激しく攪拌された混合物中で１，４−ジブロモ−２−ブテンと反応させて、臭化物（２）を得る（工程ａ）。次に、臭化物（２）の最終化合物（３）への変換は、スキーム３に記載のように行われる（工程ｂ）。
一級アルコール（１）は、予め組み立てられたフラグメントＡ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4）（ＣＨ2）m−ＯＨ（公知の方法により合成することができる）を結合させることにより、アミン（４）に変換され、（工程ｃ）：一級アルコール（１）は、まず、対応するメタンスルホナートに変換され；フラグメントＡ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4）（ＣＨ2）m−ＯＨは、０℃〜室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムで処理され、次いでメタンスルホナートが加えられ、そして縮合が０℃〜８０℃で行われて、アミン（４）が得られる。別法として、一級アルコール（１）は、対応するトリフラートに変換される（０℃でジクロロメタン中の無水トリフルオロメタンスルホン酸／２，６−ジ−tert−ブチルピリジンによる）。次に、これらのトリフラートは、その場で、室温〜６０℃でニトロメタン中、塩基としての２，６−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下、アルコールＡ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4）（ＣＨ2）m−ＯＨと反応され、アミン（４）が得られる〔Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates（トリフラートを経由するヒドロキシステロイドのエーテル化）. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6の手順に従う〕。
Figure 2005513127
アルデヒド（１）を、０℃〜室温で、ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン、テトラブロモメタン及びトリエチルアミンで処理して、２，２−ジブロモ−ビニル誘導体（２）を得ることができる（工程ａ）。−７８℃でテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、約１．６Ｍ）で転位させ、続いてホルムアルデヒド（−７８℃〜室温）と反応させると、プロパルギルアルコール（５）が得られる〔工程ｂ及びｃ；Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B（天然の（＋）−カロライドＢの鏡像異性体、シュードプテラン（−）−カロライドＢの全合成）. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735;及びBaker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C and E（タラロマイシンＡ、Ｂ、Ｃ及びＥの合成）. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21に記載の条件に従う〕。より長い側鎖については、転位は、上記のように−７８℃でテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、約１．６Ｍ）で行い、続いて、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等の共溶媒を加え、そしてＯ−保護ω−ブロモ−アルコール（４）（ｓ＝２〜７）と反応させると（工程ｂ及びｄ；例えば１−ブロモ−ω−テトラヒドロピラニルオキシアルカン）、Ｏ−保護官能基を除去したのち（例えば、室温〜５０℃でメタノール中のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムで）、化合物（６）が得られる。化合物（５）及び（６）の最終化合物（８）への変換は、スキーム３に記載のように行われる（工程ｅ及びｆ）。
以下の試験は、式Ｉの化合物及びそれらの塩の活性を決定するために行われた。
ヒト肝ミクロソームの２，３−オキシドスクワレン−ラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）の阻害
健康な志願者の肝ミクロソームを、リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製した。ＯＳＣ活性を、１mM ＥＤＴＡと１mMジチオスレイトールも含む、同じ緩衝液中で測定した。ミクロソームを、冷リン酸緩衝液中、０．８mg／mlタンパク質に希釈した。乾燥〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−モノオキシドスクワレン（ＭＯＳ、１２．８ｍＣｉ／mmol）をエタノールで２０ｎＣｉ／μlに希釈し、リン酸緩衝液−１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）と混合した。ＤＭＳＯ中の１mM試験基質の原液を、リン酸緩衝液−１％ＢＳＡで所望の濃度に希釈した。ミクロソーム４０μｌを試験基質の溶液２０μｌと混合し、引き続いて、反応を〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ２０μｌで開始した。最終濃度は、全容量８０μl中、０．５％のアルブミン、ＤＭＳＯ＜０．１％及びエタノール＜２％を含む、リン酸緩衝液、ｐＨ７．４中のミクロソームタンパク質０．４mg／ml及び〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ３０μlである。
３７℃で１時間後、１０％ＫＯＨ−メタノール０．６ml、水０．７ml、及び非放射性ＭＯＳ２５μg及び担体としてのラノステロール２５μｇを含むヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）０．１mlを添加することにより、反応を停止した。振とう後、ヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）１mlを各々の試験管に加え、これらを再び振とうし、次いで、遠心した。上相をガラス製試験管に移し、下相を再度ヘキサン：エーテルで抽出し、最初の抽出物と合わせた。全ての抽出物を窒素を用いて蒸発乾固させ、残渣をヘキサン：エーテル５０μl中に懸濁し、シリカゲルプレートにのせた。溶離液としてヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）を用いクロマトグラフィーによる分離を行った。ＭＯＳ基質及びラノステロール生成物のＲｆ値は、それぞれ０．９１及び０．５４であった。乾燥後、放射性ＭＯＳ及びラノステロールをシリカゲルプレート上で観察した。反応の収率とＯＳＣ阻害を決定するために、ＭＯＳとラノステロールの比を、放射活性帯から決定した。
試験は、一方では、１００nMの一定の試験基質濃度で行い、対照に対するＯＳＣ阻害パーセントを計算した。本発明のより好ましい化合物は、５０％を超える阻害を示す。さらに、試験を、異なる試験基質濃度で行い、その後、ＩＣ50値、すなわち、ＭＯＳのラノステロールへの変換を対照値の５０％に減少させるのに要する濃度を計算した。本発明の好ましい化合物は、１ｎＭ〜１０μM、好ましくは１〜１００nMのＩＣ50値を示す。
式Iの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬カプセル及び軟カプセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口的に、例えば座薬の形態で経直腸的に、例えば注射溶液又は輸液溶液の形態で非経口的に、或いは例えば軟膏、クリーム又は油剤の形態で局所的に、投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、当業者に慣用の方法で、記載の式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を場合によって他の治療上有益な物質と組み合わせて、適当な、非毒性の、不活性な、治療上相容性の固体又は液体担体材料及び所望ならば、通常の薬学的な佐剤と一緒に、投薬形態とすることにより、行うことができる。
適当な担体材料は、無機担体材料ばかりではなく、有機担体材料であってもよい。したがって、例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル用の適当な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪及び半固体及び液体のポリオールである（しかしながら、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセルの場合、担体を必要としない）。液剤及びシロップ用の適当な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射溶液用の適当な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。座薬用の適当な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪及び半液体及び液体のポリオールである。局所製剤用の適当な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液状ワックス、液状パラフィン、液状脂肪アルコール、ステロール類、ポリエチレングリコールならびにセルロース誘導体である。
通常の安定剤、保存料、湿潤及び乳化剤、粘稠度改善剤、風味改善剤、浸透圧変更用の塩、緩衝物質、溶解剤、着色剤及びマスキング剤ならびに酸化防止剤が薬学的な佐剤として考慮される。
式Ｉの化合物の投与量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個別の症状ならびに投与方法によって広い範囲で変わりうるが、当然のことながら、各々の特定のケースにおける個々の要件に適合される。成人患者に対して、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの一日投与量が考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態学的特徴に応じて、化合物を、１又は数回の一日投与単位、例えば１〜３回の投与単位で投与することができる。
医薬製剤は、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含むことが好都合である。
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するものである。しかしながら、それらはその範囲を一切限定するものではない。
実施例
概説
全ての反応はアルゴン下で実施された。
実施例１
１．１
テトラヒドロフラン１５mlに溶解したトランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル [U. S. (2000) US 6,022,969 A] ２．９０ｇ（１１．０mmol）を、テトラヒドロフラン１０ml中の水素化アルミニウムリチウム０．９２ｇの懸濁液にゆっくりと加えた。次に反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、０℃に冷却し、氷２ｇで処理し、室温で３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、蒸発させた。このようにして、粗トランス−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−メタノール [MS:158 (MH+)] を得て、これをメタノール２０mlに溶解し、−１０℃に冷却し、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート２．７７ｇで一度に処理した。次に、反応混合物を−１０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。続いて、水５ml及びトリエチルアミン５mlを加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。次にそれを氷／水の混合物１００mlに注ぎ、ジクロロメタン１００mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタンと酢酸エチルの１：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−（４−ヒドリキシメチル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．５ｇ（８２％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 257 (M+)。
１．２
ジクロロメタン５．０ml中の塩化オキサリル０．４５mlを−７８℃に冷却し、次に、ジクロロメタン２．０ml中のジメチルスルホキシド０．４１ｇをゆっくりと加え、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、ジクロロメタン５．０ml中に溶解したトランス−（４−ヒドリキシメチル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．６８０ｇ（２．６４mmol）を加え、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。続いて、トリエチルアミン１．８４mlを同じ温度で加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に暖め、１時間撹拌した。次に氷／水の混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を、希釈塩酸、炭化水素ナトリウム溶液、及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタンとエーテルの４：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．６１５ｇ（９１．１％）を、無色の無定形固体として得た、MS: 273 (MNH4 +)。
１．３
トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．５９０ｇ（２．３１mmol）、４−（ブロモブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド１．３２５ｇ（２．７７mmol）及び炭酸カリウム１．２８ｇ（９．２４mmol）を、tert-アミルアルコール１０ml中に懸濁し、反応混合物を２時間加熱還流した。次にそれを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、減圧下で蒸発させた。形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタンとエーテルの９５：５ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−Ｅ／Ｚ−〔４−（５−ブロモ−ペンタ−１−エニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．６３５ｇ（７３．４％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 373 (M+, 1Br)。
１．４
エタノール１５mlに溶解したトランス−Ｅ／Ｚ−〔４−（５−ブロモ−ペント−１−エニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．１５ｇ（３．０７mmol）を、使用の直前に水素化により新たに白金に還元した二酸化白金３００mgの懸濁液に加えた。次に、水素の計算量の９５％が消費されるまで、大気圧で水素化を続けた。次に、反応混合物をセライト上で濾過し、蒸発させて、トランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．９５０ｇ（８２％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 375 (M+, 1Br)。
１．５
次に、トランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．９５０ｇ（２．５２mmol）を、ジオキサン中の４N 塩化水素溶液６mlに溶解し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次にそれを減圧下蒸発させ、tert−ブチルメチルエーテルに再び懸濁し、濾過した。このようにして、トランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン塩酸塩０．７２４ｇ（９１．７％）を、無色の無定形固体として得た、MS: 276 (MH+, 1Br)。
１．６
ジイソプロピル−エチルアミン０．７８６ml、４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホクロリド０．６１９ｇ（２．５３mmol）及び炭酸カリウム（最少量の水に溶解）０．９５２mgを、−１０℃に保ったテトラヒドロフラン１５ml中のトランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン塩酸塩０．７１８ｇ（２．３０mmol）の溶液に加えた。次に、反応混合物を−１０℃で１時間、室温で１時間激しく撹拌した。続いて、それを蒸発させ、氷／水の混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−Ｎ−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１．０３ｇ（９２．６％）を、無色の無定形固体として得た、MS: 404 [(M-Br)+]。
１．７
