HRP20040495A2 - Substituted cyclohexane derivatives - Google Patents

Substituted cyclohexane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20040495A2
HRP20040495A2 HR20040495A HRP20040495A HRP20040495A2 HR P20040495 A2 HRP20040495 A2 HR P20040495A2 HR 20040495 A HR20040495 A HR 20040495A HR P20040495 A HRP20040495 A HR P20040495A HR P20040495 A2 HRP20040495 A2 HR P20040495A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
trans
ethyl
cyclohexylmethyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HR20040495A
Other languages
English (en)
Inventor
Ackermann Jean
Aebi Johannes
Dehmlow Henrietta
Hirth Georges
Maerki Hans-Peter
Morand Olivier
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of HRP20040495A2 publication Critical patent/HRP20040495A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Predloženi izum razmatra nove derivate cikloheksana, njihovu proizvodnju i uporabu kao lijekova. Posebno, izum se odnosi na spojeve formule (I)
[image]
u kojoj je
U O ili sam par,
V jednostruka veza, O, S, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O-, ili -C≡C-,
W CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2, ili SO2NR1,
m i n su međusobno nezavisno 0 do 7 i m+n je 0 do 7, uz uvjet da m nije 0, ako je V O ili S,
A1 vodik, niži-alkil, hidroksi-niži-alkil, ili niži-alkenil,
A2 cikloalkil, cikloalkil-niži-alkil, niži-alkenil, niži-alkinil, heteroaril, ili niži-alkil moguće supstituiran s R2, ili
A1 i A2 su vezani zajedno i oblikuju prsten i -A1-A2- je niži-alkilen ili niži-alkenilen, moguće supstituiran s R2, pri čemu se jedna -CH2- skupina iz -A1-A2- može zamijeniti s NR3, S, ili O, ili -A1-A2- je -CH=N-CH=CH- koji se može supstituirati s nižim-alkilom,
A3 i A4 međusobno nezavisno su vodik ili niži-alkil, ili
A3 i A4 su međusobno vezani i zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju prsten i -A3-A4- je -(CH2)2-5
A5, A6, A7 i A8 su međusobno nezavisno vodik ili niži-alkil, A9 vodik, niži-alkil, niži-alkenil, ili aril-niži alkil,
A10 niži-alkil, cikloalkil, aril, aril-niži-alkil, heteroaril, ili heteroaril-niži-alkil,
p 0 ili 1,
R2 hidroksi, hidroksi-niži-alkil, niži-alkoksi, niži-alkoksikarbonil, N(R4,R5), tio-niži-alkoksi ili halogen,
R1, R3, R4 i R5 su međusobno nezavisno vodik ili niži-alkil,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, uz uvjet da spoj formule (I) nije metil-(4-metilaminometil-cikloheksilmetil)-amid trans-naftalen-1-sulfonske kiseline.
Spojevi iz predloženog izuma inhibiraju 2,3-oksidozkvalen-lanosterol ciklazu (EC 5.4.99.) koja je potrebna za biosintezu kolesterola, ergosterola i ostalih sterola. Uzročni faktori rizika koji izravno pospješuju razvoj koronarne i periferne ateroskleroze uključuju povišeni lipoprotein niske gustoće kolesterol (LDL-C), niski lipoprotein visoke gustoće kolesterol (HDL-C), hipertenziju, pušenje cigareta i dijabetes mellitus. Ostali sinergistični faktori rizika uključuju povišene koncentracije lipoproteina bogatih trigliceridima (TG), male, guste čestice lipoproteina male gustoće, lipoprotein (a) (Lp (a)), i homocistein. Predisponirajući faktori rizika modificiraju uzročne ili uvjetne faktore rizika i stoga indirektno utječu na aterogenezu. Predisponirajući faktori rizika su pretilost, fizička neaktivnost, obiteljsko nasljeđe i preuranjeni CVD, muški spol. Jaka veza između koronarne bolesti srca (CHD) i visokih razina LDL-C u plazmi, i terapeutska prednost snižavanja povišenih razina LDL-C levels danas je dobro utvrđena (Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733; Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84,2000, 23-42). Bogati kolesterolom, ponekad nestabilni, aterosklerotični plakovi dovode do okluzije krvnih žila rezultirajući ishemijom ili infarktom. Studije s obzirom na primarnu profilaksu pokazale su da snižavanje razine LDL-C u plazmi smanjuje učestalost nefatalnih pojava CHD, dok ukupna smrtnost ostaje nepromijenjena. Snižavanje razine LDL-C u plazmi u pacijenata s prethodno ustanovljenim CHD (sekundarna intervencija) smanjuje smrtnost od CHD i raširenost bolesti; metaanaliza različitih studija pokazuje da je taj pad proporcionalan smanjenju LDL-C (Ross et al., Arch. Intern. Med. 159,1999, 1793-1802).
Klinička prednost snižavanja kolesterola je veća za pacijente s prethodno utvrđenim CHD nego za asimptomatične osobe s hiperkolesterolemijom. Prema sadašnjim smjernicama, liječenje snižavanjem kolesterola preporuča se pacijentima koji su preživjeli infarkt miokarda ili pacijentima koji pate od angine pektoris ili druge aterosklerotične bolesti, s ciljnom razinom LDL-C od 100 mg/dl.
Kao uobičajene standardne terapije koriste se sekvestranti žučne kiseline, fibrati, nikotinska kiselina, probukol kao i statini, tj. inhibitori HMG-Co-A reduktaze kao što je simvastatin i atorvastatin. Najbolji statini smanjuju LDL-C u plazmi za barem 40%, i također trigliceride u plazmi, sinergistični faktor rizika, ali manje djelotvorno. Suprotno tome, fibrati djelotvorno smanjuju trigliceride u plazmi, ali ne i LDL-C. Kombinacija statina i fibrata pokazala se vrlo djelotvornom u snižavanju LDL-C i triglicerida (Ellen and McPherson,J. Cardiol. 81,1998, 60B-65B), ali sigurnost takve kombinacije ostaje problem (Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13). Jedan lijek miješanog profila koji kombinira djelotvorno snižavanje i LDL-C i triglicerida simpotmatičnim i asimptomatičnim pacijentima donio bi dodatnu kliničku dobit.
U ljudi su statini dobro podneseni u standardnoj dozi, ali smanjenja nesterolnih intermedijara prilikom sinteze kolesterola, kao što su izoprenoidi i koenzim Q, mogu u visokim dozama biti povezan sa štetnim kliničkim događajima (Davignon et al., Can.J. Cardiol. 8,1992, 843-864; Pederson and Tobert, Drug Safety 14, 1996, 11-24).
To je potaknulo istraživanja, i razvoj spojeva koji inhibiraju biosintezu kolesterola, ali djeluju udaljeno od sinteze ovih važnih, nesterolnih intermedijara. 2,3-oksidozkvalen: lanosterol ciklaza (OSC), mikrosomalni enzim, predstavlja jedinstveni cilj lijeka za snižavanje kolesterola (Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark et al., J. Lipid Res. 37, 1996, 148-158). OSC je downstream farnezil-pirofosfata, iza sinteze izoprenoida i koenzima Q. U hrčaka, farmakološki aktivne doze inhibitora OSC nisu pokazale nuspojave, nasuprot statinu koji je smanjio unos hrane i tjelesnu masu, i povisio bilirubin u plazmi, masu jetre i sadržaj triglicerida u jetri (Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390). Tim tvarima pripadaju spojevi opisani u Europskoj Patentnoj Prijavi Br. 636 367, koji inhibiraju OSC i koji snizuju ukupan kolesterol u plazmi.
Inhibicija OSC ne potiče prekomjerenu ekspresiju HMGR zbog indirektnog, negativnog povratnog regulacijskog mehanizma koji uključuje proizvodnju 24(S),25-epoksikolesterola (Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelson et al.,J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067-1068; Spencer et al., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391-13394; Panini et al., J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425). Taj negativni povratni regulacijski mehanizam je ključni konceptu inhibicije OSC jer (i) sinergistično naglašava primarni inhibicijski učinak s indirektnom down-regulacijom HMGR, i (ii) sprječava masivno nakupljanje prethodnika monooksidozkvalena u jetri. Dodatno, za 24(S),25-epoksikolesterol pronađeno je da je jedan od najmoćnijih agonista nuklearnog receptora LXR (Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96,1999, 266-271). Uzimajući da je 24(S),25-epoksikolesterol nusprodukt inhibicije OSC pretpostavlja se da inhibitori OSC iz predloženog izuma također mogli indirektno aktivirati puteve ovisne o LXR kao što je (i) kolesterol-7-alfa-hidroksilaza kako bi se povisio utrošak kolesterola preko žučne kiseline, (ii) ekspresija ABC proteina s potencijalom da stimulira obrnuti transport kolesterola i povisi razine HDL-C u plazmi (Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707; Costet et al., J. Biol. Chem. June 2000, u tisku; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitz and Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505-D514), i/ili inhibira intestinalnu apsorpciju kolesterola (Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000). Dodatno, pretpostavljene su moguće međusobne smetnje između metabolizama masne kiseline i kolesterola posredovane s LXR iz jetre (Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752).
Predloženi spojevi formule I inhibiraju OSC i stoga također inhibiraju biosintezu kolesterola, ergosterola i ostalih sterola, i smanjuju razine kolesterola u plazmi. Prema tome, oni se mogu upotrijebiti u liječenju i profilaksi hiperkolesterolemije, hiperlipemije, arteroskleroze i općenito krvožilnih bolesti. Nadalje, oni se također mogu upotrijebiti u liječenju i/ili sprječavanju mikoze, parazitnih infekcija/ žučnih kamenaca, kolestatičnih poremećaja jetre, tumora i hiperproliferacijskih poremećaja, npr. hiperproliferacijskih kožnih i krvožilnih poremećaja. Dodatno, neočekivano je pronađeno da spojevi iz predloženog izuma također mogu biti od terapeutske koristi kako bi se poboljšala podnošljivost glukoze kako bi se liječile i/ili spriječile povezane bolesti kao što je dijabetes. Spojevi iz predloženog izuma dalje pokazuju poboljšana farmakološka svojstva u usporedbi s poznatim spojevima.
Ako drugačije nije naznačeno, sljedeće definicije iznesene su zbog ilustracije i definicije značenja i dosega različitih pojmova korištenih za opis ovog izuma.
U ovoj specifikaciji pojam "niži" koristi se za skupinu koju čine jedan do sedam, poželjno jedan do četiri ugljikova atoma.
Pojam "sami par" odnosi se na nevezani elektronski par, posebno na nevezani elektronski par dušikova atoma u npr. aminu.
Pojam "halogen" odnosi se na fluor, klor, brom i jod, s tim da je povoljan fluor, klor i brom.
Pojam "alkil", pojedinačno ili u kombinaciji s ostalim skupinama, odnosi se na monovalentni zasićeni alifatski ugljikovodični radikal ravnog ili razgranatog lanca s jednim do dvadeset ugljikovih atoma, poželjno jednim do šestnaest ugljikovih atoma, još povoljnije jednim do deset ugljikovih atoma. Nižealkilne skupine kako su opisane ispod također su povoljne alkilne skupine.
Pojam "niži-alkil", pojedinačno ili u kombinaciji s ostalim skupinama, odnosi se na monovalentni alkilni radikal ravnog ili razgranatog lanca s jednim do sedam ugljikovih atoma, poželjno jednim do četiri ugljikova atoma. Pojam je dalje prikazan primjerom takvih radikala kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, t-butil i slično.
Pojam "cikloalkil" odnosi se na monovalentni karbociklički radikal od 3 do 10 ugljikovih atoma, poželjno 3 do 6 ugljikovih atoma, kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Pojam "alkoksi" odnosi se na skupinu R'-O-, u kojoj je R1 alkil. Pojam "niži-alkoksi" odnosi se na skupinu R1-O-, u kojoj je R1 niži-alkil. Pojam "tio-alkoksi" odnosi se na skupinu R'-S-, u kojoj je R' alkil. Pojam "tio-niži-alkoksi" odnosi se na skupinu R'-S-, u kojoj je R' niži-alkil.
Pojam "alkenil", pojedinačno ili u kombinaciji s ostalim skupinama, odnosi se na ugljikovodični dio ravnog ili razgranatog lanca koji uključuje olefinsku vezu i sve do 20, poželjno do 16 ugljikovih atoma, još povoljnije sve do 10 ugljikovih atoma. Povoljne alkenilne skupine također su niže alkenilne skupine kako su opisane ispod. Pojam "niži-alkenil" odnosi se na ugljikovodični dio ravnog ili razgranatog lanca koji uključuje olefinsku vezu i sve do 7, poželjno sve do 4 ugljikova atoma, kao što je npr. 2-propenil.
Pojam "alkinil", pojedinačno ili u kombinaciji s ostalim skupinama, odnosi se na ugljikovodični dio ravnog ili razgranatog lanca koji uključuje trostruku vezu i sve do 20, poželjno sve do 16 ugljikovih atoma, još povoljnije sve do 10 ugljikovih atoma. Niže-alkinilne skupine kako su opisane ispod također su povoljne alkinilne skupine. Pojam "niži-alkinil" odnosi se na ugljikovodični dio ravnog ili razgranatog lanca koji uključuje trostruku vezu i sve do 7, poželjno sve do 4 ugljikova atoma, kao što je npr. 2-propinil.
Pojam "alkilen" odnosi se na dvovalentnu zasićenu alifatsku ugljikovodičnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca s l do 20 ugljikovih atoma, poželjno l do 16 ugljikovih atoma, još povoljnije sve do 10 ugljikovih atoma. Također su povoljne skupine niže-alkilenske skupine kako su opisane ispod. Pojam "niži-alkilen" odnosi se na dvovalentnu zasićenu alifatsku ugljikovodičnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca s l do 7, poželjno l do 6 ili 3 do 6 ugljikovih atoma. Povoljne su alkilenske ili niže-alkilenske skupine ravnog lanca.
Pojam "alkenilen" odnosi se na dvovalentnu ugljikovodičnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca koja uključuje olefinsku vezu sa sve do 20 ugljikovih atoma, poželjno do 16 ugljikovih atoma, još povoljnije sve do 10 ugljikovih atoma. Također su povoljne skupine niže-alkenilenske skupine kako su opisane ispod. Pojam "niži-alkenilen" odnosi se na dvovalentnu zasićenu alifatsku ugljikovodičnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca koja uključuje olefinsku vezu sa sve do 7, poželjno do 5 C-atoma. Povoljne su alkenilenske ili niže-alkenilenske skupine ravnog lanca.
Pojam "aril" odnosi se na fenilnu ili naftilnu skupinu, poželjno fenilnu skupinu, koja se može supstituirati s l do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkinil, diokso-niži-alkilen (oblikujući npr. benzodioksilnu skupinu), halogen, hidroksi, CN, CF3, NH2, N (H, niži-alkil), N(niži-alkil)2, aminokarbonil, karboksi, NO2, niži-alkoksi, tio-niži-alkoksi, niži-alkilkarbonil, niži-alkilkarboniloksi, niži-alkoksikarbonil, fenil, feniloksi. Povoljni supstituenti su halogen, CF3, CN, niži-alkil i/ili niži-alkoksi. Još povoljniji supstituenti su klor i CF3.
Pojam "heteroaril" odnosi se na aromatski 5- ili 6-eročlani prsten koji može obuhvaćati 1, 2 ili 3 atoma izabrana između dušika, kisika i/ili sumpora, kao što je furil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tienil, izoksazolil, oksazolil, imidazolil, ili pirolil. Heteroarilna skupina može imati isti način supstitucije kako je ranije 0pisano za pojam "aril". Povoljna heteroarilna skupina je pirimidinil moguće supstituiran s metilom.
Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvaća soli spojeva formule (I) s anorganskim ili organskim kiselinama kao što je klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, nitratna kiselina, sulfatna kiselina, fosfatna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, octena kiselina, jantarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično, koje su netoksične živim organizmima. Povoljne soli su formati, hidrokloridi, hidrobromidi i soli metansulfonske kiseline.
Detaljno, predloženi izum odnosi se na spojeve formule (D
[image]
u kojoj je
U O ili sam par,
V jednostruka veza, O, S, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O-, ili -C≡C-,
W CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2, ili SO2NR1,
m i n su međusobno nezavisno 0 do 7 i m+n je 0 do 7, uz uvjet da m nije 0, ako je V O ili S,
A1 vodik, niži-alkil, hidroksi-niži-alkil, ili niži-alkenil,
A2 cikloalkil, cikloalkil-niži-alkil, niži-alkenil, niži-alkinil, heteroaril, ili niži-alkil moguće supstituiran s R2, ili
A1 i A2 su vezani zajedno i oblikuju prsten i -A1-A2- je niži-alkilen ili niži-alkenilen, moguće supstituiran s R2, pri čemu se jedna -CH2- skupina iz -A1-A2- može zamijeniti s NR3, S, ili O, ili -A1-A2- je -CH=N-CH=CH- koji se može supstituirati s nižim-alkilom,
A3 i A4 međusobno nezavisno su vodik ili niži-alkil, ili A3 i A4 su međusobno vezani i zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju prsten i -A3-A4- je -(CH2)2-5
A5, A6, A7 i A8 su međusobno nezavisno vodik ili niži-alkil,
A9 vodik, niži-alkil, niži-alkenil, ili aril-niži alkil,
A10 niži-alkil, cikloalkil, aril, aril-niži-alkil, heteroaril, ili heteroaril-niži-alkil,
p 0 ili 1,
R2 hidroksi, hidroksi-niži-alkil, niži-alkoksi, niži-alkoksikarbonil, N(R4,R5), tio-niži-alkoksi ili halogen,
R1, R3, R4 i R5 su međusobno nezavisno vodik ili niži-alkil,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, uz uvjet da spoj formule (I) nije metil-(4-metilaminometil-cikloheksilmetil)-amid trans-naftalen-1-sulfonske kiseline.
Povoljni su spojevi formule (I) i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ostala povoljna ostvarenja odnose se na spojeve formule (I) u kojima je U sam par ili na spojeve formule (I) u kojima je U O.
Spojevi formule (I) kako su opisani iznad, u kojima je V jednostruka veza, O, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O-, ili -C≡C-odnose se na povoljno ostvarenje predloženog izuma. Još povoljniji spojevi kako su definirani iznad su oni u kojima je V jednostruka veza. Ostali još povoljniji spojevi kako je definirano iznad su oni u kojima je V -CH2-. Ostali još povoljniji spojevi kako je definirano iznad su oni u kojima je V -CH=CH-. Ostali još povoljniji spojevi kako je definirano iznad su oni u kojima je V -C=C-. Dodatno, spojevi formule (I) kako je definirano iznad, u kojima je W COO odnose se na povoljno ostvarenje predloženog izuma. Također su povoljni spojevi u kojima je W SO2.
U daljnjem povoljnom ostvarenju predloženog izuma, m je 0 do 4 i n je 0 do 1. Također su povoljni spojevi formule (I), u kojima je m 0 i/ili n je 0. Također su povoljni spojevi kako su opisani iznad u kojima je broj ugljikovih atoma u (CH2)m, V i (CH2)n zajedno 7 ili manje.
Ostali povoljni spojevi iz predloženog izuma su oni u kojima A1 predstavlja vodik, niži-alkil ili hidroksi-niži-alkil, poželjno oni u kojima je A1 metil, etil ili 2-hidroksi-etil. Druga skupina povoljnih spojeva iz predloženog izuma su oni u kojima A2 predstavlja niži-alkenil, 2-metil-pirimidinil, ili niži-alkil moguće supstituiran s R2, pri čemu je R2 hidroksi, a naročito povoljni su oni spojevi u kojima A2 predstavlja metil ili 2-hidroksi-etil.
Također su povoljni spojevi formule (I), u kojima su A1 i A2 međusobno vezani i oblikuju prsten i -A1-A2 je niži-alkilen moguće supstituiran s R2, pri čemu se jedna -CH2- skupina iz -A1-A2- može zamijeniti s NR3 ili O, ili -A1A2- je -CH=N-CH=CH-, pri čemu je R2 hidroksi ili hidroksi-niži-alkil, i R3 je vodik ili niži-alkil, a naročito su povoljni oni spojevi u kojima je -A1-A2- -(CH2)4- ili -(CH2)5-.
U spojevima u kojima su A1 i A2 međusobno vezani i oblikuju prsten, poželjno je da spomenuti prsten bude 4-, 5-, ili 6-eročlani prsten kao što je npr. piperidinil ili pirolidinil.
Daljnje povoljno ostvarenje predloženog izuma odnosi se na spojeve formule (I), u kojima A3 i A4 predstavljaju vodik. Ostali povoljni spojevi formule (I) kako je gore definirano su oni u kojima A5 i A6 predstavlja vodik. Ostali povoljni spojevi formule (I) kako je gore definirano su oni u kojima A7 i A8 predstavljaju vodik.
Na povoljno ostvarenje predloženog izuma također se odnose spojevi formule (I), u kojima je A9 niži-alkil, a naročito su povoljni oni spojevi u kojima je A9 metil. Ostali povoljni spojevi su oni u kojima je A10 aril, još povoljniji su oni u kojima je A10 fenil moguće supstituiran s halogenom ili CF3. Najpovoljniji su spojevi formule (I) kako je definirano iznad, u kojima je A10 4-kloro-fenil ili 4-trifluormetil-fenil.
Povoljni spojevi opće formule (I) su oni izabrani iz skupine koju čine
trans-N-{4-[5-(Alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksilmetil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[5-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-pentil]-cikloheksilmetil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(5-Dimetilamino-pentil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{5-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{5-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksilmetil}-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-[4-(5-dimetilamino-pentil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-(4-{5-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-{4-[5-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pentil]-cikloheksilmetil}-metil-karbaminske kiseline, 4-Trifluormetil-fenil ester trans-(4-{5-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
trans-N-Metil-N-[4-(5-piperidin-1-il-pentil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(5-pirolidin-1-il-pentil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(4-Dimetilamino-butil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(4-Dietilamino-butil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butil]-cikloheksilmetil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-cikloheksilmetil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
4-Kloro-fenil ester trans-{4-[4-(alil-metil-amino)-butil]-cikloheksilmetil}-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-metil-[4-(4-piperidin-1-il-butil)-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-{4-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
trans-N-(4-Dimetilaminometil-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[(Alil-metil-amino)-metil]-cikloheksilmetil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-Dietilaminometil-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
4-Kloro-fenil ester trans-(4-dimetilaminometil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-{4-[(alil-metil-amino)-metil]-cikloheksilmetil}-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-(4-dietilaminometil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-(4-{[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-(4-{[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
trans-N-(4-Etilaminometil-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-(4-piperidin-1-ilmetil-cikloheksilmetil)-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-Azetidin-1-ilmetil-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-(4-pirolidin-1-ilmetil-cikloheksilmetil)-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
4-Kloro-fenil ester trans-metil-(4-piperidin-1-ilmetil-cikloheksilmetil)-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-metil-(4-pirolidin-1-ilmetil-cikloheksilmetil)-karbaminske kiseline,
trans-N-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-cikloheksilmetil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(3-Alilamino-propil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(3-metilamino-propil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
4-Kloro-fenil ester trans-{4-[3-(Alil-metil-amino)-propil]-cikloheksilmetil}-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-metil-[4-(3-piperidin-1-il-propil)-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-(4-{3-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-{4-[2-(Alil-metil-amino)-etil]-cikloheksilmetil}-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-metil-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline,
trans-N-Metil-N-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{2-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{2-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
4-Kloro-fenil-ester trans-N-(4-{2-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
trans-N-{4-[2-(Alil-metil-amino)-etil]-cikloheksilmetil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-(RS,RS)-N-(4-{2-[Bis-(2-hidroksi-propil)-amino]-etil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-(2-{4-[3-(alil-metil-amino)-propil]-cikloheksil}-etil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-[2-(4-{3-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-metil-{2-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-metil-{2-[4-(3-piperidin-1-il-propil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-{2-[4-(3-dimetilamino-propil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-{2-[4-(3-dietilamino-propil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-metil-(2-{4-[3-(metil-propil-amino)-propil]-cikloheksil}-etil)-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-[2-(4-{3-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-metil-(2-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-cikloheksil}-etil)-karbaminske kiseline,
trans-N-(2-{4-[(Alil-metil-amino)-metil]-cikloheksil}-etil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-(2-{4-[(alil-metil-amino)-metil]-cikloheksil}-etil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-[2-(4-dimetilaminometil-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-[2-(4-{[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske
kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-metil-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-(2-{4-[(2-hidroksi-etilamino]-metil]-cikloheksil}-etil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-(2-{4-[(2-hidroksi-l,1-dimetil-etilamino)-metil]-cikloheksil}-etil)-metil-karbaminske
kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-[2-(4-alilaminometil-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-[2-(4-metilaminometil-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline,
trans-N-[2-(4-Dimetilaminometil-cikloheksil)-etil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-[2-(4-{[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-cikloheksil)-etil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-cikloheksil]-etil}-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(2-{4-[(2-hidroksi-etilamino)-metil]-cikloheksil}-etil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[2-(4-metilaminometil-cikloheksil)-etil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(2-{4-[(2-hidroksi-l,1-dimetil-etilamino)-metil]-cikloheksil}-etil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid, trans-N-[2-(4-alilaminometil-cikloheksil)-etil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-cikloheksil)-etil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-metil-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-cikloheksil)-etil]-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-metil-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-cikloheksil)-etil]-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-[2-(4-{[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-[2-(4-etilaminoruetil-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-[2-(4-dimetilaminometil-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-(2-{4-[(alil-metil-amino)-metil]-cikloheksil}-etil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-metil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-cikloheksil)-etil]-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-metil-[2-(4-metilaminometil-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline,
trans-4-Kloro-N-metil-N-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-cikloheksil)-etil]-benzensulfonamid,
trans-4-Kloro-N-[2-(4-dimetilaminometil-cikloheksil)-etil]-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Kloro-N-metil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-cikloheksil)-etil]-benzensulfonamid,
trans-N-(2-{4-[(alil-metil-amino)-metil]-cikloheksil}-etil)-4-kloro-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Kloro-N-[2-(4-{[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-cikloheksil)-etil]-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Kloro-N-[2-(4-etilaminometil-cikloheksil)-etil]-N-metil-benzensulfonamid,
4-Kloro-fenil ester trans-(2-{4-[(6-Hidroksi-heksilamino)-metil]-cikloheksil}-etil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-(2-{4-[(5-Hidroksi-pentilamino)-metil]-cikloheksil}-etil)-metil-karbaminske kiseline,
trans-4-Kloro-N-(2-{4-[(5-hidroksi-pentilamino)-metil]-cikloheksil}-etil)-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Kloro-N-(2-{4-[(6-hidroksi-heksilamino)-metil]-cikloheksil}-etil)-N-metil-benzensulfonamid,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-[2-(4-{[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksilmetil}-4-kloro-N-metil-benzensulfonamid,
cis-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksilmetil}-4-kloro-N-metil-benzensulfonamid,
4-Kloro-fenil ester trans-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksilmetil}-metil-karbaminske kiseline,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksi]-cikloheksilmetil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksi}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
4-Kloro-fenil ester trans-Metil-{2-[4-(3-piperidin-1-il-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline,
trans-N-Metil-N-[4-(3-piperidin-1-il-(E,Z)-propenil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-(E,Z)-propenil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(2-{4-[3-(Alil-metil-amino)-(E)-propenil]-cikloheksil}-etil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-{2-[4-(3-Dimetilamino-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-{2-[4-(3-piperidin-1-il-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-{2-[4-(3-Etilamino-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
4-Kloro-fenil ester trans-(2-{4-[3-(Alil-metil-amino)-(E)-propenil]-cikloheksil}-etil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-{2-[4-(3-dimetilamino-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline,
Kloro-fenil ester trans-{2-[4-(3-etilamino-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline,
Kloro-fenil ester trans-metil-{2-[4-(3-pirolidin-1-il-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline,
trans-N-Metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(4-pirolidin-1-il-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-(E)-but-2-eniloksimetil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-
benzensulfonamid,
trans-N-{4-[4-(alil-metil-amino)-(E)-but-2-eniloksimetil]-cikloheksilmetil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-(E)-but-2-eniloksimetil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-
benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(4-metilamino-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[(2-Hidroksi-etil)-metil-amino]-(E)-but-2-eniloksimetil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-
benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(4-morfolin-4-il-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(4-piperazin-1-il-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[(2-Hidroksi-etil)-metil-amino]-butoksimetil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-[4-(4-pirolidin-1-il-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-{4-[4-(Alil-metil-amino)-butoksimetil]-cikloheksilmetil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksimetil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid, trans-N-[4-(4-dimetilamino-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksimetil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid, trans-N-{4-[4-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-butoksimetil]-cikloheksilmetil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
4-Kloro-fenil ester trans-metil-[4-(4-pirolidin-1-il-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-metil-[4-(4-piperidin-1-il-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-(4-{4-[(2-Hidroksi-etil)-metil-amino]-butoksimetil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-(4-{4-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksimetil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline, 4-Kloro-fenil ester trans-[4-(4-dimetilamino-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-(4-{4-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksimetil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-metil-{2-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline,
trans-4-Kloro-N-metil-N-{2-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-cikloheksil]-etil}-benzensulfonamid,
4-Kloro-fenil ester trans-(2-{4-[2-(Alil-metil-amino)-etil]-cikloheksil}-etil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-{2-[4-(2-etilamino-etil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-[2-(4-{2-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-metil-{2-[4-(2-metilamino-etil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-(2-{4-[2-(6-hidroksi-heksilamino)-etil]-cikloheksil}-etil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-(2-{4-[2-(5-hidroksi-pentilamino)-etil]-cikloheksil}-etil)-metil-karbaminske kiseline,
trans-4-Kloro-N-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-cikloheksil]-etil}-N-metil-benzensulfonamid,
trans-N-(2-{4-[2-(alil-metil-amino)-etil]-cikloheksil}-etil)-4-kloro-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Kloro-N-metil-N-{2-[4-(2-metilamino-etil)-cikloheksil]-etil}-benzensulfonamid,
trans-4-Kloro-N-{2-[4-(2-etilamino-etil)-cikloheksil]-etil}-N-metil-benzensulfonamid,
trans-4-Kloro-N-[2-(4-{2-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-cikloheksil)-etil]-N-metil-benzensulfonamid,
4-Kloro-fenil ester trans-Metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
trans-N-Metil-N-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
4-4-Trifluormetil-fenil ester trans-Metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-(4-{3-[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-{2-[4-(3-Imidazol-1-il-propil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline,
trans-N-[2-(4-Imidazol-1-ilmetil-cikloheksil)-etil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-Imidazol-1-ilmetil-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(3-Imidazol-1-il-(E,Z)-propenil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(2-Imidazol-1-il-etil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-[4-(4-Imidazol-1-il-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-Metil-N-(4-{4-[metil-(2-metil-pirimidin-4-il)-amino]-(E)-but-2-eniloksimetil}-cikloheksilmetil)-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
rac-trans-etil(2-hidroksietil)({4-[2-(metil{[4-(trifluormetil)fenoksi]karbonil}amino)etil]cikloheksil}metil)amonijmolat,
4-Fluoro-fenil ester trans-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksilmetil}-karbaminske kiseline,
4-Fluoro-fenil ester trans-(4-{3-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline, i
4-Fluoro-fenil ester trans-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito povoljni spojevi opće formule (I) su oni izabrani iz skupine koju čine
4-Kloro-fenil ester trans-Metil-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline,
trans-N-Metil-N-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
trans-N-(4-{2-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-[2-(4-dimetilaminometil-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-[2-(4-{[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-metil-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-cikloheksil)-etil]-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-metil-{2-[4-(3-piperidin-1-il-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline,
4-Kloro-fenil ester trans-metil-{2-[4-(3-pirolidin-1-il-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-(4-{5-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-pentil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline,
4-Trifluormetil-fenil ester trans-(4-{3-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline, i
trans-N-(4-{3-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi formule (I) mogu imati jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma i mogu postojati u obliku optički čistih enantiomera ili kao racemati. Izum obuhvaća sve te oblike. Povoljni su spojevi formule (I) koji su trans-izomeri (u odnosu na cikloheksilni prsten).
Povoljni je spojeve formule (I) iz ovog izuma izvesti na funkcionalnim grupama kako bi se dobili derivati koji se mogu in vivo pretvoriti natrag u roditeljski spoj.
Predloženi izum također se odnosi na proces proizvodnje spojeva formule (I) kako su gore opisani, koji proces obuhvaća
a) reakciju spoja formule (II)
[image]
sa spojem (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M, pri čemu je V O ili S, M je mezilat, tozilat, triflat, Cl, Br ili I, i U, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, W, m, n i p su kako je definirano iznad, ili u kojem je HV mezilat, tozilat, triflat, Cl, Br ili I, i M je OH ili SH, ili
b) reakciju spoja formule (III)
[image]
sa spojem INHA1A2, pri čemu je M mezilat, tozilat, triflat, Cl, Br ili I, i A1, A2, A3, A4, A5, A6, A1, A8, A9, A10, V, W, m, n i p su kako je definirano iznad,
i moguće pretvaranje spoja formule (I) kako je gore definiran u farmaceutski prihvatljivu sol,
i moguće pretvaranje spoja formule (I) kako je gore definiran, u kojem je U pojedinačni par, u odgovarajući spoj u kojem je U O.
Reakcije spoja formule (II) sa spojem (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M mogu se izvesti procedurama koje su poznate u struci i opisane u shemi 8 u otapalu kao što je N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili nitrometan u prisutnosti baze kao što je natrijev hidrid ili 2,6-di-tert-butilpiridin u temperaturnom rasponu od npr. 0°C do 80°C. Reakcije spoja formule (III) sa spojem NHA1A2 mogu se izvesti procedurama koje su poznate u struci i opisane u primjerima povoljno u otapalima kao što je N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid ili metanol, poželjno između sobne temperature i 80°C. Spoj kako je definiran iznad može se pretvoriti u farmaceutski prihvatljivu sol procedurama poznatim u struci kao što je obradom s odgovarajućom kiselinom u otapalu kao što je etanol, metanol ili diklorometan u temperaturnom rasponu od npr. -20°C i +40°C. Spoj kako je definiran iznad, u kojem je U pojedinačni par može se pretvoriti u spoj u kojem je U O procedurama koje su poznate u struci kao što je reakcija sa smjesom hidrogenperoksid urea adukta i ftalnog anhidrida u diklorometanu na sobnoj temperaturi.
Izum se dalje odnosi na spojeve formule (I) kako su definirani iznad, kada su proizvedeni prema procesima definiranim iznad.
Kako je definirano iznad, spojevi formule (I) iz predloženog izuma mogu se upotrijebiti za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s OSC kao što je hiperkolesterolemija, hiperlipemija, arterioskleroza, vaskularne bolesti, mikoze, infekcije parazitima i žučni kamenci, i/ili liječenje i/ili profilaksu oslabljene podnošljivosti glukoze, dijabetesa, tumora i/ili hiperproliferacijskih poremećaja, posebno za liječenje i/ili profilaksu hiperkolesterolemije i/ili hiperlipemije.
Kao hiperproliferacijski poremećaji u razmatranje naročito dolaze hiperproliferacijski poremećaji kože i krvnih žila.
Izum se stoga također odnosi na farmaceutske pripravke koji uključuju spoj kako je definiran iznad i farmaceutski prihvatljiv prijensonik i/ili pomoćnu tvar.
Nadalje, izum se odnosi na spojeve kako su definirani iznad za uporabu kao terapeutski aktivne tvari, posebno kao terapeutski aktivne tvari za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s OSC kao što je hiperkolesterolemija, hiperlipemija, arterioskleroza, vaskularne bolesti, mikoze, infekcije parazitima, žučni kamenci, tumori i/ili hiperproliferacijski poremećaji, i/ili liječenje i/ili profilaksu oslabljene podnošljivosti glukoze i dijabetesa, poželjno za liječenje i/ili profilaksu hiperkolesterolemije i/ili hiperlipemije.
U drugom ostvarenju izum se odnosi na postupak liječenja i/ili profilakse bolesti povezanih s OSC kao što je hiperkolesterolemija, hiperlipemija, arterioskleroza, vaskularne bolesti, mikoze, infekcije parazitima, žučni kamenci, tumori i/ili hiperproliferacijski poremećaji, i/ili liječenje i/ili profilaksu oslabljene podnošljivosti glukoze i dijabetesa, poželjno za liječenje i/ili profilaksu hiperkolesterolemije i/ili hiperlipemije, koji postupak obuhvaća davanje spoja kako je definiran iznad čovjeku ili životinji.
Izum se dalje odnosi na uporabu spojeva kako su definirani iznad za liječenje i/ili profilaksu bolesti koje su povezane s OSC kao što je hiperkolesterolemija, hiperlipemija, arterioskleroza, vaskularne bolesti, mikoze, infekcije parazitima, žučni kamenci, tumori i/ili hiperproliferacijski poremećaji, i/ili liječenje i/ili profilaksu oslabljene podnošljivosti glukoze i dijabetesa, poželjno za liječenje i/ili profilaksu hiperkolesterolemije i/ili hiperlipemije.
Dodatno, izum se odnosi na uporabu spojeva kako je definirano iznad za pripravijenje lijekova za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s OSC kao što je hiperkolesterolemija, hiperlipemija, arterioskleroza, vaskularne bolesti, mikoze, infekcije parazitima, žučni kamenci, tumori i/ili hiperproliferacijski poremećaji, i/ili liječenje i/ili profilaksu oslabljene podnošljivosti glukoze i dijabetesa, poželjno za liječenje i/ili profilaksu hiperkolesterolemije i/ili hiperlipemije. Takvi lijekovi obuhvaćaju spoj kako je definiran iznad.
Spojevi formule (I) mogu se proizvesti postupcima danim ispod, postupcima danim u primjerima ili analognim postupcima. Osobi vičnoj struci poznati su odgovarajući reakcijski uvjeti za pojedine reakcijske korake. Početni materijali su ili tržišno dostupni ili se mogu pripraviti postupcima danim ispod ili u primjerima ili postupcima koji su poznati u struci.
Shema 1
[image]
Trans-(4-metilaminometil-cikloheksil)-metanol (7-trans s A5, A6 = H; A9 = Me) može se dobiti iz tert-butil estera trans-(4-hidroksimetil-cikloheksilmetil)-karbaminske kiseline [U.S. (2000) US 6,022,969 A] obradom s litij-aluminij hidridom u tetrahidrofuranu između sobne temperature i temperature refluksa tetrahidrofurana (korak g). Uvođenje tert-butoksikarbonilne zaštitne funkcije obradom s di-tert-butil-dikarbonatom u metanolu/trietilaminu između -10°C i sobne temperature daje spoj 8 (A5, A6 = H; A9 = Me) (korak h). Spojevi s različitim alkilnim skupinama A5, A6 i A9 pripravljeni su iz mono alkil-estera cikloheksan-1,4-dikarboksilne kiseline, poželjno mono-izopropil estera, najprije uvođenjem prve alkilne skupine A5 pretvaranjem kiselinskog dijela l u odgovarajuće kiselinske kloride i obradom s di-alkil kupratima u otapalima kao što je eter ili tetrahidrofuran poželjno na -78°C (korak a)„ Reduktivnom aminacijom ketona 2 s amonijevim formijatom i natrijevim cijanoborohidridom u otapalima kao što je metanol ili etanol poželjno na sobnoj temperaturi zatim daje amine 4 u kojima je A6 H (korak b). Ako se ketoni 2 obrade s alkillitijevim reagensom u prisutnosti titanova tetraklorida u eteru kao što je opisano u Tetrahedron 42 (11), 2931-2935 (1986), tada nastaju tercijarni alkoholi 3 (korak c). Tercijarni alkoholi 3 zatim su reagirali s trimetilsilazidom u prisutnosti borotrifluorid eterata u otapalu kao što je benzen kako bi se oblikovali azidi kako je opisano u Tetrahedron Letters 28 (51), 6513-6516 (1987); azidi su dalje hidrogenirani s plinom vodikom i npr. paladijevim katalizatorom u otapalima kao što je metanol, etanol ili tetrahidrofuran u primarne amine 4 (korak d). Uvođenje tert-butoksikarbonilne zaštitne funkcije na primarnoj amino skupini spojeva 4 dovodi zatim do spojeva 5 (korak e). Spojevi 5 mogu biti N-alkilirani na primarnoj amino funkciji protektiranoj s tert-butoksikarbonilom s alkil-halidom u prisutnosti baze kao što je natrijev hidrid u otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili acetonitril na temperaturama između sobne temperature i 80°C kako bi se uveli supstituenti A9; nakon redukcije esterne funkcije s npr. litij-aluminij hidridom u otapalima kao što je tetrahidrofuran na temperaturama između -50°C i sobne temperature, dobiveni su spojevi 8 (korak f). Spojevi 8 dalje su oksidirani u odgovarajuće aldehide 9 primjenom npr. Swernovih uvjeta: oksalil-klorid/dimetilsulfoksid/trietilamin u diklorometanu, -78°C do sobne temperature (korak i).