ジイソプロピル−エチルアミン０．５１５ml、４−トリフルオロメチルフェニルクロロホルメート[Org. Lett. (2000), 2 (8), 1049-1051] ０．６７４ｇ（３．００mmol）及び炭酸カリウム（最少量の水に溶解）０．８２８mgを、−１０℃に保ったテトラヒドロフラン２０．０ ml中のトランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン塩酸塩０．６２５ｇ（２．００mmol）の溶液に加えた。次に、反応混合物を−１０℃で１時間、室温で３時間激しく撹拌した。４−トリフルオロメチルフェニルクロロホルメート０．２００ｇを加え、室温で更に２時間撹拌を続けた。続いて、反応混合物を希釈塩化水素溶液で酸性化した。次に、それを蒸発させ、氷／水の混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。形成された残渣を、溶離液としてヘキサンとジクロロメタンの１：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル０．９０ｇ（９６．９％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 464 (MH+, 1Br)。
実施例２
２．１
メタノール２．０mlに溶解したトランス−Ｎ−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１．６）１５３mg（０．３１５mmol）を、Ｎ−アリル−メチル−アミン０．５mlで処理して、反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。次に、それを蒸発させ、氷／水の混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタン、メタノール及び飽和アンモニア溶液の９：１：０．１ v/v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−Ｎ−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド０．１１０ｇ（７３．３％）を、無色の固体として得た、MS: 475 (MH+)。
実施例２．１で記載された方法と同様にして、臭化アルキルを、メタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の第二級若しくは第一級アミンで処理して、下記の表に記載した第三級若しくは第二級アミン生成物を得た。
Figure 2005513127
Figure 2005513127
実施例３
３．１
（３−ベンジルオキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド０．７００ｇ（１．４２mmol）、トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１．２）０．３０５ｇ（１．１８mmol）及び微細に粉末化した炭酸カリウム０．６６２ｇを、２−メチル−２−ブタノール１０．０mlに懸濁し、反応混合物を１００℃で２時間激しく撹拌した。次に、それを蒸発させ、氷／水の混合物５０mlに注ぎ、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタンとエーテルの９５：５ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−〔Ｅ／Ｚ １：９〕ブタ−１−エニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．３６４ｇ（７８．６％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 331 [M-C4H8)+]。
３．２
トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−〔Ｅ／Ｚ １：９〕ブタ−１−エニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．３５０ｇ（０．９０３mmol）を、酢酸エチル１０．０mlに溶解した。パラジウム担持炭（５％）０．３ｇを加え、反応混合物を常圧で２４時間水素化した。次に、それをセライトで濾過し、蒸発させ、形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタンとエーテルの４：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．２３ｇ（８５％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 300 (MH+)。
３．３
実施例１．５及び１．６で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、メタノール／水中の塩化水素溶液で処理して、続いて４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホクロリドでアシル化して、トランス−Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の無定形固体として得た、MS: MH+又は M+ シグナル無し; 145,198, 209,252 (フラグメント)。
３．４
トランス−Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１．２２ｇ（３．０mmol）をピリジン４．０mlに溶解し、−１０℃に冷却し、メタンスルホクロリド０．６８７ｇで処理した。次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。続いてそれを氷／水／希釈塩化水素の混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、トランス−メタンスルホン酸４−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−ブチルエステル１．３５ｇ（９２．８％）を、無色の固体として得た、MS: 486 (MH+)。
３．５
実施例１．５及び１．７で記載された反応と同様にして、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸−tertブチルエステル（実施例３．２）を、メタノール／水中の塩化水素溶液で処理し、続いてクロロギ酸４−クロロフェニルでアシル化して、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 354 (MH+, 1Cl)。
３．６
実施例３．４で記載された反応と同様にして、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、ピリジン中のメタンスルホクロリドで処理して、トランス−メタンスルホン酸４−（４−｛〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−ブチルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 432 (MH+, 1Cl)。
実施例４
実施例２．１で記載された方法と同様にして、メタンスルホン酸エステルを、メタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の第二級若しくは第一級アミンで処理して、下記の表に記載した第三級若しくは第二級アミン生成物を得た。
Figure 2005513127
実施例５
５．１
実施例１．６で記載された手順と同様にして、トランス−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−メタノール（実施例１．１）を、４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホクロリドでアシル化して、トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た、MS: 366 (MH+)。
５．２
実施例３．４で記載された手順と同様にして、トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、メタンスルホニルクロリドで処理して、トランス−メタンスルホン酸４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシルメチルエステルを、無色の固体として得た、MS: 443 (M+)。
５．３
実施例１．７で記載された手順と同様にして、トランス−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−メタノール（実施例１．１）を、クロロギ酸４−クロロフェニルでアシル化して [Org. Lett. (2000), 2 (8), 1049-1051]、トランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 311 (M+)。
５．４
実施例３．４で記載された手順と同様にして、トランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、メタンスルホニルクロリドで処理して、トランス−メタンスルホン酸４−｛〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシルメチルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 390 (MH+)。
実施例６
実施例２．１で記載された方法と同様にして、メタンスルホン酸エステルを、メタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の第一級若しくは第二級アミンで処理して、下記の表に記載した第三級若しくは第二級アミン生成物を得た。
Figure 2005513127
Figure 2005513127
実施例７
７．１
メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート０．５３２ｇ（１．５９mmol）及びトランス−（４−ホルミル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１．２）０．３７０ｇ（１．４５mmol）を、トルエン１０．０mlに懸濁し、反応混合物を９０℃で１時間加熱した。次に、それを蒸発させ、形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタンとエーテルの９：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−３−｛４−〔(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−(Ｅ，Ｚ）−アクリル酸メチルエステル（Ｅ：Ｚ＝９：１）０．３７０ｇ（８２％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 312 (MH+)。
７．２
トランス−３−｛４−〔(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−(Ｅ，Ｚ）−アクリル酸メチルエステル（Ｅ：Ｚ＝９：１）１．１７ｇ（３．７５mmol）を酢酸エチル１５．０mlに溶解した。次にパラジウム担持炭（５％）０．３ｇを２回加え、水素の消費が終わるまで常圧で反応混合物を水素化した。次に、それをセライトで濾過し、蒸発させ、形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタンとエーテルの９５：５ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−３−｛４−〔(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−プロピオン酸メチルエステル１．００ｇ（８４．９％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 313 (M+)。
７．３
トランス−３−｛４−〔(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−プロピオン酸メチルエステル０．９９０ｇ（３．１６mmol）及び水酸化カリウム６６０mgを、エタノール５．０mlに溶解し、反応混合物を３時間還流加熱した。次に、それを蒸発させ、続いて氷／水の混合物５０mlに注ぎ、塩酸水溶液で酸性化しｐＨを５にして、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、トランス−３−｛４−〔(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−プロピオン酸０．９００ｇ（９５％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 299 (M+)。
７．４
テトラヒドロフラン１０．０mlに溶解したトランス−３−｛４−〔(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−プロピオン酸０．８９８ｇ（３．０mmol）を、テトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン錯体の１M溶液４．５mlに、０℃でゆっくりと加えた。次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。続いて、メタノール１０mlを加え、反応混合物を蒸発させた。次に、それを氷／水／炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタンとエーテルの４：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．６９０ｇ（８０．６％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 286 (MH+)。
７．５
実施例１．５及び１．６で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、メタノール／水中の塩化水素溶液で処理して、続いて４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホクロリドでアシル化して、トランス−Ｎ−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た、MS: 393 (M+)
７．６
実施例３．４で記載された手順と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、メタンスルホニルクロリドで処理して、トランス−メタンスルホン酸３−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル)−プロピルエステルを、無色の固体として得た、MS: 472 (M+)。
７．７
実施例１．５及び１．６で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、メタノール／水中の塩化水素溶液で処理して、続いてクロロギ酸４−クロロフェニルでアシル化して [Org. Lett. (2000), 2 (8), 1049-1051]、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、無色の粘性油状物として得た、340 (MH+, 1Cl)。
７．８
実施例３．４で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、メタンスルホニルクロリドで処理して、トランス−メタンスルホン酸３−（４−｛〔(４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロピルエステルを、無色の固体として得た、MS: 418 (MH+, 1Cl)。
実施例８
実施例２．１で記載された方法と同様にして、メタンスルホン酸エステルを、メタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の第二級若しくは第一級アミンで処理して、下記の表に記載した第三級若しくは第二級アミン生成物を得た。
Figure 2005513127
Figure 2005513127
実施例９
９．１
トランス−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−メタノール（実施例１．１）２．１ｇ（１３．３５mmol）を、メタノール２０mlに溶解した。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド３．３２ｇ（１３．３５mmol）を加え、溶液を室温で２時間、次に５０℃で１時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を水で（２回）洗浄し、次にブライン、そして最後に硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタンとジエチルエーテルの４：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。トランス−（４−ヒドリキシメチル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１．６７ｇ（４２．９％）を、無色の油状物として得た、M: 289 (M)
９．２
実施例１．２で記載された方法と同様にして、トランス−（４−ヒドリキシメチル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１．６５ｇ（５．６６mmol）を、ジクロロメタン中のジメチルスルホキシド／トリエチルアミンで−７８℃〜室温で処理して、トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１．６ｇ（９７．６％）を、無色の油状物として得た、MS: 289 (M)。
９．３