Shema 2
[image]
[4-(Tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-cikloheksil]-metanolni spojevi l pripravljeni su iz odgovarajućih derivata bis-hidroksimetil cikloheksana obradom s jednim ekvivalentom n-butillitija u tetrahidrofuranu na -78°C, a zatim s jednim ekvivalentom tert-butil-dimetil-klorosilana na -65°C do sobne temperature. Meziliranjem [4-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-cikloheksil]-metanola l (metansulfonil klorid u diklorometanu i trietilaminu na 0-10°C) daje odgovarajuće metansulfonate, koji su obrađeni s natrijevim cijanidom u N,N-dimetilformamidu na 80°C kako bi se dobili cijano spojevi 2 u kojima je A5, A6 vodik (korak a). Izravnom redukcijom cijano spojeva 2 npr. hidrogeniranjem s platinom kao katalizatorom u kiselinskom metanolu daje primarne amine 5 u kojima su A5, A6, A7 i A8 vodik i bez tert-butil-dimetil-sililne zaštitne funkcije (korak b). Alternativno, alkilne skupine A5 i/ili A6 mogu se uvesti u cijano spojeve 2 obradom s bazom kao što je kalijev tert-butoksid ili natrijev hidrid u otapalima kao što je tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan zatim dodavanjem jednog ili sekvencijski dva različita alkil-halida, poželjno je da se reakcija izvodi između 0°C i 80°C. Mono i/ili dialkil cijano spojevi 2 mogu se reducirati u spojeve 5 kako je opisano iznad (korak b). Alternativno/ cijano spojevi 2 mogu reagirati s alkil Grignardovim reagensima u otapalima kao što je eter ili tetrahidrofuran između 0°C i refluksne temperature otapala kako bi se oblikovali odgovarajući alkil-ketoni 3 (korak c). Reduktivnom aminacijom ketona 3 s amonijevim formijatom i natrijevim cijanoborohidridom u otapalima kao što je metanol ili etanol poželjno na sobnoj temperaturi zatim uklanjanjem tert-butil-dimetil-silil zaštitne funkcije s vodenom otopinom fluorovodične kiseline u smjesi vode/acetonitrila na sobnoj temperaturi daje amine 5 u kojima je A8 H (korak e). Obrada ketona 3 s drugim alkil Grignardovim reagensom u uvjetima koji su slični upravo opisanim daje tercijarne alkohole 4 (korak d). Tercijarni alkoholi 4 zatim reagiraju s trimetilsililazidom u prisutnosti borontrifluorid eterata u otapalu kao što je benzen kako bi se oblikovao odgovarajući azid kako je opisano u Tetrahedron Letters 28 (51), 6513-6516 (1987) te je azid hidrogeniran s plinom vodikom i npr. paladijevim katalizatorom u otapalima kao što je metanol, etanol ili tetrahidrofuran u primarne amine 5 bez tert-butil-dimetil-silil zaštitne funkcije, što se gubi u uvjetima nastanka azida (korak f). Obrada amino-alkohola 5 najprije s di-tert-butil-dikarbonatom u diklorometanu u prisutnosti trietilamina zatim s octenim anhidridom i piridinom u diklorometanu daje di-zaštićene spojeve 6 (korak g). Spojevi 6 mogu se N-alkilirati na primarnoj amino funkciji protektiranoj s tert-butoksikarbonilom s alkil-halidom u prisutnosti baze kao što je natrijev anhidrid u otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili acetonitril na temperaturama između sobne temperature i 80°C kako bi se uveli supstituenti A9 i dobili, nakon bazičnog cijepanja acetatne funkcije, primarni hidroksi spojevi 7 (korak h). Primarni hidroksi spojevi 7 mogu se dalje oksidirati u odgovarajuće aldehide 8 primjenom npr. Swernovih uvjeta: oksalil-klorid/dimetilsulfoksid/trietilamin u diklorometanu, -78°C do sobne temperature (korak i).
[image]
Aldehidi l podvrgnuti su Wittigovim reakcijama s različitim donosima. Prema tome, obrada s (benziloksialkil ili haloalkil) trifenilfosfonijevim solima, npr. 4-(bromobutil) trifenilfosfonij bromidom ili 3-benziloksipropil) trifenilfosfonij bromidom, poželjno sa sitno mljevenim kalijevim karbonatom kao bazom u otapalima kao što je 2-metil-2-butanol ili tert-amil alkohol na temperaturama između sobne temperature i refluksne temperature otapala, daje tert-butil estere [4-(5-bromo-(E,Z)-pent-1-enil)-cikloheksilalkil]-alkil-karbaminske kiseline 2 ili tert-butil estere [4-(4-benziloksi-(E,Z)-but-1-enil)-cikloheksilalkil]-alkil-karbaminske kiseline 5 (korak a). Prisutna dvostruka veza može se reducirati hidrogeniranjem što dovodi do spojeva 3 i 6 (korak b i e). Ako je u fosfonijevoj soli i odgovarajućem olefinu bila benziloksi funkcija, tada hidrogenolitičko uklanjanje benzilne skupine istovremeno reducira dvostruku vezu (korak e). Nakon uklanjanja tert-butoksikarbonilne zaštitne funkcije s kiselinom (koraci cif), odgovarajući aminski spojevi 4 i 7 pretvoreni su u spojeve 8 i 9 noseći NA9WA10 skupine sljedećim procedurama (koraci d i g):
a) NA9WA10 = Sulfonamidima ili karbamatima: obrada s aril-sulfonil kloridom ili s aril kloroformatom poželjno u prisutnosti diizopropil-etilamina, kalijeva karbonata, tetrahidrofurana i vode između -10°C i sobne temperature.
b) NA9WA10 = Tiokarbamatima: Amini mogu reagirati s A10OCSCl u otapalima kao što je dioksan, diklorometan ili tetrahidrofuran u prisutnosti baze kao što je diizopropil-etilamin ili vodena otopina kalijeva karbonata.
c) NA9WA10 = Ureama: Amini mogu reagirati s izocijanatom u dioksanu na sobnoj temperaturi.
d) NA9WA10 = Tioureama: Amini mogu reagirati s izotiocijanatom u dioksanu na sobnoj temperaturi.
e) NA9WA10 = Amidima: Amini mogu reagirati s
A10COCl/Huenigsbazom u CH2Cl2, A10COOH/EDCI/DMAP (oblikovanjem simetričnog anhidrida, i daljnjim dodavanjem početnog amina na -10°C do sobne temperature) ili alternativno s
A10COOH/EDCI/DMAP ili A10COOH/Huenigovom bazom ili NMM/EDCI/HOBT u DMF, dioksanu ili CH2Cl2 na sobnoj temperaturi.
f) NA9WA10 = Sulfamidima: Amini mogu reagirati sa sulfamoil kloridima u dioksanu u prisutnosti suviška trietilamina. Sulfamoil-kloridi mogu se pripraviti iz A10NH2 i klorosulfonske kiseline u CH2Cl2 na 0°C do sobne temperature a zatim reakcijom s PCl5 u toluenu na 75°C. Alternativno, sulfamoil-kloridi mogu se sintetizirati u acetonitrilu s A10NH2 i sulfuril kloridom na 0°C do 65°C.
Spojevi 9 koji sadrže hidroksi funkciju, pretvoreni su u odgovarajuće metansulfonate obradom s metansulfonil kloridom u diklorometanu i trietilaminu na 0-10°C (korak h).
Povoljno je da se aminacija halida 8 i metansulfonata 10 s aminima A1A2NH izvodi u N,N-dimetilacetamidu ili u N,N-dimetilformamidu, između sobne temperature i 80°C, ili u metanolu i moguće l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-enu na sobnoj temperaturi do refluksa i daje konačne aminske spojeve 11 (q = l ili 2) (korak i). Amini 11 mogu se pretvoriti u sol ili u N-okside pomoću smjese hidrogenperoksid urea adukta i ftalnog anhidrida u diklorometanu na sobnoj temperaturi. U slučaju kada A1A2N (bez U) znači imidazol-1-il, tada se pretvaranje halida 8 i metansulfonata 10 izvodi s imidazolom, natrijevim hidridom u otapalu kao što je N,N-dimetilformamid poželjno na temperaturama između 0°C i sobne temperature. Ako je A1 = H, heteroaromatske skupine A1 mogu se uvesti u spojeve 11 obradom s halo heteroaromatskim spojevima u prisutnosti Huenigove baze u N,N-dimetilformamidu između sobne temperature i 100°C (Ger. Offen. (1990), DE3905364 A1). Alternativno, mogu se primijeniti Buchwaldovi uvjeti npr. Pd(OAc)2, 2-(Dicikloheksilfosfino) bifenil, NaOtBu u toluenu (John P. Wolfe, Hiroshi Tomori, Joseph P. Sadighi, Jingjun Yin, i Stephen L. Buchwald, J. Org. Chem., 65 (4), 1158-1174,2000).
Shema 4
[image]
Primarni alkoholi l obrađeni su s klorovodikom u dioksanu na sobnoj temperaturi kako bi se uklonila tert-butoksikarbonilna zaštitna funkcija; prema tome oblikovan je primarni ili sekundarni amin zatim pretvoren u skupine NA9WA10 kako je opisano u shemi 3 (korak a). Pretvaranje primarnih alkohola 2 u odgovarajuće metansulfonatne estere 3 zatim je izvedeno kako je opisano iznad (korak b). Pretvaranje metansulfonata 3 u konačne spojeve 4 zatim je izvedeno kako je opisano u shemi 3 (korak c).
Aldehidi 5 reagiraju s esterima (trifenil-fosforaniliden)-octene kiseline u diklorometanu ili toluenu između sobne temperature i 110°C u odgovarajuće nezasićene esterne spojeve 6 (korak d). Moguće, dvostruka veza u nezasićenim esternim spojevima 6 može se hidrogenirati pomoću paladijeva katalizatora u otapalu kao što je metanol ili etanol poželjno na sobnoj temperaturi (korak e). Nadalje, esterna funkcija može se reducirati pomoću litij-aluminij hidrida ili diizobutil-aluminij hidrida u tetrahidrofuranu ili 1,2-dimetoksietanu na temperaturama između -78°C i refluksne temperature otapala dajući primarne alkoholne spojeve 8 (korak f). Uklanjanje tert-butoksikarbonilne zaštitne funkcije s kiselinom i obrada odgovarajućih aminskih spojeva kako je opisano u shemi 3 daje odgovarajuće spojeve 9 noseći NA9WA10 (korak g). Primarni alkoholni spojevi 9 zatim su pretvoreni u odgovarajuće metansulfonatne estere 10 kako je opisano iznad (korak h), proces koji dovodi do smjesa metansulfonatnih estera i klorida ili čistih klorida, ako je dvostruka veza još uvijek prisutna. Pretvaranje metansulfonatnih estera, smjesa metansulfonatnih estera i klorida ili čistih klorida 10 u konačne spojeve 11 zatim je iszvedeno kako je opisano u shemi 3.
[image]
Aminoalkoholi l mogu se zaštititi na amino-funkciji npr. obradom s N-(benziloksikarboniloksi)-sukcinimidom u metanolu kako bi se dobili Z-protektirani analogoni 2 (korak a). Z-protektirani analogoni 2 dalje su oksidirani u odgovarajuće aldehide 3 primjenom npr. Swernovih uvjeta: oksalil-klorid/dimetilsulfoksid/trietilamin u diklorometanu, -78°C do sobne temperature (korak b). Wittigovom reakcijom s (metoksimetil)trifenilfosfonij kloridom i kalijevim tert-butilatom u tetrahidrofuranu, poželjno između -10°C i sobne temperature, daje enol etere 4 (korak c) i nakon hidrolize s 2N vodenom klorovodičnom kiselinom u tetrahidrofuranu aldehide 5 (korak d). Redukcija na primarne alkohole 6 s natrijevim borohidridom u metanolu, a zatim hidrolitičko uklanjanje Z-protektivne funkcije dovodi zatim do primarnih alkohola 7 (korak e i f), koji su pretvoreni u amino spojeve 10 kako je opisano za aminoalkohole 7 u shemi 3 (koraci g, h, i).
Shema 6
[image]
Esteri 4-(hidroksi-alkoksi)-benzojeve kiseline 3 mogu se pripraviti iz estera 4-hidroksi benzojeve kiseline 1 različitim dobro poznatim postupcima, npr. Mitsunobu oblikovanjem etera (dietil-azo-dikarboksilat, trifenilfosfin u tetrahidrofuranu između -10°C i refluksne temperature tetrahidrofurana) s dihidroksi-alkanom zaštićenim s mono-benzilom (r = 2-8) i daljnjim deprotektiranjem (hidrogenoliza s plinom vodikom i paladijevim katalizatorom u metanolu na sobnoj temperaturi) ili izravnim alkiliranjem s prikladnim bromo- ili kloro-hidroksi alkanom u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat u otapalima kao što je aceton, acetonitril ili N,N-dimetilformamid između sobne temperature i 100°C (koraci a i b). Katalitičko hidrogeniranje estera 4-(hidroksi-alkoksi)-benzojeve kiseline 3 pomoću rodijeva katalizatora i plina vodika na temperaturama između sobne temperature i 80°C i tlakovima vodika između normalnog tlaka i 20 bara u otapalima kao što je etanol ili metanol i moguće tercijarnoj bazi kao što je trietilamin daje smjese cis i trans estera 4-(hidroksi-alkoksi)-cikloheksan karboksilne kiseline 4 s naročitom prednošću prema cis izomerima (korak c). Izomerizacija u cis/trans smjesu blizu 1:1 može se postići nakon ponovnog uvođenja benzilne skupine (npr. s benzil 2,2,2-trikloro-acetimidatom, trifluoroctenom kiselinom u diklorometanu/cikloheksanu na sobnoj temperaturi, korak d) zaustavljanjem reakcije oblikovanog enolata s litijevim diizopropilamidom na -78°C u tetrahidrofuranu obradom s metanolom na istoj temperaturi (korak e). Ta smjesa cis i trans estera 4-(benziloksi-alkoksi)-cikloheksan karboksilne kiseline 6 može se kromatografijom razdvojiti na čiste cis i trans izomere 8 i 7 (korak f).
[image]
Čisti esteri cis ili trans 4-(benziloksi-alkoksi)-cikloheksan karboksilne kiseline l mogu se pretvoriti u odgovarajuće N-alkil amide 3 dobro poznatim procedurama saponifikacije i oblikovanja amida preko odgovarajućeg kiselinskog klorida kao intermedijara (koraci a i b). N-Alkil amidi 3 mogu se zatim reducirati u odgovarajuće N-alkil amine 4 s litij-aluminij hidridom u tetrahidrofuranu između sobne temperature i refluksne temperature tetrahidrofurana (korak c). Moguće, tert-butoksikarbonilna zaštitna funkcija može se uvesti s di-tert-butil-dikarbonatom kao reagensom prije uklanjanja benziloksi funkcije (koraci e i f). Spojevi 5 bilo s ugljikova lanca između cikloheksanoskog prstena i amino funkcije i/ili supstituentima A5, A6, A7, A8 različitim od vodika pripravljeni su iz karboksilne kiseline 2 kako je opisano u shemama 112: i) karboksilne kiseline 2 su modificirane analogno procedurama opisanim za karboksilne kiseline l u shemi 1; ili ii) karboksilne kiseline 2 su reducirane na odgovarajući primarni alkohol s boran-tetrahidrofuran kompleksom u tetrahidrofuranu između -10°C i refluksne temperature tetrahidrofurana i zatim pretvorene analogno procedurama opisanim za hidroksi metil spojeve l u shemi 2, dovodeći do primarnih amina 5 (korak d). Nakon uvođenja tert-butoksikarbonilne zaštitne funkcije u primarne amine 4 i 5, dušikova funkcija protektirana tert-butoksikarbonilom može se alkilirati kako je opisano iznad i dovesti do spojeva 6 (korak e). Hidrogenolitičko uklanjanje benzilne funkcije i uklanjanje tert-butoksikarbonilne zaštitne funkcije u kiselinskim uvjetima dovodi do cis ili trans amino alkoholnih spojeva 8 (koraci f i g). Cis ili trans amino alkoholni spojevi 8 dalje su pretvoreni u analogone 9 noseći skupinu NA9WA10 kako je opisano u shemi 3 (korak h). Pretvaranje primarnih alkohola 9 u odgovarajuće metansulfonatne estere 10 izvedeno je zatim kako je opisano iznad (korak i). Pretvaranje metansulfonatnih estera 10 u konačne spojeve 11 zatim je izvedeno kako je opisano u shemi 3 (korak k).
[image]
Primarni alkoholi l reagirali su s l,4-dibromo-2-butenom u snažno miješanoj smjesi diklorometana i 50% w/w natrijeva hidroksida u prisutnosti tetrabutilamonijeva sulfata poželjno na sobnoj temperaturi čime su dobiveni bromidi 2 (korak a). Pretvaranje bromida 2 u konačne spojeve 3 zatim je izvedeno kako je opisano u shemi 3 (korak b).
Primarni alkoholi l pretvoreni su u amine 4 vezanjem prethodno skupljenog dijela A1A2NC(A3A4) (CH2)m-OH, koji se može sintetizirati poznatim postupcima (korak c) : Primarni alkoholi l najprije su pretvoreni u odgovarajuće metansulfonate; dijelovi A1A2NC(A3A4) (CH2)m-OH obrađeni su s natrijevim hidridom u N,N-dimetilformamidu na 0°C do sobne temperature, zatim su dodani metansulfonati i izvedena je kondenzacija između 0°C i 80°C čime su dobiveni amini 4. Alternativno, primarni alkoholi 1 pretvoreni su u odgovarajuće triflate (s trifluontietansulfonskim anhidridom/2,6-di-tert-butilpiridinom u diklorometanu na 0°C). Ti triflati su zatim reagirali in situ s alkoholima A1A2NC(A3A4) (CH2)m-OH u prisutnosti 2,6-di-tert-butilpiridina kao baze u nitrometanu na sobnoj temperaturi do 60°C čime su dobiveni amini 4 [slijedeći proceduru Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Svnthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35 (28), 5075-6].
[image]
Aldehidi l mogu se obraditi s trifenilfosfinom, tetrabromometanom i trietilaminom u diklorometanu na 0°C do sobne temperature i dati derivate 2,2-dibromo-vinila 2 (korak a). Preraspodjela s n-butillitijem (pribl 1.6 M u heksanu) u tetrahidrofuranu na -78°C, a zatim reakcija s formaldehidom ( -78 C do sobne temperature) daje propargil alkohole 5 [korak b i c; slijedeći uvjete opisane u: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61 (17), 5729-5735; i Baker, Ravmond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, i E. J. Chem. Soc., Perkin Trans, l (1990), (5), 1415-21], Za duže sporedne lance, preraspodjela se izvodi s n-butillitijem (pribl 1.6 M u heksnu) u tetrahidrofuranu na -78°C kao iznad, a zatim slijedi dodavanje ko-otapala kao što je l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon i reakcija s 0-protektiranim co-bromo-alkoholima 4 (s = 2-7) (korak b i d; npr. 1-bromo-co-tetrahidropiraniloksi alkan) dajući nakon uklanjanja 0-zaštitne funkcije (npr. s piridinij p-toluenesulfonatom u metanolu na sobnoj temperaturi do 50°C) spojeve 6. Pretvaranje spojeva 5 i 6 u konačne spojeve 8 može se izvesti kako je opisano u shemi 3 (koraci e i f).
Sljedeći testovi izvedeni su kako bi se odredila aktivnost spojeva formule I i njihovih soli.
Inhibicija mikrosomalne 23-oksidozkvalen-lanosterol ciklaze (OSC) iz humane jetre
Mikrosomi iz jetre od zdravih dobrovoljaca pripravljeni su u natrijevom fosfatnom puferu (pH 7.4). Aktivnost OSC mjerena je u istom puferu, koji je također sadržavao 1mM EDTA i 1mM ditiotreitol. Mikrosomi su razrijeđeni na 0.8 mg/ml proteina u hladnom fosfatnom puferu. Suhi [14C]R,S-monoksidozkvalen (MOS, 12.8 mCi/mmol) razrijeđen je na 20nCi/μl s etanolom i miješan s fosfatnim puferom-1% BSA (goveđi serum albumin). Štok otopina od l mM testne tvari u DMSO razrijeđena je na željenu koncentraciju s fosfatnim puferom-1% BSA. 40 ul mikrosoma miješano je s 20 μl otopine testne tvari i reakcija je dalje započela s 20 μl [14C]R,S-MOS otopine. Konačne koncentracije bile su: 0.4 mg/ml mikrosomalnih proteina, 30 μl [14C]R, S-MOS u fosfatnom puferu, pH 7.4, s 0.5% albumina, DMSO < 0.1% i etanola < 2%, u ukupnom volumenu od 80 μl.
Nakon l sat na 37°C reakcija je zaustavljena dodatkom 0.6 ml 10% KOH-metanola, 0.7 ml vode i 0.1 ml heksana:etera (1:1, v/v) koja je sadržavala 25 μg neradioaktivnog MOS i 25 μg lanosterola kao prijenosnika. Nakon tresenja, svakoj testnoj cjevčici dodano je l ml heksana:etera (1:1, v/v), cjevčice su ponovo tresene i zatim centrifugirane. Gornja faza prenesena je u staklenu testnu cjevčicu, donja faza ponovo je ekstrahirana s heksanom:eterom i kombinirana s prvim ekstraktom. Čitav ekstrakt uparen je do suhog s dušikom, ostatak suspendiran u 50 ul heksana:etera i nanesen na ploču silikagela. Kromatografsko razdvajanje izvedeno je u heksanu: eteru (1:1, v/v) kao eluensu. Vrijednosti Rf za produkt supstrata MOS i lanosterola bile su redom 0.91 i 0.54. Nakon sušenja, na ploči silikagela opaženi su radioaktivni radioactive MOS and lanosterol. Kako bi se odredio donos reakcije i inhibicija OSC-a određen je omjer MOS i lanosterola iz radioaktivnih traka.
Test je izveden s jedne strane s konstantnom
koncentracijom testne tvari od 100nM te je izračunat postotak inhibicije OSC u odnosu na kontrole. Povoljniji spojevi iz predloženog izuma pokazuju inhibicije veće od 50%. Dodatno, test je izveden s različitim koncentracijama testne tvari te je zatim izračunata vrijednost IC50 tj. koncentracija koja je potrebna da bi se smanjilo pretvaranje MOS-a u lanosterol na 50% kontrolne vrijednosti. Povoljni spojevi iz predloženog izuma pokazuju vrijednosti IC50 od l nM do 10 μM, poželjno od 1-100 nM.
Spojevi formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se upotrijebiti kao lijekovi, npr. u obliku farmaceutskih pripravaka za enteralno, parenteralno ili površinsko davanje. Mogu se primjerice davati peroralno npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekanih želatinskih kapsula, otopina, emulzija ili suspenzija, rektalno, npr. u obliku supozitorija, parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina ili infuzijskih otopina, ili površinski, npr. u obliku masti, krema ili ulja. Povoljno je oralno davanje.
Proizvodnja farmaceutskih pripravaka može se izvesti na način koji će biti poznat bilo kojoj osobi vičnoj struci dovođenjem opisanih spojeva formule I i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, moguće u kombinaciji s ostalim farmaceutski vrijednim tvarima, u galenski oblik davanja zajedno s prikladnim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim materijalima za čvrste i tekuće prijenosnike i, ako se želi, uobičajenim farmaceutskim pomoćnim tvarima.
Prikladni materijali za prijenosnike su ne samo anorganski već i organski materijali. Prema tome, kao materijali za prijenosnike mogu se primjerice upotrijebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njezine soli za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule. Prikladni materijali za prijenosnike za mekane želatinske kapsule su, na primjer, biljna ulja, voskovi, masti polukruti i tekući polioli (međutim, u slučaju mekanih želatinskih kapsula, ovisno o prisrodi aktivnog sastojka, ne treba nikakav prijenosnik). Prikladni materijali za prijenosnike za proizvodnju otopina i sirupa su, primjerice, voda, polioli, sukroza, invertni šećer i slično. Prikladni materijali za prijenosnike za injekcijske otopine su, na primjer, voda, alkoholi, polioli, glicerol i bilja ulja. Prikladni materijali za prijenosnike za supozitorije su, na primjer, prirodna ili očvrsnuta ulja, voskovi, masti i polutekući ili tekući polioli. Prikladni materijali za prijenosnike za površinkse pripravke su gliceridi, polusintetički i sintetički gliceridi, hidrogenirana ulja, tekući voskovi, tekući parafini, tekući masni alkoholi, steroli, polietilenglikoli i derivati celuloze.
Kao farmaceutske pomoćne tvari u obzir dolaze uobičajeni stabilizatori, konzervansi, sredstva za vlaženje i emulzičnost, sredstva za poboljšanje konzistencije, sredstva za poboljšanje okusa, soli za podešavanje osmotskog pritiska, puferne tvari, solubilizatori, boje i sredstva za prikrivanje i antioksidansi.
Doziranje spojeva formule I može varirati unutar širokih raspona ovisno o bolesti koju treba kontrolirati, dobi i pojedinačnom stanju pacijenta te načinu davanje, i naravno da će se podesiti prema pojedinačnim zahtjevima u svakom pojedinom slučaju. Za odrasle pacijente u obzir dolazi dnevna doza od oko l do 1000 mg, posebno oko l do 100 mg. Ovisno o ozbiljnosti bolesti i preciznom farmakokinetičkom profilu spoj se može davati s jednom ili nekoliko dnevnih jedinica doziranja, npr. u l do 3 jedinica doziranja.
Farmaceutski pripravci uobičajeno sadrže oko 1-500 mg, poželjno 1-100 mg, spoja formule I.
Sljedeći primjeri služe kako bi se detaljnije ilustrirao predloženi izum. Njihova svrha, međutim, nije 0graničiti njegov doseg na bilo koji način.
Primjeri
Opće opaske
Sve reakcije izvedene su u argonu.
Primjer 1
1.1
2.90 g (11.0 mmol) tert-butil ester trans-(4-hidroksimetil-cikloheksilmetil)-karbaminske kiseline [U.S. (2000) US 6,022,969 A] otopljen u 15 ml tetrahidrofurana polagano je dodan suspenziji 0.92 g litij-aluminij hidrida u 10 ml tetrahidrofurana. Reakcijska smjesa zatim je miješana na 50°C 4 sata, ohlađena do 0°C, obrađena s 2 g leda, miješana na sobnoj temperaturi 30 min., razrijeđena s etil-acetatom, isušena preko natrijeva sulfata, profiltrirana i uparena. Prema tome dobiven je sirovi trans-(4-metilaminometil-cikloheksil)-metanol [MS: 158(MH+) ], koji je otopljen u 20 ml metanola, ohlađen do -10°C i jednom obrađen s 2.77 g di-tert-butil-dikarbonata. Zatim je reakcijska smjesa miješana na -10°C 30 min. i na sobnoj temperaturi l sat. Dalje je dodano 5 ml vode i 5 ml trietilamina te je reakcijska smjesa uparena pod smanjenim tlakom. Izlivena je u 100 ml smjese leda/vode te triput ekstrahirana s 100 ml diklorometana. Kombinirane diklorometanske faze isušene su na magnezijevom sulfatu i uparene pod smanjenim tlakom. Oblikovani talog kromatografiran je na silikagelu s 1: l v/v smjesom diklorometana i etilacetata kao eluensa dajući 2.5 g (82%) tert-butil estera trans-(4-hidroksimetil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 257(M+).
1.2
0.45 ml oksalil-klorida u 5.0 ml diklorometana ohlađeno je do -78°C; zatim je polagano dodano 0.41 g dimetilsulfoksida u 2.0 ml diklorometana te je reakcijska smjesa miješana na -78°C 10 minuta. Zatim je dodano 0.680 g (2.64 romol) tert-butil estera trans-(4-hidroksimetil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline otopljeno u 5.0 ml diklorometana te je reakcijska smjesa miješana na -78°C 10 minuta. Zatim je na istoj temperaturi dodano 1.84 ml trietilamina, reakcijska smjesa je miješana 30 minuta na -78°C, zagrijana do sobne temperature te miješana l sat. Zatim je izlivena u 50 ml smjese leda/vode te 3 puta ekstrahirana s 50 ml diklorometana. Kombinirane diklorometanske faze su isprane s razrijeđenom klorovodičnom kiselinom, otopinom natrijeva hidrogen karbonata i s vodom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene pod smanjenim tlakom. Oblikovani talog je kromatografiran na ploči silikagela s 4:1 v/v smjesom diklorometana i etera kao eluensom dajući 0.615 g (91.1%) tert-butil ester trans-(4-formil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnu amorfnu krutinu, MS: 273 (MNH4+).
1.3
0.590 g (2.31 mmol) tert-butil estera trans-(4-formil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline, 1.325 g (2.77 mmol) 4-(bromobutil)trifenilfosfonij bromida i 1.28 g (9.24 mmol) kalijeva karbonata suspendirano je u 10 ml tert-amil alkohola te je reakcijska smjesa zagrijavana na refluksu 2 sata. Smjesa je zatim ohlađena do sobne temperature, razrijeđena s etil-acetatom, profiltrirana i uparena pod smanjenim tlakom. Oblikovani talog kromatografiran je na silikagelu s 95:5 v/v smjesom diklorometana i etera kao eluensom dajući 0.635 g (73.4%) tert-butil estera trans-E/Z-[4-(5-bromo-pent-1-enil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS:373 (M+, 1Br).
1.4
1.15 g (3.07 mmol) tert-butil estera trans-E/Z-[4-(5-bromo-pent-1-enil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline otopljenog u 15 ml etanola dodano je suspenziji 300 mg platinova dioksida svježe reduciranog u platinu hidrogeniranjem neposredno prije uporabe. Hidrogeniranje je zatim nastavljeno na tlaku okoline sve dok 95% izračunate količine vodika nije potrošeno. Zatim je reakcijska smjesa profiltrirana preko dijatomejske zemlje i uparena dajući 0.950 g(82%) tert-butil estera trans-[4-(5-bromo-pentil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 375(M+, 1Br).
1.5
0.950 g (2.52 mmol) tert-butil estera trans-[4-(5-bromo-pentil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline otopljeno je u 6 ml 4 N otopini klorovodika u dioksanu te je reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi 4 sata. Zatim je uparena pod smanjenim tlakom, ponovo suspendirana u tert-butil metil eteru i profiltrirana. Tako je dobiveno 0.724 g (91.7%) trans-[4-(5-bromo-pentil)-cikloheksilmetil]-metil-amin hidroklorida kao bezbojne amorfne krutine, MS: 276 (MH+, 1Br).
1.6
0.786 ml Diizopropil-etilamina, 0.619 g (2.53 mmol) 4-trifluormetil-benzen sulfoklorida i 0.952 mg kalijeva karbonata (otopljenog u minimalnoj količini vode) dodano je otopini 0.718 g (2.30 mmol) trans-[4-(5-bromo-pentil)-cikloheksilmetil]-metil-amin hidroklorida u 15.0 ml tetrahidrofurana čuvanog na -10°C. Reakcijska smjesa zatim je jako miješana l sat na -10°C i l sat na sobnoj temperaturi. Zatim je uparena, izlivena u 50 ml smjese leda/vode te ekstrahirana 3 puta s 50 ml diklorometana. Kombinirane diklorometanske faze su isušene preko magnezijeva sulfata i uparene pod smanjenim tlakom. Oblikovani talog kromatografiran je na silikagelu s diklorometanom kao eluensom dajući 1.03 g (92.6%) trans-N-[4-(5-bromo-pentil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamida kao bezbojne amorfne krutine, MS: 404 [(M-Br)+].
1.7
0.515 ml Diizopropil-etilamina, 0.674 g (3.00 mmol) 4-trifluormetilfenil kloroformata [Org. Lett. (2000), 2 (8), 1049-1051] i 0.828 mg kalijeva karbonata (otopljenog u minimalnoj količini vode) dodano je suspenziji 0.625 g (2.00 mmol) trans-[4-(5-bromo-pentil)-cikloheksilmetil]-metil-amin hidroklorida u 20.0 ml tetrahidrofurana čuvanog na -10°C. Reakcijska smjesa zatim je jako miješana l sat na -10°C i 3 sata na sobnoj temperaturi. Dodano je 0.200 g 4-trifluormetilfenil kloroformata te je miješanje na sobnoj temperaturi nastavljeno dodatnih 2 sata. Reakcijska smjesa zatim je zakiseljena s razrijeđenom otopinom klorovodika. Smjesa je zatim uparena, izlivena u 50 ml smjese leda/vode te ekstrahirana 3 puta s 50 ml diklorometana. Kombinirane diklorometanske faze isušene su preko magnezijeva sulfata i uparene pod smanjenim tlakom. Oblikovani talog kromatografiran je na silikagelu sa smjesom 1:1 v/v heksana i diklorometana kao eluensom dajući 0.90 g (96.9%) 4-trifluormetil-fenil estera trans-[4-(5-bromo-pentil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 464 (MH+, 1Br).
Primjer 2
2.1 153 mg (0.315 mmol) trans-N-[4-(5-bromo-pentil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamida (primjer 1.6) otopljenog u 2.0 ml metanola obrađeno je s 0.5 ml N-alil-metil-amina te je reakcijska smjesa miješana 6h na 50°C. Zatim je uparena, izlivena u 50 ml smjese leda/vode i ekstrahirana 3 puta s 50 ml diklorometana. Kombinirane diklorometanske faze isprane su s otopinom natrijeva karbonata, isušene na magnezijevom sulfatu i uparene pod smanjenim tlakom. Oblikovani talog kromatografiran je na silikagelu sa smjesom 9:1:0.1 v/v/v diklorometana, metanola i zasićene otopine amonijaka kao eluensom dajući 0.110 g (73.3%) trans-N-{4-[5-(alil-metil-amino)-pentil]-cikloheksilmetil}-N-metil-4-triflurometil-benzensulfonamida kao bezbojne krutine, MS: 475 (MH+).
Analogno postupku opisanom u primjeru 2.1, alkil-bromidi obrađeni su sa sekundarnim ili primarnim aminima u metanolu ili N,N-dimetilacetamidu dajući tercijarne ili sekundarne aminske produkte kako su prikazani u sljedećoj tablici.
[image]
Primjer 3
3.1
0.700 g (1.42 mmol) 3-benziloksipropil)trifenilfosfonij bromida, 0.305 g (1.18 mmol) tert-butil estera trans-(4-formil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline (primjer 1.2) i 0.662 g sitno mljevenog kalijeva karbonata suspendirano je u 10.0 ml 2-metil-2-butanola te je reakcijska smjesa snažno miješana na 100°C 2 sata. Zatim je uparena, izlivena u 50 ml smjese leda/vode i ekstrahirana 3 puta s 50 ml etil-acetata. Kombinirane etil-acetatne faze isušene su na magnezijevom sulfatu i uparene pod smanjenim tlakom. Oblikovani talog kromatografiran je na silikagelu sa smjesom 95:5 v/v diklorometana i etera kao eluensom dajući 0.364 g (78.6%) tert-butil estera trans-[4-(4-benziloksi-[E/Z l:9]but-1-enil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 331 [M-C4H8)+].
3.2
0.350 g (0.903 mmol) tert-butil estera trans-[4-(4-benziloksi-[E/Z l:9]but-1-enil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline otopljeno je u 10.0 ml etilacetata. Dodano je 0.3 g paladija na drvenom ugljenu (5%) te je reakcijska smjesa hidrogenirana na normalnom tlaku 24 sata. Zatim je profiltrirana preko dijatomejske zemlje, uparena, a oblikovani talog kromatografiran na silikagelu sa smjesom 4:1 v/v diklorometana i etera kao eluensom dajući 0.23 g (85%) tert-butil estera trans-[4-(4-hidroksi-butil)-cikloheksilmetil]-metil- karbaminske kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 300 (MH+).
3.3
Analogno slijedu opisanom u primjerima 1.5 i 1.6 tert-butil ester trans-[4-(4-hidroksi-butil)-cikloheksilbutil]-metil-karbaminske kiseline obrađen je s otopinom klorovodika u metanolu/vodi, a zatim aciliran s 4-trifluormetil-benzensulfokloridom dajući trans-N-[4-(4-hidroksi-butil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojnu amorfnu krutinu, MS: bez MH+ ili M+ signal; 145, 198, 209, 252 (dijelovi).
3.4
1.22 g (3.0 mmol) trans-N-[4-(4-hidroksi-butil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamida
otopljeno je u 4.0 ml piridina, ohlađeno do -10°C i obrađeno s 0.687 g metanesulfoklorida. Reakcijska smjesa zatim je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je izlivena na 50 ml smjese leda/vode/razrijeđenog klorovodika i ekstrahirana 3 puta s 50 ml diklorometana. Kombinirane diklorometanske faze isušene su preko magnezijeva sulfata i uparene pod smanjenim tlakom dajući 1.35 g (92.8%) 4-(4-{[metil-(4-trifluormetil-benzensulfonil)-amino]-metil}-cikloheksil)-butil estera trans-metansulfonske kiseline kao bezbojne krutine, MS: 486 (MH+).
3.5
Analogno reakcijama opisanim u primjerima 1.5 i 1.7 tert-butil ester trans-[4-(4-hidroksi-butil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline (primjer 3.2) obrađen je s otopinom klorovodika u metanolu/vodi, a zatim aciliran s 4-klorofenil kloroformatom dajući 4-kloro-fenil ester trans-[4-(4-hidroksi-butil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 354 (MH+,1Cl).
3.6
Analogno reakciji opisanoj u primjeru 3.4, 4-kloro-fenil ester trans-[4-(4-hidroksi-butil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline obrađen je s metansulfonilkloridom u piridinu dajući 4-(4-{[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-metil}-cikloheksil)-butil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 432 (MH+, 1Cl).
Primjer 4
Analogno postupku opisanom u primjeru 2.1, esteri metansulfonske kiseline obrađeni su sa sekundarnim ili primarnim aminima u metanolu ili N,N-dimetilacetamidu dajući produkte tercijarnih ili sekundarnih amina kako su navedeni u sljedećoj tablici.
[image]
Primjer 5
5.1
Analogno proceduri opisanoj u primjerima 1.6, trans-(4-metilaminometil-cikloheksil)-metanol (primjer 1.1) aciliran je s 4-trifluormetil-benzen sulfokloridom dajući trans-N-(4-hidroksimetil-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojnu krutinu, MS: 366 (MH+).
5.2
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 3.4, trans-N-(4-hidroksimetil-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid obrađen je s metansulfonil-kloridom čime je dobiven 4-{(metil-(4-trifluormetil-benzensulfonil)-amino]-metil}-cikloheksilmetil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojna krutina, MS: 443 (M+).
5.3
Analogno proceduri opisanoj u primjerima 1.7, trans-(4-metilaminometil-cikloheksil)-metanol (primjer 1.1) aciliran je s 4-klorofenil kloroformatom [Org. Lett. (2000), 2 (8), 1049-1051] dajući 4-kloro-fenil ester trans-(4-hidroksimetil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 311 (M+).
5.4
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 3.4, 4-kloro-fenil ester trans-(4-hidroksimetil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline obrađen je s metansulfonil-kloridom čime je dobiven 4-{((4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-metil}-cikloheksilmetil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 390 (MH+).
Primjer 6
Analogno postupku opisanom u primjeru 2.1, esteri metansulfonske kiseline obrađeni su sa sekundarnim ili primarnim aminima u metanolu ili N,N-dimetilacetamidu dajući produkte tercijarnih ili sekundarnih amina kako su navedeni u sljedećoj tablici.
[image] [image]
Primjer 7
7.1
0.532 g (1.59 irunol) metil (trifenilfosforaniliden) acetata i 0.370 g (1.45 mmol) tert-butil estera trans-(4-formil-cikloheksilmetiD-metil-karbaminske kiseline (primjer 1.2) suspendirano je u 10.0 ml toluena te je reakcijska smjesa zagrijavana na 90°C l sat. Smjesa je zatim uparena, a nastali talog kromatografiran na silikagelu sa smjesom 9:1 v/v diklorometana i etera kao eluensom dajući 0.370 g (82%) metil-estera trans-3-{4-[(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-metil]-cikloheksil}-(E,Z)-akrilne kiseline (E:Z = 9:1) kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 312 (MH+).
7.2
1.17 g (3.75 mmol) metil-estera trans-3-{4-[(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-metil]-cikloheksil}-(E, Z)-akrilne kiseline (E:Z = 9:1) otopljeno je u 15.0 ml etilacetata. Zatim je dvaput dodano 0.3 g paladija na drvenom ugljenu (5%) te je reakcijska smjesa hidrogenirana na normalnom tlaku sve do potpunog utroška vodika. Smjesa je zatim profiltrirana preko dijatomejske zemlje, uparena, a nastali talog kromatografiran na silikagelu sa smjesom 95:5 v/v diklorometana i etera kao eluensom dajući 1.00 g (84.9%) metil-estera trans-3-{4-[(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-metil]-cikloheksilj-propan kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 313 (M+).
7.3
0.990 g (3.16 mmol) metil-estera trans-3-{4-[(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-metil]-cikloheksil}-propan kiseline i 660 mg kalijeva hidroksida otopljeno je u 5.0 ml etanola te je reakcijska smjesa zagrijavana na refluksu 3 sata. Smjesa je zatim uparena te izlivena u 50 ml smjese leda/vode, zakiseljena s vodenom otopinom klorovodične kiseline do pH 5 te ekstrahirana 3 puta s 50 ml diklorometana. Kombinirane diklorometanske faze isušene su na magnezijevu sulfatu i uparene pod smanjenim tlakom dajući 0.900 g (95%) trans-3-{4-[(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-metil]-cikloheksil}-propan-kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 299 (M+).
7.4
0.898 g (3.0 mmol) trans-3-{4-[(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-metil]-cikloheksil}-propan-kiseline otopljene u 10.0 ml tetrahidrofurana polagano je na 0°C dodano u 4.5 ml IM otopine kompleksa boran-tetrahidrofuran u tetrahidrofuranu. Reakcijska smjesa zatim je miješana na sobnoj temperaturi l sat. Zatim je dodano 10 ml metanola te je reakcijska smjesa uparena. Smjesa je zatim izlivena u 50 ml smjese leda/vode/vodene otopine natrijeva hidrogenkarbonata i 3 puta ekstrahirana s 50 ml diklorometana. Kombinirane diklorometanske faze isušene su na magnezijevu sulfatu i uparene pod smanjenim tlakom. Oblikovani talog je kromatografiran na silikagelu sa smjesom 4:1 v/v diklorometana i etera kao eluensom dajući 0.690 g (80.6%) tert-butil estera trans-[4-(3-hidroksi-propil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 286 (MH+).
7.5
Analogno slijedu opisanom u primjerima 1.5 i 1.6, tert-butil ester trans-[4-(3-hidroksi-propil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline obrađen je s otopinom klorovodika u metanolu/vodi, a zatim aciliran s 4-trifluorometil-benzensulfokloridom dajući trans-N-(4-(3-hidroksi-propil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetl-benzensulfonamid kao bezbojnu krutinu, MS: 393 (M+).
7.6
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 3.4, trans-N-[4-(3-hidroksi-propil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid obrađen je s metansulfonil-kloridom dajući 3-(4-{[metil-(4-trifluormetil-benzensulfonil)-amino]-metil}-cikloheksil)-propil-ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojnu krutinu, MS: 472 (M+).