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド２．２７ｇ（６．６３mmol）を、無水テトラヒドロフラン２０mlに懸濁し、温度を−１０℃に保った。カリウムtert−ブチラート０．７５ｇ（６．６３mmol）を撹拌しながら加え、このようにして均質な溶液を得た。０．５時間後、テトラヒドロフラン１０mlに溶解したトランス−（４−ホルミル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１．６ｇ（５．５２mmol）を加え、撹拌を−１０℃で２時間、次に室温で１時間続けた。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン３mlに溶解し、次に溶離液としてジクロロメタンとジエチルエーテルの９８：２ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−〔４−（Ｅ，Ｚ）−（２−メトキシ−ビニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル０．８１ｇ（４２．９％）を、無色の油状物として得た、M: 318 (MH+)。
９．４
トランス−〔４−（Ｅ，Ｚ）−（２−メトキシ−ビニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル０．８ｇ（２．５２mmol）を、テトラヒドロフラン１０mlに溶解した；２N塩酸水溶液１mlを加え、混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。トランス-メチル−〔４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸ベンジルエステルを、定量収率で無色の粘性油状物として得た、M: 304 (MH+)。
９．５
メタノール１５ml中のトランス-メチル−〔４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル０．７５ｇ（２．４７mmol）の撹拌した溶液を、０〜５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム０．１４ｇ（３．７mmol）を、１０分間隔で４回にわけて同量を加えた。撹拌を室温で１時間続けた。その後、１N塩酸水溶液を、媒体が酸性になるまで溶液に滴加し；次にそれに炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。続いて、反応混合物をジクロロメタン２５mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液としてジクロロメタンとメタノールの９５：５ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル０．６３ｇ（８３％）を、無色の油状物として得た、MS: 306 (MH+)。
９．６
テトラヒドロフラン１０mlに溶解したトランス−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル０．６２ｇ（２．０３mmol）を、触媒として５％パラジウム担持炭０．３ｇを用いる、常圧バール周囲温度での水素化に付した。ベンジルオキシカルボニル基の開裂は３時間後に完了した。濾過と溶媒の蒸発によって、触媒を除去した後、トランス−２−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エタノール０．３３ｇ（９５％）を、無色の油状物として得た、MS: 172 (MH+)。
９．７
実施例１．７で記載された手順と同様にして、トランス−２−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エタノール０．３２５ｇ（１．９０mmol）を、クロロギ酸４−クロロフェニル０．５４ｇ（２．８４mmol）でアシル化して、トランス−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル０．３４ｇ（５５％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 326 (MH+, 1Cl)。
９．８
実施例３．４で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、メタンスルホニルクロリドで処理して、トランス−メタンスルホン酸２−（４−｛〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−エチルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 404 (MH+, 1Cl)。
９．９
実施例１．６で記載された手順と同様にして、トランス−２−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エタノールを、４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホクロリドでアシル化して、トランス−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た、MS:380 (MH+)。
９．１０
実施例３．４で記載された手順と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、メタンスルホニルクロリドで処理して、トランス−メタンスルホン酸２−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル)−エチルエステルを、無色の固体として得た、MS: 358 (MH+)。
実施例１０
実施例２．１で記載された方法と同様にして、メタンスルホン酸エステルを、メタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の第二級若しくは第一級アミンで処理して、下記の表に記載した第三級若しくは第二級アミン生成物を得た。
Figure 2005513127
実施例１１
１１．１
テトラヒドロフラン４５０ml中のトランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−メタノール３０．０ｇ（２０８mmol）のドライアイス冷却溶液に、１．６Mブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）１３０ml（２０８mmol）を、−６０〜−６７℃で３０分以内に滴加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、tert−ブチル−ジメチル−クロロシラン３２．３ｇ(２０８mmol）を１０分以内に加えた。反応混合物を−６５℃で１５分間撹拌した後、それを室温で一晩撹拌し、次にエーテル、１N塩化水素溶液及び水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離液としてヘキサンと酢酸エチルの３：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なトランス−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−メタノール２７．７ｇ（５１．４％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 259 (MH+)。
１１．２
ジクロロメタン３５０ml中のトランス−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−メタノール２７．６ｇ（１０７mmol）及びのメタンスルホニルクロリド９．９９ml（１２８mmol）の氷冷溶液に、トリエチルアミン２９．６ml（２１３mmol）を、０〜１０℃で撹拌下２０分以内で加えた。次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。それをジクロロメタン、１N ＨＣｌ及び水に分配した。ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗トランス−メタンスルホン酸４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチルエステル３８．２ｇを、無色の粘性油状物として得た、MS: 354 (M+NH4 +)。
１１．３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３８０mlに溶解した、粗トランス−メタンスルホン酸４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチルエステル３８．２ｇ及びシアン化ナトリウム１６．７ｇ（３４０mmol）を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、それをエーテルと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離液としてヘキサンと酢酸エチルの９：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なトランス−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−アセトニトリル２４．２ｇ（２回の工程を経て７９．７％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 290 (MNa+)。
１１．４
エタノール２５０ml中のトランス−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シアラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−アセトニトリル２４．２ｇ（９０．５mmol）、クロロホルム２２ml（２７０mmol）及び二酸化白金(Degussa 223) ２．４ｇの溶液を、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。次に、触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下蒸発させて、純粋なトランス−〔４−（２−アミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−メタノール塩酸塩１７．１ｇ（９７．３％）を、無色の固体として得た、MS: 158 (MH+)。
１１．５
ジクロロメタン１２０ml中のトランス−〔４−（２−アミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−メタノール塩酸塩１７．６ｇ（９０．９mmol）及びトリエチルアミン１３．９ml（１００mmol）の溶液に、ジクロロメタン７０ml中のジ−tert−ブチル−ジカルボナート２１．８ｇ（１００mmol）の溶液を、室温で１０分以内に撹拌下加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン、１N塩化水素溶液及び水に分配した。次に、ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗トランス−〔２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル２７．９ｇを、無色の粘性油状物として得た、MS: 275 (M+NH4 +)。
１１．６
ジクロロメタン１４０ml中のトランス−〔２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル２７．９ｇ（８６．７mmol）、無水酢酸４１ml（４３４mmol）及びピリジン３５ml（４３４mmol）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をエーテルに取り、１N塩化水素溶液、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。次に、エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗トランス−酢酸４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−シクロヘキシルメチルエステル２６．０ｇを、無色の粘性油状物として得た、MS: 200 [(M-(tert-ブトキシカルボニル)) H+]。
１１．７
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ml中の粗トランス−酢酸４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−シクロヘキシルメチルエステル２６．０ｇ及びヨウ化メチル５．７７ml（９２．６mmol）の氷冷撹拌溶液に、水素化ナトリウム(油中５５％）４．０４ｇ（９２．５８mmol）を１５分以内に加えた。室温で一晩撹拌をした後、更にヨウ化メチル１．６５ml（２６．５mmol）及び水素化ナトリウム１．１６ｇ（２６．５mmol）を加え、次に反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。次に、それをエーテル、１N塩化水素溶液及び水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離液としてヘキサンと酢酸エチルの４：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なトランス−酢酸４−〔２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル１８．７ｇ（３回の工程を経て６７．７％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 214 [(M-(tert-ブトキシカルボニル)) H+]。
１１．８
メタノール１１０ml中のトランス−酢酸４−〔２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル１８．７ｇ（５９．７mmol）に、炭酸カリウム４１．２５ｇ（２９８．５mmol）を加えた。次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。炭酸カリウムの過剰量を濾過により除去し、メタノールを減圧下で蒸発により除去した。次に、粗残渣をエーテル、１N塩化水素溶液及び水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離液としてヘキサンと酢酸エチルの２：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なトランス−〔２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１３．９ｇ（８６．０％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 272 (MH+)。
１１．９
塩化オキサリル１．５６ml（１８．２mmol）を、ジクロロメタン３０ml中のジメチルスルホキシド２ml（２８mmol）のドライアイス冷却溶液に−７８℃で加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、ジクロロメタン１０ml中のトランス−２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．８ｇ（１４mmol）の溶液を、反応混合物に−７８℃で１０分以内に加えた。ドライアイス冷却下で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン９.７６ml（７０mmol）を加えた。次に、ドライアイス冷却を除去し、反応混合物を室温で更に３時間撹拌した。次に、それをエーテルに取り、１N塩化水素溶液及び水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗トランス−〔２−（４−ホルミル−シクロヘキシル)−エチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル４．０２ｇを、無色の粘性油状物として得た、MS: 269 (M+)。
１１．１０
ジクロロメタン４０ml中のトランス−〔２−（４−ホルミル−シクロヘキシル)−エチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル４．０２ｇ（１４．９mmol）及び（トリフェニル−ホスホラニリデン）−酢酸エチルエステル５．４７ｇ（１４．９mmol）の溶液を、室温で６０時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を、溶離液としてヘキサンと酢酸エチルの９：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なトランス−３−｛４−〔２−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシル｝−(Ｅ）−アクリル酸エチルエステル３．８２ｇ（７５．４％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 340 (MH+)。
１１．１１
メタノール４０ml中のトランス−３−｛４−〔２−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシル｝−(Ｅ）−アクリル酸エチルエステル３．８ｇ（１１．２mmol）及び１０％パラジウム担持炭４００mgの溶液を、水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗トランス−３−｛４−〔２−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシル｝−プロピオン酸エチルエステル３．６７ｇを、無色の粘性油状物として得た、MS: 359(MNH4 +)。
１１．１２
テトラヒドロフラン４０ml中のトランス−３−｛４−〔２−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシル｝−プロピオン酸エチルエステルの溶液に、水素化アルミニウムリチウム５４７mg（１４．０mmol）を、氷冷下で少量ずつ加えた。次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。水素化アルミニウムリチウムの過剰量を破壊するため、ブライン５０mlを氷冷下で反応混合物に加えた。次に、それをエーテルと水に分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ほとんど純粋なトランス−｛２−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．３５ｇ（２回の工程を経て１００％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 317 (MNH4 +)。
１１．１３
ジクロロメタン３５ml中のトランス−｛２−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．３５ｇ（１１．２０mmol）及びメタンスルホニルクロリド１．５４ml（１３．４mmol）の溶液に、ジクロロメタン５ml中のトリエチルアミン１．８７ml（１３．４mmol）の溶液を、氷冷下で、５分以内に加えた。次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。続いて、それをエーテル、水及び１N塩化水素溶液に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ほとんど純粋なトランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔２−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシル｝−プロピルエステル４．０６ｇ（９６．１％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 395 (MNH4 +)。
１１．１４
ジオキサン中の４N塩化水素溶液３０mlを、トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔２−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシル｝−プロピルエステル４．０６ｇ（１０．８mmol）に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。形成された残渣をエーテル中で撹拌し、形成された結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。４５℃で減圧下で乾燥した後、トランス−メタンスルホン酸３−〔４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−プロピルエステル塩酸塩３．１２ｇ（９２．４％）を、無色の結晶として単離することができた、MS: 278 (MH+)。
１１．１５
ジクロロメタン３０ml中のトランス−メタンスルホン酸３−〔４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−プロピルエステル塩酸塩１．５ｇ（４．７８mmol）及びクロロギ酸４−トリフルオロメチルフェニル１．２３ｇ（５．５mmol）の氷冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン４．０６ml（２３．９mmol）を加えた。次に反応混合物を室温で１時間撹拌し、エーテル、１N塩化水素溶液及び水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離液としてヘキサンと酢酸エチルの２：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−メタンスルホン酸３−（４−｛２−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−フェノキシカルボニル)−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル｝−プロピルエステル１．９４ｇ（８７．２％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 466 (MH+)。
１１．１６
実施例１１．１５で記載された手順と同様にして、トランス−メタンスルホン酸３−〔４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−プロピルエステル塩酸塩を、クロロギ酸４−クロロフェニルと反応させて、トランス−メタンスルホン酸３−（４−｛２−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル｝−プロピルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 432 (MH+, 1Cl)。
実施例１２
１２．１
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２ml中のトランス−メタンスルホン酸３−（４−｛２−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−フェノキシカルボニル)−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル｝−プロピルエステル２００mg（０．４３mmol）及びアリルメチルアミン０．２０４ml（２．１５mmol）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物をエーテルに取り、エーテル相を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離液としてジクロロメタンとメタノール中の１Nアンモニアの９：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−（２−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロピル〕−シクロヘキシル｝−エチル)−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル１２４mg（６５．５％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 441 (MH+)。
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、メタンスルホン酸エステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の第二級若しくは第一級アミンと反応させて、下記の表に記載した第三級若しくは第二級アミン生成物を得た。
Figure 2005513127
実施例１３
１３．１
実施例１１．１３及び１１．１４で記載された手順と同様にして、トランス−〔２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例１１．８)を、メタンスルホニルクロリドと反応させて、トランス−メタンスルホン酸４−〔２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステルを得て、続いてそれをジオキサン中の４N塩化水素で処理して、トランス−メタンスルホン酸４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシルメチルエステル塩酸塩を、無色の固体として得た、MS: 250 (MH+)。
１３．２
実施例１１．１５で記載された手順と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシルメチルエステル塩酸塩を、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、トランス−メタンスルホン酸４−｛２−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 475 (MNH4 +)。
１３．３
実施例１１．１５で記載された手順と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシルメチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸４−トリフルオロメチルフェニルと反応させて、トランス−メタンスルホン酸４−｛２−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−フェノキシカルボニル)−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 455 (MNH4 +)。
１３．４
実施例１１．１５で記載された手順と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシルメチルエステル塩酸塩を、４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、トランス−メタンスルホン酸４−｛２−〔（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 424 (MH+, 1Cl)。
１３．５
実施例１１．１５で記載された手順と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシルメチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸４−クロロフェニルと反応させて、トランス−メタンスルホン酸４−｛２−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル)−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 404 (MH+, 1Cl)。
実施例１４
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、メタンスルホン酸エステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の第二級若しくは第一級アミンで反応させて、下記の表に記載した第三級若しくは第二級アミン生成物を得た。
Figure 2005513127
Figure 2005513127

Figure 2005513127

Figure 2005513127
実施例１５
１５．１
テトラヒドロフラン５０ml中のジエチル−アゾ−ジカルボキシラート１４．３６ｇ（８２．５mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン１００mlに溶解した４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル１１．４ｇ（７５．０mmol）、トリフェニルホスフィン２０．６５ｇ（７８．８mmol）及び４−ベンジルオキシ−１−ブタノール１３．５ｇ（７５．０mmol）の溶液に、３０分以内で加えた。次に反応混合物を室温で１時間撹拌し、トリフェニルホスフィン１ｇを加え、撹拌を室温で１時間、還流下で３０分続けた。次に反応混合物をヘキサン２００mlで希釈し、濾過した。濾液を飽和炭酸カリウム溶液２００mlに注ぎ、酢酸エチル２００mlで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタンとエーテルの９８：２ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−安息香酸メチルエステル２１．８ｇ（９２．４％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 314 (M+)。
１５．２
４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−安息香酸メチルエステル２．７ｇ（８．６mmol）を、メタノール１５．０mlに溶解した。パラジウム担持炭（１０％）０．３ｇを加え、水素の消費が終わるまで常圧で反応混合物を水素化した。次に、それをセライト上で濾過し、蒸発させて、４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−安息香酸メチルエステル１．７９ｇ（９３％）を、無色の固体として得た、MS: 224 (M+)。
１５．３
４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−安息香酸メチルエステル４．０ｇ（１７．８mmol）を、メタノール２００．０mlに溶解した。トリエチルアミン０．４ml及びロジウム担持炭（５％）４．０ｇを加え、反応混合物を水素の消費が終わるまで水素圧１０バールで室温で水素化した。次にそれをセライト上で濾過し、蒸発させた。形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタンとメタノールの９５：５ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、シス−及びトランス−４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９：１）３．１ｇ（７５．４％）を、無色の粘性油状物として得た、MS:231 (MH+)。
１５．４
トリフルオロ酢酸１．６mlを、ジクロロメタン５ml及びシクロヘキサン５mlに溶解したシス−及びトランス−４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９：１）１．４５ｇ（６．３mmol）及びベンジル２，２，２−トリクロロ−アセトイミダート１．９ｇ（７．５５mmol）の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、それを濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタンとエーテルの９５：５ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、シス−及びトランス−４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９：１）１．０ｇ（４９．５％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 229 [(M-91 (C7H7))+], 214 [(M-106 (C7H6O))+]。
１５．５
ヘキサン中の１M ｎ−ブチルリチウム溶液１ml（１．６mmol）を、テトラヒドロフラン５mlに溶解したジイソプロピルアミン０．２ｇ（１．３mmol）の溶液に、−７８℃で加え、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン２mlに溶解したシス−及びトランス−４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９：１）０．４８０ｇ（１．５０mmol）の溶液を、−７８℃でゆっくりと加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、メタノール０．５mlを加え、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液５０mlに注ぎ、エーテル１００mlで３回抽出した。合わせたエーテル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。形成された残渣、シス−及びトランス−４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（５８：４２）を、溶離液としてジクロロメタンとエーテルの９：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、シス−４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル０．２３１ｇ（４８．１％）｛MS:229[(M-91(C7H7))+], 214[(M-106 (C7H6O))+]｝を無色の粘性油状物として、及びトランス−４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル０．１５２ｇ（３１．７％）｛MS: 229 [(M-91 (C7H7))+], 214[(M-106 (C7H6O))+]｝を、無色の粘性油状物として得た。
１５．６
水３mlに溶解した水酸化ナトリウム０．７３０ｇ（１８．３mmol）を、ジオキサン中２５ml中のトランス−４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル２．４８ｇ（７．７３mmol)の溶液に加えた。反応混合物を還流下で２時間撹拌した後、それを室温に冷却し、氷／４N塩化水素水溶液の混合物１００mlに注ぎ、部分的に蒸発させ、次にジクロロメタン１００mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。このようにして、トランス−４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸２．２５ｇ（９５％)を、明褐色粘性油状物として得た、MS: 305 [(M-H)-]。
１５．７
トランス−４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸２．２２ｇ（７．２５mmol)を、チオニルクロリド１０mlに溶解し、反応混合物を還流下１時間撹拌した。次にそれを蒸発させ、形成された残渣をジクロロメタン１０mlに溶解した。この溶液を、水中のメチルアミン（４０％）１０ml及び−５℃に保たれたジクロロメタン５０mlの激しく撹拌された混合物にゆっくりと加えた。激しい撹拌を室温で１時間続けた。次に、層を分離し、水相を再びジクロロメタン５０mlで２回抽出した。合わせたジクロロメタン相を、炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。このようにして、トランス−４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド２．２７ｇ（９８％)を、明褐色粘性油状物として得た、MS: 320 (MH+)。