7.7
Analogno slijedu opisanom u primjerima 1.5 i 1.6, tert-butil ester trans-[4-(3-hidroksi-propil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline obrađen je s otopinom klorovodika u metanolu/vodi, a zatim aciliran s 4-klorofenil kloroformatom [Org. Lett. (2000), 2 (8), 1049-1051] dajući 4-kloro-fenil ester trans-[4-(3-hidroksi-propil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojno, viskozno ulje, MS: 340 (MH+, 1Cl).
7.8
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 3.4, 4-kloro-fenil ester trans-N-[4-(3-hidroksi-propil)-cikloheksilmetil]-N-metil-karbaminske kiseline obrađen je s metansulfonil-kloridom dajući 3-(4-{[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-metil}-cikloheksil)-propil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojnu krutinu, MS: 418 (MH+, 1Cl).
Primjer 8
Analogno postupku opisanom u primjeru 2.1, esteri metansulfonske kiseline obrađeni su sa sekundarnim ili primarnim aminima u metanolu ili N,N-dimetilacetamidu dajući produkte tercijarnih ili sekundarnih amina kako su navedeni u sliedećoi tablici.
[image]
Primjer 9
9.1
2.1 g (13.35 mmol) trans-(4-metilaminometil-cikloheksil)-metanola (primjer 1.1) otopljeno je u 20 ml metanola. Dodano je 3.32 g (13.35 mmol) N-(benziloksikarboniloksi)-sukcinimida te je otopina miješana na sobnoj temperaturi 2 sata, zatim l sat na 50°C. Otapalo je zatim upareno pod smanjenim tlakom, a ostatak razdijeljen između diklorometana i vode. Organska faza je isprana s vodom (2 puta), zatim s lugom i konačno isušena na magnezijevom sulfatu i uparena pod smanjenim tlakom. Ostatak je kromatografiran na silikagelu sa smjesom 4:1 v/v diklorometana i dietiletera kao eluensom. Dobiveno je 1.67 g (42.9%) benzil-estera trans-(4-hidroksimetil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog ulja, M: 289 (M).
9.2
Analogno postupku opisanom u primjeru 1.2, 1.65 g (5.66 mmol) benzil-estera trans-(4-hidroksimetil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline obrađeno se s dimetilsulfoksidom/trietilaminom u diklorometanu između -78°C i sobne temperature čime je dobiveno 1.6 g (97.6%) benzil-estera trans-(4-formil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog ulja, MS: 289 (M).
9.3
2.27 g (6.63 mmol) (metoksimetil)trifenilfosfonij-klorida suspendirano je u 20 ml apsolutnog tetrahidrofurana, temperatura je održavana na -10°C. Uz miješanje je dodano 0.75 g (6.63 mmol) kalijeva tert.-butilata te je dobivena homogena otopina. Nakon 0.5 sati, dodano je 1.6 g (5.52 mmol) benzil-estera trans-(4-formil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline otopljenog u 10 ml tetrahidrofurana, te je miješanje nastavljeno 2 sata na -10°C, zatim l sat na sobnoj temperaturi. Nakon toga, otapalo je upareno pod smanjenim tlakom, ostatak otopljen u 3 ml diklorometana i zatim kromatografiran na silikagelu sa smjesom 98:2 v/v diklorometana i dietil-etera kao eluensom, dajući 0.81 g (42.9%) benzil-estera trans-[4-(E,Z)-(2-metoksi-vinil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog ulja, M: 318 (MH+).
9.4
0.8 g (2.52 mino l) benzil-estera trans-[4-(E, Z)-(2-metoksi-vinil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline otopljeno je u 10 ml tetrahidrofurana; dodan je l ml 2N vodene otopine klorovodične kiseline te je smjesa zagrijavana do refluksa 2 sata. Zatim je reakcijska smjesa neutralizirana dodatkom vodene otopine natrijeva hidrogenkarbonata te ekstrahirana s diklorometanom. Organska faza isprana je s lugom, zatim isušena na magnezijevom sulfatu i uparena pod smanjenim tlakom. Dobiven je benzil-ester trans-metil-[4-(2-okso-etil)-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline u kvantitativnom donosu kao bezbojno, viskozno ulje, M: 304 (MH+).
9.5
Miješana otopina 0.75 g (2.47 mmol) benzil-estera trans-metil-[4-(2-okso-etil)-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline u 15 ml metanola ohlađena je na 0-5°C. Dodano je 0.14 g (3.7 mmol) natrijeva borohidrida u četiri jednaka obroka, u razmacima od 10 minuta. Miješanje je nastavljeno l sat na sobnoj temperaturi. Nakon toga, u smjesu je kap po kap dodavana 1N vodena otopina klorovodične kiseline sve dok smjesa nije postala kisela; zatim je dodatkom vodene otopine natrijeva hidrogenkarbonata postala neutralna. Reakcijska smjesa dalje ekstrahirana 3 puta s 25 ml diklorometana. Kombinirane organske faze isušene su na magnezijevom sulfatu i uparene pod smanjenim tlakom. Dobiveni talog kromatografiran je na silikagelu sa smjesom 95:5 v/v diklorometana i metanola kao eluensom. Dobiveno je 0.63 g (83%) benzil-estera trans-[4-(2-hidroksi-etil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog ulja, MS: 306 (MH+).
9.6
0.62 g (2.03 mino l) benzil-estera trans-[4-(2-hidroksi-etil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline otopljenog u 10 ml tetrahidrofurana podvrgnuto je hidrogeniranju s 0.3 g 5 % paladija na drvenom ugljenu kao katalizatorom, na normalnom tlaku i temperaturi okoline. Cijepanje benziloksikarbonilne skupine završeno je nakon 3 sata. Nakon uklanjanja katalizatora filtracijom i uparavanjem otapala dobiveno je 0.33 g (95%) trans-2-(4-metilaminometil-cikloheksil)-etanola kao bezbojnog ulja, MS: 172 (MH+).
9.7
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 1.7, 0.325 g (1.90 mmol) trans-2-(4- metilaminometil-cikloheksil)-etanola acilirano je s 0.54 g (2.84 mmol) 4-klorofenil kloroformata dajući 0.34 g (55%) 4-kloro-fenil estera trans-[4-(2-hidroksi-etil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog, viskoznog ulja, MS: 326 (MH+, 1Cl).
9.8
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 3.4, 4-kloro-fenil ester trans-[4-(2-hidroksi-etil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline obrađen je s metanesulfonil-kloridom čime je dobiven 2-(4-{[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-metil}-cikloheksil)-etil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 404 (MH+, 1Cl).
9.9
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 1.6, trans-2-(4-metilaminometil-cikloheksil)-etanol aciliran je s 4-trifluormetil-benzen sulfokloridom dajući trans-N-[4-(2-hidroksi-etil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojnu krutinu, MS: 380 (MH+).
9.10
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 3.4, trans-N-(4-(2-hidroksi-etil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid obrađen je s metansulfonil-kloridom čime je dobiven 2-(4-{[metil-(4-trifluormetil-benzensulfonil)-amino]-metil}-cikloheksil)-etil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojna krutina, MS: 358 (MH+).
Primjer 10
Analogno postupku opisanom u primjeru 2.1, esteri metansulfonske kiseline obrađeni su sa sekundarnim ili primarnim aminima u metanolu ili N,N-dimetilacetamidu dajući produkte tercijarnih ili sekundarnih amina kako su navedeni u sljedećoj tablici.
[image]
Primjer 11
11.1
Otopini ohlađenoj na suhom ledu unutar 30 minuta, na –60°C do – 67°C dodavno je kap po kap 30.0 g (208 mmol) trans-(4-hidroksimetil-cikloheksil)-metanola u 450 ml tetrahidrofuzrana, 130 ml (208 mmol) 1.6 M otopine butillitija (1.6 M u heksanu). Nakon 30 minuta miješanja na –78°C, unutar 10 minuta dodano je 32.3 g (208 mino l) tert-butil-dimetil-klorosilana. Nakon 15 minuta miješanja reakcijske smjese na -65°C, miješana je preko noći na sobnoj temperaturi i zatim razdijeljena između etera, 1N otopine klorovodika i vode. Organski sloj je isušen na magnezijevom sulfatu, koncentriran pod smanjenim tlakom, a talog zatim kromatografiran na silikagelu sa smjesom 3:1 v/v heksana i etilacetata kao eluensom dajući 27.7 g (51.4%) čistog trans-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-cikloheksil]-metanola kao bezbojnog, viskoznog ulja, MS: 259 (MH+).
11.2
Otopini ohlađenoj na ledu od 27.6 g (107 mmol) trans-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-cikloheksil]-metanola i 9.99 ml (128 mmol) metansulfonil-klorida u 350 ml diklorometana uz miješanje je unutar 20 minuta na -10°C dodano 29.6 ml (213 mmol) trietilamina. Reakcijska smjesa zatim je miješana l sat na sobnoj temperaturi. Zatim je razdijeljena između diklorometana, 1N HCl i vode. Diklorometanska faza isušena je na magnezijevom sulfatu i koncentrirana čime je dobiveno 38.2 g sirovog 4-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-cikloheksilmetil-estera trans-metansulfonske kiseline kao bezbojnog, viskoznog ulja, MS: 354 (M+NH4+).
11.3
38.2 g sirovog 4-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-cikloheksilmetil-estera trans-metansulfonske kiseline i 16.7 g (340 mmol) natrijevog cijanida otopljenog u 380 ml N, N-dimetilformamida miješano je 2 sata na 80°C. Nakon hlađenja reakcijske smjese na sobnu temperaturu, smjesa je razdijeljena između etera i vode. Organski sloj je isušen na magnezijevom sulfatu i koncentriran pod smanjenim tlakom, a talog kromatografiran na silikagelu sa smjesom 9:1 v/v heksana i etilacetata kao eluensom dajući 24.2 g (79.7% u dva koraka) čistog trans-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-cikloheksil]-acetonitrila kao bezbojnog, viskoznog ulja, MS: 290 (MNa+).
11.4
Otopina 24.2 g (90.5 mmol) trans-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloksiiuetil)-cikloheksil]-acetonitrila, 22 ml (270 mmol) kloroforma i 2.4 g platina-dioksida (Degussa 223) u 250 ml etanola miješana je na sobnoj temperaturi 20 sati u atmosferi vodika. Katalizator je zatim uklonjen filtracijom i otapalo upareno pod smanjenim tlakom dajući 17.1 g (97.3%) čiste HCl-soli trans-[4-(2-amino-etil)-cikloheksilmetil]-metanola kao bezbojne krutine, MS: 158 (MH+).
11.5
Otopini 17.6 g (90.9 mmol) HCl-soli trans-[4-(2-amino-etil)-cikloheksilmetil]-metanola i 13.9 ml (100 mmol) trietilamina u 120 ml diklorometana unutar 10 minuta dodana je uz miješanje na sobnoj temperaturi otopina 21.8 g (100 mmol) di-tert-butil-dikarbonata u 70 ml diklorometana. Nakon 3 sata miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa razdijeljena je između diklorometana, 1N otopine klorovodika i vode. Zatim je diklorometanska faza isušena na magnezijevom sulfatu i koncentrirana dajući 27.9 sirovog tert-butil estera trans-[2-(4-hidroksimetil-cikloheksil)-etil]-karbaminske kiseline kao bezbojnog, viskoznog ulja, MS: 275 (MNH4+).
11.6
Otopina 27.9 g (86.7 mmol) tert-butil estera trans-[2-(4-hidroksimetil-cikloheksil)-etil]-karbaminske kiseline, 41 ml (434 mmol) octenog anhidrida i 35 ml (434 mmol) piridina u 140 ml diklorometana miješana je na sobnoj temperaturi 16 sati.
Reakcijska smjesa zatim je umiješana u eter i isprana s 1N otopinom klorovodika, otopinom natrijeva hidrogenkarbonata i vodom. Zatim je eterna faza isušena na magnezijevom sulfatu i koncentrirana dajući 26.0 g sirovog 4-(2-tert-butoksikarbonilamino-etil)-cikloheksilmetil-estera trans-octene kiseline kao bezbojnog, viskoznog ulja, MS: 200 [(M-(tert-butoksikarbonil) )H+].
11.7
Otopini ohlađenoj na ledu od 26.0 g sirovog 4-(2-tert-butoksikarbonilamino-etil)-cikloheksilmetil-estera trans-octene kiseline i 5.77 ml (92.6 mmol) metiljodida u 300 ml N,N-dimetilformamida dodavano je unutar 15 minuta 4.04 g (92.58 mmol) natrijevog hidrida (55% u ulju). Nakon miješanja preko noći na sobnoj temperaturi dodano je još 1.65 ml (26.5 mmol) metiljodida i 1.16 g (26.5 mmol) natrijeva hidrida te je reakcijska smjesa miješana dodatnih l sat na sobnoj temperaturi. Zatim je razdijeljena između etera, 1N otopine klorovodika i vode. Organski sloj je isušen preko magnezijeva sulfata i koncentriran pod smanjenim tlakom, a talog kromatografiran na silikagelu sa smjesom 4:1 v/v heksana i etilacetata kao eluensom dajući 18.7 g (67.7% u tri koraka) čistog 4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etil]-cikloheksilmetil-estera trans-octene kiseline kao bezbojnog, visokoznog ulja, MS: 214 [(M-(tert-butoksikarbonil))H+].
11.8
Otopini 18.7 g (59.7 mmol) 4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etil]-cikloheksilmetil-estera trans-octene kiseline u 110 ml metanola dodano je 41.25 g (298.5 mmol) kalijeva karbonata. Reakcijska smjesa zatim je miješana 2 sata na sobnoj temperaturi. Višak kalijeva karbonata uklonjen je filtracijom, a metanol uparavanjem pod smanjenim tlakom.
Sirovi talog razdijeljen je između etera, 1N otopine klorovodika i vode. Organski sloj je isušen preko magnezijeva sulfata i koncentriran pod smanjenim tlakom, a talog kromatografiran na silikagelu sa smjesom 2:1 v/v heksana i etilacetata kao eluensom dajući 13.9 g (86.0%) čistog tert-butil estera trans-[2-(4-hidroksimetil-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog, viskoznog ulja, MS 272 (MH+).
11.9
I.56 ml (18.2 mmol) oksalilklorida dodano je otopini isušenoj na suhom ledu od 2 ml (28 mmol) dimetilsulfoksida u 30 ml diklorometana na -78°C. Nakon 15 minuta miješanja na -78°C, unutar 10 minuta reakcijskoj smjesi dodavana je otopina 3.8 g (14 mmol) tert-butil estera trans-2-(4-hidroksimetil-cikloheksil)- etil]-metil-karbaminske kiseline u 10 ml diklorometana na -78°C. Nakon 15 minuta miješanja uz hlađenje suhim ledom, dodano je 9.76 ml (70 mmol) trietilamina. Hlađenje suhim ledom zatim je uklonjeno i reakcijska smjesa miješana daljnja 3 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je umiješana u eter i isprana s 1N otopinom klorovodika i vodom. Organski sloj je isušen na magnezijevom sulfatu i koncentriran pod smanjenim tlakom dajući 4.02 g sirovog tert-butil estera trans-[2-(4-formil-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog, viskoznog ulja, MS: 269 (M+).
11.10
Otopina 4.02 g (14.9 mmol) tert-butil estera trans-[2-(4-formil-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline i 5.47 g (14.9 mmol) (trifenil-fosforaniliden)-octene kiseline u 40 ml diklorometana miješana je na sobnoj temperaturi 60 sati. Nakon koncentracije pod smanjenim tlakom, sirovi produkt kromatografiran je na silikagelu sa smjesom 9:1 v/v heksana i etilacetata kao eluensom dajući 3.82 g (75.4%) čistog etil-estera trans-3-{4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etil]-cikloheksil}-(E)-akrilne kiseline kao bezbojnog, viskoznog ulja, MS: 340 (MH+).
11.11
Suspenzija 3.8 g (11.2 mmol) etil-estera trans-3-{4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etil]-cikloheksil}-(E)-akrilne kiseline i 400 mg paladija (10% na ugljiku) u 40 ml metanola miješana je 20 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi vodika. Katalizator je uklonjen filtracijom, a otapalo upareno pod smanjenim tlakom dajući 3.67 g sirovog etil-estera trans-3-{4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etil]-cikloheksil}-propan-kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 359 (MNH4+).
11.12
Otopini etil-estera trans-3-{4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etil]-cikloheksil}-propan-kiseline u 40 ml tetrahidrofurana uz ledeno hlađenje u malim obrocima dodano je 547 mg (14.0 mmol) litij-aluminij hidrida. Reakcijska smjesa miješana je l sat na sobnoj temperaturi. Kako bi se uništio višak litij-aluminij hidrida reakcijskoj smjesi je uz ledeno hlađenje dodano 50 ml luga. Smjesa je zatim razdijeljena između etera i vode, organski sloj isušen je na magnezijevom sulfatu i koncentriran pod smanjenim tlakom dajući 3.35 g (100% u dva koraka) gotovo čist tert-butil ester trans-{2-[4-(3-hidroksi-propil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline kao bezbojno, viskozno ulje, MS. 317 (MNH4+).
11.13
Otopini 3.35 g (11.20 mmol) tert-butil estera trans-{2-[4-(3-hidroksi-propil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline i 1.54 ml (13.4 mmol) metansulfonil-klorida u 35 ml diklorometana was unutar 5 minuta uz ledeno hlađenje dodavana je otopina 1.87 ml (13.4 mmol) trietilamina u 5 ml diklorometana. Reakcijska smjesa zatim je miješana l sat na sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim razdijeljena između etera, vode i 1N otopine klorovodika. Organski sloj je isušen na magnezijevom sulfatu i koncentriran pod smanjenim tlakom dajući 4.06 g (96.1%) gotovo čistog 3-{4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etil]-cikloheksil}-propil estera trans-metansulfonske kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 395 (MNH4+).
11.14
30 ml 4N otopine klorovodika u dioksanu dodano je u 4.06 g (10.8 mmol) 3-{4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etil]-cikloheksil}-propil estera trans-metansulfonske kiseline. Nakon miješanja reakcijske smjese 3 sata na sobnoj temperaturi, smjesa je koncentrirana pod smanjenim tlakom. Oblikovani talog miješan je u eteru, a nastali kristali odfiltrirani i isprani s eterom. Nakon sušenja pod smanjenim tlakom i na 45°C, moglo se izolirati 3.12 g (92.4%) HCl soli 3-[4-(2-metilamino-etil)-cikloheksil]-propil estera trans-metansulfonske kiseline kao bezbojnih kristala, MS: 278 (MH+).
11.15
U otopinu ohlađenu na ledu od 1.5 g (4.78 mmol) HCl soli 3-[4-(2-metilamino-etil)-cikloheksil]-propil estera trans-metansulfonske kiseline i 1.23 g (5.5 mmol) 4-trifluormetil-fenil-kloroformata u 30 ml diklorometana dodano je 4.06 ml (23.9 mmol) diizopropil-etilamina. Reakcijska smjesa zatim je miješana l sat na sobnoj temperaturi te razdijeljena između etera, 1N otopine klorovodika i vode. Organski sloj isušen je na magnezijevom sulfatu i koncentriran pod smanjenim tlakom, a talog zatim kromatogarfiran na silikagelu sa smjesom 2:1 v/v heksana i etilacetata kao eluensom dajući 1.94 g (87.2%) 3-(4-{2-[metil-(4-trifluormetil-fenoksikarbonil)-amino]-etil}-cikloheksil)-propil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 466 (MH+).
11.16
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 11.15, HC1 sol 3-[4-(2-metilamino-etil)-cikloheksil]-propil estera trans-metansulfonske kiseline reagirala je s 4-kloro-fenil-kloroformatom dajući 3-(4-{2-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-etil}-cikloheksil)-propil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 432 (MH+, 1Cl).
Primjer 12
12.1
Otopina 200 mg (0.43 mmol) 3-(4-{2-[metil-(4-trifluormetil-fenoksikarbonil)-amino]-etil}-cikloheksil)-propil estera trans-metansulfonske kiseline i 0.204 ml (2.15 mmol) alil-metil amina u 2 ml N,N-dimetilacetamida miješana je preko noći na 60°C. Reakcijska smjesa zatim je umiješana u eter i eterne faze isprane s vodom. Organski sloj isušen je na magnezijevom sulfatu i koncentriran pod smanjenim tlakom, a talog zatim kromatogarfiran na silikagelu sa smjesom 9:1 v/v diklorometana i 1N amonijaka u metanolu kao eluensom dajući 124 mg (65.5%) 4-trifluormetil-fenil ester trans-(2-{4-[3-(alil-metil-amino)-propil]-cikloheksil}-etil)-metil-karbaminske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 441 (MH+).
Analogno postupku opisanom u primjeru 2.1, esteri metansulfonske kiseline obrađeni su sa sekundarnim ili primarnim aminima u metanolu ili N,N-dimetilacetamidu dajući produkte tercijarnih ili sekundarnih amina kako su navedeni u sljedećoj tablici:
[image]
Primjer 13
13.1.
Analogno procedurama opisanim u primjerima 11.13 i 11.14, tert-butil ester trans-[2-(4-hidroksimetil-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline (primjer 11.8) reagirao je s metansulfonil-kloridom dajući 4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etil]-cikloheksilmetil ester trans-metansulfonske kiseline, koji je dalje obrađen s 4N klorovodikom u dioksanu dajući HCl sol 4-(2-metilamino-etil)cikloheksilmetil estera trans-mensulfonske kisleine kao bezbojnu krutinu, MS: 250 (MH+).