１５．８
テトラヒドロフラン１０mlに溶解したトランス−４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド２．２ｇ（６．８８mmol)を、テトラヒドロフラン１０ml中の水素化アルミニウムリチウム０．２６１ｇの懸濁液に、ゆっくりと加えた。次に反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、０℃に冷却し、氷２ｇで処理し、室温で３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン２．０５ｇ（９７．４％)を、明褐色粘性油状物として得た、MS: 306 (MH+)。
１５．９
トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン２．０５ｇ（６．７１mmol)を、メタノール１５mlに溶解し、−１０℃に冷却し、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート１．６１ｇ（７．３８mmol）で一度に処理した。次に、反応混合物を−１０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。続いて、水２ml及びトリエチルアミン１mlを加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。次にそれを氷／水の混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタンとエーテルの９：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．１５ｇ（７９％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 406 (MH+)。
１５．１０
トランス−〔４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．１５ｇ(５．３mmol）を、メタノール２０．０mlに溶解し、パラジウム担持炭（１０％）０．３ｇを加え、反応混合物を水素の消費が終わるまで常圧で水素化した。次に、それをセライト上で濾過し、蒸発させて、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．６０ｇ(９５．６％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 315 (M+)。
１５．１１
実施例１．５及び１．６で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、メタノール／水中の塩化水素溶液で処理して、続いて４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホクロリドでアシル化して、トランス−Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た、MS: 424 (M+)。
１５．１２
実施例３．４で記載された手順と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、メタンスルホニルクロリドで処理して、トランス−メタンスルホン酸４−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル)−ブチルエステルを、無色の固体として得た、MS: 502 (M+)。
１５．１３
実施例１．５及び１．６で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、メタノール／水中の塩化水素溶液で処理して、続いて４−クロロ−ベンゼンスルホクロリドでアシル化して、トランス−４−クロロ−Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の粘性油状物として得た、MS: 390 (MH+, 1Cl)。
１５．１４
実施例３．４で記載された手順と同様にして、トランス−４−クロロ−Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、メタンスルホニルクロリドで処理して、トランス−メタンスルホン酸４−（４−｛〔（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシルオキシ)−ブチルエステルを、無色の固体として得た、MS: 468 (MH+, 1Cl)。
１５．１５
実施例１．５及び１．７で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸−tertブチルエステルを、メタノール／水中の塩化水素溶液で処理し、続いてクロロギ酸４−クロロフェニルでアシル化して、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 370 (MH+, 1Cl)。
１５．１６
実施例３．４で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、メタンスルホニルクロリドで処理して、トランス−メタンスルホン酸４−（４−｛〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−ブチルエステルを、無色の粘性物として得た、MS: 448 (MH+, 1Cl)。
１５．１７
実施例１５．６、１５．７、１５．８、１５．９及び１５．１０で記載された手順と同様にして、シス−４−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（実施例１５．５）を、水／ジオキサン中の水酸化ナトリウムで加水分解し、次に形成された酸を、そのＮ−メチル−アミドに変換し、それを水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し、ジ−tert−ブチル−ジカルボナートで処理し、水素化して、シス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 316 (MH+)。
１５．１８
実施例１．５及び１．６に記載の手順と同様にして、シス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、メタノール／水中の塩化水素溶液で処理して、続いて４−クロロ−ベンゼンスルホクロリドでアシル化して、シス−４−クロロ−Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の粘性油状物として得た、MS: 300 [(M-89(C4H9O2))+, 1Cl]。
１５．１９
実施例３．４で記載された手順と同様にして、シス−４−クロロ−Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、メタンスルホニルクロリドで処理して、シス−メタンスルホン酸４−（４−｛〔（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシルオキシ)−ブチルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 468 (MH+, 1Cl)。
実施例１６
実施例２．１で記載された方法と同様にして、メタンスルホン酸エステルを、メタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の第二級若しくは第一級アミンで処理して、下記の表に記載した第三級若しくは第二級アミン生成物を得た。
Figure 2005513127
実施例１７
１７．１
テトラヒドロフラン５０ml中のトランス−３−｛４−〔２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシル｝−（Ｅ）−アクリル酸エチルエステル（実施例１１．１０）４ｇ（１１．８mmol）のドライアイス冷却溶液に、ジイソブチル−水素化アルミニウム（トルエン中１．２M）の溶液２３．６ml（２８．３mmol）を、−７５〜−６３℃で１５分以内に加えた。反応混合物を−７５℃で２時間撹拌した後、メタノール２０mlを−７５℃で、この混合物に加えた。温度を２０℃に上昇させ、１N塩化水素溶液２０mlを加えた。反応混合物を、エーテル、１Ｎ塩化水素溶液、炭酸水素ナトリウム溶液及び水に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、トランス−｛２−〔４−（３−ヒドロキシ−（Ｅ）−プロペニル−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．６１ｇを、僅かに黄色の粘性油状物として得た、MS: 298 (MH+)。
１７．２
ジオキサン中４M塩化水素溶液２ml中のトランス｛２−〔４−（３−ヒドロキシ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル２００mg（０．６７２mmol）の溶液を、室温で３０分撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。粗塩酸塩を、無水エーテルで２回磨砕し、次に結晶性の生成物を４５℃、１５ミリバールで数時間乾燥し、純粋なトランス−３−〔４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−（Ｅ）−プロパ−２−エン−１−オール塩酸塩１５５mg（９８．６％）を、無色の結晶として得た、MS: 198 (MH+)。
１７．３
ジクロロメタン１．５ml中のトランス−３−〔４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−（Ｅ）−プロパ−２−エン−１−オール塩酸塩１５０mg（０．６４２mmol）及びクロロギ酸４−クロロフェニル１２５mg（０．６５４mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．５５ml（３．２１mmol）を、室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、エーテルに取り、１N塩化水素溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離液としてヘキサンと酢酸エチルの２：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−｛２−〔４−（３−ヒドロキシ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル１４６mg（６４．７％）を得た、MS: 369 (MNH4 +, 1Cl)。
１７．４
ジクロロメタン２ml中のトランス−｛２−〔４−（３−ヒドロキシ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル１３５mg（０．３８４mmol）及び２，６−ルチジン０．０８９ml（０．７７mmol）の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド０．０３３ml（０．４２２mmol）を撹拌下加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次にエーテルに取り、１N塩化水素溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離液としてヘキサンと酢酸エチルの４：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−｛２−〔４−（３−クロロ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル９０mg（６３．４％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 370 (MH+, 2Cl)。
１７．５
実施例１７．１及び１７．２に記載の手順と同様にして、トランス−３−｛４−〔(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−(Ｅ，Ｚ）−アクリル酸メチルエステル（Ｅ：Ｚ＝９：１）（実施例７．１）を、ジイソブチル−水素化アルミニウムで還元して、続いてtert−ブトキシカルボニル保護官能基を、ジオキサン中の４M塩化水素溶液で除去して、トランス−３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−(Ｅ，Ｚ）−プロパ−２−エン−１−オール（Ｅ：Ｚ＝９：１）を、無色の粘性油状物として得て，それを更に特性決定しないで使用した。
１７．６
実施例１．６及び１７．４に記載の手順と同様にして、トランス−３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−(Ｅ，Ｚ）−プロパ−２−エン−１−オール（Ｅ：Ｚ＝９：１）を、テトラヒドロフラン中の４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホクロリド及び炭酸カリウム（最少量の水に溶解）と反応させて、トランス−Ｎ−〔４−（３−ヒドロキシ−(Ｅ，Ｚ）−プロペニル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ：Ｚ＝９：１）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 409 (MNH4 +)。続いてそれを、ジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリド及び２，６−ルチジンで処理して、トランス−Ｎ−〔４−（３−クロロ−(Ｅ，Ｚ）−プロペニル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ：Ｚ＝９：１）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 410 (MH+, 1Cl)。
１７．７
実施例１７．３及び１７．４に記載の手順と同様にして、トランス−３−〔４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−（Ｅ）−プロパ−２−エン−１−オールＨＣｌを、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中の４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホクロリドと反応させ、続いてジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリド及び２，６−ルチジンで処理して、トランス−Ｎ−｛２−〔４−（３−クロロ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の粘性油状物として得た、MS: 424 (MH+, 1Cl)。
実施例１８
１８．１
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−｛２−〔４−（３−クロロ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のピペリジンと室温で反応させて、トランス−メチル−｛２−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 419 (MH+, 1Cl)。
１８．２
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（３−クロロ−(Ｅ，Ｚ)−プロペニル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ：Ｚ＝９：１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のピペリジンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−(Ｅ，Ｚ)−プロペニル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ：Ｚ＝９：１）を、黄色の固体として得た、MS: 459 (MH+)。
１８．３
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（３−クロロ−(Ｅ，Ｚ)−プロペニル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ：Ｚ＝９：１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のエチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−(Ｅ，Ｚ)−プロペニル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ：Ｚ＝９：１）を、無色の固体として得た、MS: 463 (MH+)。
１８．４
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−｛２−〔４−（３−クロロ−(Ｅ)−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のＮ−アリル−メチル−アミンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−（２−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−（Ｅ）−プロペニル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の粘性油状物として得た、MS: 459 (MH+)。
１８．５
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−｛２−〔４−（３−クロロ−(Ｅ)−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のジメチル−アミンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−｛２−〔４−（３−ジメチルアミノ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の粘性油状物として得た、MS: 433 (MH+)。
１８．６
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−｛２−〔４−（３−クロロ−(Ｅ)−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のピペリジンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の粘性油状物として得た、MS: 473 (MH+)。
１８．７
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−｛２−〔４−（３−クロロ−(Ｅ)−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のエチルアミンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−｛２−〔４−（３−エチルアミノ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の粘性油状物として得た、MS: 433 (MH+)。
１８．８
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−｛２−〔４−（３−クロロ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のＮ−アリル−メチル−アミンと室温で反応させて、トランス−（２−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−（Ｅ）−プロペニル〕−シクロヘキシル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、明黄色の粘性油状物として得た、MS: 405 (MH+, 1Cl)。
１８．９
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−｛２−〔４−（３−クロロ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のジメチルアミンと室温で反応させて、トランス−｛２−〔４−（３−ジメチルアミノ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、明黄色の粘性油状物として得た、MS: 379 (MH+, 1Cl)。
１８．１０
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−｛２−〔４−（３−クロロ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のエチルアミンと室温で反応させて、トランス−｛２−〔４−（３−エチルアミノ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、明黄色の粘性油状物として得た、MS: 379 (MH+, 1Cl)。
１８．１１
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−｛２−〔４−（３−クロロ−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のピロリジンと室温で反応させて、トランス−メチル−｛２−〔４−（３−ピロリジン−１−イル−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、黄色の粘性油状物として得た、MS: 405 (MH+, 1Cl)。
実施例１９
１９．１
トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例５．１）１．５９ｇ（４．３５mmol）、ジクロロメタン５．０ml、（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン３７．２ｇ（１７４mmol）、５０％w/w水酸化ナトリウム溶液１５．０ml及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．４４ｇ（１．３mmol）の不均一の混合物を、室温で３日間激しく撹拌した。その後、脱イオン水３０mlを加え、反応混合物をｎ−ヘキサンで３回抽出した。合わせた有機相を水（３回）、１N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテンの過剰量を、減圧下（０．５torr）、１００℃で留去した。このように得られた残渣を、溶離液としてジクロロメタンとヘキサンの３：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−（Ｅ）−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１．５１ｇ（６９．６％）を、淡黄色の固体として得た、MS: 515 (MNH4 +, 1Br)。
１９．２
実施例１９．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例５．１）を、ジクロロメタン及び水酸化ナトリウム水溶液中の１，４−ジブロモ−ブタンと、硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で反応させて、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た、MS: 500 (MH+, 1Br)。
１９．３
実施例１９．１で記載された方法と同様にして、トランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル（実施例５．３）を、ジクロロメタン及び水酸化ナトリウム水溶液中の１，４−ジブロモ−ブタンと、硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で反応させて、トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、無色の固体として得た、MS: 446 (MH+, 1Cl, 1Br)。
実施例２０
２０．１
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のピペリジンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、黄色の固体として得た、MS: 503 (MH+)。
２０．２
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のピロリジンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピロリジン−１−イル−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、明黄色の固体として得た、MS: 489 (MH+)。
２０．３
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のエチル−（２−ヒドロキシ−エチル)−アミンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−（Ｅ）−ブタ−２−エニルオキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、明黄色の固体として得た、MS: 507 (MH+)。
２０．４
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のＮ−アリル−メチル−アミンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル〕−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、明黄色の粘性油状物として得た、MS: 489(MH+)。
２０．５
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のビス−（２−ヒドロキシ−エチル)−アミンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−（４−｛４−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−（Ｅ）−ブタ−２−エニルオキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、明黄色の固体として得た、MS: 523 (MH+)。
２０．６
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のメチルアミンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−メチルアミノ−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、明黄色の固体として得た、MS: 449 (MH+)。
２０．７
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−（４−｛４−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、明黄色の固体として得た、MS: 493 (MH+)。
２０．８
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のモルホリンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−モルホリン−４−イル−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、明黄色の固体として得た、MS: 505 (MH+)。
２０．９
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１−tert−ブトキシカルボニルピペラジンと室温で反応させ、続いてトリフルオロ酢酸により室温で処理して、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピペラジン−１−イル−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、明黄色の固体として得た、MS: 504 (MH+)。
２０．１０
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のピペリジンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、明黄色の固体として得た、MS: 505 (MH+)。
２０．１１
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−（４−｛４−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た、MS: 495 (MH+)。
２０．１２
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のピロリジンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピロリジン−１−イル−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、黄色の固体として得た、MS: 491 (MH+)。
２０．１３
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のＮ−アリル−メチル−アミンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシメチル〕−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、黄色の固体として得た、MS: 491 (MH+)。
２０．１４
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のエチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た、MS: 509(MH+)。
２０．１５
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のジメチル−アミンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た、MS: 465 (MH+)。
２０．１６
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−（４−｛４−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た、MS: 525 (MH+)。
２０．１７
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジンと室温で反応させて、トランス−Ｎ−｛４−〔４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ブトキシメチル〕−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た、MS: 521 (MH+)。
２０．１８
実施例１２．１で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のピロリジンと、５０℃で２時間反応させて、トランス−メチル−〔４−（４−ピロリジン−１−イル−ブトキシメチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 437 (MH+, 1Cl)。
２０．１９
実施例１２．１で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のピペリジンと、５０℃で２時間反応させて、トランス−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシメチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 451 (MH+, 1Cl)。
２０．２０
実施例１２．１で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミンと、５０℃で３時間反応させて、トランス−（４−｛４−〔(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−ブトキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 441 (MH+, 1Cl)。
２０．２１
実施例１２．１で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のビス−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミンと、５０℃で３時間反応させて、トランス−（４−｛４−〔ビス−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 471 (MH+, 1Cl)。
２０．２２
実施例１２．１で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のジメチルアミンと、５０℃で３時間反応させて、トランス−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、明黄色の粘性油状物として得た、MS: 411 (MH+, 1Cl)。
２０．２３
実施例１２．１で記載された手順と同様にして、トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のエチル−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミンと、５０℃で３時間反応させて、トランス−（４−｛４−〔エチル−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを、無色の粘性油状物として得た、MS: 455 (MH+, 1Cl)。
実施例２１
２１．１
ジメチルホルムアミド１００ml中のトランス−メタンスルホン酸４−〔２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル（実施例１３．１）１２．６４ｇ（３６．１７mmol）及びシアン化ナトリウム４．５１ｇ（９２mmol）の溶液を、１１０℃で６時間撹拌した。次に反応混合物をエーテルに取り、水で４回洗浄した。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗トランス−〔２−（４−シアノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１０．１４ｇを、無色の油状物として得て、それ更に精製しないで使用した。
２１．２
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．２M）９０．４ml（１０８．５mmol）を、塩化メチレン９０ml中の粗トランス−〔２−（４−シアノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１０．１４ｇ（３６．１７mmol）の溶液に、撹拌下及び−７０〜−７８℃のドライアイス冷却下、２０分以内に滴加した。反応混合物を−７０〜−７８℃で４時間撹拌した。次にこの反応混合物に、４N ＨＣｌ(水中)４０mlを、−７８℃で１０分以内に、注意深く加えた。温度をゆっくりと室温に上げた。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物をエーテル、１N ＨＣｌ及び水に分配した。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗トランス−メチル−｛２−〔４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル１０．１４ｇを、無色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