13.2
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 11.15, HCl sol 4-(2-metilamino-etil)cikloheksilmetil estera trans-metansulfonske kiseline reagirala je s 4-(trifluormetil)benzen sulfonil kloridom dajući 4-{2-[metil-(4-trifluormetil-benzensulfonil)-amino]-etil}-cikloheksilmetil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 475 (MNH4+).
13.3
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 11.15, HClsol 4-(2-metilamino-etil)-cikloheksilmetil estera trans-metansulfonske kiseline reagirala je s 4-trifluormetil-fenil-kloroformatom dajući 4-{2-[metil-(4-trifluormetil-fenoksikarbonil)-amino]-etil}-cikloheksilmetil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 455 (MNH4+).
13.4
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 11.15, HCl sol 4-(2-metilamino-etil)-cikloheksilmetil estera trans-metansulfonske kiseline reagirala je s 4-kloro-benzen sulfonil kloridom dajući 4-{2-[(4-kloro-benzensulfonil)-metil-amino]-etil}-cikloheksilmetil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 424 (MH+, 1Cl).
13.5
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 11.15, HCl sol 4-(2-metilamino-etil)-cikloheksilmetil estera trans-metansulfonske kiseline reagirala je s 4-kloro-fenil-kloroformatom dajući 4-{2-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-etil}-cikloheksilmetil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 404 (MH+, 1Cl).
Primjer 14
Analogno postupku opisanom u primjeru 2.1, esteri metansulfonske kiseline obrađeni su sa sekundarnim ili primarnim aminima u metanolu ili N,N-dimetilacetamidu dajući produkte tercijarnih ili sekundarnih amina kako su navedeni u sljedećoj tablici:
[image] [image] [image]
Primjer 15
15.1
Otopina 14.36 g (82.5 mmol) dietil-azo-dikarboksilata u 50 ml tetrahidrofurana unutar 30 minuta dodavana je otopini 11.4 g (75.0 mmol) metil-estera 4-hidroksi-benzojeve kiseline, 20.65 g (78.8 mmol) trifenilfosfina i 13.5 g (75.0 mmol) 4-benziloksi-1-butanola otopljenog u 100 ml tetrahidrofurana. Reakcijska smjesa zatim je miješana l sat na sobnoj temperaturi, dodano je l g trifenilfosfina te je miješanje nastavljeno l sat na sobnoj temperaturi i 30 minuta na refluksu. Reakcijska smjesa zatim je razrijeđena s 200 ml heksana i profiltrirana. Filtrat je izliven u 200 ml zasićene otopine kalijeva karbonata i ekstrahiran 3 puta s 200 ml etilacetata. Kombinirane etilacetatne faze isprane su s lugom, isušene na magnezijevom sulfatu i uparene pod smanjenim tlakom. Oblikovani talog kromatografiran je na silikagelu sa smjesom 98:2 v/v diklorometana i etera kao eluensom dajući 21.8 g (92.4%) metil-estera 4-(4-benziloksi-butoksi)-benzojeve kiseline kao bezbojnog, viskoznog ulja, MS: 314 (M+).
15.2
2.7 g (8.6 mmol) metil-estera 4-(4-benziloksi-butoksi)-benzojeve kiseline otopljeno je u 15.0 ml metanola. Dodano je 0.3 g paladija na drvenom ugljenu (10%) te je reakcijska smjesa hidrogenirana na normalnom tlaku sve do potpunog utroška vodika. Smjesa je zatim profiltrirana preko dijatomejske zemlje i uparena dajući 1.79 g (93%) metil-estera 4-(4-hidroksi-butoksi)-benzojeve kiseline kao bezbojnu krutinu, MS: 224 (M+).
15.3
4.0 g (17.8 mmol) metil-estera 4-(4-hidroksi-butoksi)-benzojeve kiseline otopljeno je u 200.0 ml metanola. Dodano je 0.4 ml trietilamina i 4.0 g rodija na drvenom ugljenu (5%) te je reakcijska smjesa hidrogenirana na 10 bar tlaka vodika i sobnoj temperaturi sve do potpunog utroška vodika. Smjesa je zatim profiltrirana preko dijatomejske zemlje i uparena. Oblikovani talog kromatografiran je na silikagelu sa smjesom 95:5 v/v diklorometana i metanola kao eluensom dajući 3.1 g (75.4%) metil-estera cis- i trans-4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksankarboksilne kiseline (9:1) kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 231 (MH+).
15.4
l.6 ml trifluoroctene kiseline polagano je dodano otopini 1.45 g (6.3 mmol) metil-estera cis- i trans-4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksankarboksilne kiseline (9:1) i 1.9 g (7.55 mmol) benzil 2,2,2-trikloro-acetimidata otopljenog u 5ml diklorometana i 5 ml cikloheksana. Nakon miješanja reakcijske smjese l sat na sobnoj temperaturi, smjesa je profiltrirana, a filtrat uliven u 50 ml zasićene otopine natrijeva hidrogenkarbonata i ekstrahiran 3 puta s 50 ml diklorometana. Kombinirane diklorometanske faze isprane su s lugom, isušene na magnezijevom sulfatu i uparene pod smanjenim tlakom. Oblikovani talog kromatografiran je na silikagelu sa smjesom 95:5 v/v diklorometana i etera kao eluensom dajući 1.0 g (49.5%) metil-estera cis- i trans-4-(4-benziloksi-butoksi)-cikloheksankarboksilne kiseline (9:1) kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 229 [ (M-91 (C7H7) ) ], 214 [ (M-106 (C7H6O))+].
15.5
l ml (1.6 mmol) l M otopine n-butillitija u heksanu dodano je na -78°C otopini 0.2 g (1.3 mmol) diizopropilamina otopljenog u 5 ml tetrahidrofurana te je reakcijska smjesa miješana 15 minuta na toj temperaturi. Zatim je na -78°C polagano dodana otopina 0.480 g (1.50 mmol) metil-estera cis- i trans-4-(4-benziloksi-butoksi)-cikloheksankarboksilne kiseline (9:1) otopljenog u 2 ml tetrahidrofurana. Nakon 15 minuta miješanja na -78°C, dodano je 0.5 ml metanola te je reakcijska smjesa izlivena u 50 ml zasićene otopine natrijeva hidrogenkarbonata i ekstrahirana 3 puta sa 100 ml etera. Kombinirane eterne faze isprane su s lugom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene pod smanjenim tlakom. Oblikovani talog, mtil-ester cis-i trans-4-(4-benziloksi-butoksi)-cikloheksankarboksilne kiseline (58:42), kromatografiran je na silikagelu sa smjesom 9:1 v/v diklorometana i etera kao eluensom dajući 0.231 g (48.1%) metil-estera cis-4-(4-benziloksi-butoksi)-cikloheksankarboksilne kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 229 [(M-91(C7H7) )+], 214 [ (M-106 (C7H6O))] i 0.152 g (31.7%) metil-estera trans-4-(4-benziloksi-butoksi)-cikloheksankarboksilne kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 229 [ (M-91(C7H7) )+], 214 [(M-106 (C7H6O))].
15.6
0.730 g (18.3 mmol) natrijeva hidroksida otopljenog u 3 ml vode dodano je otopini 2.48 g (7.73 mmol) metil-estera trans-4-(4-benziloksi-butoksi)- cikloheksankarboksilne kiseline u 25 ml dioksana. Nakon miješanja reakcijske smjese 2 sata na refluksu, smjesa je ohlađena do sobne temperature i izlivena u 100 ml smjese leda/4N vodene otopine klorovodika, dijelom uparena te ekstrahirana 3 puta sa 100 ml diklorometana. Kombinirane diklorometanske faze isprane su s lugom, isušene na magnezijevom sulfatu i uparene pod smanjenim tlakom. Tako je dobiveno 2.25 g (95%) trans-4-(4-benziloksi-butoksi)-cikloheksankarboksilne kiseline kao svijetlosmeđeg viskoznog ulja, MS: 305 [ (M-H)-].
15.7
2.22 g (7.25 mmol) trans-4-(4-benziloksi-butoksi)-cikloheksankarboksilne kiseline otopljeno je u 10 ml tionilklorida te je reakcijska smjesa miješana na refluksu l sat. Smjesa je zatim uparena, a oblikovani talog otopljen u 10 ml diklorometana. Ta je otopina polagano dodana snažno miješanoj smjesi 10 ml metilamina u vodi (40%) i 50 ml diklorometana čuvanoj na -5°C. Jako miješanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi l sat. Faze su zatim razdvojene, a vodena faza ponovo 2 puta ekstrahirana s 50 ml diklorometana. Kombinirane diklorometanske faze isprane su s otopinom natrijeva hidrogenkarbonata i lugom, isušene na magnezijevom sulfatu i uparene pod smanjenim tlakom. Tako je dobiveno 2.27 g (98%) metilamida trans-4-(4-benziloksi-butoksi)-cikloheksankarboksilne kiseline kao svijetlosmeđeg viskoznog ulja, MS: 320 (MH+).
15.8
2.2 g (6.88 mmol) metilamida trans-4-(4-benziloksi-butoksi)-cikloheksankarboksilne kiseline otopljenog u 10 ml tetrahidrofurana polagano je dodano suspenziji 0.261 g litij-aluminij hidrida u 10 ml tetrahidrofurana. Reakcijska smjesa zatim je miješana na 50°C 2 sata, ohlađena na 0°C, obrađena s 2 g leda, miješana na sobnoj temperaturi 30 minuta, razrijeđena s etil-acetatom, isušena na natrijevom sulfatu, profiltrirana i uparena dajući 2.05 g (97.4%) trans-[4-(4-benziloksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-metil-amina kao svijetlosmeđeg viskoznog ulja, MS: 306 (MH+).
15.9
2.05 g (6.71 mmol) trans-[4-(4-benziloksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-metil-amina otopljeno je u 15 ml metanola, ohlađeno do -10°C i jednom obrađeno s 1.61 g (7.38 mmol) di-tert-butil-dikarbonata. Zatim je reakcijska smjesa miješana na -10°C 30 minuta i na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim je dodano 2 ml vode i l ml trietilamina te je reakcijska smjesa uparena pod smanjenim tlakom. Smjesa je zatim izlivena u 50 ml smjese leda/vode i 3 puta ekstrahirana s 50 ml diklorometana. Kombinirane diklorometanske faze isušene su preko magnezijeva sulfata i uparene pod smanjenim tlakom. Oblikovani talog kromatografiran je na silikagelu sa smjesom 9:1 v/v diklorometana i etera kao eluensom dajući 2.15 g (79%) tert-butil estera trans-[4-(4-benziloksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 406 (MH+).
15.10
2.15 g (5.3 mmol) tert-butil estera trans-[4-(4-benziloksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline otopljeno je u 20.0 ml metanola, dodano je 0.3 g paladija na drvenom ugljenu (10%) te je reakcijska smjesa hidrogenirana na normalnom tlaku sve do potpunog utroška vodika. Smjesa je zatim profiltrirana preko dijatomejske zemlje dajući 1.60 g (95.6%) tert-butil estera trans-[4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 315 (M+).
15.11
Analogno slijedu opisanom u primjerima 1.5 i 1.6, tert-butil ester trans-[4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline obrađen je s otopinom klorovodika u metanolu/vodi te aciliran s 4-trifluormetil-benzensulfokloridom dajući trans-N-[4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojnu krutinu, MS: 424 (M+).
15.12
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 3.4, trans-N-[4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid obrađen je s metansulfonil-kloridom čime je dobiven 4-(4-{[metil-(4-trifluormetil-benzensulfonil)-amino]-metil}-cikloheksiloksi)-butil-ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojna krutina, MS: 502 (M+).
15.13
Analogno slijedu opisanom u primjerima 1.5 i 1.6, tert-butil ester trans-[4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline obrađen je s otopinom klorovodika u metanolu/vodi te aciliran s 4-kloro-benzensulfokloridom dajući trans-4-kloro-N-[4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-N-metil-benzensulfonamid kao bezbojno viskozno ulje, MS: 390 (MH+, 1Cl).
15.14
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 3.4, trans-4-kloro-N-[4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-N-metil-benzensulfonamid obrađen je s metansulfonil-kloridom čime je dobiven 4-(4-{((4-kloro-benzensulfonil)-metil-amino]-metil}-cikloheksiloksi)-butil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojna krutina, MS: 468 (MH+, 1Cl).
15.15
Analogno slijedu opisanom u primjerima 1.5 i 1.7, tert-butil ester trans-[4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline obrađen je s otopinom klorovodika u metanolu/vodi te aciliran s 4-klorofenil kloroformatom dajući 4-kloro-fenil ester trans-[4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 370 (MH+, 1Cl).
15.16
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 3.4, 4-kloro-fenil ester trans-[4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline obrađen je s metansulfonil-kloridom čime je dobiven 4-(4-{[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-metilj-cikloheksiloksi)-butil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 448 (MH+, 1Cl).
15.17
Analogno slijedu opisanom u primjerima 15.6, 15.7, 15.8, 15.9 i 15.10, metil-ester cis-4-(4-benziloksi-butoksi)-cikloheksankarboksilne kiseline (primjer 15.5) hidroliziran je s natrijevim hidroksidom u vodi/dioksanu, zatim je nastala kiselina pretvorena u svoj N-metil-amid, koji je reduciran s litij-aluminij hidridom, obrađen s di-tert-butil-dikarbonatom i hidrogeniran dajući tert-butil ester cis-[4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 316 (MH+).
15.18
Analogno slijedu opisanom u primjerima 1.5 i 1.6, tert-butil ester cis-[4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline obrađen je s otopinom klorovodika u metanolu/vodi te aciliran s 4-kloro-benzensulfokloridom dajući cis-4-kloro-N-[4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-N-metil-benzensulfonamid kao bezbojno viskozno ulje, MS: 300 [(M-89(C4H9O2))+, 1Cl].
15.19
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 3.4, cis-4-kloro-N-[4-(4-hidroksi-butoksi)-cikloheksilmetil]-N-metil-benzensulfonamid obrađen je s metansulfonil-kloridom čime je dobiven 4-(4-{[(4-kloro-benzensulfonil)-metil-amino]-metil}-cikloheksiloksi)-butil ester cis-metansulfonske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 468 (MH+, 1Cl).
Primjer 16
Analogno postupku opisanom u primjeru 2.1, esteri metansulfonske kiseline obrađeni su sa sekundarnim ili primarnim aminima u metanolu ili N,N-dimetilacetamidu dajući produkte tercijarnih ili sekundarnih amina kako su navedeni u sljedećoj tablici:
[image]
Primjer 17
17.1
U otopinu ohlađenu na ledu od 4 g (11.8 mmol) etil-estera trans-3-{4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etil]-cikloheksil}-(E)-akrilne kiseline (primjer 11.10) u 50 ml tetrahidrofurana dodavano je na -75°C do -63°C unutar 15 minuta 23.6 ml (28.3 mmol) otopine diizobutil-aluminij hidrida (1.2M u toluenu). Nakon miješanja reakcijske smjese 2 sata na -75°C, smjesi je dodano 20 ml metanola na -75°C. Temperatura je porasla na 20°C te je dodano 20 ml 1N otopine klorovodika. Reakcijska smjesa razdijeljena je između etera, 1N otopine klorovodika, otopine natrijeva hidrogenkarbonata i vode. Organski sloj isušen je na magnezijevom sulfatu i koncentriran pod smanjenim tlakom dajući 3.61 g tert-butil estera trans-{2-[4-(3-hidroksi-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline kao blago žutog viskoznog ulja, MS: 298 (MH+).
17.2
Otopina 200 mg (0.672 mmol) tert-butil estera trans-{2-[4-(3-hidroksi-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline u 2 ml 4M otopine klorovodika u dioksanu miješana je 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa zatim je koncentrirana pod smanjenim tlakom. Sirova HCl-sol triturirana je dva puta sa suhim eterom, a kristalni produkt zatim sušen nekoliko sati na 45°C i 15 mbar čime je dobiveno 155 mg (98.6%) čiste HCl-soli trans-3-(4-(2-metilamino-etil)-cikloheksil]-(E)-prop-2-en-1-ola kao bezbojnih kristala, MS: 198 (MH+).
17.3
U otopinu od 150 mg (0.642 mino l) HCl-soli trans-3-(4-(2-metilamino-etil)-cikloheksil]-(E)-prop-2-en-1-ola i 125 mg (0.654 mino l) 4-klorofenil kloro formata u 1.5 ml diklorometana dodano je na sobnoj temperaturi 0.55 ml (3.21 mino l) diizopropil-etil amina. Reakcijska smjesa miješana je l sat na sobnoj temperaturi, umiješana u eter i isprana s 1N otopinom klorovodika i vodom. Organski sloj isušen je na magnezijevom sulfatu i koncentriran pod smanjenim tlakom, a talog zatim kromatografiran na silikagelu sa smjesom 2:1 v/v heksana i etilacetata kao eluensom dajući 146 mg (64.7%) 4-kloro-fenil estera trans-{2-[4-(3-hidroksi-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline, MS: 369 (MNH4+, 1Cl).
17.4
Otopini ohlađenoj na ledu od 135 mg (0.384 mino l) 4-kloro-fenil estera trans-{2-[4-(3-hidroksi-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline i 0.089 ml (0.77 mmol) 2,6-lutidina u 2 ml diklorometana dodano je uz miješanje 0.033 ml (0.422 mmol) metan-sulfonilklorida. Reakcijska smjesa miješana je 20 sati na sobnoj temperaturi, umiješana u eter i isprana s 1N otopinom klorovodika i vodom. Organski sloj isušen je na magnezijevom sulfatu i koncentriran pod smanjenim tlakom, a talog zatim kromatografiran na silikagelu sa smjesom 4:1 v/v heksana i etilacetata kao eluensom dajući 90 mg (63.4%) 4-kloro-fenil estera trans-{2-[4-(3-kloro-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 370 (MH+, 2 Cl).
17.5
Analogno slijedu opisanom u primjerima 17.1 i 17.2, metil-estera trans-3-{4-[(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-metil]-cikloheksil}-(E,Z)-akrilne kiseline (E:Z = 9:1) (primjer 7.1) reduciran je s dizobutil-aluminijevim hidridom za čim je slijedilo uklanjanje zaštitne tert-butoksikarbonilne funkcije s 4M otopinom klorovodika u dioksanu dajući trans-3-(4-metilaminometil-cikloheksil)-(E,Z)-prop-2-en-1-ol (E:Z = 9:1) kao bezbojno viskozno ulje, koje je upotrijebljeno bez daljnje karakterizacije.
17.6
Analogno slijedu opisanom u primjerima 1.6 i 17.4, trans-3-(4-metilaminometil-cikloheksil)-(E,Z)-prop-2-en-1-ol (E:Z = 9:1) reagirao je s 4-trifluormetil-benzen sulfokloridom i kalijevim karbonatom (otopljenim u minimalnoj količini vode) u tetrahidrofuranu dajući trans-N-[4-(3-hidroksi-(E,Z)-propenil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid (E:Z = 9:1) kao bezbojno viskozno ulje, MS: 409 (MNH4+). Ulje je dalje obrađeno s metan sulfonilkloridom i 2,6-lutidinom u diklorometanu dajući trans-N-[4-(3-kloro-(E,Z)-propenil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid (E:Z = 9:1) kao bezbojno viskozno ulje, MS: 410 (MH+, 1Cl).
17.7
Analogno slijedu opisanom u primjerima 17.3 i 17.4, trans-3-[4-(2-metilamino-etil)-cikloheksil]-(E)-prop-2-en-1-ol HC1 reagirao je s 4-trifluormetil-benzen sulfokloridom u diklorometanu u prisutnosti diizopropil etil amina, a zatim obrađen s metan-sulfonilkloridom i 2,6-lutidinom u diklorometanu dajući trans-N-{2-[4-(3-kloro-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojno viskozno ulje, MS: 424 (MH+, 1Cl).
Primjer 18
18.1
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, 4-kloro-fenil ester trans-{2-[4-(3-kloro-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline reagirao je s piperidinom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući 4-kloro-fenil ester trans-metil-{2-[4-(3-piperidin-1-il-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 419 (MH+, 1Cl).
18.2
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(3-kloro-(E,Z)-propenil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid (E:Z = 9:1) reagirao je s piperidinom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-metil-N-[4-(3-piperidin-1-il-(E,Z)-propenil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid (E:Z = 9:1) kao žutu krutinu, MS: 459 (MH+).
18.3
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(3-kloro-(E,Z)-propenil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid (E:Z = 9:1) reagirao je s etil-(2-hidroksi-etil)-aminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-(E,Z)-propenil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid (E:Z = 9:1) kao bezbojnu krutinu, MS: 463 (MH+).
18.4
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-{2-[4-(3-kloro-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s N-alil-metil-aminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-(2-{4-[3-(alil-metil-amino)-(E)-propenil]-cikloheksil]-etil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojno viskozno ulje, MS: 459 (MH+).
18.5
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-{2-[4-(3-kloro-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s dimetil-aminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-{2-[4-(3-dimetilamino-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojno viskozno ulje, MS: 433 (MH+).
18.6
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-{2-[4-(3-kloro-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s piperidinom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-metil-N-{2-[4-(3-piperidin-1-il-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojno viskozno ulje, MS: 473 (MH+).
18.7
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-{2-[4-(3-kloro-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s etilaminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-{2-[4-(3-etilamino-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojno viskozno ulje, MS: 433 (MH+).
18.8
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, 4-kloro-fenil ester trans-{2-[4-(3-kloro-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline reagirao je s N-alil-metil-aminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući 4-kloro-fenil ester trans-(2-{4-[3-(alil-metil-amino)-(E)-propenil]-cikloheksil}-etil)-metil-karbaminske kiseline kao svijetložuto viskozno ulje, MS: 405 (MH+, 1Cl).
18.9
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, 4-kloro-fenil ester trans-{2-[4-(3-kloro-(E)-propenil}-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline reagirao je s dimetilaminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući 4-kloro-fenil ester trans-{2-[4-(3-dimetilamino-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline kao svijetložuto viskozno ulje, MS: 379 (MH+, 1Cl).
18.10
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, 4-kloro-fenil ester trans-{2-[4-(3-kloro-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline reagirao je s etilaminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući 4-kloro-fenil ester trans-{2-[4-(3-etilamino-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline kao svijetložuto viskozno ulje, MS: 379 (MH+, 1Cl).
18.11
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, 4-kloro-fenil ester trans-{2-[4-(3-kloro-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline reagirao je s pirolidinom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući 4-kloro-fenil ester trans-metil-{2-(4-(3-pirolidin-1-il-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline kao žuto viskozno ulje, MS: 405 (MH+, 1Cl).
Primjer 19
19.1
Heterogena smjesa 1.59 g (4.35 ramol) trans-N-(4-hidroksimetil-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamida (primjer 5.1), 5.0 ml diklorometana, 37.2 g (174 mmol) (E)-1, 4-dibromo-2-butena, 15.0 ml 50% w/w otopine natrijeva hidroksida i 0.44 g (1.3 mmol) tetrabutilamonij hidrogensulfata snažno je miješana na sobnoj temperaturi 3 dana. Zatim je dodano 30 ml deionizirane vode te je reakcijska smjesa ekstrahirana s 3 obroka n-heksana. Kombinirane organske faze isprane su s vodom (3 puta), l N vodenom otopinom klorovodične kiseline, zasićenom vodenom otopinom natrijeva hidrogenkarbonata, lugom te na kraju isušene na magnezijevom sulfatu pod smanjenim tlakom. Suvišak (E)-l,4-dibromo-2-butena oddestiliran je pod smanjenim tlakom (0.5 torr) na 100°C. Tako dobiveni talog kromatografiran je na silikagelu sa smjesom 3:1 v/v diklorometana i heksana kao eluensom dajući 1.51 g (69.6 %) trans-N-[4-(4-bromo-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamida kao blijedožute krutine, MS: 515 (MNH4+, 1Br).
19.2
Analogno postupku opisanom u primjeru 19.1, trans-N-(4-hidroksimetil-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormeti1-benzensulfonamid (primjer 5.1) reagirao je s 1,4-dibromo-butanom u diklorometanu i vodenoj otopini natrijeva hidroksida u prisutnosti tetrabutilamonij hidrogensulfata čime je dobven trans-N-[4-(4- bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamidea kao bezbojna krutina, MS: 500 (MH+, 1Br).
19.3
Analogno postupku opisanom u primjeru 19.1, 4-kloro-fenil ester trans-(4-hidroksimetil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline (primjer 5.3) reagirao je s 1,4-dibromo butanom u diklorometanu i vodenoj otopini natrijeva hidroksL u prisutnosti tetrabutilamonij hidrogensulfata dajući 4-klori fenil ester trans-[4-(4-bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil metil-karbaminske kiseline kao bezbojnu krutinu, MS: 446 (MH 1C1, 1Br).
Primjer 20
20.1
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s piperidinom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao žutu krutinu, MS: 503 (MH+).
20.2
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s pirolidinom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-metil-N-[4-(4-pirolidin-1-il-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao svijetložutu krutinu, MS: 489 (MH+).
20.3
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s etil-(2-hidroksi-etil)-aminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-(4-{4-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-(E)-but-2-eniloksimetil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao svijetložutu krutinu, MS: 507 (MH+).
20.4
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s N-alil-metil-aminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-{4-[4-(alil-metil-amino)-(E)-but-2-eniloksimetil]-cikloheksilmetil}-N-meti-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao svijetložuto viskozno ulje, MS: 489 (MH+).
20.5
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s bis-(2-hidroksi-etil)-aminom N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-(4-{4-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-(E)-but-2-eniloksimetil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao svijetložutu krutinu, MS: 523 (MH+).
20.6
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s metilaminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-metil-N-[4-(4-metilamino-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao svijetložutu krutinu, MS: 449 (MH+).
20.7
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s (2-hidroksi-etil)-metil-aminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-(4-{4-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-(E)-but-2-eniloksimetil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao svijetložutu krutinu, MS: 493 (MH+).
20.8
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s morfolinom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-metil-N-[4-(4-morfolin-4-il-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao svijetložutu krutinu, MS: 505 (MH+).
20.9
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s 1-tert-butoksikarbonil piperazinom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi, a zatim obrađen s trifluoroctenom kiselinom na sobnoj temperaturi dajući trans-N-metil-N-[4-(4-piperazin-1-il-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao svijetložutu krutinu, MS: 504 (MH+).
20.10
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-brorno-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s piperidinom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-metil-N-[4-(4-piperidin-1-il-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao svijetložutu krutinu, MS: 505 (MH+).
20.11
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s (2-hidroksi-etil)-metil-aminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-(4-{4-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-butoksimetil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojnu krutinu, MS: 495 (MH+).
20.12
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s pirolidinom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-metil-N-[4-(4-pirolidin-1-il-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao žutu krutinu, MS: 491 (MH+).
20.13
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzenesulfonamid reagirao je s N-alil-metil-aminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoksimetil]-cikloheksilmetil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao žutu krutinu, MS: 491 (MH+).
20.14
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-N-meti1-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s etil-(2-hidroksi-etil)-aminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-(4-{4-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksimetil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojnu krutinu, MS: 509 (MH+).
20.15
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s dimetil-aminom u N/N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-[4-(4-dimetilamino-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojn krutinu, MS: 465 (MH+).
20.16
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s bis-(2-hidroksi-etil)-aminom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-(4-{4-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksimetil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojnu krutinu, MS: 525 (MH+).
20.17
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, trans-N-[4-(4-bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid reagirao je s (S)-2-hidroksimetil-pirolidinom u N,N-dimetilacetamidu na sobnoj temperaturi dajući trans-N-
{4-[4-((S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-butoksimetil]-cikloheksilmetil}-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojnu krutinu, MS: 521 (MH+).
20.18
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, 4-kloro-fenil ester trans-[4-(4-bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline reagirao je s pirolidinom u N,N-dimetilacetamidu na 50°C 2 sata dajući trans-metil-[4-(4-pirolidin-1-il-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 437 (MH+, 1Cl).
20.19
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, 4-kloro-fenil ester trans-[4-(4-bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline reagirao je s piperidinom u N,N-dimetilacetamidu na 50°C 2 sata dajući 4-kloro-fenil ester trans-metil-[4-(4-piperidin-1-il-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 451 (MH+, 1Cl).
20.20
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, 4-kloro-fenil ester trans-[4-(4-bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline reagirao je s (2-hidroksi-etil)-metil-aminom u N,N-dimetilacetamidu na 50°C 3 sata dajući 4-kloro-fenil ester trans-(4-{4-[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-butoksimetil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 441 (MH+, 1Cl).
20.21
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, 4-kloro-fenil ester trans-[4-(4-bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline reagirao je s bis-(2-hidroksi-etil)-aminom u N,N-dimetilacetamidu na 50°C 3 sata dajući 4-kloro-fenil ester trans-(4-{4-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksimetil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 471 (MH+, 1Cl).
20.22
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, 4-kloro-fenil ester trans-[4-(4-bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline reagirao je s dimetilaminom u N,N-dimetilacetamidu na 50°C 3 sata dajući 4-kloro-fenil ester trans-[4-(4-dimetilamino-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao svijetložuto viskozno ulje, MS: 411 (MH+, 1Cl).
20.23
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, 4-kloro-fenil ester trans-[4-(4-bromo-butoksimetil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline reagirao je s etil-(2-hidroksi-etil)-aminom u N,N-dimetilacetamidu na 50°C 3 sata dajući 4-kloro-fenil ester trans-(4-{4-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butoksimetilj-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline kao bezbojno viskozno ulje, MS: 455 (MH+, 1Cl).
Primjer 21
21.1
Otopina 12.64 g (36.17 mmol) 4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etil]-cikloheksilmetil-estera trans-metansulfonske kiseline (primjer 13.1) i 4.51 g (92 mmol) natrijeva cijanida u 100 ml dimetilformamida miješana je 6 sati na 110°C. Reakcijska smjesa zatim je umiješana u eter i četiri puta isprana s vodom. Eterni sloj isušen je na natrijevom sulfatu i koncentriran pod smanjenim tlakom, dajući 10.14 g sirovog tert-butil estera trans-[2-(4-cijanometil-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog ulja, koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja.
21.2
90.4 ml (108.5 mino l) diizobutilaluminij hidrida (1.2M u toluenu) nakapano je uz miješanje i hlađenje suhim ledom na -70°C do -78°C, unutar 20 minuta, otopini 10.14 g (36.17 mino l) sirovog tert-butil estera trans-[2-(4-cijanometil-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline u 90 metilenklorida. Reakcijska smjesa miješana je 4 sata na -70°C do -78°C. U tu reakcijsku smjesu zatim je pažljivo unutar 10 minuta na -78°C dodano 40 ml 4N HC1 (u vodi). Temperatura je polagano povišena do sobne temperature. Nakon 10 minuta miješanja na sobnoj tempertauri, reakcijska smjesa razdijeljena je između etera, 1N HCl i vode. Eterna faza isušena je na natrijevom sulfatu i koncentrirana pod smanjenim tlakom dajući 10.14 g sirovog tert-butil estera trans-metil-{2-[4-(2-okso-etil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline, kao bezbojnog ulja, koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja.
21.3
800 mg (21 mmol) litij-aluminij hidrida dodano je unutar 10 minuta otopini 4.5 g (15.87 mmol) sirovog tert-butil estera, trans-metil-{2-[4-(2-okso-etil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline u 40 ml tetrahidrofurana. Nakon 3 sata miješanja na sobnoj temperaturi, u reakcijsku smjesu polagano je ukapano 40 ml luga. Reakcijska smjesa miješana je dodatnih 20 minuta na sobnoj temperaturi te razdijeljena između etera, 1N HCl i vode. Nakon sušenja eterne faze na natrijevom sulfatu i koncentracije pod smanjenim tlakom dobievno je 4.26 g tert-butil estera trans-{2-[4-(2-hidroksi-etil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline koja je upotrijebljena bez daljnjeg pročišćavanja.
21.4
Analogno procedurama opisanim u primjerima 11.13, 11.14 i 11.15, tert-butil ester trans-{2-[4-(2-hidroksi-etil)-cikloheksilmetil]-etil}-metil-karbaminske kiseline reagirao je s metansulfonil-kloridom dajući 2-{4-[2-(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-etil]-cikloheksil}-etil ester trans-metansulfonske kiseline, koji je dalje obrađen s 4N klorovodikom u dioksanu dajući HC1 sol 2-[4-(2-metilamino-etil)-cikloheksil]-etil estera trans-metansulfonske kiseline kao bezbojnu krutinu; obradom s HCl soli 2-[4-(2-metilamino-etil)-cikloheksil]-etil estera trans-metansulfonske kiseline s 4-kloro-benzen sulfonil kloridom zatim je dobiven 2-(4-{2-[(4-kloro-benzensulfonil)-metil-amino]-etil}-cikloheksil)-etil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojno ulje, MS: 438 (MH+, 1Cl).
21.5
Analogno procedurama opisanim u primjeriu 11.15, HCl sol 2-[4-(2-metilamino-etil)-cikloheksil]-etil ester trans-metansulfonske kiseline obrađen je s 4-kloro-fenil-kloroformatom dajući 2-(4-{2-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-etil}-cikloheksil)-etil ester trans-metansulfonske kiseline kao bezbojno ulje, MS: 418 (MH+, 1Cl).
Primjer 22
Analogno postupku opisanom u primjeru 12.1, esteri metansulfonske kiseline obrađeni su sa sekundarnim ili primarnim aminima u metanolu ili N,N-dimetilacetamidu dajući produkte tercijarnih ili sekundarnih amina kako su navedeni u sljedećoj tablici:
[image] [image]
Primjer 23
23.1
Otopina 257.6 g (982 rtimol) trifenilfosfina uli metilenklorida obrađena je sa 162.8 g (491 nunol) tetrabromometana (reakcijska smjesa zagrijana je do refluksa, a zatim ohlađena s ledenom kupelji) i nakon 40 minuta na sobnoj temperaturi obrađena sa 157.4 ml (1129 mmol) trietilamina (reakcijska smjesa zagrijana je do refluksa i postala tamnoljubičasta). Nakon hlađenja (0°C), 62.7 g (245.5 mmol) tert-butil estera trans-(4-formil-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline (primjer 1.2) u 600 ml metilenklorida dodavano je tijekom 20 minuta. Otopina je miješana 20 sati na sobnoj tempertauri, uparena i profiltrirana kroz silikagel (deaktiviran sa heksanom/Et3N) sa smjesom 99:1 do 4:1 v/v heksana i etera kao eluensom dajući 61.5 g (61 %) tert-butil estera trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao smeđeg ulja, MS: 409 (M, 2Br).
23.2
Otopina 32.9 g (80 mmol) tert-butil estera trans-[4-(2,2-dibromo-vinil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline u 640 ml tetrahidrofurana obrađena je na -78°C sa 105 ml (168 mmol) n-butil-litija (pribl. 1.6 M u heksanu). Nakon 2 sata na toj temperaturi, dodano je 24 g (800 mmol) paraformaldehida. Reakcijska smjesa je zagrijavana do sobne temperature 3 sata i nakon 0.5 sati na toj temperaturi ekstrahirana s vodom/eterom (3x). Organske faze su isprane s vodenom otopinom 10% NaCl, isušene na magnezijevom sulfatu i uparene. Pročišćavanjem flash kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc 9:1 do 2:1) dobiveno je 12.1 g (54 %) tert-butil estera trans-[4-(3-hidroksi-prop-1-inil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao narančastog viskoznog ulja, MS: 282 (MH+).
23.3
Otopina 8.16 g (29 mino l) tert-butil estera trans-[4-(3-hidroksi-prop-1-inil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline u 230 ml metilenklorida obrađena je na 0°C s 2.48 ml (31.9 mmol) metansulfonilklorida i 5.05 ml (43.5 mmol) 2,6-lutidina. Reakcijska smjesa miješana je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je ohlađena (0°C) i ponovo obrađena s 0.68 ml (8.7 mmol) metansulfonilklorida i 1.68 ml (14.5 mmol) 2,6-lutidina te miješana 24 sata. Dodana je voda (35 ml) te je reakcija miješana 5 minuta. Nakon ekstrakcije sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3/etera (3x), organske faze su isprane s vodenom otopinom 10% NaCl, isušene na natrijevom sulfatu i uparene dajući 12.5 g sirovog 3-{4-[(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-metil]-cikloheksil}-prop-2-inil estera trans-metansulfonske kiseline kao smeđeg ulja, MS: 360 (MH+).
23.4
Otopina 12.5 g (odgovara 28.9 mmol) sirovog 3-{4-[(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-metil]-cikloheksil}-prop-2-inil estera trans-metansulfonske kiseline u 160 ml metilenklorida obrađena je na 0°C sa 78 ml trifluoroctene kiseline (30 minuta). Nakon 15 minuta na toj temperaturi, reakcija je uparena, ponovo otopljena u toluenu i uparena (4x) dajući 23.12 g sirovog 3-(4-metilaminometil-cikloheksil)-prop-2-inil estera trifluor-acetata trans-metansulfonske kiseline kao tamno smeđe g viskoznog ulja, MS: 260 (MH+).
23.5
Otopina 7.70 g (odgovara 9.63 mmol) sirovog 3-(4-metilaminometil-cikloheksil)-prop-2-inil estera trifluor-acetata trans-metansulfonske kiseline u 60 ml metilenklorida obrađena je na 0°C sa 1.61 ml (11.56 mmol) 4-klorofenilkloroformata i zatim tijekom 3 minute s 8.25 ml (48.17 mmol; 5 ekvivalenata) Huenigove baze. Reakcija je miješana 45 sati na sobnoj temperaturi i ekstrahirana s vodenom otopinom 10% KHSO4/etera (3x). Organske faze isprane su s vodenom otopinom 10% NaCl i isušene na natrijevom sulfatu dajući 5.3 g sirovog 3-(4-{[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-metil}-cikloheksil)-prop-2-inil estera trans-metansulfonske kiseline kao tamnosmeđeg ulja, MS: 414 (MH+, 1Cl).
23.6
Analogno primjeru 23.5, 3-(4-metilaminometil-cikloheksil)-prop-2-inil ester trifluor-acetat trans-metansulfonske kiseline i 4-trifluormetilbenzensulfonil klorid dali su 3-(4-{[metil-(4-trifluormetil-benzensulfonil)-amino]-metil}-cikloheksil)-prop-2-inil ester trans-metansulfonske kiseline kao tamnosmeđe ulje, MS: 468 (MH+).
23.7
Analogno primjeru 23.5, 3-(4-metilaminometil-cikloheksil)-prop-2-inil ester trifluor-acetat trans-metansulfonske kiseline i 4-trifluorfenilkloroformat dali su 3-(4-{[metil-(4-trifluormetil-fenoksikarbonil)-amino]-metil}-cikloheksil)-prop-2-inil ester trans-metansulfonske kiseline kao tamnosmeđe ulje, MS: 448 (MH+).
Primjer 24
24.1
Otopina 222 mg (odgovara 0.40 mmol) sirovog 3-(4-{[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-metil}-cikloheksil)-prop-2-inil estera trans-metansulfonske kiseline u 4ml metanola ohlađena je na 0°C, obrađena s 0.34 ml (4 mmol) piperidina i miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Otapalo je upareno i ostatak ekstrahiran s vodenom zasićenom otopinom NaHCOa/etera (3x). Organska faza je isušena s natrijevim sulfatom, profiltrirana i uparena. Pročišćavanjem flash kolonskom kromatografijom na silikagelu (metilenklorid/metanol 99:1 do 98:2) dobiveno je 92 mg (57 %) čistog 4-kloro-fenil estera trans-metil-[4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline kao žutog viskoznog ulja, MS: 403 (MH+, 1Cl). Sljedeći spojevi pripravljeni su iz odgovarajućih mezilata i sekundarnih amina:
[image]
Primjer 25
25.1
U otopinu ohlađenu na ledu od 200 mg (0.46 mmol) 3-(4-{2-[(4-kloro-fenoksikarbonil)-metil-amino]-etil}-cikloheksil)-propil estera trans-metansulfonske kiseline (primjer 11.16) i 126 mg (1.85 mmol) imidazola u 3.5 ml N,N-dimetilformamida dodano je na 0°C 30.3 mg (0.69 mmol) natrijeva hidrida (55% u ulju). Reakcijska smjesa zatim je miješana 4 sata na sobnoj temperaturi. Nakon prekidanja reakcije s otopinom amonijeva klorida, reakcijska smjesa razdijeljena je između vode i etera. Kombinirane eterne faze isprane su s lugom, isušene na magnezijevom sulfatu i uparene pod smanjenim tlakom. Nastali talog kromatografiran je na silikagelu sa smjesom 95:5 v/v etilacetata i metanola kao eluensom dajući 103 mg (55%) čistog 4-kloro-fenil estera trans-{2-[4-(3-imidazol-1-il-propil)-cikloheksil]-etil}-metil-karbaminske kiseline kao bezbojnog viskoznog ulja, MS: 404 (MH+).
25.2
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 25.1, 4-{2-[metil-(4-trifluormetil-benzensulfonil)-amino]-etil}-cikloheksilmetil ester (primjer 13.2) reagirao je s imidazolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti natrijeva hidrida dajući trans-N-[2-(4-imidazol-1-ilmetil-cikloheksil)-etil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojno viskozno ulje, MS: 430 (MH+).
25.3
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 25.1, 4-{[metil-(4-trifluormetil-benzensulfonil)-amino]-metil}-cikloneksilmetil ester (primjer 5.2) reagirao je s imidazolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti natrijeva hidrida dajući trans-N-(4-iiuidazol-1-ilmetil-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao bezbojnu krutinu, MS: 416 (MH+).
25.4
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 25.1, trans-N-[4-(3-kloro-(E,Z)-propenil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid (E:Z = 9:1) (primjer 17.6) reagirao je s imidazolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti natrijeva hidrida dajući trans-N-[4-(3-imidazol-1-il-(E,Z)-propenil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid (E:Z = 9:1) kao žutu krutinu, MS: 442 (MH+).