２１．３
水素化アルミニウムリチウム８００mg（２１mmol）を、テトラヒドロフラン４０ml中の粗トランス−メチル−｛２−〔４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル４．５ｇ（１５．８７mmol）の溶液に１０分以内に加えた。室温で３時間撹拌した後、ブライン４０mlを反応混合物に注意深く滴加した。反応混合物を室温で更に２０分間撹拌し、次にエーテル、１N ＨＣｌ及び水に分配した。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、トランス−｛２−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル４．２６ｇを得て、それを更に精製しないで使用した。
２１．４
実施例１１．１３、１１．１４及び１１．１５で記載された手順と同様にして、トランス−｛２−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、メタンスルホニルクロリドと反応させて、トランス−メタンスルホン酸２−｛４−〔２−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル〕−シクロヘキシル｝−エチルエステルを得て、続いてそれをジオキサン中の４N塩化水素で処理して、トランス−メタンスルホン酸２−〔４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−エチルエステル塩酸塩を、無色の固体として得た；次にトランス−メタンスルホン酸２−〔４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−エチルエステル塩酸塩を、４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドで処理して、トランス−メタンスルホン酸２−（４−｛２−〔（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−エチルエステルを、無色の油状物として得た、MS: 438 (MH+, 1Cl)。
２１．５
実施例１１．１５で記載された手順と同様にして、トランス−メタンスルホン酸２−〔４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−エチルエステル塩酸塩を、クロロギ酸４−クロロフェニルで処理して、トランス−メタンスルホン酸２−（４−｛２−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−エチルエステルを、無色の油状物として得た、MS: 418 (MH+, 1Cl)。
実施例２２
実施例１２．１で記載された方法と同様にして、メタンスルホン酸エステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の第二級若しくは第一級アミンで反応させて、下記の表に記載した第三級若しくは第二級アミン生成物を得た。
Figure 2005513127
Figure 2005513127
実施例２３
２３．１
塩化メチレン１l中のトリフェニルホスフィン２５７．６ｇ（９８２mmol）の溶液を、テトラブロモメタン１６２．８ｇ（４９１mmol）で処理し（反応を還流するまで加熱し、次に氷浴で冷却した）、４０分後、トリエチルアミン１５７．４ml（１１２９mmol）により、室温で処理した（反応を還流するまで加熱し、暗紫色になった）。冷却（０℃）した後、塩化メチレン６００ml中のトランス−（４−ホルミル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１．２）６２．７ｇ（２４５．５mmol）を、２０分間かけて加えた。溶液を室温で２０時間撹拌し、蒸発させ、溶離液としてヘキサンとエーテルの９９：１〜４：１v/v混合物を用いるシリカゲル（ヘキサン／Ｅｔ3Ｎにより不活性化）を通して濾過して、トランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル６１．５ｇ（６１％）を、褐色の油状物として得た、MS: 409 (M, 2Br)。
２３．２
テトラヒドロフラン６４０ml中のトランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル３２．９g（８０mmol）の溶液を、n−ブチル−リチウム（ヘキサン中約１．６M）１０５ml（１６８mmol）により−７８℃で処理した。この温度で２時間後、パラホルムアルデヒド２４g（８００mmol）を加えた。反応混合物を３時間室温に温め、この温度で０．５時間後、水／エーテル（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜２：１）により精製して、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１２．１ｇ（５４％）を、橙色の粘性油状物として得た、MS: 282 (MH+)。
２３．３
塩化メチレン２３０ml中のトランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル８．１６ｇ（２９mmol）の溶液を、メタンスルホニルクロリド２．４８ml（３１．９mmol）及び２，６−ルチジン５．０５ml（４３．５mmol）により、０℃で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を冷却し（０℃）、再びメタンスルホニルクロリド０．６８ml（８．７mmol）及び２，６−ルチジン１．６８ml（１４．５mmol）により処理して、２４時間撹拌した。水（３５ml）を加え、反応を５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液／エーテル（３×）で抽出した後、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステル１２．５gを、褐色の油状物として得た、MS: 360 (MH+)。
２３．４
塩化メチレン１６０ml中の粗トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステル１２．５ g（２８．９mmolに該当）の溶液を、トリフルオロ酢酸７８mlにより０℃で処理した（３０分間）。この温度で１５分後、反応を蒸発させ、トルエンに再び溶解し、蒸発させて（４×）、粗トランス−メタンスルホン酸３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルトリフルオロ−アセタート２３．１２ｇを、暗褐色の粘性油状物として得た、MS: 260 (MH+)。
２３．５
塩化メチレン６０ml中の粗トランス−メタンスルホン酸３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルトリフルオロ−アセタート７．７０ｇ（９．６３mmolに該当）の溶液を、クロロギ酸４−クロロフェニル１．６１ml（１１．５６mmol）によって０℃で、次にHuenig塩基８．２５ml（４８．１７mmol；５当量）によって３分間処理した。反応を室温で４５時間撹拌し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／エーテル（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、粗トランス−メタンスルホン酸３−（４−｛〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステル５．３gを、暗褐色の油状物として得た、MS: 414 (MH+, 1Cl)。
２３．６
実施例２３．５と同様にして、トランス−メタンスルホン酸３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルトリフルオロ−アセタート及び４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドにより、トランス−メタンスルホン酸３−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルを、暗褐色の油状物として得た、MS: 468 (MH+)。
２３．７
実施例２３．５と同様にして、トランス−メタンスルホン酸３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルトリフルオロ−アセタート及びフクロロギ酸４−トリフルオロェニルにより、トランス−メタンスルホン酸３−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−フェノキシカルボニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルを、暗褐色の油状物として得た、MS: 448 (MH+)。
実施例２４
２４．１
メタノール４ml中の粗トランス−メタンスルホン酸３−（４−｛〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステル２２２mg（０．４０mmolに該当）の溶液を、０℃に冷却し、ピペリジン０．３４ml（４mmol）により処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3/エーテル水溶液で抽出した（３×）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ９９：１〜９８：２）により精製して、純粋なトランス−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル９２mg（５７％）を、明黄色の粘性油状物として得た、MS: 403 (MH+, 1Cl)。下記の化合物は、対応するメシラート及び第二級アミンから調製した。
Figure 2005513127
実施例２５
２５．１
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルアミド３．５ml中のトランス−メタンスルホン酸３−（４−｛２−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピルエステル（実施例１１．１６）２００mg（０．４６mmol）及びイミダゾール１２６mg（１．８５mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(油中５５％)３０．３mg（０．６９mmol）を、０℃で加えた。次に反応混合物を室温で４時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、反応混合物を水とエーテルに分配した。合わせたエーテル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。形成された残渣を、溶離液として酢酸エチルとメタノールの９５：５ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なトランス−｛２−〔４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル１０３mg（５５％）を、無色の粘性油状物として得た、MS: 404 (MH+)。
２５．２
実施例２５．１で記載された方法と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−｛２−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチルエステル（実施例１３．２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のイミダゾールと、水素化ナトリウムの存在下で反応させて、トランス−Ｎ−〔２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の粘性油状物として得た、MS: 430 (MH+)。
２５．３
実施例２５．１で記載された方法と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシルメチルエステル（実施例５．２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のイミダゾールと、水素化ナトリウムの存在下で反応させて、トランス−Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルメチル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、無色の固体として得た、MS: 416 (MH+)。
２５．４
実施例２５．１で記載された手順と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（３−クロロ−(Ｅ，Ｚ)−プロペニル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ：Ｚ＝９：１）(実施例１７．６)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のイミダゾールと、水素化ナトリウムの存在下で反応させて、トランス−Ｎ−〔４−（３−イミダゾール−１−イル−(Ｅ，Ｚ)−プロペニル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ：Ｚ＝９：１）を、黄色を帯びた固体として得た、MS: 442 (MH+)。
２５．５
実施例２５．１で記載された方法と同様にして、トランス−メタンスルホン酸２−（４−｛〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−エチルエステル（実施例９．１０）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のイミダゾールと、水素化ナトリウムの存在下で反応させて、トランス−Ｎ−〔４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、黄色を帯びた固体として得た、MS: 430 (MH+)。
２５．６
実施例２５．１で記載された方法と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例１９．１)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のイミダゾールと、水素化ナトリウムの存在下で反応させて、トランス−Ｎ−〔４−（４−イミダゾール−１−イル−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、黄色を帯びた固体として得た、MS: 486 (MH+)。
実施例２６
２６．１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中のトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−メチルアミノ−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例２０．６)７７mg（０．１７mmol）、４−クロロ−２−メチル−ピリミジン[Ger. Offen. (1990), DE3905364 A1]０．０４４ｇ（０．３４mmol）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン０．０６ml（０．３４mmol）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、氷−水３０mlに注ぎ、エーテル１０mlで３回抽出した。合わせたエーテル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。形成された残渣を、溶離液としてジクロロメタン、メタノール及び飽和アンモニア水の９５：５：１ v/v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛４−〔メチル−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミノ〕−(Ｅ)−ブタ−２−エニルオキシメチル｝−シクロヘキシルメチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド５５mg（５９％）を、黄色を帯びた粘性油状物して得た、MS: 541 (MH+)。
実施例２７
ＣＨ2Ｃｌ2７ml中の〔トランス−（２−（４−｛〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル７０２mg（１．６３mmol）、無水フタル酸２５６．６mg（１．８mmol）及び過酸化水素尿素付加物３３５mg（３．５４mmol）の混合物を、室温で２日間撹拌した。更に過酸化水素尿素付加物１００mg（１．０６mmol）及び無水フタル酸５０mg（０．３４mmol）を、反応混合物に加えた。室温で更に３時間後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１０mlを加えた。室温で１０分間撹拌後、反応混合物をエーテル／水に取った。エーテル相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレン／メタノールの９：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なrac−トランス−エチル（２−ヒドロキシエチル）(｛４−〔２−(メチル｛〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕カルボニル｝アミノ)エチル〕シクロヘキシル｝メチル)アンモニウムモラート（ammoniumolate）４４９mg（６２％）を得た、MS: 447 (MH+)。
実施例２８
２８．１
エタノール２１０ml中の粗トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステル１０．６ g（５．１ｇ、１４．２mmolに該当）の溶液を、エタノール中の７．８N ＨＣｌ １８．１ml（１４２mmol）により０℃で処理した。室温で４時間後、反応を蒸発させ、粗トランス−〔４−（３−クロロ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン塩酸塩１２．０６ｇを、褐色の半固体として得た、MS: 199 (MH+, 1Cl)。
２８．２
塩化メチレン１００ml中の粗トランス−〔４−（３−クロロ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン塩酸塩１２．０６ｇ（１４．２mmolに該当）の溶液を、クロロギ酸４−フルオロフェニル２．９７ｇ（１７．０mmol）によって０℃で、次にHuenig塩基１２．１ml（７０．９mmol；５当量）によって３分間処理した。反応を室温で２時間撹拌し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／エーテル（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、トランス−〔４−（３−クロロ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル５．５３ｇ（９８％）を、褐色の油状物として得た、MS: 338 (MH+,1Cl)。
実施例２９
２９．１
メタノール７ml中のトランス−〔４−（３−クロロ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル２５０mg（０．６３mmol）及び触媒量のＮａＩの溶液を、Ｎ−メチルプロピルアミン０．６５ml（６．３mmol）により処理して、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液／エーテルで抽出した（３×）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ９８：２）により精製して、純粋なトランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル２１８mg（９３％）を、明褐色の粘性油状物として得た、MS: 375 (MH+)。下記の化合物は、対応する塩化物及び第二級アミンから調製した。
Figure 2005513127
実施例
実施例Ａ
下記の成分を含有する被膜錠剤は常法により製造することができる。
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
グリコレートデンプンナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
皮膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液中で顆粒化する。顆粒をグリコレートデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０mg又は３５０mgの核を得る。核を上記の皮膜の水溶液／懸濁液により滑らかにする。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
成分 カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射用液剤は下記の組成を有することができる。
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 pH５．０にする適量
注射用水 １．０mlにする量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟質ゼラチンカプセルは常法により製造できる。
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄蝋 ８．０mg
大豆硬化油 ８．０mg
半硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化第二鉄黄 １．１mg
活性成分を、他の成分の温溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルは、通常の手順に従って処理される。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサシェ剤は常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
着香用添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物とともに顆粒化する。顆粒を、ステアリン酸マグネシウム及び着香用添加剤と混合し、サシェに充填する。

Claims (38)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2005513127
    （式中、
    Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
    Ｖは、単結合、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
    Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ1、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ1、ＳＯ2、又はＳＯ2ＮＲ1であり、
    ｍ及びｎは、互いに独立して、０〜７であり、そしてｍ＋ｎは０〜７であるが、ただし、ＶがＯ又はＳの場合は、ｍは０ではなく、
    Ａ1は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又は低級アルケニルであり、
    Ａ2は、場合によってＲ2で置換されていてもよい、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロアリール、又は低級アルキルであり、或いは
    Ａ1及びＡ2は互いに結合して環を形成し、そして−Ａ1−Ａ2−は、場合によってＲ2で置換されている、低級アルキレン若しくは低級アルケニレンであるか（ここで、−Ａ1−Ａ2−の１個の−ＣＨ2−が場合によってＮＲ3、Ｓ、若しくはＯで置き換えられていてもよい）、又は−Ａ1−Ａ2−は、場合によって低級アルキルで置換されていてもよい−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ａ3及びＡ4は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか、或いは
    Ａ3及びＡ4は互いに結合してそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ａ3−Ａ4−は−（ＣＨ2）2‐5−であり、
    Ａ5、Ａ6、Ａ7及びＡ8は互いに独立して、水素又は低級アルキルであり、
    Ａ9は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、又はアリール低級アルキルであり、
    Ａ10は、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール低級アルキルであり、
    Ｐは、０又は１であり、
    Ｒ2は、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）、チオ低級アルコキシ又はハロゲンであり、
    Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は互いに独立して、水素又は低級アルキルである）
    の化合物及びその薬学的に許容されうる塩（ただし、式（Ｉ）の化合物は、トランス−ナフタレン−１−スルホン酸メチル−（４−メチルアミノメチルシクロヘキシルメチル）−アミドではない）。
  2. Ｕが孤立電子対である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｖが単結合、Ｏ、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−、又は−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｖが単結合である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｖが−ＣＨ2−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｖが−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ＷがＣＯＯである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ＷがＳＯ2である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ｍが０〜４であり、ｎが０〜１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. ｍが０である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. ｎが０である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ａ1が、水素、低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ａ1が、メチル、エチル、又は２−ヒドロキシ−エチルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ａ2が、場合によってＲ2で置換されている、低級アルケニル、２−メチル−ピリミジニル、又は低級アルキルであり、ここで、Ｒ2はヒドロキシである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ａ2がメチル又は２−ヒドロキシ−エチルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ａ1及びＡ2が、互いに結合して環を形成し、そして−Ａ1−Ａ2−が、場合によってＲ2で置換されている低級アルキレンであるか（ここで、−Ａ1−Ａ2−の１個の−ＣＨ2−が場合によってＮＲ3若しくはＯで置き換えられていてもよい）、又は−Ａ1−Ａ2−が、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで、Ｒ2が、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキルであり、そしてＲ3が水素又は低級アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  18. −Ａ1−Ａ2−が、−（ＣＨ2）4−又は−（ＣＨ2）5−である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ａ3及びＡ4が水素である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ａ5及びＡ6が水素である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ａ7及びＡ8が水素である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ａ9が低級アルキルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ａ9がメチルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ａ10がアリールである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ａ10がハロゲン又はＣＦ3で場合により置換されていているフェニルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ａ10が４−クロロ−フェニル又は４−トリフルオロメチル−フェニルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. トランス−メチル−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
    トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルメチル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
    トランス−Ｎ−（４−｛２−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
    トランス−〔２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
    トランス−〔２−（４−｛〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
    トランス−メチル−〔２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
    トランス−メチル−｛２−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
    トランス−メチル−｛２−〔４−（３−ピロリジン−１−イル−（Ｅ）−プロペニル）−シクロヘキシル〕−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
    トランス−（４−｛５−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
    トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、及び
    トランス−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
    からなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
  28. 請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
    ａ）式（ＩＩ）
    Figure 2005513127
    の化合物を、化合物（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−（ＣＨ2）m−Ｍ（式中、ＶはＯ又はＳであり、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＵ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8，Ａ9、Ａ10、Ｗ、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１で定義されたとおりであるか、或いはＨＶはメシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＭは、ＯＨ又はＳＨである）と反応させるか、
    或いはｂ）式（ＩＩＩ）
    Figure 2005513127
    の化合物を、化合物ＮＨＡ1Ａ2（式中、Ｍはメシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8，Ａ9、Ａ10、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１で定義されたとおりである）と反応させること、
    そして場合により、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること、
    そして、Ｕが孤立電子対である請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物を、ＵがＯである対応する化合物に場合により変換すること、
    を含む方法。
  29. 請求項２８に記載の方法により製造された、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
  31. 治療活性物質として使用する、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  32. ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防用に、治療活性物質として使用するための請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  33. ＯＳＣに関連する疾患、例えば高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防、ならびに／或いは耐糖能異常及び糖尿病の治療及び／又は予防方法であって、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物を人間又は動物に投与することを含む方法。
  34. ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  35. 高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防、ならびに／或いは耐糖能異常及び糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  36. ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を調製するための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  37. 高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防、ならびに／或いは耐糖能異常及び糖尿病の治療及び／又は予防用の医薬品を調製するための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  38. 本明細書中に実質的に記載される、新規化合物、工程、方法、ならびにそのような化合物の使用。
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