25.5
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 25.1, 2-(4-{[metil-(4-trifluormetil-benzensulfonil)-amino]-metil}-cikloheksil)-etil ester trans-metansulfonske kiseline (primjer 9.10) reagirao je s imidazolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti natrijeva hidrida dajući trans-N-[4-(2-imidazol-1-il-etil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao žućkastu krutinu, MS: 430 (MH+).
25.6
Analogno proceduri opisanoj u primjeru 25.1, trans-N-[4-(4-bromo-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid (primjer 19.1) reagirao je s imidazolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti natrijeva hidrida dajući trans-N-[4-(4-imidazol-1-il-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid kao žućkastu krutinu, MS: 486 (MH+).
Primjer 26
26.1
Otopina 77 mg (0.17 mmol) trans-N-metil-N-[4-(4-metilamino-(E)-but-2-eniloksimetil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamida (primjer 20.6), 0.044 g (0.34 mmol) 4-kloro-2-metil-pirimidina [Ger. Offen. (1990), DE3905364 Al] i 0.06 ml (0.34 mmol) N-etil-diizopropilamina u l ml N,N-dimetilformamida miješana je 2 sata na 80°C. Reakcijska smjesa zatim je ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u 30 ml leda-vode i ekstrahirana 3 puta s 10 ml etera. Kombinirane eterne faze isprane su s lugom, isušene na magnezijevom sulfatu i uparene pod smanjenim tlakom. Oblikovani talog kromatografiran je na silikagelu sa smjesom 95:5:1 v/v/v diklorometana, metanola i zasićene vodene otopine amonijaka kao eluensom dajući 55 mg (59 %) trans-N-metil-N-(4-{4-[metil-(2-metil-pirimidin-4-il)-amino]-(E)-but-2-eniloksimetil}-cikloheksilmetil)-4-trifluormetil-benzensulfonamida kao žućkastog viskoznog ulja, MS: 541 (MH+).
Primjer 27
Smjesa 702 mg (1.63 mmol) 4-trifluormetil-fenil estera [trans-(2-(4-{[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-metilj-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline, 256.6 mg (1.8 mmol) ftalnog anhidrida i 335 mg (3.54 mmol) hidrogenperoksid-urea adukta u 7 ml CH2Cl2, miješana je dva dana na RT. Reakcijskoj smjesi dodano je još 100 mg (1.06 mmol) hidrogenperoksid-urea adukta i 50 mg (0.34 mmol) ftalnog anhidrida. Nakon dodatna 3h na RT, dodano je 10 ml zasićene vodene otopine NaHC03. Nakon miješanja 10 min na RT, reakcijska smjesa je umiješana u eter/vodu. Eterna faza isušena je uparena pod smanjenim tlakom. Ostatak je kromatografiran na silikagelu sa smjesom 9:1 v/v metilenklorida/metanola kao eluensom dajući 449 mg (62%) čistog rac-trans-etil(2-hidroksietil)((4-[2-(metil{[4-(trifluormetil)fenoksi]karbonilJamino)etil]cikloheksil} metil) amonijolata, MS: 447 (MH+).
Primjer 28
28.1
Otopina 10.6 g (odgovara 5.1 g, 14.2 mmol) sirovog 3-{4-[(tert-butoksikarbonil-metil-amino)-metil]-cikloheksil}-prop-2-inil estera trans-metansulfonske kiseline u 210 ml etanola obrađena je na 0°C sa 18.1 ml (142 mmol) 7.8 N HCl u etanolu. Nakon 4 sata na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je uparena čime je dobiveno 12.06 g sirovog trans-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-cikloheksilmetil]-metil-amina.HCl kao smeđe polukrutine, MS: 199 (MH+, 1Cl).
28.2
Otopina 12.06 g (odgovara 14.2 mmol) sirovog trans-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-cikloheksilmetil]-metil-amina.HCl u 100 ml metilenklorida obrađena je na 0°C sa 2.97 g (17.0 mmol) 4-fluorfenilkloroformata i zatim tijekom 3 minute s 12.1 ml (70.9 mmol; 5 ekvivalenata) Huenigove baze. Reakcija je miješana 2 sata na sobnoj temperaturi te ekstrahirana s vodenim 10% KHSO4/eterom (3x). Organske faze su isprane s vodenim 10% NaCl i isušeni na natrijevom sulfatu dajući 5.53 g (98%) 4-fluor-fenil estera trans-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline kao smeđeg ulja, MS: 338 (MH+, 1Cl).
Primjer 29
29.1
Otopina 250 mg (0.63 mmol) 4-fluor-fenil estera trans-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-cikloheksilmetil]-metil-karbaminske kiseline s katalitičkom količinom Nal u 7 ml metanola obrađena je s 0.65 ml (6.3 mmol) N-metilpropilamina i miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Otapalo je upareno, a ostatak ekstrahiran sa zasićenom vodenom otopinom NaHCOa/etera (3x). Organske faze su isušene s natrijevim sulfatom, profiltrirane i uparene. Pročišćavanjem flash kolonskom kromatografijom na silikagelu (metilenklorid/metanol 98:2) dobiveno je 218 mg (93 %) čistog 4-fluor-fenil estera trans-metil-{4-[3-(metil-propil-amino)-prop-1-inil]-cikloheksilmetil}-karbaminske kiseline kao svijetlosmeđeg ulja, MS: 375 (MH+). Sljedeći spojevi pripravljeni su iz odgovarajućeg klorida i sekundarnih amina:
[image]
Primjeri
Primjer A
Fil-obložene tablete koje sadrže sljedeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
Sastojci Po tableti
Jezgra:
Spoj formule (I) 10.0 mg 200.0 mg
Mikrokristalna celuloza 23.5 mg 43.5 mg
Hidrozna laktoza 60.0 mg 70.0 mg
Povidon K30 12.5 mg 15.0 mg
Natrijev škrob glikolat 12.5 mg 17.0 mg
Magnezijev stearat l.5 mg 4.5 mg
(Kernel Weight) 120.0 mg 350.0 mg
Film-obloga:
Hidroksipropil-metil celuloza 3.5 mg 7.0 mg
Polietilen-glikol 6000 0.8 mg l.6 mg
Talk 1.3 mg 2.6 mg
Željezo-oksid (žuti) 0.8 mg 1.6 mg
Titan-dioksid 0.8 mg l.6 mg
Aktivni sastojak prosijan je i pomiješan s mikrokristalnom celulozom te je smjesa granulirana s otopinom polivinilpirolidona u vodi. Granulat je pomiješan s natrijevim škrob glikolatom i magnezijevim stearatom i prešan čime su dobivene jezgre od 120 ili 350 mg redom. Jezgre su lakirane s vodenom otopinom/suspenzijom gore spomenute film-obloge.
Primjer B
Kapsule koje sadrže sljedeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
Sastojci Po kapsuli
spoj formule (I) 25.0 mg
laktoza 150.0 mg
kukuruzni škrob 20.0 mg
talk 5.0 mg
Primjer C
Injekcijske otopine mogu biti sljedećeg sastava:
spoj formule (I) 3.0 mg
polietilen-glikol 400 150.0 mg
octena kiselina q.s. do pH 5.0
voda za injekcijske otopine do 1.0 ml
Aktivni sastojak otopljen je u smjesi polietilen-glikola 400 i vode za injektiranje (dio). Octenom kiselinom pH je podešen na 5.0. Dodavanjem preostale količine vode volumen je podešen na 1.0 ml. Otopina je profiltrirana, punjena u fijale uz odgovarajući suvišak i sterilizirana.
Primjer D
Mekane želatinske kapsule koje sadrže sljedeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
Sadržaj kapsule
spoj formule (I) 5.0 mg
žuti vosak 8.0 mg
hidrogenirano ulje soj inih klica 8.0 mg
djelomično hidrogenirana biljna ulja 34.0 mg
ulje sojinih klica 110.0 mg
masa sadržaja kapsule 165.0 mg
želatinska kapsula
želatina 75.0 mg
glicerol 85% 32.0 mg
karion 83 8.0 mg (suha tvar)
titanov dioksid 0.4 mg
željezo-oksid žuti 1.1 mg
Aktivni sastojak otopljen je u toploj taljevini ostalih sastojaka te je smjesa punjena u mekane želatinske kapsule odgovarajuće veličine. Punjene mekane želatinske kapsule obrađene su prema uobičajenim procedurama.
Primjer E
Paketići koji sadrže sljedeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
[image]
Aktivni sastojak pomiješan je s laktozom, mikrokristalnom celulozom i natrijevom karboksimetil celulozom i granuliran sa smjesom polivinilpirolidona u vodi. Granulati su miješani s magnezijevim stearatom i dodacima okusa te punjeni u paketiće.

Claims (38)

1. Spojevi, naznačeni time, da su formule (I) [image] u kojoj je U O ili sam par, V jednostruka veza, O, S, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O-, ili -C≡C-, W CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2, ili SO2NR1, m i n su međusobno nezavisno 0 do 7 i m+n je 0 do 7, uz uvjet da m nije 0, ako je V O ili S, A1 vodik, niži-alkil, hidroksi-niži-alkil, ili niži-alkenil, A2 cikloalkil, cikloalkil-niži-alkil, niži-alkenil, niži-alkinil, heteroaril, ili niži-alkil moguće supstituiran s R2, ili A1 i A2 su vezani zajedno i oblikuju prsten i -A1-A2- je niži-alkilen ili niži-alkenilen, moguće supstituiran s R2, pri čemu se jedna -CH2- skupina iz -A1-A2- može zamijeniti s NR3, S, ili O, ili -A1-A2- je -CH=N-CH=CH- koji se može supstituirati s nižim-alkilom, A3 i A4 međusobno nezavisno su vodik ili niži-alkil, ili A3 i A4 su međusobno vezani i zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju prsten i -A3-A4- je -(CH2)2-5 A5, A6, A7 i A8 su međusobno nezavisno vodik ili niži-alkil, A9 vodik, niži-alkil, niži-alkenil, ili aril-niži alkil, A10 niži-alkil, cikloalkil, aril, aril-niži-alkil, heteroaril, ili heteroaril-niži-alkil, p 0 ili 1, R2 hidroksi, hidroksi-niži-alkil, niži-alkoksi, niži-alkoksikarbonil, N(R4,R5), tio-niži-alkoksi ili halogen, R1, R3, R4 i R5 su međusobno nezavisno vodik ili niži-alkil, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, uz uvjet da spoj formule (I) nije metil-(4-metilaminometil-cikloheksilmetil)-amid trans-naftalen-1-sulfonske kiseline.
2. Spojevi u skladu sa zahtjevom 1, naznačeni time, da je U sam par.
3. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 2, naznačeni time, da je V jednostruka veza, O, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O-, ili -C≡C-.
4. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da je V jednostruka veza.
5. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da je V -CH2-.
6. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da je V -CH=CH-.
7. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da je V -C=C-.
8. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 7, naznačeni time, da je W COO.
9. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 7, naznačeni time, da je W 862.
10. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 9, naznačeni time, da je m od 0 do 4 i n je od 0 do 1.
11. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 10, naznačeni time, da je m jednak 0.
12. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11, naznačeni time, da je n jednak 0.
13. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačeni time, da je A1 vodik, niži-alkil ili hidroksi-niži alkil.
14. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 13, naznačeni time, da je A1 metil, etil ili 2-hidroksi-etil.
15. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 14,. naznačeni time, da je A2 niži-alkenil, 2-metil-pirimidinil, ili niži-alkil moguće supstituiran s R2, pri čemu je R2 hidroksi.
16. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 15, naznačeni time, da je A2 metil ili 2-hidroksi-etil.
17. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačeni time, da su A1 i A2 su vezani zajedno i oblikuju prsten i -A1-A2- je niži-alkilen, moguće supstituiran s R2, pri čemu se jedna -CH2- skupina iz -A1-A2- može zamijeniti s NR3 ili O, ili –A1A2- je -CH=N-CH=CH-, pri čemu je R2 hidroksi ili hidroksi-niži-alkil i R3 je vodik ili niži-alkil.
18. Spojevi u skladu sa zahtjevom 17, naznačeni time, da je –A1A2- jednako -(CH2)4- ili -(CH2)5-.
19. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 18, naznačeni time, da su A3 i A4 vodik.
20. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 19, naznačeni time, da su A5 i A6 vodik.
21. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20, naznačeni time, da su A7 i A8 vodik.
22. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 21, naznačeni time, da je A9 niži-alkil.
23. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 22, naznačeni time, da je A9 metil.
24. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 23, naznačeni time, da je A10 aril.
25. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 24, naznačeni time, da je A10 fenil, moguće supstituiran s halogenom ili CF3.
26. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 25, naznačeni time, da je A10 4-kloro-fenil ili 4-trifluormetil-fenil.
27. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 25, naznačeni time, da je izabran iz skupine koju čine 4-Kloro-fenil ester trans-Metil-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline, trans-N-Metil-N-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-cikloheksilmetil]-4-trifluormetil-benzensulfonamid, trans-N-(4-{2-[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid, 4-Trifluormetil-fenil ester trans-[2-(4-dimetilaminometil-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline, 4-Trifluormetil-fenil ester trans-[2-(4-{[Etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-metilj-cikloheksil)-etil]-metil-karbaminske kiseline, 4-Trifluormetil-fenil ester trans-metil-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-cikloheksil)-etil]-karbaminske kiseline, 4-Kloro-fenil ester trans-metil-{2-[4-(3-piperidin-1-il-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline, 4-Kloro-fenil ester trans-metil-{2-[4-(3-pirolidin-1-il-(E)-propenil)-cikloheksil]-etil}-karbaminske kiseline, 4-Trifluormetil-fenil ester trans-(4-{5-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-pent11}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline, 4-Trifluormetil-fenil ester trans-(4-{3-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-prop-1-inil}-cikloheksilmetil)-metil-karbaminske kiseline, i trans-N-(4-{3-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-cikloheksilmetil)-N-metil-4-trifluormetil-benzensulfonamid, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
28. Proces za proizvodnju spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 27, naznačen time, da uključuje a) reakciju spoja formule (II) [image] sa spojem (A1, A2,U)N-C (A3, A4)-(CH2)m-M, pri čemu je V O ili S, M je mezilat, tozilat, triflat, Cl, Br ili I, i U, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, W, m, n i p su kako je definirano u zahtjevu 1, ili u kojem je HV mezilat, tozilat, triflat, Cl, Br ili I, i M je OH ili SH, ili b) reakciju spoja formule (III) [image] sa spojem NHA1A2, pri čemu je M mezilat, tozilat, triflat, Cl, Br ili I, i A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, V, W, m, n i p su kako je definirano u zahtjevu l, i moguće pretvaranje spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 27 kako je gore definiran u farmaceutski prihvatljivu sol, i moguće pretvaranje spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 27, u kojem je U pojedinačni par, u odgovarajući spoj u kojem je U jednak O.
29. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 27, naznačeni time, da su proizvedeni pomoću procesa prema zahtjevu 28.
30. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da sadrže spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 27 i farmaceutski prihvatljivi prijenosnik i/ili pomoćnu tvar.
31. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 27, naznačeni time, da su za uporabu kao terapeutski aktivne tvari.
32. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 27, naznačeni time, da su za uporabu kao terapeutski aktivne tvari za liječenje i/ili profilaksu bolesti koje su povezane s OSC.
33. Postupak za liječenje i/ ili profilaksu bolesti koje su povezane s OSC kao što su hiperkolesterolemija, hiperlipemija, arterioskleroza, vaskularne bolesti, mikoze, infekcije parazitima, žučni kamenci, tumori i/ili hiperproliferacijski poremećaji, i/ili liječenje i/ili profilaksu oslabljene podnošljivosti glukoze i dijabetesa, naznačen time, da uključuje davanje spoja skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 27 ljudskom biću ili životinji.
34. Uporaba spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 27, naznačena time, da je za liječenje i/ili profilaksu bolesti koje su povezane s OSC.
35. Uporaba spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 27, naznačena time, da je za liječenje i/ili profilaksu hiperkolesterolemije, hiperlipemije, arterioskleroze, vaskularnih bolesti, mikoza, infekcija parazitima, žučnih kamenaca, tumora i/ili hiperproliferacijskih poremećaja, i/ili liječenje i/ili profilaksu oslabljene podnošljivosti glukoze i dijabetesa.
36. Uporaba spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 27, naznačena time, da je za pripravljanje lijekova za liječenje i/ili profilaksu bolesti koje su povezane s OSC.
37. Uporaba spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 27, naznačena time, da je pripravljanje lijekova za liječenje i/ili profilaksu hiperkolesterolemije, hiperlipemije, arterioskleroze, vaskularnih bolesti, mikoza, infekcija parazitima, žučnih kamenaca, tumora i/ili hiperproliferacijskih poremećaja, i/ili liječenje i/ili profilaksu oslabljene podnošljivosti glukoze i dijabetesa.
38. Novi spojevi, procesi i postupci kao i uporaba takvih spojeva, naznačeni time, da su u biti takvi kako je prethodno opisano.
HR20040495A 2001-12-12 2004-06-01 Substituted cyclohexane derivatives HRP20040495A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01129271 2001-12-12
PCT/EP2002/013786 WO2003053919A1 (en) 2001-12-12 2002-12-05 Substituted cyclohexane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040495A2 true HRP20040495A2 (en) 2005-06-30

Family

ID=8179485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040495A HRP20040495A2 (en) 2001-12-12 2004-06-01 Substituted cyclohexane derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6953806B2 (hr)
EP (1) EP1456171B1 (hr)
JP (1) JP4124736B2 (hr)
KR (1) KR20040066896A (hr)
CN (1) CN100503560C (hr)
AR (1) AR037774A1 (hr)
AT (1) ATE348799T1 (hr)
AU (1) AU2002358096B2 (hr)
BR (1) BR0214939A (hr)
CA (1) CA2468879C (hr)
DE (1) DE60216967T2 (hr)
ES (1) ES2276974T3 (hr)
GT (1) GT200200271A (hr)
HR (1) HRP20040495A2 (hr)
HU (1) HUP0402262A2 (hr)
IL (1) IL162104A0 (hr)
MX (1) MXPA04005550A (hr)
NO (1) NO20042881L (hr)
PA (1) PA8560001A1 (hr)
PE (1) PE20030765A1 (hr)
PL (1) PL371471A1 (hr)
RU (1) RU2288221C2 (hr)
TW (1) TW200409623A (hr)
UY (1) UY27579A1 (hr)
WO (1) WO2003053919A1 (hr)
ZA (1) ZA200404547B (hr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5281395B2 (ja) 2005-06-06 2013-09-04 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド 統合失調症の治療用のｇｌｙｔ１阻害剤としてのシクロヘキサンスルホニル誘導体
US8703379B2 (en) * 2012-07-27 2014-04-22 Xerox Corporation Chemical binding of renewable oils to polyester emulsion

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2016738A1 (en) * 1989-06-08 1990-12-08 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbenzene derivatives
DE4239151A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
TW438774B (en) 1993-07-14 2001-06-07 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition for lowering cholesterol containing phenalkylamines and certain novel phenalkylamines
AU1328197A (en) * 1995-12-01 1997-06-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
CA2190699A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Tertiary amines
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
PT1076644E (pt) * 1998-04-29 2004-10-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Aminotetralinas substituidas emn como ligandos para o receptor de neuropeptideoy y5 util no tratamento da obesidade e de outras perturbacoes

Also Published As

Publication number Publication date
US20050272774A1 (en) 2005-12-08
BR0214939A (pt) 2004-12-28
PE20030765A1 (es) 2003-09-11
AU2002358096B2 (en) 2006-05-11
ATE348799T1 (de) 2007-01-15
KR20040066896A (ko) 2004-07-27
CN1604890A (zh) 2005-04-06
DE60216967D1 (de) 2007-02-01
CA2468879A1 (en) 2003-07-03
RU2004121684A (ru) 2005-06-27
CN100503560C (zh) 2009-06-24
RU2288221C2 (ru) 2006-11-27
US6953806B2 (en) 2005-10-11
EP1456171A1 (en) 2004-09-15
TW200409623A (en) 2004-06-16
HUP0402262A2 (hu) 2005-02-28
PA8560001A1 (es) 2004-04-23
AU2002358096A1 (en) 2003-07-09
IL162104A0 (en) 2005-11-20
PL371471A1 (en) 2005-06-13
ZA200404547B (en) 2006-02-22
CA2468879C (en) 2009-05-19
ES2276974T3 (es) 2007-07-01
NO20042881L (no) 2004-07-07
AR037774A1 (es) 2004-12-01
UY27579A1 (es) 2003-07-31
JP2005513127A (ja) 2005-05-12
US20030199550A1 (en) 2003-10-23
EP1456171B1 (en) 2006-12-20
WO2003053919A1 (en) 2003-07-03
GT200200271A (es) 2003-07-03
MXPA04005550A (es) 2004-09-10
JP4124736B2 (ja) 2008-07-23
DE60216967T2 (de) 2007-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7442791B2 (en) Aminoalkylamide substituted cyclohexyl derivatives
US6858651B2 (en) 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibitors
AU2001293744A1 (en) Novel aminocyclohexane derivatives
US20050272774A1 (en) Substituted cyclohexane derivatives
US6965048B2 (en) Hydroxyalkylamide derivatives
JP4339913B2 (ja) ヒドロキシアルキルアミド類

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20051125

Year of fee payment: 4

ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn