TW200409623A - Substituted cyclohexane derivatives - Google Patents

Substituted cyclohexane derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW200409623A
TW200409623A TW091135415A TW91135415A TW200409623A TW 200409623 A TW200409623 A TW 200409623A TW 091135415 A TW091135415 A TW 091135415A TW 91135415 A TW91135415 A TW 91135415A TW 200409623 A TW200409623 A TW 200409623A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
trans
methyl
ethyl
cyclohexylmethyl
acid
Prior art date
Application number
TW091135415A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Ackermann
Johannes Aebi
Henrietta Dehmlow
Georges Hirth
Hans-Peter Maerki
Morand Olivier
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200409623A publication Critical patent/TW200409623A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

200409623 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明有關新穎之環己烷衍生物、其製造方法及其作為 醫藥之用途。尤其本發明有關式⑴化合物： ca5a6 A A、W - A10 A> 、(CH2)m (〇Η2)「 (I) 其中uv 為o或未共用電子對， 為單鍵、Ο、S、-CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-0-或 -C=C- 為 CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、3〇2或 S〇2NRi , 彼此獨jl為0至7及m+n為〇至7，但若¥為〇或s，則爪 不為0， 為氫、低碳烷基、羥基_低碳烷基或低碳烯基， 為環烷基、環烷基-低碳烷基、低碳埽基、低碳炔 基、雜芳基或視情況經R2取代之低碳烷基，戋 彼此鍵結形成環及-ALa2_為低碳伸烷基或低碳伸 烯基，其視情況經R2取代，其中-Α1·Α、之一個 基可視情況經NR3、S或〇置換，或ϋ·為 -CH=N-CH=CH-其視情況經低碳烷基取代， A及A4彼此獨立為鼠或低碳境基，或 彼此與其所鍵結之碳原子一起鍵結形成環及 W m及 A1
A A1 及 A: (2)
-A -A ·為-(CH2)2y， A、A6、A及A8彼此獨立為氫或低碳燒基， A9 為氫、低碳烷基、低碳晞基或芳基-低碳烷基， A10 為低碳烷基、環烷基、芳基、芳基·低碳烷基、雜 芳基或雜芳基-低碳烷基， p 為0或1， R 為每基、爽基·低碳烷基、低竣烷氧基、低竣烷基 乡灰基、N(R，R )、硫基-低碳燒氧基或鹵素， R、R、R及R5彼此獨立為氫或低竣垸墓， 及其醫藥可接受性鹽，但條件為式⑴化合物不為反式-莕 -1-磺酸甲基-(4-甲基胺基曱基環己基曱基）酿胺。 本發明化合物可抑制2,3-環氧角鯊烯-羊毛脂醇環酶（EC 5·4·99·)’其為膽固醇、麥角醇及其他固醇生物合成所需者 。直接促進冠狀及末梢動脈硬化之肇因危險因子包含升高 之低密度膽固醇（LDL-C)、降低之高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)、兩血壓、吸煙及糖尿病。其他相乘之危險因子 包含升高濃度之富含三酸甘油酯（TG)之脂蛋白、小的低密 度脂蛋白顆粒、脂蛋白（a)(Lp(a))及同胱胺酸。罹病之危險 因子修正該肇因或狀況之危險因子且因此間接影響致粥 瘤性。該罹病危險因子為肥胖症、生理不活性、早熟CVD 之家族性病史及男性性慾。冠狀心臟疾病（CHD)與血漿中 高LDL-C量間之強烈關聯及降低升高之LDL-C量之治療效 益現已充分建立（Gotto等人，Circulation 81，1990，1721-1733; Stein等人，Natr. Metab. Cardiovasc· Dis. 2，1992，113-156; 200409623
(3)
Illingworth，Med· Clin· North. Am. 84, 2000, 23-42)。有時不穩定 之富含膽固醇之動脈硬化斑引起血管阻塞產生絕血或梗 塞。有關主要預防之研究顯示降低血漿中之血漿LDL-C量 可降低CHD非致死發生，同時整體罹病率維持不變。於預 先建立之CHD病患中降低血漿LDL-C量（二次調節）可降低 CHD致死率及罹病率；不同研究之變化分析顯示此降低與 LDL-C減少成比例（Ross等人，Arch. Intern. Med. 159，1999,
1793-1802)。 膽固醇降低對患有預先建立之CHD病患之臨床優點大 於患有高膽固醇血症之無徵狀者。依據現有指引，對經歷心 肌梗塞之病患或對患有心絞痛或其他動脈硬化疾病之病 患推薦之療法為膽固醇降低，標的LDL-C量為100毫克/dl。
製劑如膽汁酸螯合劑、纖維酸醋（fibrates)、煙驗酸、普 布可（probucol)以及斯達汀（statins)，亦即HMG-Co-A環原酶抑 制劑如希瓦斯達汀（simvastatin)及阿脫瓦斯達；丁 (atorvastatin)用於一般標準療法。該最佳斯達汀可有效降低 血漿LDL-C至少40%，並降低血漿三酸甘油酯（相乘之危險 因子），但較無效。相反地，纖維酸g旨有效降低血漿三酸 甘油酯，但不降低LDL-C。組合斯達汀及纖維酸酯證明極 有效地降低LDL-C及三酸甘油醋（Ellen及McPherson, J· Cardiol. 81，1998，60B-65B)，但此組合之安全性仍是問題 (Shepherd，Eur. Heart J. 16，1995，5-13)。具有組合有效降低 LDL-C及三酸甘油酯兩者之混合輪廓之單一藥物將對無徵 狀及有徵狀病患提供額外之臨床效益。 200409623
⑷ 人類可容忍標準劑量之斯達汀，但在膽固醇合成路徑中 非固醇中間物減少，如類異丙甞（isoprenoids)及輔酶Q，與 高劑量之不利臨床事件有關（Davignon等人，Can. J. Cardiol. 8，1992，843-864; Pederson及Tobert，Drug Safety 14，1996，11-24)。 此已刺激對可抑制膽固醇生物合成但卻對該等重要之 非固醇中間物不具作用之化合物之研究及發展。2,3·環氧 角鯊烯：羊毛脂醇環酶（OSC)(—種微粒體酵素）代表對膽固 醇降低藥物之獨特標的（Morand等人，J· Lipid Res·，38，1997, 373-390; Mark等人，J· Lipid Res. 37, 1996, 148-158)。〇SC為法 呢基-磷酸鹽之下游，在類異丙甞及輔酶Q之合成外。大頰 鼠中，OSC抑制劑之藥理活性劑量顯示無不利副作用，與 可降低食物攝取及體重及增加血漿膽紅素、肝臟重及肝臟 三酸甘油酯含量之斯達汀相反（Morand等人，J. Lipid Res·， 3 8，1997, 3 73-3 90)。歐洲專利申請號636367所述之化合物（其 可抑制〇SC且降低血漿中總膽固醇量）屬於該等物質。 OSC抑制作用由於涉及產生24(S)，25-環氧基膽固醇之間 接負面地反饋調節機制而無法約制HMGR之過度表現 (Peffley等人，生化藥理學，56, 1998, 439-449 ; Nelson等人，生 物化學期刊，256, 1981，1067-1068; Spencer等人，生物化學期 刊，260，1985，13391-13394; Panini等人，J. Lipid Res. 27，1986, 1 190-1204; Ness 等人，Arch. Biochem. Biophys. 308，1994, 420-425)。此負面反饋調節機制為OSC抑制作用之理論基礎 ，係由於⑴其可藉HMGR間接向下調節作用而相乘性增強 主要抑制效果，及（ii)其可避免肝臟中前驅物單環氧角鯊 200409623 (5) ΜΜΜΜΙ 烯之大量累積。此外，24(S)，25-環氧基膽固醇經發現為核 受體LXR之最強促效劑之一（Janowski等人，Proc· Natl. Acad. Sci. USA, 96，1999，266-271)。考慮 24(S),25-環氧基膽固醇為
〇SC抑制作用之副產物，其假設本發明之OSC抑制作用亦 可間接活化LXR-相關路徑，如（i)膽固醇-7α-羥基酶經由膽 汁酸路徑而增加膽固醇之消耗，（ii)ABC蛋白質表現具有促 進逆膽固醇轉移及增加血漿HDL-C量之潛力（Venkateswaran 等人，生物化學期刊，275, 2000, 14700-14707; Costet等人，生 物化學期刊，2000年 6月付印；Ordovas，Nutr Rev 58，2000, 76-79，Schmitz及 Kaminsky, Front Biosci 6，200 1，D505-D5 14)及 / 或抑制腸内膽固醇吸收（Mangelsdorf，第XII屆動脈硬化之 國際研討會，Stockholm，2000年6月）。此外，受肝臟調節之 脂肪酸及膽固醇機制間之交互協調已被假設（Tobin等人， 分子内分泌學，14, 2000, 741-752)。
本發明式I化合物可抑制OSC且因此可抑制膽固醇、麥角 醇及其他固醇之生物合成且降低血漿膽固醇量。其因此通 常可用以治療及預防高膽固醇血症、高脂質血症、動脈硬 化及血管疾病。再者，其可用以治療及/或預防黴菌病、 寄生蟲感染、膽結石、膽汁鬱滯肝臟障礙、腫瘤及過度增 殖障礙如過度增值皮膚及血管疾病。此外，已意外地發現 本發明化合物亦具有改善葡萄糖容忍度之治療用途，以治 療及/或預防相關疾病如糖尿病。本發明化合物因此又可 展現比已知化合物更改良之要理性質。 除非另有說明，否則下列定義係用以說明及定義用以描 -10- 200409623
述本發明之各種名詞之意義及範圍。 本說明書中，’’低碳”意指含1至7個，較好1至4個碳原子。 ’’未共用電子對π代表未键結之電子對，尤其對例如胺中 』 之氮原子之未鍵結電子對。 π鹵素”代表氟、氯、溴及琪，以氟、破及溴較佳。 ”烷基π當單獨或與其他基組合使用時，代表含1至20個碳 原子，較好1至16個碳原子，更好1至10個碳原子之分支或 直鏈單價飽和脂族烴基。下述之低碳烷基為較佳之烷基。 | ’’低碳烷基”當單獨或與其他基組合使用時，代表含1至7 個碳原子，較好1至4個碳原子之分支或直鏈單價烷基。此 名詞又可例舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 第二丁基、第三丁基等。 ”環烷基’’代表3至10個碳原子，較好3至6個碳原子之單價 碳環基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 ”烷氧基”代表R’-O-基，其中R’為烷基。”低碳烷氧基”代 表R’-O-基，其中R’為低碳烷基。”硫烷氧基”代表R、S-基， | 其中R’為烷基。”硫-低碳烷氧基”代表R’-S-基，其中R’為低 碳燒基。 n烯基’’當單獨或與其他基組合使用時，代表含烯烴鍵及 高達20個碳原子，較好高達16個碳原子，更好高達10個碳 原子之直鏈或分支烴基。下述之低碳烯基為較佳之烯基。 ， ”低碳烯基”代表含烯烴鍵及高達7個，較好高達4個碳原子 _ 之直鏈或分支烴基，如2-丙烯基。 ”炔基Μ當單獨或與其他基組合使用時，代表含參鍵及高 -11 - 200409623 ⑺ 達20個碳原子’較好鬲達丨6個碳原子，更好高達個碳原 子之直鏈或分支烴基。下述之低炔烯基為較佳之炔基。，， 低碳炔基”代表含參鍵及高達7個，較好高達4個碳原子之 直鏈或分支烴基，如2-丙炔基。 ’’伸燒基”代表含1至20個碳原子，較好丨至16個碳原子， 更好高達1〇個碳原子之直鏈或分支二價飽和脂族烴基。下 述之低碳伸烷基為較佳之伸烷基。該"低碳伸烷基"代表含 1至7個碳原子，較好丨至6個或3至6個碳原子之直鏈或分I 二價飽和烷基。以直鏈伸烷基或低碳伸烷基較佳。 ”伸烯基”代表含缔烴鍵及高達2〇個碳原子，較好高達Η 個碳原子，更好高達10個碳原子之直鏈或分支二價烴基。 下述之低碳伸烯基為較佳之伸烯基。”低碳伸烯基"代表含 晞烴鍵及高達7個，較好高達5個碳原子之直鏈或分支二^ 烴基。以直鏈伸烯基或低碳伸缔基較佳。 ’’芳基"代表苯基m，較好為苯基，其可視情況經丄 至3個獨立選自低竣燒基、低碳块基、二氧代-低峨基 (形成例如苯并二氧雜環己基）、由素、羥基、cn、、 ΜΗ:、N(H，低碳烷基）、N(低碳烷基h、胺基羰基、羧基、 N〇2'低我氧基氧基 '低錢錢基、Μ 统基羰基氧基、低碳燒氧基幾基、笨基、苯氧基所成组群 之取代基取代。較佳之取代基為自素、％、⑶、低碟燒 基及/或低碳垸氧基。較佳取代基為氯及。 "雜芳基"代表可包括卜2或3個選自及/或硫之原 子之芳族5-或6-㈣，如，失喃基”比咬基…井基、❹ -12- 200409623 ⑻ S說明績頁, y 基、说π井基、4吩基、異4唆基、4也基、咪峻基或p比洛 基。雜芳基可具有前述與”芳基’’有關所述之取代基。較佳 雜芳基為視情況經甲基取代之嘧啶基。
η醫藥可接受性鹽π包含式（I)化合物與無機或有機酸如 鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、順丁 烯二酸、乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、甲烷磺酸 、對-甲苯磺酸等之鹽，其對活有機體不具毒性。較佳鹽 為反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及甲烷磺酸鹽。 詳言之，本發明有關式（I)之化合物：
其中 U 為0或未共用電子對， V 為單鍵、Ο、S、-CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-〇-或 -CeC-， W 為 C〇、COO、CONR1、CSO、CSNR1、S02或 S02NR1， m及n 彼此獨立為0至7及m+n為0至7，但若V為O或S，則m 不為0， A1 為氫、低碳烷基、羥基-低碳烷基或低碳烯基， A2 為環烷基、環烷基-低碳烷基、低碳烯基、低碳炔 基、雜芳基或視情況經R2取代之低碳烷基，或 -13- 200409623
(9) A1及A2彼此鍵結形成環及-Α^Α2-為低竣伸烷基或低竣伸 烯基，其視情況經R2取代，其中-Α^Α2-之一個-CH2-基可視情況經NR3、S或Ο置換，或-Α^Α2-為 •CH=N_CH=CH_其視情況經低碳烷基取代， A3及A4彼此獨立為氫或低碳烷基，或 A3及A4彼此與其所鍵結之碳原子一起鍵結形成環及 -A3-A4-為-(CH2)2_5-， A5、A6、A7及A8彼此獨立為氫或低碳烷基， A9 為氫、低竣燒基、低碳婦基或芳基-低碳燒基， A10 為低碳烷基、環烷基、芳基、芳基-低碳烷基、雜 芳基或雜芳基-低碳烷基， p 為0或1， R2 為羥基、羥基-低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基 羰基、n(r4，r5)、硫基-低碳烷氧基或鹵素， R1、R3、R4及R5彼此獨立為氫或低碳烷基， 及其醫藥可接受性鹽，但條件為式（I)化合物不為反式-莕 -1-磺酸甲基-(4-甲基胺基曱基環己基曱基）醯胺。 較佳為式（I)化合物及/或其醫藥可接受性鹽。其他較佳 具體例有關其中U為未共用電子對之式（I)化合物或其中U 為〇之式（I)化合物。 上述式（I)化合物中，V為單鍵、Ο、-CH2-、-CH=CH-、 -CH=CH-CH2-0·或-OC-為本發明較佳具體例。上述更佳化 合物為其中V為單鍵者。其他上述更佳化合物為其中V為 •CH2-者。其他更佳上述化合物為其中V為·CH=CH-者。其 200409623
(ίο) 他更佳上述化合物為其中V為-CeC-者。此外，上述定義之 式（I)化合物其中W為COO者為本發明較佳具體例。其中W 為so2之化合物亦佳。 本發明又較佳具體例中，m為0至4及η為0至1。其中m為0 及/或η為0之式（I)化合物亦佳。上述化合物中，（CH2)m、V 及（CH2)n碳原子總數為7或以下者亦佳。 本發明其他較佳化合物為其中A1代表氫、低碳烷基或羥 基-低碳烷基者，尤其其中A1為甲基、乙基或2-羥基乙基者 。本發明另一較佳具體例為其中A2代表視情況經R2取代之 低碳婦基、2 -甲基喊咬基或低碳:t完基，其中R2為經基，以 其中A2代表甲基或2-羥基乙基之化合物特佳。 式（I)化合物，其中A1及A2彼此鍵結形成環及-Α^Α2-為視 情況經R2取代之低碳伸烷基，其中-A1、2-之一個-CH2-基可 視情況經NR3或Ο置換，或-Α^Α2-為-CH=N-CH=CH-，其中R2 為羥基或羥基-低碳烷基，及R3為氫或低碳烷基者亦較佳 ，以其中-Α^Α2-為-(CH2)4-或-(CH2)5-之化合物特佳。 其中A1及A2彼此鍵結形成環之化合物中，該環較佳為4-、5 -或6 ·員環如σ底淀基或说洛症基。 本發明又較佳化合物為其中Α3及Α4代表氫之式（I)化合 物。上述定義之其他較佳化合物為其中Α5及Α6代表氫者。 上述定義之其他較佳化合物為其中Α7及Α8代表氫者。 其中Α9為低碳烷基之式（I)化合物亦為本發明之較佳具 體例，以其中Α9為甲基之該等化合物為特佳具體例。其他 較佳具體例為其中Α1()為芳基者，更佳為其中Α1()為視情況 200409623 (11) 經鹵素或CF3取代之苯基者。以其中A1G為4-氯苯基或4-三 氟甲基-苯基之上述定義式（I)化合物最佳。 通式（I)較佳化合物為選自下列所成之組群： 反式-N-{4-[5-(晞丙基甲基胺基）戊基]環己基甲基卜N-甲基 -4-三氟甲基-苯磺醯胺， 反式-N-{4-[5-(4-羥基哌啶-1-基）戊基]環己基甲基}-N-甲基 -4-三氣甲基苯績酿胺’ 反式-N-[4-(5-二甲胺基戊基）環己基曱基]-N-甲基-4-三氟甲 基本橫酿胺’ 反式_N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]戊基}環己基甲基） 甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-N-(4-{5-[雙-(2-羥基乙基）胺基]戊基}環己基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-{4-[5-(烯丙基甲基胺基）戊基]環己基曱基}甲基胺基 甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-[4-(5-二甲胺基戊基）環己基甲基]甲基胺基甲酸4-三 氟甲基苯基醋， 反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]戊基}環己基曱基）甲 基胺基曱酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-{4-[5-(4-羥基哌啶-1-基）戊基]環己基甲基}甲基胺基 甲酸4-三氟曱基苯基酯， 反式-(4-{5-[雙-(2-羥基乙基）胺基]戊基}環己基甲基）甲基 胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-N-曱基-N-[4-(5-哌啶-1-基戊基）環己基甲基]-4-三氟甲 200409623
(12) 基苯續SS胺’ 反式-N-甲基-N-[4-(5-吡咯啶-1-基戊基）環己基甲基]-4-三氟 甲基苯磺醯胺， 反式-N-(4-{4-[乙基-(2_羥基乙基）胺基]丁基}環己基甲基） -N·甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-Ν·[4-(4-二甲胺基丁基）環己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲 基苯續醯胺， 反式-Ν-[4-(4-二乙胺基丁基）環己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲 基苯橫酿胺’ 反式-Ν-{4-[4-(烯丙基甲基胺基）丁基]環己基曱基卜Ν-甲基 -4 -二氣甲基苯續酿胺’ * 反式-N-(4-{4-[雙-(2-羥基乙基）胺基]丁基}環己基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-N-{4-[4-(烯丙基甲基胺基）丁基]環己基甲基}甲基胺 基甲酸4-氯苯基酯， 反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基丁基）環己基甲基]胺基甲酸4-氯 冬基S旨’ 反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丁基}環己基甲基）甲 基胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式-N-(4-二甲胺基甲基環己基曱基）-N-甲基-4-三氟甲基 苯磺醯胺， 反式-Ν-{4·[(烯丙基甲基胺基）甲基]環己基甲基}-N-甲基-4- 三氟甲基苯磺醯胺， 反式-N-(4-{[乙基-(2-羥基乙基）胺基]甲基}環己基甲基）-N- 200409623
(13) 甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式_N-(4-二乙胺基甲基環己基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基 苯續酿胺， 反式_N_(4-{[雙-(2-羥基乙基）胺基]甲基}環己基甲基）-N-甲 基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-(4-二甲胺基甲基環己基曱基）甲基胺基甲酸4-氯苯基 酯， 反式-{4-[(烯丙基甲基胺基）甲基]環己基甲基}甲基胺基甲 酸4-氯苯基醋， 反式-(4-二乙胺基甲基環己基甲基）甲基胺基甲酸4-氯苯基 酯， 反式-(4-{[乙基-(2-羥基乙基）胺基]甲基}環己基甲基）曱基 胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式-(4-{[雙-(2-羥基乙基）胺基]甲基}環己基甲基）甲基胺 甲酸4-氯苯基酯， 反式_N-(4-乙胺基甲基環己基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基苯 磺醯胺， 反式-N-甲基-N-(4-哌啶-1-基甲基環己基甲基）-4-三氟甲基 苯績酿胺， 反式-N-(4-吖丁啶-1-基曱基環己基甲基）-N-甲基-4-三氟曱 基苯績酿胺， 反式-N-甲基-N-(4-吡咯啶-1-基甲基環己基甲基）-4-三氟甲 基苯績醢胺， 反式-甲基-(4-哌啶-1-基甲基環己基曱基）胺基甲酸4-氯苯 200409623
(14) 基酷， 反式-甲基-(4-吡咯啶-1-基甲基環己基甲基）胺基曱酸4-氯 苯基酯， 反式-Ν-{4-[3-(烯丙基甲基胺基）丙基]環己基甲基}-Ν-甲基 -4-二氣甲基苯橫酿胺’ 反式-Ν-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丙基}環己基甲基） 甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-Ν-[4-(3-晞丙基胺基丙基）環己基甲基]甲基-4-三氟 甲基苯磺醯胺， 反式-Ν-[4-(3-甲基胺基丙基）環己基甲基]-4-三氟甲基苯磺 醯胺， 反式-Ν-{4-[3-(晞丙基甲基胺基）丙基]環己基甲基}甲基胺 基甲酸4-氯苯基酯， 反式-Ν-[4-(3-哌啶-1-基丙基）環己基甲基]胺基甲酸4-氯苯 基醋， 反式-Ν-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丙基}環己基甲基）曱 基胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式-Ν-(4-{3-[雙-(2-羥基乙基）胺基]丙基}環己基甲基）曱基 胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式-Ν-{4-[2-(烯丙基曱基胺基）乙基]環己基甲基}曱基胺 基甲酸4-氯苯基酯， 反式-Ν-[4-(2-哌啶-1-基乙基）環己基曱基]胺基甲酸4-氯苯 基酯， 反式-Ν-甲基-Ν-[4-(2-哌啶-1-基乙基）環己基甲基]-4-三氟甲 200409623
(15) 基苯績S篮胺， 反式-N-(4-{2-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]乙基}環己基甲基） -N·甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-N-(4-{2-[雙-(2-羥基乙基）胺基]乙基}環己基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式_N-(4-{2-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]乙基}環己基甲基）甲 基胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式-N-{4-[2-(烯丙基甲基胺基）乙基]環己基甲基}-N-甲基 -4 -二氣甲基苯績酸胺’ 反式-(RS，RS)-N-(4-{2-[雙-(2-羥基丙基）胺基]乙基}環己基甲 基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-(2-{4-[3-(烯丙基甲基胺基）丙基]環己基}乙基）甲基胺 基甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-[2-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丙基}環己基）乙基] 甲基胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-甲基-{2-[4-(3-啉-4-基丙基）環己基]乙基}胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基丙基）環己基]乙基}胺基甲酸 4-三氟曱基苯基酯， 反式-{2-[4-(3-二甲胺基丙基）環己基]乙基}曱基胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-{2-[4-(3-二乙胺基丙基）環己基]乙基}曱基胺基甲酸4-三氟甲基苯基醋， 反式甲基-(2-{4-[3-(甲基丙基胺基）丙基]環己基}乙基）胺 -20- 200409623
(16) 基甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-[2-(4-{3-[雙-(2-羥基乙基）胺基]丙基}環己基）乙基]甲 基胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-甲基-(2-{4-[3-(4-甲基哌畊-1-基）丙基]環己基}乙基）胺 基曱酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-N-(2-{4-[(烯丙基甲基胺基）甲基]環己基}乙基）-N-甲 基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-(2-{4-[(晞丙基甲基胺基）曱基]環己基}乙基）甲基胺 基甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-[2-(4-二甲胺基甲基環己基）乙基]甲基胺基甲酸4-三 氟甲基苯基酯， 反式-[2-(4-{[乙基-(2-羥基乙基）胺基]甲基}環己基）乙基]甲 基胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-甲基-{2-[4-(4-曱基哌畊-1-基甲基）環己基]乙基}胺基 甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-(2·{4-[(2-羥基乙基胺基）甲基]環己基}乙基）甲基胺基 甲酸4-三氟曱基苯基酯， 反式-(2-{4-[(2-羥基-1，1-二甲基乙胺基）甲基]環己基}乙基） 甲基胺基曱酸4-三氟曱基苯基酯， 反式-[2-(4-烯丙基胺基甲基環己基）乙基]甲基胺基曱酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-甲基-[2-(4-甲胺基甲基環己基）乙基]胺基甲酸4-三氟 曱基苯基酯， 反式-N-[2-(4-二甲胺基曱基環己基）乙基]-N-曱基-4-三氟甲 200409623
(Π) 基苯橫酿胺》 反式-N-[2-(4-{[乙基-(2-羥基乙基）胺基]甲基}環己基）乙基] -N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-N-甲基-N-{2-[4-(4-甲基哌畊-1-基甲基）環己基]乙基} -4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-N-(2-{4-[(2-羥基乙胺基）甲基]環己基}乙基）-N-甲基-4- 三氟甲基苯磺醯胺， 反式-N-甲基-N-[2-(4-甲胺基甲基環己基）乙基]-4-三氟甲基 苯續臨胺， 反式-N-(2-{4-[(2-羥基-1,1-二甲基乙胺基）甲基]環己基}乙 基）甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-N-[2-(4-烯丙基胺基甲基環己基）乙基]-N-甲基-4-三氟 甲基苯磺醯胺， 反式-N-甲基-N-[2-(4-哌啶-1-基曱基環己基）乙基]-4-三氟甲 基苯績酿胺， 反式-甲基-[2-(4-哌啶-1-基甲基環己基）乙基]胺基甲酸心三 氟甲基苯基醋， 反式-甲基-[2-(4-哌啶-1-基甲基環己基）乙基]胺基甲酸4-氯 尽基S旨’ 反式-[2-(4-{[乙基-(2-羥基乙基）胺基]甲基}環己基）乙基]甲 基胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式-[2-(4-乙胺基甲基環己基）乙基]甲基胺基曱酸4-氯苯 基酯， 反式-[2-(4-二甲胺基甲基環己基）乙基]甲基胺基甲酸4-氯 -22- 200409623 (18) 苯基酉旨， 反式-(2-{4-[(晞丙基甲胺基）甲基]環己基}乙基）甲基胺基 甲酸4-氯苯基酯， 反式-甲基-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基環己基）乙基]胺基甲酸4-氯苯基醋， 反式-甲基-[2-(4-甲胺基甲基環己基）乙基]胺基甲酸4-氯苯 基酯， 反式-4-氯-N-甲基-N-[2-(4-哌啶-1-基甲基環己基）乙基]苯磺 醯胺， 反式-4-氯-N-[2-(4-二曱胺基甲基環己基）乙基]-N-甲基苯磺 醯胺， 反式-4-氯-N-甲基-N-[2-(4^比咯啶-1-基甲基環己基）乙基]苯 磺醯胺， 反式-(2-{4-[(烯丙基甲胺基）甲基]環己基}乙基）-4-氯甲 基苯績酿胺， 反式-4-氯甲基-N-[2-(4-甲胺基甲基環己基）乙基]苯磺醯 胺， 反式-4·氯-N-[2-(4-{[乙基-(2-羥基乙基）胺基]甲基}環己基） 乙基]-N-甲基苯磺醯胺， 反式-4-氯-N-[2-(4-乙胺基甲基環己基）乙基]甲基苯磺醯 胺， 反式-(2-{4-[(6-羥基己胺基）甲基]環己基}乙基）曱基胺基曱 酸4-氯苯基酯， 反式-(2-{4-[(5-羥基戊胺基）甲基]環己基}乙基）甲基胺基曱 200409623 (19) 酸4-氯苯基酯， 反式-4-氯-N-(2-{4-[(5-羥基戊胺基）甲基]環己基}乙基）-N-甲 基苯續臨胺’ 反式-4-氯-N-(2-{4-[(6-羥基己胺基）甲基]環己基}乙基）-N-甲 基苯績酸胺， 反式-[2-(4-{[乙基-(2-羥基乙基）胺基]甲基}環己基）乙基]甲 基胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-N-{4-[4-(晞丙基甲胺基）丁氧基]環己基甲基卜4-氯-N-甲基表續酿胺^ 順式-N-{4-[4-(烯丙基甲胺基）丁氧基]環己基甲基卜4-氯-N-甲基苯績酿胺， 反式-{4-[4-(烯丙基甲胺基）丁氧基]環己基甲基}甲基胺基 甲酸4-氯苯基酯， 反式_N-{4-[4-(烯丙基甲胺基）丁氧基]環己基曱基}-N-甲基 -4-三氣甲基苯橫酿胺’ 反式-N-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丁氧基}環己基甲基） 甲基-4-三氟曱基苯磺醯胺， 反式-甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基）環己基]乙基}胺 基甲酸4-氯苯基酯， 反式甲基-N-[4-(3-哌啶-1-基-(E，L)-丙晞基）環己基甲基] -4-三氟曱基苯磺醯胺， 反式·Ν-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]-(E，L)-丙烯基}環己 基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-N-(2-{4-[3-(晞丙基曱基胺基HE)-丙烯基]環己基}乙 200409623
(20) 基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-N-{2-[4-(3-二甲胺基-(E)-丙烯基）環己基]乙基卜N-甲 基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-N-甲基-N-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙晞基）環己基]乙基} -4-三氣甲基苯績S盈胺’ 反式-Ν-{2·[4-(3 -乙胺基-(E)-丙烯基）環己基]乙基卜N-甲基 -4-二氣甲基苯績S蠢胺’ 反式-(2-{4-[3-(晞丙基甲胺基HE)-丙烯基]環己基}乙基）甲 基胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式-{2-[4-(3-二甲胺基-(E)-丙晞基）環己基]乙基}甲基胺基 甲酸4-氯苯基酯， 反式-{2-[4-(3-乙胺基-(E)-丙烯基）環己基]乙基}甲基胺基甲 酸4-氯苯基醋， 反式-甲基-{2-[4-(3-吡咯啶-1-基-(E)-丙烯基）環己基]乙基} 胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式-N-甲基-N-[4-(4-哌啶-1-基-(E)-丁 -2-烯基氧基甲基）環 己基甲基]-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-N-甲基-N-[4-(4-吡咯啶-1-基-(E)-丁 -2-烯基氧基甲基） 環己基甲基]-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式_N-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]-(Ε)-丁 -2-烯基氧基 甲基}環己基甲基）-Ν-曱基-4-三氟曱基苯磺醯胺， 反式-Ν-{4-[4-(烯丙基甲胺基）-(Ε)-丁 -2-烯基氧基甲基]環己 基甲基丨-N -甲基-4 -三氣甲基苯續酿胺’ 反式-Ν-(4-{4-[雙-(2-羥基乙基）胺基]-(Ε)-丁 -2-烯基氧基曱 200409623 (21) 基}環己基甲基：)-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式甲基-Ν-[4-(4-甲胺基-(E)-丁 -2-烯基氧基甲基）環己 基甲基]-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-Ν_(4-{4-[(2-羥基乙基）甲基胺基]-(Ε)-丁 -2-晞基氧基甲 基}環己基甲基）-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-Ν-甲基-Ν-[4-(4-啉-4-基-(E)-丁 -2-晞基氧基甲基）環己 基甲基]-4-三氣甲基苯績酿胺’ 反式-Ν-甲基-Ν-[4-(4-哌畊-1-基-(E)-丁 -2-烯基氧基甲基）環 己基甲基]-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-Ν-甲基-Ν-[4-(4-哌啶-1-基丁氧基甲基）環己基甲基]-4- 三氟甲基苯磺醯胺， 反式·Ν-(4-{4-[(2-羥基乙基）甲基胺基]丁氧基甲基}環己基 甲基）·Ν-曱基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-Ν-甲基-Ν-[4-(4-吡咯啶-1-基丁氧基甲基）環己基甲基] -4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式_Ν-{4-[4-(烯丙基甲基胺基）丁氧基甲基]環己基甲基} 甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-Ν-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丁氧基甲基}環己基 甲基）-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-Ν-[4-(4-二甲胺基丁氧基甲基）環己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-Ν-(4-{4-[雙-(2-羥基乙基）胺基]丁氧基甲基}環己基甲 基）-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-N-{4-[4-((S)-2-羥基甲基说咯啶-1-基）丁氧基甲基]環 -26- 200409623 (22) w'ew .--rra«r 卞-«〇*-crs'fm^m 己基甲基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-甲基-[4-(4-吡咯啶-1-基丁氧基甲基）環己基甲基]胺基 甲酸4-氯苯基酯， 反式-甲基-[4-(4-哌啶-1-基丁氧基甲基）環己基甲基]胺基甲 酸4-氯苯基i旨， 反式-(4-{4-[(2-羥基乙基）甲基胺基]丁氧基甲基}環己基甲 基）甲基胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式_N_(4-{4-[雙-(2-羥基乙基）胺基]丁氧基甲基}環己基甲 基）甲基胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式-[4-(4-二甲胺基丁氧基甲基）環己基甲基]甲基胺基甲 酸4-氯苯基醋， 反式-(4-{4·[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丁氧基甲基}環己基甲 基）甲基胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式-甲基-{2-[4-(2-哌啶-1-基乙基）環己基]乙基}胺基甲酸 4-氯苯基酯， 反式-4-氯-N-甲基-N-{2-[4-(2-哌啶-1-基乙基）環己基]乙基} 苯績醯胺， 反式-(2-{4-[2-(烯丙基甲基胺基）乙基]環己基}乙基）曱基胺 基甲酸4-氯苯基酯， 反式-{2-[4-(2-二甲胺基乙基）環己基]乙基}甲基胺基甲酸4-氯苯基S旨， 反式-{2-[4-(2-乙胺基乙基）環己基]乙基}甲基胺基甲酸4-氯 +基酉旨， 反式-[2-(4-{2-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]乙基}環己基）乙基] 200409623 (23) 甲基胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式-甲基-{2-[4-(2-甲基胺基乙基）環己基]乙基}胺基甲酸 4-氯苯基醋， 反式-(2-{4-[2-(6-羥基己基胺基）乙基]環己基}乙基）甲基胺 基甲酸4-氯苯基酯， 反式-(2-{4-[2-(5-羥基戊基胺基）乙基]環己基}乙基）甲基胺 基甲酸4-氯苯基酯， 反式-4-氯-N-{2-[4-(2-二甲胺基乙基）環己基]乙基卜N-甲基 苯績醯胺， 反式-N-(2-{4-[2-(烯丙基甲基胺基）乙基]環己基}乙基）-4-氯 -N-甲基苯磺醯胺， 反式-4-氯-N-甲基-N-{2-[4-(2-甲胺基乙基）環己基]乙基}苯 磺醯胺， 反式-4-氯-N-{2-[4-(2-乙胺基乙基）環己基]乙基卜N-甲基苯 績酿胺， 反式-4-氯-N-[2-(4-{2-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]乙基}環己基） 乙基]甲基苯磺醯胺， 反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基丙-1-炔基）環己基甲基]胺基甲酸 4-氯苯基醋， 反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丙-1-炔基}環己基甲基） 甲基胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式甲基-N-[4-(3-哌啶-1-基丙-1-炔基）環己基甲基]-4-三 氟甲基苯績酿胺》 反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丙-1-炔基}環己基甲 -28- 200409623 (24) 基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基丙-1-炔基）環己基甲基]胺基甲酸 4-三氟甲基苯基酯， 反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丙-1-炔基}環己基曱基） 甲基胺基酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-{2-[4-(3-咪唑-1-基丙基）環己基]乙基}甲基胺基甲酸4- 氯苯基醋， 反式-N-[2-(4-咪唑-1-基甲基環己基）乙基]-N-甲基-4-三氟甲 基苯橫si胺， 反式-N-(4-咪唑-1-基甲基環己基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基 苯績醢胺， 反式-N-[4-(3-咪唑-1·基-(E,L)-丙烯基）環己基甲基]-N-甲基 -4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-N-[4-(2-咪唑-1-基乙基）環己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲 基苯橫sS胺， 反式-N-[4-(4-咪唑-1-基-(E)-丁 -2-烯基氧基曱基）環己基甲 基]_N-甲基-4-三氟曱基苯磺醯胺， 反式-N-甲基-N-(4-{4-[甲基-(2-甲基嘧啶-4-基）胺基HE)-丁 -2-烯基氧基曱基}環己基甲基）-4-三氟甲基苯磺醯胺， 消旋-反式-乙基（2-羥基乙基）（{4-[2-(曱基{[4-(三氟曱基）苯 氧基]羰基}胺基）乙基]環己基}甲基）銨酸鹽（ammoniumolate)， 反式·甲基-{4-[3-(甲基丙醯胺基）丙-1-炔基]環己基甲基}胺 基甲酸4-氟苯基酯， 反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丙-1-炔基}環己基甲基） 200409623 (25) 甲基胺基甲酸4-氟苯基酯，及 反式-[4-(3-二甲胺基丙-1-炔基）環己基甲基]曱基胺基甲酸 4 -鼠苯基醋’ 及其醫藥可接受性鹽。 通式（I)之特佳化合物為選自下列之組群： 反式-甲基-[4-(2-哌啶-1-基乙基）環己基甲基]胺基甲酸4-氯 苯基酯， 反式-N-甲基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙基）環己基甲基]-4-三氟甲 基苯績酿胺， 反式-N-(4-{2-[雙-(2-羥基乙基）胺基]乙基}環己基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 反式-[2-(4-二甲胺基甲基環己基）乙基]甲基胺基甲酸4-三 氟甲基苯基酯， 反式-[2-(4-{[乙基-(2-羥基乙基）胺基]曱基}環己基）乙基]曱 基胺基曱酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-甲基-[2-(4-哌啶-1-基甲基環己基）乙基]胺基甲酸4-三 氟甲基苯基酯， 反式-甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基）環己基]乙基}胺 基甲酸4-氯苯基酯， 反式-甲基-{2-[4-(3-吡咯啶-1-基-(E)-丙烯基）環己基]乙基} 胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式-N-(4-{5-[雙-(2-羥基乙基）胺基]戊基}環己基甲基）甲基 胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丙-1-炔基}環己基甲基） -30- 200409623
甲基胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯，及 反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丙基}環己基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 及其醫藥可接受性鹽。 式（I)化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可展現光 學純的對映異構物或消旋物。本發明包含所有該等狀態。 以反式-異構物之式（I)化合物（相對於環己基環）較佳。 需了解本發明之式（I)化合物可在官能基衍生化而獲得 在體内可轉化回原化合物之衍生物。 本發明亦有關製造上述式（I)化合物之方法，該方法包括： a)使式（II)化合物： A I ,Ν、
與化合物反應，其中V為Ο或S， Μ為甲苯磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲烷磺酸根、C卜Br 或 I ,及 U、八1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、W 、m、n及p如前述定義，或其中HV為甲烷磺酸根、甲苯磺 酸根、三氟甲烷磺酸根、Cl、Br或I，及Μ為OH或SH， 或b)使式（III)化合物：
200409623
(27) 與化合物NHAiA2反應，其中Μ為甲烷磺酸根、甲苯磺酸根 、三氟甲烷磺酸根、Cl、Br或I，及A1、A2、A3、A4、Α5、 A6、A7、A8、A9、A1。、V、W、m、η及 ρ如前述定義， ·- 及視情況使前述定義之式（I)化合物轉化成醫藥可接受性 、 鹽， 及視情況使其中U為未共用電子對之前述定義之式（I)化 合物轉化成其中U為0之對應化合物。 式（II)化合物與化合物（人1，八2，11)1^-€(八3，八4)-((：112)111-^1之反 應可藉本技藝已知及反應圖8所述之程序，在例如Ν，Ν-二 ® 甲基甲醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺或硝基甲烷之溶劑中，在 鹼如氫化鈉或2,6-二-第三丁基吡啶存在下，於例如0°C至80 °C之溫度範圍内進行。式（III)化合物與化合物NHAiA2之反 應可在本技藝已知及實例所述之程序，較好在例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二曱基乙醯胺或甲醇之溶劑中，於室 溫至80°C之溫度範圍内進行。前述定義之化合物可藉本技 藝已知程序轉化成醫藥可接受性鹽，藉對應之酸在例如乙 醇、甲醇或二氯曱烷之溶劑中，在例如-20°C至+40°C之溫 修 度範圍内處理。其中U為未共用電子對之前述定義之化合 物可藉本技藝已知程序，藉與過氧化氫尿素加成物及酞酸 酐之混合物在二氯甲烷中及在室溫反應而轉化成其中U 為Ο之對應化合物。 . 本發明又有關依據前述方法製備之前述定義之式（I)化 ' 合物。 _ 如前所述，本發明式（I)化合物可用以治療及/或預防與 OSC有關之疾病，如高膽固醇血症、高脂質血症、動脈硬 -32- 200409623 (28) 化、血管疾病、黴菌病、寄生蟲感染及膽結石及/或治療 及/或預防受損之葡萄糖容忍度、糖尿病、腫瘤及/或預防 過度增殖障礙，較好用以治療及/或預防高膽固醇血症及/ 或高脂質血症。過度增殖皮膚及血管疾病特別被視為過度 . 增殖障礙。 本發明因此又有關一種包括前述定義化合物及醫藥可 接受性載體及/或佐劑之醫藥組合物。 再者，本發明有關前述定義之化合物作為治療活性物質 用途，尤其為治療及/或預防與OSC有關疾·病之治療活性物 ® 質，該疾病如高膽固醇血症、高脂質血症、動脈硬化、血 管疾病、黴菌病、寄生蟲感染、膽結石、腫瘤及/或過·度增 殖障礙，及/或治療及/或預防受損之葡萄糖容忍度及糖尿. 病，較好治療及/或預防高膽固醇血症及/或高脂質血症。 另一具體例中，本發明有關一種治療治療及/或預防與 OSC有關疾病之方法，該疾病如高膽固醇血症、高脂質血 症、動脈硬化、血管疾病、黴菌病、寄生蟲感染、膽結石 、腫瘤及/或過度增殖障礙，及/或治療及/或預防受損之葡 籲 萄糖容忍度及糖尿病，較好治療及/或預防高膽固醇血症 及/或高脂質血症，該方法包括對人類或動物投予上述定 義之化合物。 本發明又有關前述定義之化合物用以治療及/或預防與 OSC有關疾病之用途，該疾病如高膽固醇血症、高脂質血 ’ 症、動脈硬化、血管疾病、黴菌病、寄生蟲感染、膽結石 -、腫瘤及/或過度增殖障礙，及/或治療及/或預防受損之葡 ' 萄糖容忍度及糖尿病，較好治療及/或預防高膽固醇血症 -33 - 200409623 (29)
aiiB 及/或高脂質血症。 此外，本發明有關前述定義之化合物用以製備供治療及 /或預防與OSC有關疾病之醫藥製劑用途，該疾病如高膽固 醇血症、高脂質血症、動脈硬化、血管疾病、黴菌病、寄 生蟲感染、膽結石、腫瘤及/或過度增殖障礙，及/或治療 及/或預防受損之葡萄糖容忍度及糖尿病，較好治療及/或 預防高膽固醇血症及/或高脂質血症。此醫藥包括前述定 義之化合物。 式（I)化合物可藉下述方法、藉實例所述方法或類似方法 製造。個別反應步驟之適當反應條件為本技藝者所悉知。 起始物可藉商業獲得或可藉類似下述方法或實例所述方 法或類似方法製造。 反應圖1
-34- 200409623
反式-(4-甲基胺甲基環己基）甲醇（含A5,A6=H ; A9=Me之反式 -7)可自反式-(4-羥基甲基環己基甲基）胺基甲酸第三丁酯 藉以氫化鋰鋁在四氫呋喃中於室溫及四氫呋喃回流溫度 間（步驟g)處理而獲得[U.S. (2000) US 6,022,969 A]。以二碳酸 二-第三丁酯在甲醇/三乙胺中在-10°C及室溫處理而導入 第三丁氧羰基保護官能基獲得化合物8(A5，A6= Η ; A9 = Me) (步驟h)。具可變烷基A5、A6及A9之化合物可自環己烷-1，4-二羧酸單烷酯，尤其單異丙酯製備，係先使1中之酸基團 轉化成對應醯氯及以銅酸二烷酯在例如醚或四氫呋喃溶 劑中，較好在-78°C處理而導入第一烷基A5 (步驟a)。酮2 以甲酸铵及氰基棚氫化納在例如甲醇或乙醇之溶劑中，較 好在室溫進行還原性胺化，獲得A6等於Η之胺4 (步驟b)。 若酮2與烷基鋰試劑在四氯化鈦存在下，在醚中處理（如四 面體42(1 1)，2931-2935 (1986)所述），則形成三級醇3 (步驟c) 。該三級醇3接著與疊氮三曱基矽烷在三氟化硼乙醚化物 存在下，在例如苯之溶劑中反應，形成叠氮化物（如四面 體通訊28(51)，65 13-6516 (1987)所述）；該疊氮化物隨後以氫 氣及例如鈀觸媒在例如甲醇、乙醇或四氫呋喃之溶劑中氫 化成一級胺4 (步驟d)。在化合物4之一級胺基基團導入第 三丁氧羰基保護官能基接著獲得化合物5 (步驟e)。化合物 可在一級第三丁氧羰基保護之胺基官能基在鹼如氫化鈉 存在下在如N，N-二甲基甲醯胺或乙腈中，以烷基鹵在室溫 及80°C間之溫度予以N-烷化，而導入取代基A9 ;酯官能基 以例如氫化鋰鋁在例如四氫呋喃溶劑中在-50°C及室溫間 200409623
(31) 之溫度還原，獲得化合物8 (步騾f)。化合物8隨後使用例 如史旺（Swern)條件氧化成對應醛9 :草醯氯/二甲基亞颯/ 三乙胺於二氯甲烷中，-78°C至室溫（步驟i)。 反應圖2
A9 〇J ^ r -N〇 〇 -N /(CAW), CA5a6
(CAW), ca5a6 [4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）環己基]甲醇化合物1 之製備，係自對應雙-羥基甲基環己烷衍生物以一當量正 -36- 200409623
(32) 丁基鋰在四氫呋喃中在-78°C處理接著以一當量第三丁基 二甲基氯矽烷在-65°C至室溫處理。[4-(第三丁基二甲基矽 烷基氧基甲基）環己基]甲醇化合物1(甲烷磺醯氯在二氯甲 ^ 烷及三乙胺中在0-10°C )獲得對應甲烷磺酸鹽，其以氰化鈉 ： 在N，N-二甲基甲醯胺中，在80°C處理，獲得其中A5，A6等 於氫之氰基化合物2 (步驟a)。氰基化合物2例如藉鈀觸媒 於酸性甲醇中氫化而直接還原，獲得其中A5、A6、A7及A8 等於氫且無第三丁基二甲基矽烷基保護官能基之一級胺5 φ (步驟b)。或者，可藉以驗如第三丁醇钾或氫化制在溶劑 如四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷中處理接著添加一或依序 兩種不同烷基鹵而將烷基A5及/或A6導入氰基化合物2中， 該反應較好在0°C及80°C間之溫度進行。單及/或二烷基氰 基化合物可如前述導入化合物5 (步驟b)。或者，氰基化合 物2可與烷基格林納試劑在溶劑如醚或四氫吱喃中在0°C 及溶劑回流溫度間反應，形成對應烷基酮3 (步驟c)。酮3 以甲酸銨及氰基硼氫化納在如甲醇或乙醇之溶劑中，較好 φ 在室溫進行還原性胺化，接著以氫氟酸水溶液在水/乙腈 混合物中在室溫移除第三丁基二甲基矽烷基保護官能機 而獲得其中A8等於Η之胺5 (步驟e)。酮3以第二個烷基格林 納試劑在類似剛述及之條件下處理，獲得三級醇4 (步驟d) 。三級醇4接著與疊氮三甲基矽烷在三氟化硼乙醚化物存 " 在下在如苯之溶劑中反應，形成對應疊氮化物，如四面體 _ 通訊28(51)，6513-6516 (1987)所述，及疊氮化物在氫氣及如 鈀觸媒中在如甲醇、乙醇或四氫呋喃之溶劑中氫化，形成 -37- 200409623 (33) 無第三丁基二曱基矽烷基保護官能基之一級胺5，該官能 基在疊氮化物形成條件下去除（步騾f)。胺基-醇5先以二碳 酸二-第三丁酯及吡啶在二氯甲烷中處理獲得二保護之化 合物6 (步驟g)。化合物6可以烷基齒在鹼例如氫化納存在 下，在溶劑如N，N-二甲基甲醯胺或乙腈中，在室溫及80°C 間之溫度，在該主要之第三丁氧羰基保護之胺基官能基予 以N-烷化，而導入取代基A9，及藉乙酸鹽官能基進行鹼性 斷裂後，獲得一級羥基化合物7 (步驟h)。該一級羥基化合 物7隨後使用如史旺條件氧化成對應醛8 :草醯氯/二甲基 亞颯/三乙胺於二氯甲烷中，-78°C至室溫（步騾i)。
•38- 200409623 (34) 反應圖3 發讎明顧
醛1與各種内鑌（ylids)化合物經歷威提（Wittig)反應。因此， -39- 200409623
(35) 以（芊氧基烷基或齒烷基）三苯基銹鹽如4-(溴丁基）三苯銹 溴或（3-苄氧基丙基）三苯銹溴處理，較好以細研磨之碳酸 鉀作為鹼，在溶劑如2-甲基-2-丁醇或第三戊醇中，在室溫 / 及溶劑回流溫度間之溫度處理，獲得[4-(5-溴-(E，L)-戊-1- : 烯基）環己基烷基]烷基胺基甲酸第三丁酯2或[4-(4-苄氧基 -(E，L)-丁 -1-晞基）環己基烷基]烷基胺基甲酸第三丁酯5 (步 驟a)。視情況地，存在之雙鍵可藉氫化而還原，獲得化合 物3及6 (步驟b及e)。若芊氧基官能基已存在於銹鹽及對應 φ 烯烴中，則芊基予以氫化移除而同時還原雙鍵（步騾e)。 乙酸移除第三丁氧羰基保護官能基後（步驟c及f)，對應之 胺化合物4及7藉下述程序轉化成帶有NA9WA1G基之化合物 8及9 (步驟d及g) ·· a) NA9WA1Q=磺醯胺或胺基甲酸酯：較好在二異丙基乙基胺 、碳酸鉀、四氫呋喃及水存在下，在-10°C及室溫以芳基- 磺醯氯或乙芳基氯甲酸酯處理。 b) NA9WA1Q=硫代胺基甲酸酯:此胺與A1G〇CSC1在溶劑如二 φ 吟烷、二氯甲烷或四氫呋喃中，在鹼如二異丙基乙基胺或 碳酸钾水溶液中反應。 c) NA9WA1Q =尿素:胺與異氰酸酯在二呤烷中在室溫反應。 d) ΝΑ9\νΑί()=硫代尿素：此胺與硫代異氰酸酯在二今烷中於 室溫反應。 * e) NA9WA1Q=醯胺：此胺與 AlGCOCl/ Huenigs 鹼在 CH2C12、 ， A10CO〇H/ EDCI/DMAP中反應（經由形成不對稱酸酐，及隨後 · 在-10°C至室溫加入起始胺）或予A1GCOOH/EDCI/DMAP或 -40- 200409623
(36) A10COOH/Huenigs 驗或 NMM/ EDCI/HOBT 於 DMF、二喝烷或 CH2C12在室溫反應。 f) N49IA1Q=磺酿胺該胺與胺磺醯氯在二吟烷中在過量三 ， 乙胺存在下反應。胺磺醯胺可自ai〇NH2及氯磺酸在cH2Cl2 ; 中在o°c至室溫製備，接著與PCl5在甲苯中於75它反應。或 者’胺橫醯氯可於乙腈中予ai〇NH2及硫醯氯在至65t中 合成。 含每基官能基之化合物9藉甲烷磺醯氯在二氯甲烷及三 _ 乙胺在0-10°C中處理轉化成對應甲烷磺酸鹽（步驟h)。 鹵化物8及甲烷磺酸鹽1〇與胺之胺化較好在N，N-二甲基乙SI胺或Ν，Ν·二甲基甲醯胺中，在室溫及8〇°C間之 溫度進行’或在甲醇及視情況在1，8二氮雜雙環[5.4 〇]十一 碳-7-晞中在室溫至回流中反應及產生最終胺化合物n (q=l或2)(步驟i)。胺u可視情況使用過氧化氫尿素加成物 及S太酸奸在二氯曱烷中在室溫轉化成鹽或N_氧化物。當 AiA2N (U不存在）代表咪唑-u基時，則鹵化物8及甲烷磺酸 籲 鹽1〇之轉化反應係以咪唑、氫化鈉於溶劑如N，N-二甲基甲 酿胺中，較好在〇°C及室溫間之溫度進行。若α^Η，雜芳 叙基團A1可藉以鹵基雜芳族在Huenig’s驗存在下，在N，N-二甲基甲醯胺中在室溫及100°c間之溫度處理而導入化合 物 11 (Ger· Offen. (1990)，DE3905364 A1)。或者，可應用 一 Buchwald條件例如pd(0Ac)2、2-(二環己基膦醯基）聯苯、 . NaOtBu於甲表中之條件（j〇hn ρ· Wolfe，Hiroshi Tomori，Joseph Ρ· Sadigi，Jingjun Yin，及 Stepheil l. Buchwald，有機化學期刊 -41 - 200409623 (37) 餐雕日機系;: 65(4)， 1158-1174, 2000) 〇 反應圖4
A9 0! r (CAV〔N 0 CA3A6 今9 (CA7A8)? N、VV-A10 /(:----/p ca5a5 ca5a5
OH a3 i - N、 CA'A3)一 N、w 一， ,(CA-A-), W-A·' (CaV)； ca5a5 、〇ϋ A' X.： OH 1 2
¥ 今9
一級醇1以氯化氫在二呤烷及室溫中處理而移除第三丁氧 羰基保護官能基；因此形成之該一級或二級胺接著如反應 圖3 (步驟a)所述轉化成NA9WA1G之基。接著如上述（步驟b) 進行一級醇2轉化成對應甲烷磺酸酯3之反應。接著如反應 圖3 (步驟c)所述般進行甲烷磺酸酯3轉化成最終化合物4 -42 - 200409623 (38) 之反應。 醛5與（三苯基亞磷％)乙酸酯在二氯甲烷或甲苯中，在室 溫及11 0°C之溫度反應，形成對應之不飽和酯化合物6 (步 驟d)。不飽和酯化合物6中之雙鍵可使用鈀觸媒在溶劑如 甲醇或乙醇中，較好在室溫氫化（步驟e)。隨後，酯官能 基可使用氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁在四氫呋喃或1，2-二 甲氧基乙烷中，在-78°C及溶劑回流間之溫度還原，獲得 一級醇化合物8 (步驟f)。以酸移除第三丁氧羰基保護官能 基及如反應圖3處理對應之胺化合物，獲得帶有NA9WA1G 之對應化合物9 (步驟g)。該一級醇化合物9接著如上述轉 化成對應甲烷磺酸酯10 (步驟h)，若仍存在有雙鍵則該製 成產生甲烷磺酸酯及氯化物之混合物或純氯化物。接著如 反應圖3所述般使甲烷磺酸酯、甲烷磺酸酯及氯化物或純 氯化物10轉化成最終化合物1 1。
-43 - 200409623 發明第呢續:東 —-«we (39) 反應圖5 A9 ,(ca7aV、 ca5a5
OH /(ca7a8)。 0 /CAVr. 0 ca5a6 ca5as ,(caV)7，n 0 ca5a6
〇、 4 il o
OH A9 ,(ca7a8)了n、h ca5a5 A9 I -N、 CA5A6 ffA'、“。/caV)； w_a. Δ ca5a6 OH 7 9 °'S^ 〇〇
OH 8 A9 l (ca7a8〔n'w_， ca5a5
N-A A2 胺基醇1可例如藉N-(芊氧基羰基氧基）丁二醯亞胺於曱醇 中保護胺基官能基，獲得Z-保護之類似物2 (步驟a)。該Z- -44- 200409623 (40) 篆鍵lip 保護之類似物2隨後使用例如史旺條件氧化成對應醛3 :草 醯氯/二甲基亞颯/三乙胺於二氯甲烷中，-78°C至室溫（步 驟b)。以（甲氧基甲基）三苯銹氯及第三丁醇鉀在四氫呋喃 中較好在· 10°C及室溫間之溫度進行威提反應，獲得晞醇4 (步驟c)及隨後以2N鹽酸水溶液於四氫呋喃中水解獲得醛5 (步驟d)。以硼氫化鈉於甲醇中還原成一級醇6接著水解移 除L-保護官能基，獲得一級醇7 (步驟e及f)，其如反應圖3 對胺基醇7所述般轉化成胺基化合物10 (步驟g、h、i)。 反應圖6
OH
〇、(CHl〇Bn 〇、(CH；^〇h 2 3
°^(CH^〇H (反式/順式=«1) 4
5 〇〜〇、
R a(CH^〇Bn α 〇 (CH^O 巳 η (接近1之反式/順式） (CH^OBn
O^O.r 〇、 (CHl〇Bn
4-(羥基烷氧基）苯甲酸酯3可自4-羥基苯甲酸酯1，以單芊基 保護之二輕基燒（r=2-8)藉各種悉知方法製備，如Mitsunobu 酯形成（偶氮二羧酸二乙酯、三苯膦於四氫呋喃中，在-l〇°C -45- 200409623
(41) 及四氫呋喃之回流溫度間）及隨後去保護（以氫氣及鈀觸 媒於甲醇中在室溫氫解）或以適當溴-或氯-羥基烷在鹼如 碳酸鉀存在下，在溶劑如丙酮、乙腈或N，N-二曱基甲醯胺 中，在室溫及100°C間之溫度直接烷化（步驟a及b)。4-(羥基 烷氧基）苯甲酸酯3使用铑觸媒及氫氣在室溫及80°C間之 溫度及氫氣壓在常壓至20巴間之壓力下，在溶劑如乙醇或 甲醇中及視情況三級鹼如三乙胺中催化性氫化，獲得順式 及反式4-(羥基烷氧基）環己烷羧酸酯4之混合物，大部分存 在順式異構物（步驟c)。以甲醇在相同溫度處理藉二異丙 醯醯胺鋰在-78°C於四氫呋喃中破壞所形成之晞醇酯（步驟 e)而再度導入芊.基（如以2,2,2-三氯乙醯胺酸芊酯、三氟乙 酸在二氯甲烷/環己烷中，在室溫進行，步驟d)後，達成 異構化成順式/反式混合物接近1:1。此順式及反式4-(芊氧 基烷氧基）環己烷羧酸酯6之混合物可藉層析分離成純順 式及反式異構物8及7 (步驟f)。
-46- 200409623
°^(CH^OBn (42) 反應圖7 °Y°*R 〇γ〇Η 〇rN.A9 °'(CH^〇Bn °'(CH^〇Bn °'(CH^〇Bn 反式或順式 1 2 3 d 4
〇v(CH^OBn 5
a9〇 A9 〇 f ,(caV)c
caV _N〜丨,(ca7a8)7n^° ' ·7'/ ca5a6 ,(CA ca5a6 ca5a6 (ca7a8)了 N、
W-A 10 〇、
(CH^OBn °'(CH^〇H 〇、(CH^〇H 〇， (CH^OH 9
A3 I A3
/CA，A0)p _'w一， /(CAV)了N、W-Aw ca5a6
caV a
(CH^OMs, Hal °-(CH^N A1 11 純順式或反式4-(芊氧基烷氧基）環己烷羧酸酯1可藉皂化 及醢胺形成之悉知程序經對應之醯氯作為中間物而轉化 成對應N-烷基醯胺3 (步驟a及b)。N-烷基醯胺3接著可以氫 -47- 200409623
(43) 化鋰鋁在四氫呋喃中在室溫及四氫呋喃回流溫度下還原 成對應N-烷基胺4 (步驟c)。視情況，可以二碳酸二-第三丁 酯作為試劑而導入第三丁氧羰基保護官能基後，移除芊基 官能基（步驟e及f)。在環己烷環及胺基官能基之間含兩個 碳鏈及/或含取代基A5、A6、A7、A8不同於氫之化合物5係 如反應圖1及2所述般自羧酸2製備：i)類似於反應圖1對羧 酸1所述之類似程序修飾羧酸2 ;或ii)羧酸2以硼烷-四氫呋 喃錯合物於四氫呋喃中，在-10°C及四氫呋喃回流溫度間 之溫度還原成對應一級醇，接著類似反應圖2中對羥基甲 基化合物1所述之程序轉化，獲得一級胺5 (步驟d)。將第 三丁氧羰基保護官能基導入一級胺4及5之後，如上述使第 三丁氧羰基保護之氮官能基烷化，獲得化合物6 (步驟e) 。芊基官能基經氫解移除及第三丁氧羰基保護官能基在酸 性條件下移除，獲得順式或反式胺基醇化合物8 (步驟f及 g)。順式或反式胺基醇化合物8隨後如反應圖3所述般轉化 成帶有NA9WA1G之類似物9 (步驟h)。接著如上述進行一級 醇9轉化成對應甲烷磺酸酯10之反應（步驟i)。接著如反應 圖3所述進行曱烷磺酸酯10轉化成最終化合物11之反應（步 驟k)。 -48- 200409623
一級醇1與1，4-二溴-2-丁烯於二氯甲烷及50% w/w氫氧化鈉 之激烈檟:掉之混合物中，在四丁基胺硫酸氫鹽存在下，較 好在室溫反應，獲得溴化物2 (步驟a)。接著如反應圖3所 述進行溴化物2轉化成最終化合物3之反應（步驟b)。 一級醇1藉由附接預先製備之片段AkSNC^AklCHOm-OH (其藉已知方法合成）而轉化成胺4(步驟c): 一級醇1先轉化 成對應甲烷磺酸酯；片段AiAZNC^ASAlChU-OH與氫化鈉 在Ν，Ν·二甲基甲醯胺中在0°C及室溫反應，接著添加甲烷 磺酸酯及在0°C及80°C間進行縮合，獲得胺4。或者，一級 醇1轉化成對應三氟甲烷磺酸酯（以三氟甲烷磺酸酐/2,6-二 -第三丁基吡啶而二氯甲烷及在0°C )。該等三氟曱烷磺酸 酯接著就地與醇在2,6-二-第三丁基 -49- (45) 200409623 吡啶作為鹼存在下，於硝基甲烷中在室溫至60°C間之溫度 反應，獲得胺 4 [依循 Belostotskii，Anatoly M·; Hassner，Alfred. 合成方法41之程序。羥基類固醇經三氟甲烷磺酸酯予以酯 化，四面體通訊（1994)，35(28)，5075-6]。 反應圖9
Br ,(caV): CA°A° (C<i〇 /0-Prot.、(心1 4 今〇、 -N〇 ,(CA，A\ ca5as A9〇7u r -N〇 (CH2)n Br Br 2 A9 〇, ,(CA7As)d ca5a6 A9 〇, /(Ca7a8)7n 0 ca"a° -Li
-N A" 1 7 8一 N、 /(ca7a8)p w-a ca5a6 10
(CH2)n 〇H
OH (ch2)s.
OH (ch2)s (Wn A3 l N、
(CA A8) W—A io CA5A6
8 -50 200409623 (46) wmmm a·，输疗神够λ 醛1可以三苯膦、四溴甲烷及三乙胺在二氯甲烷中在o°c至 室溫間處理，獲得2,2-二溴-乙晞基衍生物2 (步驟a)。以正 丁基鋰（約1·6 Μ於己烷中）在四氫呋喃中在-78°C重排，接著 與甲醛反應（-78。(：至室溫），獲得丙炔醇5[步驟b及c，·依循 下列所述條件：Marshall，James A.; Bartley, Gary S·; Wallace，Eli M. Pseudopterane (-)-Kallolide B (天然（+)-Kallolide B之對映體） 總合成，有機化學期刊（1996)，61(17)，5729-5735 ;及 Baker， Raymond; Boyes，Alastair L.; Swain，Christopher J.技雷黴素 A 、B、C及 E之合成，J· Chem. Soc·，Perkin Trans. 1 (1990)，（5)， 1415-21]。對較長之側鏈而言，以正丁基鋰（約i.6M於己烷 中）於四氫呋喃中在-78°C如上述進行重排，接著添加輔溶 劑如1，3-二甲基·3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮及與〇-保護之ω ->臭醇4 (s-2-7)反應（步驟b及d，如1-’/臭-四氫峰喃氧基燒） ，隨後移除0-保護官能基（如以吡啶鏘對-甲橫酸鹽在甲醇 中’於室溫至50°C進行），獲得化合物6。接著如反應圖3 所述般使化合物5及6轉化成最終化合物8 (步驟6及f)。 進行下列測試以測定式I化合物及其鹽之活性。 類肝臟微月g_· j H年乳角第；締-羊醇環酶（〇sc>>之抑 制作用 於場酸納緩衝液（pH 7.4)中製備得自健康自願者之肝臟 微脂體。於相同緩衝液中測量0SC活性’其亦含有i爪厘 EDTA及i mM二硫蘇糖醇。該微脂體接著於冰冷磷酸鹽緩 衝液中稀釋至0.8毫克/毫升蛋白質。# ^乾鉍之[MC]R，S-單環氧 角鯊晞（M0S，12.8 mCi/毫莫耳）以乙_接你 J 〇吟稀釋至2〇 nCi/微升及 •51 · 200409623 (47) taiMg 與磷酸鹽緩衝液-1% BSA (胎牛血清白蛋白）混合。1 mM測 試物質於DMSO之原料溶液以磷酸鹽緩衝液-1% BSA稀釋 至所需濃度。40微升微脂體與20微升測試物質溶液混合及 隨後以20微升[14C]R，S-MOS溶液起始反應。最終條件為：0.4 毫克/毫升微脂體蛋白質及30微升[14C]R，S-M〇S之磷酸鹽緩 衝液，pH 7.4，含0.5%白蛋白，DMSO<0.1%及乙醇<2%，終 體積80微升。 在37°C 1小時後，藉添加0.6毫升10% KOH-甲醇、含25微 克非放射活性MOS及25微克羊毛脂醇作為載體之0.7毫升 己烷：乙醚（LI，v/v)而終止反應。搖晃後，於各試管中添 加1毫升己燒：乙醚（1:1，v/v)，再度搖晃接著離心。上層移 至玻璃試管中，下層再度以己烷：乙醚萃取，及與第一次 萃取物合併。整個萃取物以氮氣蒸發至乾，殘留物懸浮於 5 0微升己烷：己烷中及施加至矽凝膠板上。於己烷：乙醚（1:1 ，v/v)作為溶離液進行層析分離。MOS受質及羊毛脂醇產 物之Rf值分別為0.91及0.54。乾燥後，在矽凝膠板上觀察到 放射活性之MOS及羊毛脂醇。MOS對羊毛脂醇之比例自放 射活性帶測定以測量反應產率及OSC抑制作用。 另一方面此測試以100 nM之恆定測試物質濃度進行及 計算OSC抑制作用對對照組之百分比。本發明較佳化合物 展現之抑制作用大於50%。此外，該測試以不同測試物質 濃度進行且隨後測量IC5G值，亦即降低MOS轉化成羊毛脂 醇至對照組之50%所需之濃度。本發明較佳化合物展現之 IC5〇值為 1 nM至 10 μΜ，較好 1-100 nM。 200409623 奁明說明讀ΐ:
(48) 式I化合物及/或其醫藥可接受性鹽可作為醫藥，如呈經 腸道、非經腸道或局部投藥之醫藥製劑態。其可以錠劑、 包衣錠劑、糖衣錠、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮 液劑型經口投藥，以栓劑劑型經直腸投藥，以注射溶液或 灌注溶液非經腸道投藥，或以軟膏劑、乳霜劑或油劑局部 投藥。以口服投藥較佳。 醫藥製劑之製造可依本技藝悉知方式進行，使所述式I 化合物及/或其醫藥可接受性鹽、視情況與其他治療價值 之物質與適當非毒性惰性治療可相容之固體或液體載體 物質及若需要之一般醫藥佐劑一起製成投藥劑型。 適當載體物質不僅可為無機載體物質亦可為有機載體 物質。因此可使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石 、硬脂酸或其鹽作為錠劑、包衣錠劑、糖衣錠及硬明膠膠 囊之載體。軟明膠膠囊之適當載體為例如植物油、蠟、脂 肪、半固體及液體多元醇（視活性成分性質而定，在軟明 膠膠囊之例中通常不需要載體）。製造溶液及糖漿之適當 載體為例如水、多元醇、蔑糖、轉逆糖等。注射溶液之適 當載體物質為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油。栓劑 之適當載體為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液 體多元醇等。局部製劑之適當載體物質為甘油酯、半合成 及合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體鏈烷、液體脂肪醇 、硬脂醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 一般之安定劑、保存劑、濕潤及乳化劑、濃度改良劑、 味道改良劑、改變渗透壓之鹽、緩衝物質、溶解劑、著色 -53 - 200409623
(49) 劑及遮蔽劑及抗氧化劑可列入醫藥佐劑之考量。 式I化合物之劑量，視欲控制之疾病、病患年齡及個體 狀況及投藥模式而定，可在廣範圍内變化，且當然於各特 定例中對個別需求加以調整。就成人而言，劑量可考慮自 每天約1至約1000毫克，較好約1至100毫克之間。視疾病嚴 重性及藥效輪廓之精確性而定，該化合物可以一或數次日 劑量單元投藥，如1至3次劑量單元。 該醫藥製劑宜含有約1-500毫克，較好1-100毫克之式I化 合物。 下列時利用以更詳細說明本發明。然而其並不以任何方 式限制其範圍。 實例 一般附記 所有反應在氬氣中進行。 實例1 1.1 2.90克（11·0毫莫耳）反式-(4-羥基曱基環己基甲基）胺基甲 酸第三丁酯[U.S. (2000) US 6,022,969]溶於15毫升四氫呋喃 ，緩慢添加至0.92克氫化鋰鋁之10毫升四氫呋喃懸浮液中 。反應混合物接著在50°C攪:拌4小時，冷卻至0°C，以2克 冰處理，在室溫攪拌30分鐘，以乙酸乙酯稀釋，以硫酸鈉 脫水及蒸發。因此，獲得粗製反式-(4-曱基胺基甲基環己 基）甲醇[MS: 158(MH + )]，其溶於20毫升甲醇，冷卻至-10°C及 以2.77克二碳酸二-第三丁酯處理一次。接著，反應在-10°C攪 200409623
拌30分鐘’及在室溫攪掉1小時。隨後，添加5毫升水及5 毫升三乙胺及反應混合物減壓蒸發。接著倒入1 〇〇毫升冰/ 水混合物中及以^⑼耄升二氯甲燒萃取3次。合併之二氯甲 烷相以硫酸鎂脫水及減壓蒸發。所形成之殘留物在矽膠上 以1:1 v/v二氯甲坑及乙酸乙酯之混合物作為溶離液而層析 ’獲得2.5克（82%)供色黏滞油之反式_(4-幾基甲基環己基甲 基）甲基胺基甲酸第三丁酯，MS: 257 (M+)。 1.2 0.45毫升草醯氯之5.0毫升二氯甲烷冷卻至-78°C ;接著緩 慢添加0·41克二甲基亞砜之2.0毫升二氣甲烷及反應混合 物在-78°C揽拌10分鐘。接著添加溶於5.0毫升二氯甲垸之 0.680克（2.64毫莫耳）反式-(4-輕基甲基環己基甲基）甲基胺 基曱酸第三丁酯及反應混合物在-78°C攪拌10分鐘。隨後 ，在相同溫度添加1.84毫升三乙胺，反應混合物在-78°C攪 拌30分鐘，溫至室溫及攪拌1小時。接著倒入5〇毫升冰/水 混合物中及以50毫升二氯甲烷萃取3次。合併之二氯甲烷 相以稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，以硫酸鎂脫水及 減壓蒸發。形成之殘留物在石夕膠上以4:1 v/v之二氯甲燒及 乙醚之混合物作為溶離液層析，獲得0.615克（91.1%)無色非 晶型固體之反式-(4-甲醯基環己基甲基）甲基胺基甲酸第 三 丁酯，MS: 273 (MNH4+)。 1.3 0.590克（2.31毫莫耳）反式-(4-甲醯基環己基甲基）曱基胺 基甲酸第三丁酯、1.325克（2.77毫莫耳）4-(溴丁基）三苯銹溴 -55- 200409623
及1.28克（9.24¾莫耳）碳酸钾懸浮於ι〇毫升第三戊醇中及 反應混合物回流加熱2小時。接著冷卻至室溫，以乙酸乙 酯稀釋，過濾及減壓蒸發。形成之殘留物在矽膠上以95:5 ， v/v之二氯甲烷及乙醚之混合物作為溶離液層析，獲得 0.635克（73.4/))典色黏滞油之反式-E/L-[4-(5->臭戊-1-缔基）環 己基甲基]甲基胺基甲酸第三丁醋，MS: 373 (M+，IBr)。 1.4 1 · 15克（3 ·07毫莫耳）反式·ε/ζ-[4-(5-漠戊-1 -缔基）環己基甲 基]甲基胺基甲酸第三丁酯溶於15毫升乙醇，添加至300毫 克二氧化鉑懸浮液（使用前立即氫化還原成鉑）。接著在周 圍溫度繼續氫化直至消耗95%計算量之氫氣。接著，反應 混合物以矽藻土過濾及蒸發，獲得0.950克（82%)無色黏滯 油之反式-[4-(5-溴戊基）環己基甲基]甲基胺基甲酸第三丁 酯，MS: 375(M+，IBr)。 1.5 0.950克（2·52毫莫耳）反式-[4-(5-溴戊基）環己基甲基]甲基 籲 胺基甲酸第三丁酯溶於6毫升4 N氯化氫之二哼烷溶液及 反應混合物在室溫攪拌4小時。接著減壓蒸發，再懸浮於 第三丁基甲基醚及過遽。因此獲得0.724克（91.7%)無色非晶 型固體之反式-[4·(5-溴戊基）環己基甲基]甲基胺鹽酸鹽， MS: 276 (ΜΗ+，IBr)。 · 1.6 . 0.786克二異丙基乙基胺、0.619克（2.53毫莫耳Η-三氟甲基 ▲ 苯磺醯氯及0.952毫克碳酸鉀（溶於最小量之水中）添加至 •56- 200409623
(52) 維持在-10°C之0.718克（2·30毫莫耳）反式-[4-(5-溴戊基）環己 基甲基]甲基胺鹽酸鹽之15.0毫升四氫呋喃溶液中。反應混 合物接著在-l〇°C激烈攪拌1小時及在室溫攪拌1小時。隨 後蒸發，倒入50毫升冰/水混合物中及以50毫升二氯甲烷萃 取3次。合併之二氯甲烷相以硫酸鎂脫水及減壓蒸發。所 得殘留物在矽膠上以二氯甲烷作為溶離液層析，獲得1.03 克（92.6%)無色非晶型固體之反式-N-[4-(5-溴戊基）環己基 甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 404 [(M-Br)+]。 1.7 0.515毫升二異丙基乙基胺、0.674克（3.00毫莫耳）氯甲酸 4-三氟甲基苯基酯[有機通訊（2000)，2(8)，1049-1051]及0.828 毫克碳酸鉀（溶於最小量之水）添加至維持在-10°C之0.625 克（2.00毫莫耳）反式-[4-(5-溴戊基）環己基甲基]甲基胺鹽酸 鹽之20.0毫升四氫呋喃懸浮液中。反應混合物接著在-10°C 激烈攪拌1小時及在室溫攪拌3小時。添加0.200克氯甲酸4-三氟甲基苯基酯及在室溫繼續攪拌2小時。反應混合物隨 後以稀氯化氫溶液酸化。接著蒸發，倒入50毫升冰/水混 合物中及以50毫升二氯甲烷萃取3次。合併之二氯甲烷相 以硫酸鎂脫水及減壓蒸發。所得殘留物在矽膠上以1:1之 己烷及二氯甲烷混合物作為溶離液層析，獲得0.90克 (96.9%)無色黏滯油之反式-[4-(5-溴戊基）環己基甲基]甲基 胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS: 464 (MH+，IBr)。 實例2 2.1 153毫克（0.315毫莫耳）反式-N-[4-(5-溴戊基）環己基甲基] -57- (53) 200409623 -N-甲基-4-二氟甲基表〜Si：胺（實例ι ·6)溶於2 〇毫升甲醇， 以0.5毫升Ν-烯丙基曱基胺處理及反應混合物在5〇。〇攪掉6 小時。接著蒸發，倒入50亳升冰/水混合物中及以5〇毫升二 氯甲統萃取3’入口併之一氯甲燒相以碳酸氫鈉溶液洗滌 ，以硫酸鎂脫水及減壓蒸發。形成之殘留物在矽膠上以 9:1:0.1 ν/ν/ν之一氯甲燒、甲醇及飽和氨溶液作為溶離液層 析，獲得〇·11〇克（73·3%)操色固體之反式-Ν-{4-[5-(晞丙基甲 基胺基）戊基]環己基甲基甲基-4-三氟甲基苯續醯胺， MS: 475 (ΜΗ+)。 類似貫例2· 1所述方法，以二級或一級胺在甲醇或n，n-二甲基乙醯胺中處理烷基溴，獲得下表所列之三級或二級 胺產物J_ 實例 產物 MS MH+ 溴化物 胺 2.2 反式-N-{4-[5-(4-羥基 哌啶-1-基）戊基]環己 基甲基卜N-曱基-4-三 氟甲基苯磺醯胺 505 反式-N-[4-(5-溴戊 基）環己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯 磺醯胺 4-輕基咬淀 2.3 反式-N-[4-(5-二甲胺 基戊基）環己基甲基] -N-甲基-4-三氟甲基 苯磺醯胺 449 反式-N-[4-(5-溴戊 基）環己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基笨 磺醯胺 二甲基胺 2.4 反式-N-(4-{5-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]戊基} 環己基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺 反式-N-[4-(5-漠戊 基）環己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯 磺醯胺 乙基-(2 -技基 乙基）胺 -58 - 200409623 (54) 2.5 反式-Ν·(4-{5-[雙-(2-羥基乙基）胺基]戊基} 環己基甲基）-N-甲基 -4-三氟甲基苯磺醯胺 509 反式-Ν-[4-(5-溴戊 基）環己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯 續醯胺 雙-(2-羥基乙 基）胺 2.6 反式-N-{4-[5-(晞丙基 甲基胺基）戊基]環己 基甲基}甲基胺基甲 酸4-三氟甲基苯基酯 455 反式-Ν-[4-(5-溴戊 基）環己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯 磺醯胺 Ν-缔丙基甲 基胺 2.7 反式-N-[4-(5-二甲胺 基戊基）環己基甲基] 甲基胺基曱酸4-三氟 甲基苯基醋 429 反式-Ν-[4-(5-溴戊 基）環己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯 磺醯胺 二甲基胺 2.8 反式-Ν·(4-{5-[乙基 -(2-羥基乙基）胺基]戊 基}環己基甲基）曱基 胺基甲酸4-三氟甲基 苯基醋 473 反式-Ν-[4-(5-溴戊 基）環己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯 磺醯胺 乙基-(2-羥基 乙基）胺 2.9 反式-Ν-{4-[5-(4-羥基 哌啶-1-基）戊基]環己 基甲基}甲基胺基甲 酸4-三氟甲基苯基酯 485 反式-Ν-[4·(5-溴戊 基）環己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟曱基笨 磺醯胺 4-¾基喊啶 2.10 反式-Ν-(4-{5-[雙-(2- 羥基乙基）胺基]戊基} 環己基甲基）甲基胺基 甲酸4-三氟甲基苯基酯 489 反式-Ν-[4-(5-溴戊 基）環己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯 績S盛胺 雙-(2-羥基乙 基）胺 -59- 200409623 (55) ---- 2.11 反式甲基-Ν-[4-(5-哌啶-1-基戊基）環己 基甲基]-4-三氟甲基 苯磧酿胺 489 反式-Ν-[4-(5-溴戊 基）環己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯 績酿胺 2.12 反式-Ν-曱基-Ν-[4-(5- 475 反式-Ν·[4-(5-溴戊 叶匕ρ各淀-1-基戊基）壤 基）環己基甲基]-Ν- 己基甲基]-4-三氟甲 甲基-4-三氟甲基苯 基苯績S盛胺 橫酿胺 實例3
0.700克（1.42毫莫耳）(3-芊氧基丙基）三苯銹溴、〇·305克 (1.18毫莫耳）反式-(4-甲醯基環己基甲基）甲基胺基甲酸第 三丁酯（實例1.2)及0.662克細研磨碳酸鉀懸浮於1〇·〇毫升2-甲基-2-丁醇中，及反應混合物在100°c激烈攪拌2小時。接 著蒸發，倒入50毫升冰/水混合物中及以50毫升乙酸乙酯萃 取3次。合併之乙酸乙酯相以硫酸鎂脫水及減壓蒸發。所 得殘留物在矽膠上以95:5 v/v之二氯甲燒及乙鍵之混合物 作為溶離液層析，獲得〇·364克（78.6%)無色黏滯油之反式 -[心(4-宇氧基-[E/Z 1:9] 丁小蹄基）環己基甲基]甲基胺基甲 酸第三 丁酯，MS: 331 [(M-C4H8) + ] ° 3.2 0.350克（0.903毫莫耳）反式-[心(4-芊氧基-[E/Z 1:9] 丁 希 基）環己基甲基]甲基胺基甲酸第三丁醋溶於10·0亳升乙酸 乙酯。添加0.3克鈀/碳（5%)及反應混合物在常壓氫化24小 時。接著經矽藻土過濾，蒸發及所得殘留物在碎膠上以4 -60- 200409623
(56) v/v二氯甲烷及乙醚之混合物作為溶離液層拚 τ 獲得0.23 克（85%)無色黏滞油之反式-[4-(4-經基丁基）環ρ | L ^衣G基甲基]甲 基胺基甲酸第三丁酯，MS: 300 (M+H)+。 3.3 類似實例1·5及1·6之方法，以氯化氫溶液於甲醇/水中處 理反式-[4-(4-羥基丁基）環己基甲基]甲基胺基甲酸第三丁 酯，接著以4-三氟甲基苯磺醯氯醯化，獲得無色非晶型固體 之反式-Ν-[4-(4-羥基丁基）環己基甲基]甲基-4-三氟甲基 苯磺醯胺，MS:無ΜΗ+或Μ+單峰Μ45, 198, 209, 252 (片段）。 3.4 1·22克（3.0毫莫耳）反式-Ν-[4-(4-羥基丁基）環己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺溶於4.0毫升吡啶’冷卻至-1(TC 及以0 · 6 8 7克甲燒續酿氯處理。反應混合物接著在主溫授摔 2小時。隨後倒入50毫升冰/水/稀氯化氫混合物中及以50亳 升二氣甲烷萃取3次。合併之有機相以硫酸鍰脫水及減壓 蒸發，獲得1.35克（92.8%)無色固體之反式-甲燒橫酸4-(4-{[ 曱基-(4-三氟甲基苯磺醯基）胺基]甲基}環己基）丁基酯， MS: 486 (MH+)。 3.5 類似實例1.5及1.7之反應，以氯化氫溶液於甲醇/水中處 理反式-[4-(4-羥基丁基）環己基甲基]甲基胺基甲酸第三丁 酯（實例3.2)，接著以氯甲酸4-氯苯基酯醯化’獲得無色黏 滯油之反式-N-[4-(4-羥基丁基）環己基甲基]甲基胺基甲酸 4-氯苯基酯，MS:354 (MH+，1C1)。 200409623 (57) mmm 3.6 類似實例3·4之反應，以曱烷磺醯氯在吡啶中處理反式· -Ν-[4-(4-羥基丁基）環己基甲基]甲基胺基甲酸4-氯苯基酯， : 獲得無色黏滯油之反式-甲烷磺酸4-(4-{[(4-氯苯氧基羰基） · 甲胺基]甲基}環己基）丁基酯，MS: 432 (ΜΗ+，1C1)。 貫例4 類似實例2.1之方法，以二級或一級胺在甲醇或N，N-二甲 基乙酿胺中處理甲垸續酸g旨，獲得下表所列之一級或二級 $ 胺產物。 實例 產物 MS MH+ 甲烷磺酸酯 胺 4.1 反式-N-(4-{4-[乙基-(2- 羥基乙基）胺基]丁基} 環己基甲基）-N-甲基-4- 三氟甲基苯磺醯胺 479 反式-甲烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基尽橫酿基）胺 基]甲基}環己基）丁 基酯 乙基-(2-羥基 乙基）胺 4.2 反式-N-[4-(4-二甲胺 基丁基）環己基甲基 ]-N-甲基-4-三氟曱基 苯績酿胺 435 反式-甲烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基冬確酿基 基]甲基}環己基）丁 基酯 二甲基胺 4.3 反式-N-[4-(4-二乙胺 基丁基）環己基甲基 ]-N-甲基-4-三氟甲基 苯磺醯胺 463 反式-甲烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）丁 基酯 二乙基胺 -62- 200409623 (58) 4.4 反式-N-{4-[4-(烯丙基 甲基胺基）丁基]環己 基甲基卜N-甲基-4-三 氟甲基苯磺醯胺 461 反式-曱烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）丁 基酉旨 N-晞丙基甲 基胺 4.5 反式-N-(4-{4-[雙-(2-羥基乙基）胺基]丁基} 環己基甲基）-N-甲基 -4-三氟甲基苯續酷胺 495 反式-甲烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）丁 基酯 雙-(2-¾基乙 基）胺 4.6 反式-N-{4-[4-(烯丙基 甲基胺基）丁基]環己 基甲基丨甲基胺基甲 酸4-氯苯基酉旨 407 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-(4-{[(4-氯苯氧基 羰基）甲基胺基]甲 基}環己基）丁基酯 N-晞丙基曱 基胺 4.7 反式-甲基-[4-(4-哌啶 -1-基丁基）環己基甲 基]胺基甲酸4-氯 苯基醋 421 (1 C1) 反式-甲烷磺酸4-(4-{[(4-氯苯氧基 羰基）甲基胺基]甲 基}環己基）丁基酯 吡啶 4.8 反式-N-(4-{4-[乙基 -(2-羥基乙基）胺基]丁 基}環己基甲基）甲基 胺基甲酸4-氯苯基酯 425 (1 C1) 反式-曱烷磺酸4-(4-{[(4-氯苯氧基 羰基）甲基胺基]甲 基}環己基）丁基酯 乙基-(2-羥基 乙基）胺 實例5 5.1 類似實例1·6之程序，以4-三氟甲基苯磺醯氯使反式-(4-甲胺基曱基環己基）曱醇（實例1.1)醯化，獲得無色固體之 •63- 200409623
(59) 反式-N-(4-羥基甲基環己基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺 醯胺，MS: 366 (MH+)。 5.2 類似實例3.4之程序，以甲烷磺醯氯處理反式-N-(4-羥基 甲基環己基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺，獲得無色 固體之反式-甲烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟甲基苯磺醯基） 胺基]甲基}環己基）甲基酯，MS: 443 (M+)。 5.3 類似實例1.7之程序，以氯甲酸4-氯苯基酯[有機通訊 (2000)，2(8)，1049-1051]使反式-(4-甲胺基甲基環己基）甲醇（實 例1.1)醯化，獲得無色黏滯油之反式-(4-羥基甲基環己基曱 基）甲基胺基甲酸4-氯苯基酯，MS:3 11 (M+)。 5.4 類似實例3.4之反應，以甲烷磺醯氯處理反式-(4-羥基曱 基環己基甲基）甲基胺基甲酸4-氯苯基酯，獲得無色黏滯 油之反式-甲烷磺酸4-{[(4-氯苯氧基羰基）甲胺基]甲基}環 己基曱基酯，MS: 390 (MH+)。 實例6 類似實例2.1之方法，以二級或一級胺在甲醇或N，N-二甲 基乙 胺產 醯胺中處理甲烷磺1 物。 &醋， 獲得下表所列之 一級或二級 實例 產物 MS- MH+ 曱烷磺酸酯 胺 6.1 反式-N-(4-二曱胺 基甲基環己基甲基） 甲基-4-三氟甲 基苯續酿胺 393 反式-甲烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟 曱基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）甲 基酯 二甲基胺 -64- 200409623 (60) 發明說喚績頁3 6.2 反式-N-{4-[(烯丙基 甲基胺基）甲基]環己 基甲基} - N-甲基-4-二 氟甲基苯確醯胺 419 反式-甲烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）甲 基酉旨 N-烯丙基甲 基胺 6.3 反式-N-(4-{[乙基-(2-輕基乙基）胺基]甲基} 環己基甲基）-N-甲基 -4-三說甲基苯績醯胺 437 反式-甲烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）甲 基酯 乙基-(2-羥基 乙基）胺 6.4 反式-N-(4-二乙胺基 甲基環己基曱基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺 醯胺 421 反式-甲烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）甲 基酯 二甲基胺 6.5 反式-N-(4-{[雙-(2-羥 基乙基）胺基]甲基}環 己基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基苯續酿胺 453 反式-甲烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基冬橫酿基）胺 基]甲基}環己基）甲 基酯 雙-(2-羥基乙 基）胺 6.6 反式-N-(4-二甲胺基 曱基環己基曱基）甲基 胺基甲酸4-氯苯基酯 339 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{[(4-氯苯氧基羰 基）甲基胺基]甲基 }環己基甲基酯 二甲基胺 6.7 反式-{4-[(烯丙基甲 基胺基）甲基]環己基 甲基}甲基胺基甲酸4-氯苯基酯 365 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{[(4-氯苯氧基羰 基）甲基胺基]甲基} 環己基甲基酯 N-烯丙基甲 基胺 -65- 200409623 (61) 6.8 反式-Ν-(4-二乙胺基 甲基環己基甲基）甲基 胺基甲酸4-氯苯基酯 367 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{[(4-氯苯氧基羰 基）甲基胺基]甲基} 環己基甲基酯 二甲基胺 6.9 反式-(4-{[乙基-(2-羥 基乙基）胺基]甲基}環 己基甲基）甲基胺基甲 酸4 -氯苯基酉旨 383 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{[(4-氯苯氧基羰 基）甲基胺基]甲基} 環己基甲基酯 乙基-(2-羥基 乙基）胺 6.10 反式-(4-{[雙-(2-羥基 乙基）胺基]甲基}環己 基甲基）甲基胺甲酸4-氯苯基酉旨 399 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{[(4-氯苯氧基羰 基）甲基胺基]甲基} 環己基甲基酯 雙-(2-羥基乙 基）胺 6.Π 反式-Ν-(4-乙胺基甲 基環己基甲基）-Ν-甲 基-4-三氟甲基苯磺醯 胺 393 反式-甲烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）甲 基酯 乙基胺 6.12 反式-Ν-甲基-Ν·(4-哌 啶-1-基甲基環己基甲 基）-4-三氟甲基苯磺 醯胺 433 反式-甲坑確故4 -(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）甲 基酯 ——-1 6.13 L——^ 反式-N-(4-吖丁啶-1- 基甲基環己基甲基） • N-曱基-4-三氟甲基 苯磺醯胺 405 反式-甲烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]曱基}環己基）甲 基酯 吖丁啶 ·66· 200409623 (62) 6.14 反式-Ν-甲基-Ν-(4-毗 咯啶-1-基曱基環己基 甲基）-4-三氟甲基苯 磺醯胺 419 反式-曱烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]曱基}環己基）甲 基酯 外匕洛咬 6.15 反式-甲基-(4-哌啶-1-基甲基環己基甲基）胺 基甲酸4-氯苯基酯 379 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{[(4-氯苯氧基羰 基）甲基胺基]甲基} 環己基甲基酯 6.16 反式-甲基-(4-吡咯啶 -1-基甲基環己基甲基） 胺基甲酸4-氯苯基酯 365 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{[(4-氯苯氧基羰基 )甲基胺基]甲基}環 己基甲基酉旨 叶匕咯咬 實例 7 0.532克（1.59¾莫耳）（三苯基亞構α元基）乙酸甲酯及〇 wo 克（1.45毫莫耳）反式-(4-甲醯基環己基甲基）甲基胺基曱酸 鲁 第二丁 g旨（實例1.2)懸浮於1〇 〇毫升曱苯中及反應混合物在 90 C加熱1小時°接著蒸發及所得殘留物在矽膠上以9:丨v/v 二氯甲燒及乙醚之混合物作為溶離液層析，獲得〇.37〇克 (82%)無色黏滞油之反式-3-{心[(第三丁氧羰基甲基胺基）甲 基]環己基卜(E，Z)-丙烯酸甲酯（E:Z==9:1)，MS: 312 (MH+)。 - 7.2 . 1.17克（3.75¾莫耳）反式-3·{4-[(第三丁氧羰基甲基胺基） 甲基]環己基}-(Ε，Ζ>丙缔酸甲酯（Ε:Ζ==9:1)溶於15 〇毫升乙酸 -67- 200409623 (63) ，_，rrwyy·，，β«Μι»»- 乙酯中’接著添加2次0.3克鈀/碳（5%)及反應混合物在常壓 氫化直至氫消耗終止。接著以矽藻土過濾，蒸發及所得殘 留物在石夕膠上以95:5 v/v之二氯甲烷及乙醚之混合物作為 溶離液層析，獲得1·00克（84·9%)無色黏滯油之反式 第二丁氧叛基甲基胺基）甲基]環己基丨丙酸甲酯，MS: 313 (MH+)。 7.3 0.990克（3.16毫莫耳）反式_3屮_[(第三丁氧羰基曱基胺基） 甲基]緣己基}丙酸甲酯及66〇毫克氫氧化鉀溶於5.〇毫升乙 醇及反應混合物回流加熱3小時。接著蒸發，隨後倒入5〇 毫升冰/水混合物中，以鹽酸水溶液酸化至pH 5及以％毫升 二氯曱烷萃取3次。合併之二氣甲烷相以硫酸鎂脫水及減 壓蒸發，獲得〇,900克（95%)無色黏滞油之反式_3_{4 [(第三 丁氧羰基甲基胺基）甲基]環己基}丙酸，MS:299 (M+)e — 7.4 膠上 獲得 基 0.898克（3.0毫莫耳）反式_3_{4_[(第三丁氧談基甲基胺基 甲基]環己基}丙酸溶於10.0毫升四氫吱喃及在〇χ：緩慢添 加至4.5毫升1M硼烷·四氫呋喃錯合物之四氫呋喃溶^ 。反應混合物接者在室溫攪拌1小時。隨後，添加毫 甲醇及蒸發反應混合物。接著倒入5〇毫升冰/水/碳睃 水溶液混合物中及以50毫升二氯曱烷萃取3次。合併之納 氣甲虎相以硫酸鎂脫水及減壓蒸發。所得殘留物在令 < 二 以4:1 Wv二氯甲烷及乙醚之混合物作為溶離液層析、， 0.690克（80.6%)無色黏滯油之反式·[4 (34基丙基）環$ -68· 200409623 (64) 靜國_ 甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯，MS: 286 (MH+)。 7.5 類似實例1.5及1.6之反應，以氯化氫溶液於甲醇/水中處 : 理反式-[4·(3-羥基丙基）環己基甲基]甲基胺基甲酸第三丁 ％ 酯，接著以氯甲酸4-三氟甲基苯磺醯氯醯化，獲得無色固 體之反式-Ν-[4-(3-羥基丙基）環己基甲基]-Ν-曱基-4-三氟甲 基苯磺醯胺，MS:393 (Μ+)。 7.6 · 類似實例3.4之反應，以甲烷磺醯氯處理反式-仏[4-(3-羥 基丙基）環己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺，獲得無 色固體之反式-甲烷磺酸3-(4-{[甲基-(4-三氟甲基苯磺醯基） 胺基]甲基}環己基）丙基酯，MS: 472 (M+)。 7.7 類似實例1.5及1.6之反應，以氯化氫溶液於甲醇/水中處 理反式-[4-(3·羥基丙基）環己基甲基]甲基胺基甲酸第三丁 酯，接著以氯甲酸4-氯苯基酯，獲得無色黏滯油之反式 φ _N-[4-(3-羥基丙基）環己基甲基]甲基胺基甲酸4-氯苯基酯 ，MS:340 (MH+，1C1)。 7.8 類似實例3.4之反應，以甲烷磺醯氯處理反式卞-[4-(3-羥 基丙基）環己基甲基]甲基胺基甲酸4-氯苯基酯，獲得無色 · 固體之反式-甲烷磺酸3-(4-{[(4-氯苯氧基羰基）甲胺基]甲 , 基}環己基）丙基酯，MS: 418 (MH+，1C1)。 ‘ 實例8 -69- 200409623
(65) 類似實例2·1之方法，以二級或一級胺在甲醇或N，N-二甲 基乙醯胺中處理甲烷磺酸酯，獲得下表所列之一級或二級 胺產物。 實例 產物 MS MH+ 甲烷磺酸酯 胺 8.1 反式-N-{4-[3-(烯丙基 甲基胺基）丙基]環己 基甲基}-N-曱基-4-三 氟甲基苯橫醯胺 447 反式·甲烷磺酸3-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）丙 基酯 Ν-晞丙基甲 基胺 8.2 反式[乙基 -(2-¾基乙基）胺基]丙 基}環己基甲基）·Ν-甲 基-4-三氟甲基苯磺醯 胺 465 反式-甲烷磺酸3-(4-{[甲基- (4 -二氣 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）丙 基酯 乙基-(2-羥基 乙基）胺 8.3 反式-Ν-[4-(3·缔丙基 胺基丙基）環己基甲基 ]-Ν-甲基-4-三氟甲基 苯磺醯胺 433 反式-甲烷磺酸3-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）丙 基酯 Ν-烯丙基胺 8.4 反式-Ν-[4-(3-甲基胺 基丙基）環己基甲基] -4-三氟甲基苯磺醯胺 407 反式-甲烷磺酸3-(4-{[甲基-(4·三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基μ袤己基）丙 基酉旨 甲基胺 200409623 (66) 發明說明®/ 8.5 反式-Ν-{4-[3-(烯丙基 甲基胺基）丙基]環己 基甲基}甲基胺基甲 酸4-氯苯基酉旨 393 (1C1) 反式·甲燒橫酸3-(4-{[(4-氯苯氧基 羰基）甲胺基]甲基} 環己基）丙基酯 N-烯丙基甲 基胺 8.6 反式-Ν-[4-(3 -口底 -1 · 基丙基）環己基甲基] 胺基甲酸4-氯苯基酯 407 (1C1) 反式-甲橫酸3-(4-{[(4-氯苯氧基 羰基）甲胺基]甲基} 環己基）丙基酯 8.7 反式-N-(4-{3-[乙基· -(2-羥基乙基）胺基]丙 基}環己基甲基）甲基 胺基甲酸4-氯苯基酯 411 (1C1) 反式-甲烷磺酸3-(4-{[(4-氯苯氧基 羰基）甲胺基]甲基} 環己基）丙基酯 乙基-(2-羥基 乙基）胺 8.8 反式·Ν-(4-{3-[雙-(2-羥基乙基）胺基]丙基} 環己基曱基）甲基胺基 甲酸4-氯苯基酯 427 (1C1) 反式-甲燒績酸3 -(4-{[(4-氯苯氧基 羰基）甲胺基]甲基} 環己基）丙基酯 雙-(2-羥基乙 基）胺 實例9 2.1克（13.35毫莫耳）反式-(4-甲基胺基甲基環己基）甲醇（實 例1.1)溶於20毫升曱醇。添加3·32克（13.35毫莫耳）N-(苄氧基 羰基氧基）丁二醯亞胺及溶液在室溫攪拌2小時，接著在50°c 攪拌卜〗、時。隨後，減壓蒸發溶劑及殘留物分配在二氯曱 烷及水之間。有機相以水洗滌（2次），接著以食鹽水洗滌 及最後以硫酸鎂脫水及減壓蒸發。殘留物在矽膠上以4: i v/v二氯曱燒及乙ϋ之混合物作為溶離液層析。獲得1.67克 (42.9%)無色油之反式-(4-羥基甲基環己基甲基）曱基胺基 -71 - 200409623
(67) 曱酸芊酯，MS: 289 (Μ)。 9.2 類似實例1.2之方法，以二甲基亞戚/三乙胺於一氯甲燒 中在-78°C及室溫間處理1.65克（5.66毫莫耳）反式-(4 —每基甲 基環己基甲基）甲基胺基甲酸芊酯，獲得1«6克（97·6%)無色 油之反式-(4-甲醯基環己基甲基）甲基胺基甲酸芊醋’ MS: 289 (Μ) ° 9.3 2.27克（6.63毫莫耳）（甲氧基甲基）三苯銹氯懸浮於20毫升 絕對四氫呋喃中，溫度維持在。攪拌下添加〇·75克 (6.63¾莫耳）第三丁醇鉀，因此獲得均質溶液。〇·5小時後 ’添加落於10愛升四氫呋喃之1.6克（5·52毫莫耳）反式_(4_甲 酿基％己基甲基）甲基胺基甲酸芊酯，及在-1〇〇c繼續攪掉2 小時，接著在室溫攪拌丨小時。隨後，減壓蒸發溶劑，殘 留物浴於3¾升二氯甲燒接著在矽膠上以98:2 Wv二氯甲烷 及乙醚之混合物作為溶離液層析，獲得〇 81克（42·9%)無色 油《反式-[4-(Ε，Ζ)-(2-甲氧基乙烯基）環己基甲基]甲基胺基 甲酸芊酯，MS: 318 (ΜΗ+)。 9.4 〇·8克（2·52毫莫耳）反式例E，L)- (2-甲氧基乙少希基）環己基 甲基]甲基胺基甲酸苄酯溶於1〇毫升四氫呋喃；添加丨毫升 2 Νι酸水，合液及混合物加熱回流2小時。接著反應混合物 藉】又酸氫鈉水，谷液中和及以二氯甲烷萃取。有機相以 食鹽水洗滌 以硫酸鎮脫水及減壓蒸發。以定量產率獲得 -72- 200409623 (68) 無色黏滯油之反式-甲基-[4-(2-氧代乙基）環己基甲基]胺基 甲酸芊酯，MS: 304 (MH + )。 9.5 0.75克（2.47毫莫耳）反式-甲基-[4-(2-氧代乙基）環己基甲 基]胺基甲酸芊酯之15毫升甲醇攪拌溶液冷卻至0-5°C。每 間隔10分鐘以4次等量添加0.14克(3.7毫莫耳）硼氫化鈉。在 室溫繼續攪拌1小時。隨後，於溶液中滴加1 N鹽酸水溶液 直至介質為酸性；接著藉添加碳酸氫鈉水溶液調成中性。 反應混合物隨後以25毫升二氯甲烷萃取3次。合併之有機 相以硫酸鎂脫水及減壓蒸發。所得殘留物在矽膠上以95:5 Wv之二氯甲烷及甲醇之混合物作為溶離液層析，獲得0.63 克（83%)無色油之反式-[4-(2-羥基乙基）環己基甲基]曱基胺 基甲酸芊酯，MS: 306 (MH+)。 9.6 0.62克（2.03毫莫耳）反式-[4-(2-羥基乙基）環己基甲基]甲 基胺基曱酸芊酯溶於10毫升四氫呋喃並在作為觸媒之0.3 克5%鈀/碳上在常壓及周圍溫度氫化。3小時後芊氧羰基斷 裂完全。過濾移除觸媒及蒸發溶劑，獲得0.33克（95%)無色 油之反式-2-(4-甲胺基甲基環己基）乙醇，MS: 172 (MH+)。 9.7 類似實例1.7之程序，以0.54克（2.84毫莫耳）氯甲酸4-氯苯 基酯使0.325克（1·90毫莫耳）反式-2-(4-甲胺基甲基環己基） 乙醇醯化，獲得0.34克（55%)無色黏滯油之反式-[4-(2-羥基 乙基）環己基甲基]甲基胺基甲酸4-氯苯基酯，MS:326 (MH+， -73- 200409623 (69)
1C1)。 9.8 ' 、貝1】3·4之反應’以甲燒石菱酸氯處理反式-[4-(2-無基 乙基）環己基甲基]曱基胺基甲酸4-氯苯基酯，獲得無色黏 滯’由义反式-甲烷磺酸2-(4-{[(4-氯苯氧基羰基）甲基胺基] 甲基）衰己基）乙基酯，MS: 404 (MH+，1C1)。 9.9 類似貝例1·6之程序，以（三氟甲烷苯磺醯氯使反式K4- 甲胺基甲基環己基）乙醇醯化，獲得無色固體之反式-[心(2- 趙基乙基）％己基甲基•甲基·‘三氟甲基苯磺醯胺，MS: 380 (MH+) 〇 9.10 類似貝例3·4之反應，以甲烷磺醯氯處理反式-[4-(2-羥基 乙基）％己基甲基]·Ν·曱基·4_三氟甲基苯磺醯胺，獲得無色 固& &反式-甲烷磺酸2-(4-{[曱基-(4-三氟甲基苯磺醯基） 胺基]甲基己基）乙基醋，MS: 358 (MH+)。 實例10 颌似貝例2.1之方法，以二級或一級胺在曱醇或n，n•二甲 基乙SS胺中處埋甲烷磺酸酯，獲得下表所列之一級或二級 胺產物。 實例 產物 MS MH+ 甲燒橫酸酉旨 胺 10.1 ~~~ ^^--- 反式缔丙基 曱基胺基）乙基]環己 基甲基}甲基胺基甲 酸4 -氯苯基酉旨 379 (1C1) 反式-曱烷磺酸2-(4-{[(4-氯苯氧基 羰基）甲基胺基]甲 基}環己基）乙基酯 N-烯丙基甲 基胺 200409623 (70) 發明說:明瘦π: • < 10.2 反式-N-[4-(2-哌啶-1· 基乙基）環己基甲基] 胺基甲酸4-氯苯基酯 393 (1C1) 反式-甲燒確酸2 -(4-{[(4-氯苯氧基 羰基）甲基胺基]甲 基}環己基）乙基酯 10.3 反式-N-甲基-^^-[4-(2-旅症-1 -基乙基）環己 基甲基]-4-三氟甲基 苯磺醯胺 447 反式-甲烷磺酸2-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯續酿基）胺 基]甲基}環己基）乙 基酯 10.4 反式-N-(4-{2-[乙基- (2· 羥基乙基）胺基]乙基} 環己基甲基）-N-曱基-4-三氟甲基苯磺醯胺 451 反式-甲统續酸2 -(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）乙 基酯 乙基-(2-¾基 乙基）胺 10.5 反式-N-(4-{2-[雙-(2- 羥基乙基）胺基]乙基} 環己基甲基）-N-甲基 -4-三氟甲基苯磺醯胺 467 反式-甲烷磺酸2-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）乙 基酉旨 雙-(2-羥基乙 基）胺 10.6 反式-N-(4-{2-[乙基 -(2-羥基乙基）胺基]乙 基}環己基曱基）甲基 胺基甲酸4-氯苯基酯 397 (1C1) 反式-曱垸續酸2 -(4-{[(4-氯苯氧基 羰基）甲基胺基]甲 基}環己基）乙基醋 乙基-(2-羥基 乙基）胺 10.7 反式-N-{4-[2-(烯丙基 甲基胺基）乙基]環己 基甲基卜N-甲基-4-三 氟甲基苯磺醯胺 433 反式-甲燒績酸2 -(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯橫酿基）胺 基]甲基}環己基）乙 基酯 N-烯丙基甲 基胺
-75- 200409623 (71) 10,8 反式-(RS，RS)-N-(4- 495 反式-甲烷磺酸2- 雙-(2-羥基丙 {2-[雙-(2-羥基丙基） (4·{[甲基-(4-三氟 基）胺 胺基]乙基}環己基甲 甲基苯磺醯基）胺 基）-N-甲基-4-三氟甲 基]甲基}環己基）乙 基苯磺醯胺 基酉旨 貫例1 1 11.1 於30.0克（208毫莫耳）反式-(4-羥基甲基環己基）甲醇之450 亳升四氫呋喃之乾冰冷卻溶液中，在-60°C至-67°C於30分 鐘内滴加130毫升（208毫莫耳）1·6 Μ丁基鋰溶液（1.6 Μ於己 燒）。在-78°C攪拌30分鐘後，於1〇分鐘内添加32.3克（208毫 莫耳）第三丁基二甲基氯矽烷。反應混合物在-65t攪拌15 分鐘後，在室溫攪拌隔夜接著分配於乙醚、1 N氯化氫及 水之間。有機層以硫酸鎂脫水，減壓濃縮及殘留物接著在 秒膠上以3:1 Wv之己烷及乙酸乙酯之混合物作為溶離液層 析’獲得27.7克（51.4%)無色黏滞油之純反式-[4-(第三丁基 二甲基矽烷基氧基甲基）環己基]甲醇，MS: 259 (MH+)。 11.2 於27.6克（107毫莫耳）反式-[4-(第三丁基二甲基矽烷基氧 基甲基）環己基]甲醇及9.99毫升（128毫莫耳）甲烷磺醯氯之 350毫升二氯甲烷冰冷卻溶液中，在〇°C攪拌下在2〇分鐘 内添加29.6毫升（213毫莫耳）三乙胺。反應混合物接著在室 溫攪拌丨小時。接著分配於二氯甲烷、IN HC1及水之間。 二氯甲烷相以硫酸鎂脫水及濃縮獲得無色黏滯油之38.2 克粗製反式-甲烷磺酸4-(第彡丁基二甲基矽烷基氧基甲基） 200409623 (72) 環己基甲基酯，MS: 354 (M+NH4+)。 11.3 3 8·2克粗製反式-曱烷磺酸4-(第三丁基二甲基矽烷基氧 基甲基）環己基甲基酯及溶於380亳升N，N-二甲基乙醯胺之 16·7克（340毫莫耳）氰化鈉在80°C攪拌2小時。反應混合物冷 卻至室溫後，分配於乙醚及水之間。有機層以硫酸鎂脫水 及減愿濃縮及殘留物接著在石夕膠上以9:1 v/v之己燒及乙酸 乙酯之混合物作為溶離液層析，獲得24·2克（兩步驟合計 79.7%)無色黏滯油之純反式-[4-(第三丁基二甲基矽烷基氧 基甲基）環己基]乙腈，MS: 290 (MNa+)。 11.4 24.2克（9〇·5毫莫耳）反式-[4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基 甲基）環己基]乙腈及2·4克二氧化鉑（DeSussa 223)之250毫升 乙醇溶液在室溫及氫氣壓中攪拌20小時。濾除觸媒及減壓 蒸發溶劑獲得17·1克（97.3%)無色固體之純反式-[4-(2-胺基 乙基）環己基]甲醇HC1·鹽，MS: 158 (MH + ) ° 1 1.5 於17.6克（9〇·9毫莫耳）反式-[4-(2-胺基乙基）環己基]甲醇 HC1-鹽及13·9毫升（1〇〇毫莫耳）三乙胺之120毫升二氯甲烷溶 液中，在室溫攪拌下於10分鐘内添加21.8克（100毫莫耳）二 碳酸二-第三丁醋之70毫升二氯甲燒溶液。在室溫攪拌3小 時後，反應混合物分配於二氯甲燒、1!"[氯化氫溶液及水 之間。接著二氯甲燒相以硫酸鎂脫水及濃縮獲得27.9克無 色黏滞油之粗製反式經基甲基環己基）乙基]胺基甲 (73) (73)200409623 酸第三 丁酯，MS: 275 (MNH4+)。 1 1.6 27.9克（86·7愛莫耳）反式-[2-(4-¾基甲基環己基）乙基]胺 基甲酸第三丁酯、4i毫升（434毫莫耳）乙酸酐及”毫升（434 毫莫尋风咬之140毫升二氯曱垸溶液在室溫攪拌16小時。 反應混合物接著置於乙謎中及以1N氯化氫溶液、碳酸氫麵 水溶液及水洗滌。接著乙醚相以硫酸鎂脫水及濃縮，獲得 26·0克無色黏滯油之粗製反式-乙酸4-(2-第三丁氧談基胺 基乙基）環己基甲基酯，MS: 200 [(M-(第三丁氧羰基）)H+]。 11.7 於粗製26.0克反式-乙酸4-(2-第三丁氧羰基胺基乙基）環 己基甲基g旨及5.77毫升（92.6毫莫耳）甲基碘之3〇〇毫升ν，ν· 二甲基乙醯胺之冰冷卻攪摔溶液中在15分鐘内添加4 〇4克 (92.58¾莫耳）氫化鈉（55%油）。在室溫攪拌隔夜後，再添加 1.65¾升（26.5¾莫耳）曱基破及ι·ΐ6克（26·5毫莫耳）氫化鋼及 反應混合物接著在室溫再攪拌丨小時。接著分配於乙鍵、 1N氯化氫落液及水之間。有機相以硫酸鎂脫水及減壓濃 縮及殘留物在矽膠上以4:1 v/v之己燒及乙酸乙酯之混合物 作為溶離液層析’獲得18·7克（3步驟合計67·7%)無色黏滯油 之純反式-乙酸4-[2-(第三丁氧羰基甲基胺基）乙基]環己基 甲基酯，MS: 214 [(Μ·(第三丁氧羰基））Η+]。 11.8 於18.7克（59.7毫莫耳）反式-乙酸4-[2-(第三丁氧羰基甲基 胺基）乙基]環己基甲基酯之110毫升甲醇溶液中，添加4125 -78- 200409623 (74) 發;齊_顆 克（298.5毫莫耳）碳酸鉀。反應混合物在室溫攪拌2小時。 過濾移除過量碳酸鉀及減壓蒸發甲醇。粗製殘留物分配於 乙醚、1N氯化氫溶液及水之間。有機層以硫酸鎂脫水及 減壓濃縮及殘留物接著在矽膠上以2:1 v/v之己烷及乙酸乙 酯之混合物溶離層析，獲得13.9克（86.0%)無色黏滯油之純 反式-[2-(4-羥基甲基環己基）乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯 ，MS: 272 (MH+)。
1·56毫升（18·2毫莫耳）草醯氯添加至2毫升（28毫莫耳）二 甲基亞颯之30毫升二氯甲烷之-78°C冰冷卻溶液中。在-78°C 攪拌15分鐘後，在-78°C於10分鐘内於混合物中添加3.8克 (14毫莫耳）反式-[2-(4-羥基甲基環己基）乙基]甲基胺基甲 酸第三丁酯之10毫升二氯甲烷溶液。在乾冰冷卻下攪摔15 分鐘後，添加9.76毫升（70毫莫耳）三乙胺。移除乾冰冷卻及 反應混合物在室溫又攪拌3小時。接著置於乙醚中及以1 N 氯化氫溶液及水洗滌。有機層以硫酸鎂脫水及減壓濃縮， φ 獲得4.02克無色黏滯油之粗製反式-[2-(4-甲醯基環己基）乙 基]曱基胺基甲酸第三丁酯，MS: 269 (M+)。 11.10 4·02克（14·9毫莫耳）反式-[2-(4-甲醯基環己基）乙基]曱基 胺基甲酸第三丁酯及5.47克（14.9毫莫耳）（三苯基亞膦％基） ’ 乙酸乙酯之40毫升二氯曱烷之溶液在室溫攪拌60小時。減 -壓濃縮後，粗產物在矽膠上以9:1 v/v之己烷及乙酸乙酯之 ’ 混合物作為溶離液層析，獲得3.82克（75.4%)無色黏滯油之 -79- 200409623
(75) 純反式-3-{4-[2-(第三丁氧羰基甲基胺基）乙基]環己基卜(E)-丙烯酸乙酯，MS: 340 (MH+)。 11.11 ? 3.8克（11.2毫莫耳）反式-3-{4-[2-(第三丁氧羰基甲基胺基） r， 乙基]環己基}-(E)-丙晞酸乙酯及400毫克鈀（10%碳上）之40 毫升甲醇懸浮液在室溫及氫氣壓下攪拌20小時。過濾移除 觸媒及減壓蒸發溶劑獲得3.67克無色黏滯油之粗製反式 -3-{4-[2-(第三丁氧羰基甲基胺基）乙基]環己基}丙酸乙酯 · ，MS: 359 (MNH4+)。 11.12 於反式-3-{4-[2-(第三丁氧羰基甲基胺基）乙基]環己基} 丙酸乙酯之40毫升四氫呋喃溶液中在冰冷卻下小部份添 加547毫克（14.0毫莫耳）氫化鋰鋁。反應混合物在室溫攪拌1 小時。為了破壞過量之氫化鋰鋁，冰冷卻下於反應混合物 中添加50毫升食鹽水。接著分配於乙醚及水之間，有機層以 硫酸鎂脫水及減壓濃縮獲得3.35克（2步驟合計100%)無色 φ 黏滯油之幾近純的反式-{2·[4-(3-羥基丙基）環己基]乙基} 甲基胺基甲酸第三丁酯，MS: 317 (ΜΝΗ4+)。 11.13 於3.35克（11.20毫莫耳）反式-{2-[4-(3-羥基丙基）環己基]乙 基}甲基胺基甲酸第三丁酯及1.54毫升（13.4毫莫耳）甲烷磺 - 臂 醯氯之35毫升二氯甲烷溶液中，在冰冷卻下於5分鐘内添加 1.87毫升（13.4毫莫耳）三乙胺之5毫升二氯甲烷溶液。反應 ’ 混合物接著在室溫攪拌1小時。隨後分配於乙醚、水及1 Ν -80- 200409623 (76)
套:努爾乘I 氯化氫溶液之間。有機層以硫酸鎂脫水及減壓：濃縮，獲得 4.06克（96.1%)無色黏滯油之幾近純的反式-甲烷磺酸 3-{4-[2-(第三丁氧羰基甲基胺基）乙基]環己基}丙酯，MS·· 395 (MNH4+)。 11.14 30毫升4 N氯化氫之二呤烷溶液添加至4.06克（10.8毫莫耳） 反式-甲烷磺酸3-{4-[2-(第三丁氧羰基甲基胺基.）乙基]環己 基}丙酯中。反應混合物在室溫攪拌3小時後，減壓濃縮。 形成之殘留物於乙醚中攪拌及濾除觸媒及以乙醚洗滌。減 壓及在45°C濃縮後，可單離3.12克（92.4%)無色結晶之反式-甲烷磺酸3-[4-(2-甲胺基乙基）環己基]丙醋HC1鹽，MS: 278 (MH+)。 11.15 於1.5克（4.78毫莫耳）反式-甲烷磺酸3-[4-(2-甲胺基乙基） 環己基]丙酯HC1鹽及1.23克（5.5毫莫耳）氯甲酸4-三氟甲基 苯基酯之30毫升二氯甲烷冰冷卻溶液中，添加4.06毫升 (23.9毫莫耳）二異丙基乙基胺。反應混合物接著在室溫攪 拌1小時及分配於乙醚、1N氯化氫溶液及水之間。有機層 以硫酸鎂脫水及減壓濃縮及殘留物在矽膠上以2:1 v/v己烷 及乙酸乙酯之混合物作為溶離液層析，獲得1.94克（87.2%) 無色黏滯油之反式-甲烷磺酸3-(4-{2-[曱基-(4-三氟甲基苯 氧基羰基）胺基]乙基}環己基）丙酯，MS: 466 (MH+)。 11.16 類似.實例11.15之程序，使反式-甲烷磺酸3-[4-(2-曱胺基 -81 - ⑺) 乙基）環己基]丙酯HCl鹽與氯曱酸4-氯苯基酯反應，獲得無 色黏滯油之反式-曱烷磺酸3-(心{2七4•氯苯氧基羰基）甲基 胺基]乙基}環己基）丙酯，Ms: 432 (MH+，1C1)。 實例12 12.1 200毫克（0.43毫莫耳）反式_甲烷磺酸3_(心{2·[甲基-(4•三氟 甲基笨氧基故基）胺基]乙基}環己基）丙醋及〇 毫升（US 毫吴耳）埽丙基甲基胺之2亳升Ν，Ν-二甲基乙醯胺溶液在6〇。〇 春 授摔隔夜。反應混合物接著置於乙醚中及乙醚相以水洗滌 。有機層以硫酸鍰脫水，減壓濃縮及殘留物在矽膠上以9 : 1 ν/ν二氯曱燒及in氨之甲醇作為溶離液層析，獲得124毫克 (65.5%)無色黏滯油之反式-(2·{4-[3-(缔丙基甲基胺基）丙基] 環己基}乙基）甲基胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯，MS: 441 (MH+)。 類似實例12· 1所述方法，使甲烷磺酸與一級或二級胺在 N，N-二甲基乙醯胺中反應，獲得下表所列之一級或二級產 _ 物： 實例 產物 MS MH + 甲统績酸酯 胺 12.2 反式-[2-(4-{3-[乙基 459 反式-甲烷磺酸3- 乙基-(2-羥基 -(2-經基乙基）胺基]丙 (4-{2-[甲基-(4-三 乙基）胺 基}環己基）乙基]甲基 氟甲基苯氧基羰基） 胺基甲酸4·三氟甲基 胺基]乙基}環己基） 苯基醋 丙基酉旨 -82- 200409623
(78) 發:日藏、月氣貢 [——-- 12.3 反式-甲基-{2-[4-(3-淋-4-基丙基）環己基] 乙基}胺基甲酸4-三氟 甲基苯基酯 457 反式-甲虎續酸3 -(4-{2-[甲基-(4-三 氟甲基苯氧基羰基） 胺基]乙基}環己基） 丙基酯 琳 12.4 反式-甲基-{2-[4-(3-口底啶-1-基丙基）環己 基]乙基}胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯 455 反式-甲垸績酸3 · (4-{2-[甲基-(4-三 氟甲基苯氧基羰基） 胺基]乙基}環己基） 丙基酯 12.5 反式-{2-[4-(3-二甲胺 基丙基）環己基]乙基} 甲基胺基甲酸4-三氟 甲基苯基酯 415 反式·甲烷磺酸3-(4-{2-[甲基-(4-三 氟甲基苯氧基羰基） 胺基]乙基}環己基） 丙基酯 二甲基胺 12.6 反式-{2-[4-(3-二乙胺 基丙基）環己基]乙基} 甲基胺基甲酸4·三氟 甲基苯基酯 443 反式-甲烷磺酸3-(4-{2-[甲基-(4-三 氟甲基苯氧基羰基） 胺基]乙基}環己基） 丙基酯 二乙基胺 12.7 反式甲基-(2-{4-[3-(甲基丙基胺基） 丙基]環己基}乙基）胺 基甲酸4-三氟甲基苯 基酷 443 反式-甲烷磺酸3-(4-{2-[甲基-(4-三 氟甲基苯氧基羰基） 胺基]乙基}環己基） 丙基酯 3-(甲基丙基） 胺 -83- 200409623 (79) 象明啤日月續頁 12.8 反式-[2-(4-{3-[雙-(2- 475 反式-甲燒績故3 ~ 雙-(2-羥基乙 羥基乙基）胺基]丙基} (4-{2-[甲基-(4-三 基）胺 環己基）乙基]甲基胺 氟甲基苯氧基羰基） 基甲酸4-三氟甲基苯 胺基]乙基}環己基） 基酯 丙基酯 12.9 反式·甲基-(2-{4- 470 反式-甲烷磺酸3- 1 -甲基哌畊 [3-(4-甲基哌畊-1-基） (4-{2-[甲基-(4-三 丙基]環己基}乙基）胺 氟甲基苯氧基羰基） 基甲酸4-三氟甲基苯. 胺基]乙基}環己基） 基酯 丙基酯 實例13 13.1 類似實例1 1.13及1 1.14所述程序，使反式-[2-(4-¾基曱基 環己基）乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（實例11.8)與甲烷磺 醯氯反應，獲得反式-曱烷磺酸4-[2-(第三丁氧羰基甲基胺 基）乙基]環己基甲基酯，其隨後以4N氯化氫之二嘮烷處理 ’獲得無色固體之反式-甲烷磺酸4-(2-甲胺基乙基）環己基 春 甲基酯 HC1 鹽，MS: 250 (MH+)。 13.2 類似實例11.15之程序，使反式-甲烷磺酸4-(2-曱胺基乙 基）環己基甲基酯HC1鹽與4-(三氟甲基）苯磺醯氯反應，獲 得無色黏滯油之反式-甲烷磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基苯 -磺醯基）胺基]乙基}環己基曱基酯，MS: 475 (MNH4+)。 13.3 類似實例11· 15之程序，使反式-甲烷磺酸4-(2-甲胺基乙 -84- 200409623
基）環己基甲基酯hci鹽與氯甲酸4-三氟甲基苯基酯反應， 獲得無色黏滯油之反式-甲烷磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基 苯氧基羰基）胺基]乙基}環己基甲基酯，MS: 455 (MNH4+)。 13.4 類似實例1 1.15之程序，使反式-甲烷磺酸4-(2-甲胺基乙 基）環己基甲基酯HC1鹽與4-氯苯磺醯氯反應，獲得無色黏 滯油之反式-甲燒續酸4-{2-[(4-氯苯續酿基）甲基胺基]乙基} 環己基甲基酯，MS: 424 (MH+，1C1)。 13.5 類似實例11·15之程序，使反式-甲烷磺酸4-(2-甲胺基乙 基）環己基甲基酯HC1鹽與氯甲酸4-氯苯基酯反應，獲得無 色黏滯油之反式-甲烷磺酸4-{2-[(4-氯苯氧基羰基）甲基胺 基]乙基}環己基甲基酯，MS: 404 (MH +，1C1)。 實例14 類似實例12 · 1所述方法，使甲：!：完績酸與一級或二級胺在
N，N-二甲基乙酿胺中反應，獲得下表所列之一級或二級產物： 實例 產物 MS MH+ 甲烷磺酸酯 胺 14.1 反式-N-(2-{4-[(烯丙 基甲基胺基）曱基]環 己基}乙基）-N-甲基 -4-三氟甲基苯磺醯胺 433 反式-甲烷磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基苯 磺醯基）胺基]乙基} 環己基甲基酯 N-烯丙基甲 基胺 14.2 反式-(2-{4-[(缔丙基 甲基胺基）甲基]環己 基}乙基）甲基胺基甲 酸4-三氟甲基苯基酯 413 反式-甲燒續酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基 冬氧基裂基）胺基]乙 基}環己基甲基酯 N-烯丙基甲 基胺 •85· 200409623 (81) 奢畦巍函績頁: 14.3 反式-[2-(4-二曱胺基 甲基環己基）乙基]甲 基胺基甲酸4-三氟甲 基+基酉旨 387 反式-甲燒橫酸4·{2-[甲基-(4-三氟甲基 苯氧基羰基）胺基]乙 基}環己基甲基酯 二甲基胺 14.4 反式-[2-(4-{[乙基-(2· 羥基乙基）胺基]甲基} 環己基）乙基]甲基胺 基甲-二氣甲基苯 基酯 431 反式-甲烷磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基 苯氧基羰基）胺基]乙 基}環己基甲基醋 乙基-(2-羥 基乙基）胺 14.5 反式-甲基-{2-[4·(4-甲基哌畊-1-基甲基） 環己基]乙基}胺基甲 酸4-三氟甲基苯基酯 442 反式-曱烷磺酸 [甲基-(4-三氟甲基 苯氧基羰基）胺基J乙 基}環己基甲基酯 1 -甲基哌畊 14.6 反式-(2-{4-[(2·羥基 乙基胺基）甲基]環己 基}乙基）甲基胺基甲 酸4-三氟甲基苯基酯 403 反式-甲烷磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟曱基 苯氧基羰基）胺基]乙 基}環己基甲基酯 2-羥基乙基 胺 14.7 反式-(2·{4-[(2-羥基 -1,1-二甲基乙胺基） 甲基]環己基}乙基）甲 基胺基甲酸4-三氟甲 基苯基醋 431 反式-曱烷磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基 苯氧基羰基）胺基]乙 基}環己基甲基酯 2-胺基-2-曱 基丙醇 14.8 反式-[2-(4-缔丙基胺 基甲基環己基）乙基] 甲基胺基甲酸4-三氟 甲基苯基酯 399 反式-甲烷磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基 苯氧基羰基）胺基]乙 基}環己基甲基酯 ------— 烯丙基胺 -86- 200409623 ㈣ U!趣 14.9 反式-曱基-[2-(4-曱胺 基甲基環己基）乙基] 胺基曱酸4-三氟甲基 苯基酯 373 反式-甲烷磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基 苯氧基羰基）胺基]乙 基}環己基甲基醋 甲基胺 14.10 反式-N-[2-(4-二甲胺 基甲基環己基）乙基] -N-甲基-4-三氟甲基 苯續酿胺 407 反式-甲烷磺酸4-{2-(；甲基-(4-三氟甲基 苯磺醯基）胺基]乙基 }環己基曱基酯 二甲基胺 14.11 反式-N-[2-(4-{[乙基 -(2-羥基乙基）胺基]甲 基}環己基）乙基]-N-甲基-4-三氟曱基苯磺 醯胺 451 反式-甲烷磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基苯 磺醯基）胺基]乙基} 環己基甲基酯 乙基-(2-幾 基乙基）胺 14.12 反式-N-甲基 [4-(4-甲基哌畊-1·基 甲基）環己基]乙基} -4-二氣甲基苯績酿胺 462 反式-甲烷磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基苯 石黃驢基）胺基]乙基} 環己基甲基酯 1-甲基哌畊 14.13 反式-N-(2-{4-[(2-羥 基乙胺基）甲基]環己 基}乙基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺 423 反式-甲烷磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基苯 磺醯基）胺基]乙基} 環己基甲基酯 2-羥基乙基 胺 14.14 反式-N-甲基-N-[2-(4- 甲胺基甲基環己基）乙 基]-4-三氟甲基苯磺 醯胺 393 反式-甲烷磺酸4-{2-[；甲基-(4-三氟甲基苯 磺醯基）胺基]乙基} 環己基甲基酯 甲基胺 -87- 200409623 ㈣ 14.15 反式-N-(2-{4-[(2-羥 基-1，1-二甲基乙胺基） 甲基]環己基}乙基） -N-甲基-4-三氟甲基 苯磺醯胺 451 反式-甲烷磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基 苯石黃酿基）胺基]乙基 }環己基甲基酯 2-胺基-2-甲 基丙醇 14.16 反式-N-[2-(4-晞丙基 胺基甲基環己基）乙基 ]-N-甲基-4-三氟甲基 苯磺醯胺 419 反式-甲fe石頁4 - {2 · [甲基-(4-三氟甲基苯 磺醯基）胺基]乙基} 環己基甲基酯 烯丙基胺 14.17 反式-N-甲基-N-[2-(4-哌啶-1-基甲基環己基） 乙基]-4-三氟甲基苯 磺醯胺 447 反式-甲烷磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基苯 績酿基）胺基]乙基} 環己基甲基酯 喊啶 14.18 反式-甲基-[2-(4-哌啶 -1-基甲基環己基）乙 基]胺基甲酸4-三氟甲 基苯基醋 427 反式-甲烷磺酸4-{2· [甲基-(4-三氟甲基苯 氧基羰基）胺基]乙基} 環己基甲基酯 口底啶 14.19 反式-甲基-[2-(4-哌啶 -1-基甲基環己基）乙 基]胺基甲酸4 -乳+ 基酯 393 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{2-:(4-氯苯氧基羰基） 甲基胺基]乙基}環 己基甲基酯 口底淀 14.20 反式-[2-(4-{[乙基-(2-羥基乙基）胺基]甲基} 環己基）乙基]甲基胺 基甲酸4-氯苯基酯 397 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{2-[(4-氯苯氧基羰基） 甲基胺基]乙基}環 己基甲基酯 乙基-(2-¾ 基乙基）胺 -88 - 200409623 (84) __:酬 14.21 反式-[2-(4-乙胺基甲 基環己基）乙基]甲基 胺基甲酸4-氯苯基酯 353 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{2-[(4-氯表氧基談基） 甲基胺基]乙基}環 己基甲基酯 乙基胺 14.22 反式-[2-(4-二甲胺基 甲基環己基）乙基]甲基 胺基甲酸4-氣苯基酯 353 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-丨2-[(4-氯苯氧基羰基） 甲基胺基]乙基}環 己基曱基酯 二甲基胺 14.23 反式-(2-{4-[(晞丙基 甲胺基）甲基]環己基} 乙基）甲基胺基甲酸4-氯苯基醋 379 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{2-[(4-鼠苯氧基魏基） 甲基胺基]乙基}環 己基甲基酉旨 Ν-晞丙基曱 基胺 14.24 反式-甲基吡咯 啶-1-基甲基環己基） 乙基]胺基甲酸4-氯苯 基酯 379 (1C1) 反式-甲烷磺酸 [(4-氯苯氧基羰基） 甲基胺基]乙基}環 己基甲基酯 吡洛啶 14.25 反式-甲基-[2-(4-甲胺 基甲基環己基）乙基] 胺基曱酸4-氯苯基酯 339 OC1) 反式-曱垸績酸4- {2-[(4-氯苯氧基羰基） 甲基胺基]乙基}環 己基甲基酯 甲基胺 14.26 反式-4-氯-N-甲基-N-[2-(4-哌啶-1-基甲基環 己基）乙基]苯磺醯胺 413 0 C1) 反式·曱烷磺酸4-{2-[(4-氯苯續酿基）曱 基胺基]乙基}環己 基甲基酉旨 14.27 反式-4-；SL-N-[2-(4 - — 甲胺基曱基環己基）乙 基]-N-曱基苯磺醯胺 373 (1C1) 反式·甲烷磺酸 4-{2-[(4·氯苯磺醯基 )甲基胺基]乙基}環 己基曱基醋 二甲基胺
-89- 200409623 (85) 發切說明續頁 … 一 . 14.28 反式-4-氣-N-甲基 [2-(4-吡咯啶-1-基曱 基環己基）乙基]苯磺 醯胺 399 (1 C1) 反式-甲烷磺酸4-{2-• (4-氣冬橫酿基）甲基 胺基]乙基}環己基 甲基酯 17比哈淀 14.29 反式-(2-{4-[(婦丙基 甲胺基）甲基]環己基} 乙基）-4 -氣甲基苯 磺醯胺 399 (1C1) 反式-甲垸續酸4-{2-[(4-氯苯磺醯基）甲 基胺基]乙基}環己 基甲基酯 N-晞丙基甲 基胺 14.30 反式-4-氣-N-甲基-N_ [2-(4-甲胺基甲基環 己基）乙基]苯磺醯胺 359 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{2-[(4-氯苯磺醯基）甲基 胺基]乙基}環己基 甲基酯 甲基胺 14.31 反式-4-氯-N-[2-(4-{[ 乙基-(2-¾基乙基）胺 基]甲基}環己基）乙基] • N-甲基苯磺醯胺 417 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{2-[(4-氯苯磺醯基)甲基 胺基]乙基}環己基 甲基酯 乙基-(2-經 基乙基）胺 14.32 反式-4-氣-N-[2-(4-乙 胺基甲基環己基)乙基] -N-甲基苯磺醯胺 373 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{2-[(4-氯苯磺醯基)甲基 胺基]乙基}環己基 甲基酯 乙基胺 14.33 反式-(2-{4-[(6-羥基 己胺基）甲基]環己基} 乙基）曱基胺基甲酸4-氯苯基酷 425 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{2-[(4-氯苯氧基羰基） 甲基胺基]乙基}環 己基甲基酯 6-羥基己 基胺 200409623 (86) ΜΜΜ 14.34 反式-(2-{4-[(5-羥基 戊胺基）甲基]環己基} 乙基）甲基胺基甲酸4-氯苯基醋 411 (1C1) 反式-曱烷磺酸4-{2-[(4-氯苯氧基羰基） 甲基胺基]乙基}環 己基甲基酯 5-羥基戊 基胺 14.35 反式-4 -氯-Ν-(2-{4-[(5-羥基戊胺基）甲基] 環己基}乙基）-N-曱基 苯續酿胺 431 (1C1) 反式·甲烷磺酸4-{2 -[(4 -氣表續酿基）甲 基胺基]乙基}環己 基甲基酯 5-羥基戊 基胺 14.36 反式-4-氯-N-(2-{4- -[(6-羥基己胺基）甲基] 環己基}乙基）-N-甲基 苯磺醯胺 445 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-{2-[(4-氯苯磺醯基）甲 基胺基]乙基}環己 基甲基酯 6-#基己 基胺 14.37 反式-[2-(4-{[乙基-(2-羥基乙基）胺基]甲基} 環己基）乙基]甲基胺 基甲酸4-三氟甲基苯 基酯鹽酸鹽 431 反式-甲烷磺酸4-{2-[甲基-(4-三氟甲基 苯氧基羰基）胺基]乙 基}環己基甲基酯 乙基-(2-藉 基乙基）胺 實例15 15.1 14.36克（82·5毫莫耳）偶氮二羧酸二乙酯之50毫升四氫呋 喃溶液在30分鐘内添加至11·4克（75.0毫莫耳）4-羥基苯甲酸 甲酯、20.65克（78.8毫莫耳）三苯膦及13.5克（75.0毫莫耳）4-¥ 氧基-1-丁醇之100毫升四氫吱喃溶液中。反應混合物接著 在室溫攪捽1小時，添加1克三苯膦及在室溫繼續攪拌1小 時及回流30分鐘。反應混合物接著以200毫升己烷稀釋及 過滤。遽液倒入200毫升飽和碳酸钾溶液中及以200毫升乙 -91 - 200409623 (87) 奋明其明續頁 v^. wt. 酸乙酯萃取3次。合併之乙酸乙酯相以食鹽水洗滌，以硫 酸鎂脫水及減壓蒸發。所得殘留物在矽膠上以98:2 v/v之二 氯甲烷及乙醚之混合物作為溶離液層析，獲得21.8克 ' (92.4%)無色黏滯油之4-(4-芊氧基丁氧基）苯甲酸甲酯，MS: 、， 314 (M + )。 15.2 2.7克（8.6毫莫耳）4-(4-芊氧基丁氧基）苯甲酸甲酯溶於 15.0毫升甲醇中，添加0.3克鈀/碳（10%)及反應混合物在常 0 壓氫化直至氫氣消耗完全。接著經矽藻土過濾及蒸發獲得 1.79克（93%)無色固體之4-(4-經基丁氧基）苯甲酸甲酯，MS: 224 (M+)。 15.3 4.0克（17.8毫莫耳）4-(4-羥基丁氧基）苯甲酸甲酯溶於 200.0毫升甲醇中，添加0.4毫升三乙胺及4.0克鍺/碳（5%)及 反應混合物在10巴氫氣及室溫中氫化直至氫氣消耗完全 。接著經矽藻土過濾及蒸發。所得殘留物在矽膠上以95:5 φ v/v之二氯甲：)：完及甲醇之混合物作為溶離液層析，獲得3.1 克（75.4%)無色黏滯油之順式及反式-4-(4-羥基丁氧基）環己 烷羧酸甲醋（9:1)，MS: 231 (MH+)。 15.4 1.6毫升三氟乙酸緩慢添加至1.45克（6.3毫莫耳）順式及反 ， 式-4-(4-羥基丁氧基）環己烷羧酸甲酯（9:1)及1.9克（7·55毫莫 、 耳）2,2,2-三氯乙醯胺酸芊酯之5毫升二氯甲烷及5毫升環己 烷溶液中。反應混合物在室溫攪拌1小時後，過濾及濾液 -92 - 200409623 _ 發明說明續頁 (88) 卜T.-I、 倒入50毫升飽和碳酸氫納溶液中及以50毫升二氯甲燒萃 取3次。合併之二氯甲烷相以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水 及減壓蒸發。所得殘留物在矽膠上以95:5 WV之二氯甲烷及 ， 乙醚之混合物作為溶離液層析，獲得丨·0克（49·5%)無色黏 、 滯油之順式及反式-4-(4-芊氧基丁氧基）環己燒幾酸甲醋 (9:1) , MS: 229 [(M-91 (C7H7))+]，214 [(M-106 (C7H6〇)）]。 15.5 1毫升（1.6毫莫耳）1 Μ正丁基經之己坑溶液在添加 _ 至0.2克（1.3毫莫耳）溶於5毫升四氫吱喃之二異丙基乙基胺 及反應混合物在此溫度攪拌15分鐘。接著在_78°C緩慢添 加溶於2毫升四氫咬喃之〇·48〇克（1.50毫莫耳）順式及反式 -4-(4-字氧基丁氧基）環己烷羧酸甲醋（9:1)之溶液。在 攪拌15分鐘後，添加〇·5毫升甲醇及反應混合物倒入50毫升 飽和碳酸氫鈉溶液中及以100毫升乙醚萃取3次。合併之乙 趟相以食鹽水洗條，以硫酸鍰脫水及減壓蒸發。所得殘留 物在矽膠上以9:1 ν/ν之二氯甲烷及乙醚之混合物作為溶離 _ 液層析，獲得0.231克（48.1%)無色黏滯油之順式氧 基丁氧基）環己烷羧酸甲酯，MS: 229 [(M-91 (C7H7))+] ’ 214 [(M-106 (C7H60)) + ]及 0.152 克（31.7%)無色黏滯油之反式-4-(4-芊氧基丁氧基）環己烷羧酸甲酯，MS: 229 [(M-91 (C7H7))+] ，214 [(M-106 (C7H60)) + ]。 ’ Ί5·6 ^ 溶於3毫升水之0.730克（18·3毫莫耳）氫氧化鈉添加至2.48 克（7.73毫莫耳）反式-4_(4-芊氧基丁氧基）環己烷羧酸甲酯 -93- 200409623 (89) 之25毫升二哼烷溶液中。反應混合物回流攪拌2小時後， 冷卻至室溫及倒入1〇〇毫升冰/4Ν氯化氫水溶液之混合物 中，部分蒸發接著以1〇〇毫升二氯甲烷萃取3次。合併之二 氯甲烷相以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及減壓蒸發。獲得、 2·25克（95%)淡棕色黏滯油之反式-4-(4-芊氧基丁氧基）環己 烷羧酸，MS: 305 [(M-Η)·]。 15.7 2·22克（7.25毫莫耳）反式-4-(心芊氧基丁氧基）環己烷羧酸 溶於10毫升亞硫醯氯中及反應混合物回流攪掉1小時。接 著蒸發及所得殘留物溶於二氯甲烷。溶液緩慢添加至10 毫升甲基胺之水溶液（40%)與50毫升二氯甲烷之在-5°c激 烈攪拌溶液中。在室溫繼續強烈攪拌1小時。接著分離相及 水相以50毫升二氯甲烷再萃取2次。合併之二氯甲烷相以 碳酸氫鈉溶液及食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及減壓蒸發。 獲得2.27克（98%)淡综色黏滯油之反式-4-(4-苄氧基丁氧基） 環己烷羧酸甲基醯胺，MS: 32〇 (MH+)。 15.8 2·2克（6·88毫莫耳）反式-4-(4-芊氧基丁氧基）環己烷幾酸 甲基醯胺溶於10毫升四氫吱喃並緩慢添加至0.261克氫化 經銘之10毫升四氫咬喃懸浮液中。反應混合物接著在5 〇 °c 攪拌2小時，冷卻至〇°C，以2克冰處理，在室溫攪拌3〇分 鐘，以乙酸乙酯稀釋，以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發獲得2 〇5 克（97.4%)淡棕色黏滯油之反式-[4-(4-芊氧基丁氧基）環己 基曱基]甲基胺，MS: 306 (MH+)。 200409623 (90) 簽爾日驗頁: 15.9 2.05克（6.71毫莫耳）反式-[4-(4-芊氧基丁氧基）環己基甲基 ]甲基胺溶於15毫升甲醇，冷卻至-10°C及以1.61克（7.38毫莫 ·· 耳）二碳酸二-第三丁酯處理一次。接著反應混合物在-10°C 、 攪拌30分鐘及在室溫攪拌2小時。隨後添加2毫升水及1毫 升三乙胺及反應混合物減壓蒸發。接著倒入50毫升冰/水 混合物中及以50毫升二氯甲烷萃取3次。合併之二氯甲烷 相以硫酸鎂脫水及減壓蒸發。所得殘留物在矽膠上以9:1 φ v/v之二氯甲烷及乙醚之混合物作為溶離液層析，獲得2.15 克（79%)無色黏滯油之反式-[4-(4-芊氧基丁氧基）環己基甲 基]甲基胺基甲酸第三丁酯，MS: 406 (MH + )。 15.10 2·15克（5.3毫莫耳）反式-[4-(4-芊氧基丁氧基）環己烷甲基] 甲基胺基甲酸第三丁酯溶於20.0毫升甲醇，添加0.3克鈀/ 碳（10%)及反應混合物在常壓氫化直至氫氣消耗完全。接 著經矽藻土過濾及蒸發獲得1.60克（95.6%)無色黏滯油之反 0 式-[4-(4-羥基丁氧基）環己基甲基]甲基胺基甲酸第三丁酯 ，MS: 315 (M+” 15.11 類似實例1.5及1.6之順序，以氯化氫溶液於甲醇/水中處 理反式-[4-(4-羥基丁氧基）環己基甲基]甲基胺基甲酸第三 · 丁酯接著以4-三氟甲基苯磺醯氯醯化，獲得無色固體之反 -式-N-[4-(4-羥基丁氧基）環己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯 磺醯胺，MS: 424 (M+)。 -95- 200409623
(91) 15.12 類似實例3.4之程序，使反式-N-[4-(4-羥基丁氧基）環己基 甲基]甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與曱烷磺醯氯反應，獲 ： 得無色固體之反式-甲烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟甲基苯磺 ' 醯基）胺基]甲基}環己基氧基）丁基酯，MS: 502 (M+)。 15.13 類似實例1.5及1.6之順序，以氯化氫溶液於甲醇/水中處 理反式-[4-(4-羥基丁氧基）環己基曱基]甲基胺基甲酸第三 鲁 丁酯接著以4-氯苯磺醯氯醯化，獲得無色黏滯油之反式-4-氯-N-[4-(4-羥基丁氧基）環己基甲基]甲基苯磺醯胺，MS: 390 (MH+，1C1)。 15.14 類似實例3·4之程序，使反式-4-氯-N-[4-(4-羥基丁氧基） 環己基甲基]-N-甲基苯磺醯胺與甲烷磺醯氯反應，獲得無 色固體之反式-甲烷磺酸4-(4-{[(4-氯苯磺醯基）甲基胺基] 甲基}環己基氧基）丁基酯，MS: 468 (MH+，1C1)。 春 15.15 類似實例1.5及1.7之順序，以氯化氫溶液於甲醇/水中處 理反式-[4-(4-羥基丁氧基）環己基甲基]甲基胺基甲酸第三 丁酯接著以氯甲酸4-氯苯基酯醯化，獲得無色黏滯油之反 式-[4-(4-羥基丁氧基）環己基甲基]甲基胺基甲酸4-氯苯基 _ 酯，MS: 370 (MH +，1C1)。 - 15.16 類似實例3.4之程序，使反式-[4-(4-羥基丁氧基）環己基甲 -96- 200409623 (92) 簽明瓦明身貢: 基]甲基胺基甲酸4-氯苯基酯與甲烷磺醯氯反應，獲得無 色黏滯油之反式-甲烷磺酸4-(4-{[(4-氯苯氧基羰基）甲基胺 基]甲基}環己基氧基）丁基酯，MS: 448 (MH+，1C1)。 15.17
類似實例15.6、15.7、15.8、15.9及15.10之順序，以氫氧 化鈉於水/二哼烷中處理順式-4-(4-芊氧基丁氧基）環己烷 羧酸甲酯（實例15.5)接著所得酸轉化成其N-甲基醯胺，其 以氫化鋰鋁還原，以二碳酸二-第三丁酯處理及氫化，獲 得無色黏滯油之順式-[4-(4-羥基丁氧基）環己基甲基]甲基 胺基甲酸第三丁酯，MS: 316 (MH+)。 15.18 類似實例1.5及1.6之順序，以氯化氫溶液於甲醇/水中處 理順式-[4·(4-羥基丁氧基）環己基甲基]甲基胺基甲酸第三 丁酯接著以4-氯苯磺醯氯醯化，獲得無色黏滯油之順式-心 氯-Ν-[4-(4-羥基丁氧基）環己基甲基]-Ν-甲基苯磺醯胺，MS: 300 [(M-89 (C4H902))+，1C1]。 15.19 類似實例3·4之程序，使順式-4-氯-N-[4-(4-羥基丁氧基） 環己基甲基]-N-甲基苯磺醯胺與甲烷磺醯氯反應，獲得無 色黏滯油之順式-甲烷磺酸4-(4-{[(4-氯苯磺醯基）甲基胺基 ]甲基}環己基氧基）丁基酯，MS: 468 (MH+，1C1)。 實例16 類似實例12.1所述方法，使甲烷磺酸與一級或二級胺在 N，N-二甲基乙醯胺中反應，獲得下表所列之一級或二級產物： -97- 200409623 (93) 實例 產物 MS MH+ 甲坑續酸酉旨 胺 16.1 反式-N-{4-[4-(烯丙基 甲胺基）丁氧基]環己 基甲基卜4-氯-N-曱基 苯橫酿胺 443 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-(4 - {[(4·氯苯續醯基 )甲基胺基]甲基}環 己基氧•基）丁基@旨 N-烯丙基甲 基胺 16.2 順式-N-{4-[4-(烯丙基 甲胺基）丁氧基]環己 基甲基}-4-氯-N-甲基 苯績酿胺 443 (1 Cl) 順式-甲烷磺酸4-(4- {[(4 -氯苯橫酿基） 甲基胺基]甲基}環 己基氧基）丁基酯 N-晞丙基曱 基胺 16.4 反式-{4-[4-(烯丙基甲 胺基）丁氧基]環己基 甲基}甲基胺基甲酸4-氯苯基酉旨 423 (1C1) 反式-甲烷磺酸4-(4-{[(4-氯苯氧基 羰基）甲基胺基]甲 基}環己基氧基）丁 基酯 N-晞丙基甲 基胺 16.4 反式-N-{4-[4-(烯丙基 甲胺基）丁氧基]環己 基甲基}·Ν-曱基-4-三 氟甲基苯磺醯胺 477 反式-甲烷磺酸4-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基氧 基）丁基醋 N-烯丙基甲 基胺 16.5 反式-Ν-(4-{4-[乙基 -(2-羥基乙基）胺基;1 丁 氧基}環己基甲基）-Ν-甲基-4-二氣甲基苯續 醯胺 495 反式-甲烷磺酸4-(4-{[曱基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基氧 基）丁基酯 乙基-(2-羥基 乙基）胺
-98- 200409623 (94) 蒼曰为說确續頁 .心:：二❹I ….二】_ 實例1 7 17.1 於4克（11·8毫莫耳）反式-3-{4-[2-(第三丁氧基羰基甲基胺 、 基）乙基]環己基卜（Ε)-丙晞酸乙酯（實例11.10)之50毫升四氫 、 呋喃之乾冰冷卻溶液中，在-75°C至-63°C於15分鐘内添加 23.6毫升（28.3毫莫耳）氫化二異丁基鋁（1·2 Μ於曱苯）溶液。 反應混合物在-75°C攪拌2小時後，在-75°C於此混合物中添 加20毫升甲醇。溫至升至20°C及添加20毫升1 N氯化氫溶液 φ 。反應混合物分配於乙醚、1N氯化氫溶液、後酸氫納溶 液及水之間。有機層以硫酸鎂脫水及減壓濃縮，獲得3.61 克淡黃色黏滯油之反式-{2-[4-(3-羥基-(E)-丙烯基）環己基] 乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯，MS: 298 (MH+)。 17.2 200毫克（0.672毫莫耳）反式-{2-[4-(3-羥基-(E)-丙烯基）環 己基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯之2毫升4 Μ氯化氫溶 液之二哼烷溶液在室溫攪拌30分鐘。反應混合物接著減壓 φ 濃縮。粗製HC1-鹽以乾乙醚分散2次及結晶產物在45°C及15 毫巴乾燥數小時，獲得155毫克（98.6%)無色結晶之反式 -3-[4-(2-甲基胺基乙基）環己基HE)-丙-2-烯-1-醇HC1-鹽，MS: 198 (MH+)。 17.3 ^ 於150毫克（0.642毫莫耳）反式·3-[4-(2-曱基胺基乙基）環己 、 基HE)-丙-2-烯-1-醇HC1-鹽及125毫克（0.654毫莫耳）氯甲酸 4-氯苯基酯之1.5毫升二氯甲烷溶液中在室溫添加0.55毫升 -99- 200409623 (95) (3.21毫莫耳）二異丙基乙基胺。反應混合物在室溫攪拌1小 時，置於乙醚中及以1N氯化氫溶液及水洗滌。有機層以 硫酸鎂脫水及減壓濃縮及殘留物在矽膠上以2:1 v/v己烷及 乙酸乙酯之混合物作為溶離液層析，獲得146毫克（64.7%) 反式-{2-[4-(3-羥基-(E)-丙晞基）環己基]乙基}甲基胺基甲酸 4_氯苯基酯，MS: 369 (MNH4+，1C1)。 於135毫克（0.384毫莫耳）反式-{2-[4-(3-羥基-(E)-丙晞基）鲁 環己基]乙基}甲基胺基甲酸4-氯苯基酯及0·089毫升（〇 77毫 莫耳）2,6·二甲基吡啶之2毫升二氯甲烷冰冷卻溶液中，授 掉下添加0.033¾升（0.422愛莫耳）甲燒續醯氯。反應混合物 在室溫攪拌20小時，接著置入乙醚中及以1N氯化氫溶液及 水洗滌。有機層以硫酸鎂脫水及減壓濃縮及殘留物接著在 石夕膠上以4:1 V/V己燒與乙酸乙醋之；昆合物作為溶離液層析 ’獲得90毫克（63·4%)無色黏滞油之反式氯·⑻-丙 缔基）環己基]乙基}甲基胺基甲酸4-氯苯基醋，MS: 37〇 (MH+, 2C1) 〇 _ 類似實例Π·1及I7·2之順序，以氣仆-两 ^一異丁基鋁使反式 -3-{4-[(第三丁氧羰基甲基胺基）甲基〗環ρ甘、 」衣己基}·(Ε，Ζ)-丙晞酸 甲酯（Ε·.Ζ=9:1)(實例7·1)還原’接著以 烷移除保護之第三丁氧羰基官能基， 式-3-(心甲基胺基甲基環己基ΜΕ，Ζ) ’其未經特徵化即使用。 4Μ氯化氫溶液之二呤 獲得無色黏滯油之反 、丙-2-缔·^醇（ε:ζ=9:1) -100- 200409623 (96) 杳明說3月續頁:: 17.6 類似實例1.6及17.4之順序，使反式-3-(4-甲基胺基曱基環 己基）-(E，Z)-丙-2-晞-1-醇（E:Z=9:1)與4-三氟甲基苯磺醯氯及 ' 碳酸鉀（溶於最小量水）於四氫呋喃中反應，獲得無色黏滯 ' 油之反式-N-[4-(3-羥基-(Ε,Ζ)-丙晞基）環己基甲基]-N-甲基 -4-三氟甲基苯磺醯胺（E:Z=9:1)，MS: 409 (ΜΝΗ4+)。其隨後 以甲燒績酿氯及2,6-二甲基ρ比症於二氯甲燒中處理，獲得無 色黏滯油之反式-Ν-[4-(3-氯-(Ε，Ζ)-丙烯基）環己基甲基]-Ν- φ 甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺（E:Z = 9:1)，MS: 410 (ΜΗ+，1C1)。 17.7 類似實例17.3及17.4之順序，使反式-3-[4-(2-甲基胺基乙 基）環己基HE)-丙-2-烯-1-醇HC1-鹽與4-三氟甲基苯磺醯氯 於二氯甲烷中在二異丙基乙基胺存在下反應，接著以甲烷 磺醯氯及2,6-二甲基吡啶於二氯甲烷中處理，獲得無色黏 滯油之反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基）環己基]乙基}-N-甲 基-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 424 (MH +，1C1)。 · 實例1 8 18.1 類似實例12.1之方法，使反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基） 環己基]乙基}甲基胺基甲酸4-氯苯基酯與哌啶在N，N-二曱 基乙醯胺中在室溫反應，獲得無色黏滯油之反式·甲基 — -{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基）環己基]乙基}胺基甲酸4-氯 、 苯基酯，MS: 419 (MH +，1C1)。 18.2 -101 - 200409623 (97) 發明說明續'頁 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(3-氯-(E，L)-丙烯基） 環己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺（E:Z=9:1)與哌啶 在N，N-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得黃色固體之反式 ' -N-甲基-N-[4-(3-哌啶-1-基-(E，Z)-丙晞基）環己基甲基]-4-三 、 氟甲基苯磺醯胺，MS: 459 (MH+)。 18.3 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(3-氯-(E，Z)-丙晞基） 環己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺（E:Z=9:1)與乙基 φ -(2-羥基乙基）胺在N，N-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得 無色固體之反式-N-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]-(Ε,Ζ)-丙 烯基}環己基甲基）-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺（Ε:Ζ=9:1) ，MS: 463 (ΜΗ+)。 18.4 類似實例12.1之方法，使反式-Ν-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基） 環己基]乙基卜N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與N-烯丙基甲 基胺在N，N-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得無色黏滯油 φ 之反式-N-(2-{4-[3-(烯丙基甲基胺基）-(E)-丙烯基]環己基} 乙基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 459 (MH + )。 18.5 類似實例12.1之方法，使反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基） 環己基]乙基卜N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與二甲基胺在 Ν,Ν-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得無色黏滯油之反式 t -N-{2-[4-(3-二甲胺基-(E)-丙烯基）環己基]乙基卜N-曱基-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 433 (MH+)。 -102- (98) > (98) >200409623 18.6 類似實例12·1之方法，使反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基） 環己基]乙基卜N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與哌啶在N，N- ' 二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得無色黏滯油之反式 ' _N-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基）環己基]乙基卜4-三氟曱基 苯磺醯胺，MS: 473 (MH+)。 18.7 類似實例12.1之方法，使反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙晞基）· 環己基]乙基卜N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與乙基胺在 N，N-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得無色黏滯油之反式 -N-{2-[4-(3-乙胺基-(E)-丙烯基）環己基]乙基}-N-甲基-4-三 氟甲基苯磺醯胺，MS: 433 (MH+)。 18.8 類似實例12·1之方法，使反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基） 環己基]乙基}甲基胺基甲酸4-氯苯基酯與N-烯丙基甲基胺 在N，N-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得淡棕色黏滯油之 φ 反式-(2-{4-[3-(烯丙基甲基胺基）-(Ε)-丙晞基]環己基}乙基） 甲基胺基甲酸4-氯苯基酯，MS: 405 (ΜΗ+，1C1)。 18.9 類似實例12.1之方法，使反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基） 環己基]乙基}甲基胺基甲酸4-氯苯基酯與二甲基胺在N，N- -二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得淡黃色黏滯油之反式 _ -{2-[4-(3-二甲胺基-(E)-丙烯基）環己基]乙基}甲基胺基甲酸 4-氯苯基酯，MS: 379 (MH+，1C1)。 -103 - 200409623 (99) 發明說明_頁 18.10 類似實例12.1之方法，使反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙烯基） 環己基]乙基}甲基胺基甲酸4-氯苯基酯與乙基胺在N，N-二 ' 甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得淡黃色黏滯油之反式 、 -{2-[4-(3-乙胺基-(E)-丙烯基）環己基]乙基}甲基胺基甲酸4-氯苯基酯，MS: 379 (MH+, 1C1)。 18.11 類似實例12.1之方法，使反式-N-{2-[4-(3-氯-(E)-丙晞基） · 環己基]乙基}甲基胺基甲酸4-氯苯基酯與吡咯啶在N，N-二 甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得黃色黏滯油之反式-甲基 -{2-[4-(3-吡咯啶-1-基-(E)-丙烯基）環己基]乙基}胺基甲酸4-氯苯基酯，MS: 405 (MH+, 1C1)。 實例19 19.1 1.59克（4.35毫莫耳）反式-N-(4-羥基甲基環己基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺（實例5.1)、5.0毫升二氯甲烷、37.2 φ 克（174毫莫耳）（Ε)-1，4-二溴-2-丁烯、15.0毫升50% w/w氫氧化 鈉溶液及0.44克（1.3毫莫耳）四丁基銨硫酸氫鹽之均勻混合 物在室溫激烈攪拌3天。隨後，添加30毫升去離子水及反 應混合物以正己烷萃取3次。合併之有機相以水（3次）、1 N 鹽酸水溶液、飽和碳酸氫納水溶液、食鹽水洗條及最後以 ’ 硫酸鎂脫水及減壓蒸發。在100°C減壓蒸除過量（E)-l，4-二 · 溴-2-丁烯（0.5托耳）。所得殘留物在矽膠上以3:1 v/v二氯甲 烷及己烷之混合物作為溶離液層析，獲得1.51克（69.6%)淡 -104- 200409623 (100) 黃色固體之反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁 -2-烯基氧基甲基）環己基 甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 515 (MNH/，IBr)。 19.2 類似實例19.1之方法，使反式-N-(4-羥基甲基環己基甲基） -N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺（實例5.1)與1，4-二溴丁烷在二 氯甲烷及氫氧化鈉水溶液中在四丁基銨硫酸氫鹽存在下 反應，獲得無色固體之反式-N-[4-(4-溴丁氧基甲基）環己基 甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 500 (MH+，IBr)。 19.3 類似實例19.1之方法，使反式-(4-羥基甲基環己基甲基） 甲基銨基甲酸4-氯苯基酯（實例5.3)與1，4-二溴丁烷在二氯 甲燒及氫氧化鈉水溶液中在四丁基铵硫酸氫鹽存在下反 應，獲得無色固體之反式-[4-(4-溴丁氧基甲基）環己基甲基] 甲基銨基甲酸4-氯苯基酯，MS: 446 (MH+, 1C1，IBr)。 實例20 20.1 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁 -2-烯基氧 基甲基）環己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與哌啶 在N，N-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得黃色固體之反式 甲基-[4-(4-哌啶-1-基-(E)-丁 -2-烯基氧基甲基）環己基甲 基]-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 503 (MH+)。 20.2 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁 -2-烯基氧 基甲基）環己基甲基]-N-甲基-4-三氟曱基苯磺醯胺與吡咯 •105- 200409623 (101) 餐:明說明績頁: 啶在N，N-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得淡黃色固體之 反式-N-甲基-[4-(4-吡咯啶-1-基-(E)-丁 -2-晞基氧基甲基）環 己基甲基]-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 489 (MH+)。 ' 20.3 、 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁 -2-晞基氧 基甲基）環己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與乙基 -(2-羥基乙基）胺在Ν,Ν-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得 淡黃色固體之反式-Ν-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]-(Ε)- φ 丁 -2-烯基氧基甲基}環己基甲基）-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺 醯胺，MS: 507 (ΜΗ+)。 20.4 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁 -2-晞基氧 基甲基）環己基曱基]甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與N-晞 丙基甲基胺在N，N-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得淡黃 色黏滯油之反式-N-{4-[4-(晞丙基曱基胺基）-(E)-丁 -2-烯基 氧基甲基]環己基甲基卜N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS·. φ 489 (MH + )。 20.5 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁 -2-烯基氧 基甲基）環己基曱基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與雙-(2-羥基乙基）胺在Ν，Ν-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得淡 · 黃色固體之反式-Ν-(4-{4-[雙-(2-羥基乙基）胺基]-(Ε)-丁 -2- ^ 烯基氧基甲基}環己基甲基）-Ν-曱基-4-三氟甲基苯磺醯胺 ，MS: 523 (ΜΗ + )。 -106- 200409623 (102) 备说I^明續頁 -二' 乂.1:·卜- 20.6 類似實例12.1之方法，使反式-Ν-[4-(4-溴-(E)-丁 -2-烯基氧 基甲基）環己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與甲基 ' 胺在Ν，Ν-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得淡黃色固體之 〜 反式-Ν-甲基-[4-(4-甲胺基-(E)-丁 -2-晞基氧基甲基）環己基 甲基]-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 449 (MH+)。 20.7 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁 -2-晞基氧 φ 基甲基）環己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與（2-羥 基乙基）甲基胺在Ν，Ν-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得 淡黃色固體之反式-Ν-(4-{4-[(2-羥基乙基）甲基胺基]-(Ε)-丁 -2-烯基氧基甲基}環己基甲基）-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯 胺，MS: 493 (MH+)。 20.8 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁 -2-烯基氧 基甲基）環己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與啉在 φ N，N-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得淡黃色固體之反式 -N-甲基-[4-(4-啉-4-基-(E)-丁 -2-烯基氧基甲基）環己基甲基] -4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 505 (MH+)。 20.9 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁 -2-烯基氧 - 基甲基）環己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與1-第 三丁氧羰基哌畊在Ν，Ν-二甲基乙醯胺中在室溫反應，接著 以三氟乙酸在室溫處理，獲得淡黃色固體之反式-Ν-甲基 •107- 200409623 (103) 爱頁:: -N-[4-(4-哌畊-1-基-(E)-丁 -2-烯基氧基甲基）環己基曱基]-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 504 (MH+)。 20.10 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴丁氧基曱基）環 己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與哌啶在N，N-二甲 基乙醯胺中在室溫反應，獲得淡黃色固體之反式-N-甲基 _[4-(4-哌啶-1-基-丁氧基甲基）環己基甲基]-4-三氟甲基苯磺 醯胺，MS: 505 (MH+)。 20.1 1 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4_溴丁氧基甲基）環 己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與（2-羥基乙基）曱 基胺在Ν，Ν-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得無色固體之 反式-Ν-(4-{4-[(2-羥基乙基）曱基胺基]丁氧基甲基}環己基 甲基）-Ν-曱基-4-三氟曱基苯磺醯胺，MS: 495 (ΜΗ+)。 20.12 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴丁氧基甲基）環 己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與说咯啶在N，N-二 甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得黃色固體之反式-N-甲基 -N-[4-(4-峨咯啶-1-基-丁氧基甲基）環己基曱基]-4-三氟曱基 苯磺醯胺，MS: 491 (MH + )。 20.13 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴丁氧基甲基）環 己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與N-烯丙基甲基胺 在Ν，Ν-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得黃色固體之反式 -108· 200409623 (104) I發明說明續旯 -N-{4-[4-(烯丙基甲基胺基）丁氧基甲基]環己基甲基}-N-甲 基-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 491 (MH+)。 20.14 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴丁氧基甲基）環 己基甲基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與乙基-(2-羥基乙 基）胺在Ν，Ν-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得無色固體 之反式-Ν-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丁氧基甲基}環己 基甲基）-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 509 (ΜΗ+)。 20.15 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴丁氧基甲基）環 己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與二甲基胺在N，N-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得無色固體之反式 -N_[4-(4-二甲胺基丁氧基甲基）環己基甲基]-N-甲基-4-三氟 甲基苯磺醯胺，MS: 465 (MH+)。 20.16 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴丁氧基甲基）環 己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺與雙-(2-羥基乙基） 胺在N，N-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得無色固體之反 式_N-(4-{4-[雙-(2-羥基乙基）胺基]丁氧基甲基}環己基甲基） 甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 525 (MH + )。 20.17 類似實例12.1之方法，使反式-N-[4-(4-溴丁氧基甲基）環 己基甲基]-N-曱基-4-三氟甲基苯磺醯胺與（S)-2-羥基甲基 吡咯啶在N，N-二甲基乙醯胺中在室溫反應，獲得無色固體 •109- 200409623 (105) 奁明說明續瓦 之反式-N-{4-[4-((S)-2-羥基甲基吡咯啶-1-基）丁氧基甲基]環 己基曱基}-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 521 (MH+)。 20.18 類似實例12.1之方法，使反式-[4-(4-溴丁氧基甲基）環己 基甲基]甲基胺基甲酸4-氯苯基酯與吡咯啶在N，N-二甲基 乙醯胺中在50°C反應2小時，獲得無色黏滯油之反式-甲基 _[4-(4-吡咯啶-1-基丁氧基甲基）環己基甲基]胺基甲酸4-氯 苯基酯，MS: 437 (MH+，1C1)。 20.19 類似實例12.1之方法，使反式-[4-(4-溴丁氧基甲基）環己 基甲基]甲基胺基甲酸4-氯苯基酯與哌啶在N，N-二甲基乙 醯胺中在50°C反應2小時，獲得無色黏滯油之反式-甲基 哌啶-1-基丁氧基甲基）環己基甲基]胺基甲酸4-氯苯 基酉§ ，MS: 451 (MH +，1C1)。 20.20 類似實例12.1之方法，使反式-[4-(4-溴丁氧基甲基）環己 基甲基]甲基胺基甲酸4-氯苯基酯與(2-羥基乙基）甲基胺在 N，N-二甲基乙醯胺中在50°C反應3小時，獲得無色黏滯油 之反式-(4-{4-[(2·羥基乙基）甲基胺基]丁氧基甲基}環己基 甲基）甲基胺基甲酸4-氯苯基酯，MS: 441 (MH+，1C1)。 20.21 類似實例12.1之方法，使反式-[4-(4-溴丁氧基甲基）環己 基甲基]甲基胺基甲酸4-氯苯基酯與雙-(2-羥基乙基）胺在 N，N-二曱基乙醯胺中在50°C反應3小時，獲得無色黏滯油 200409623 Π06) I杳明說明續頁 之反式-(4-{4-[雙-(2-羥基乙基）胺基]丁氧基甲基}環己基甲 基）甲基胺基甲酸4-氯苯基酯，MS: 471 (MH+，1C1)。 20.22 類似實例12.1之方法，使反式-[4-(4-溴丁氧基甲基）環己 基甲基]甲基胺基甲酸4-氯苯基酯與二甲基胺在N，N-二甲 基乙醯胺中在50°C反應3小時，獲得淡黃色黏滯油之反式 _[4-(4-二甲胺基丁氧基甲基）環己基甲基]甲基胺基甲酸4-氯苯基酯，MS: 411 (MH +，1C1)。 20.23 類似實例12.1之方法，使反式-[4-(4-溴丁氧基甲基）環己 基甲基]甲基胺基甲酸4-氯苯基酯與乙基-(2-羥基乙基）胺 在N，N-二甲基乙醯胺中在50°C反應3小時，獲得無色黏滯 油之反式-(4-{4-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丁氧基曱基}環己 基曱基）甲基胺基甲酸4-氯苯基酯，MS: 455 (MH+，1C1)。 實例2 1 21.1 12.64克（3 6.17毫莫耳）反式-甲烷磺酸4-[2-(第三丁氧羰基 甲基胺基）乙基]環己基甲基酯（實例13.1)及4.51克（92毫莫 耳）氰化鈉之100毫升二甲基甲醯胺溶液在ll〇°C攪拌6小時 。反應混合物接著置入乙醚中及以水洗滌4次。乙醚層以 硫酸鋼脫水及減壓濃縮，獲得10.14克粗製無色油之反式 -[2-(4-氰基甲基環己基）乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯，其 未經純化即使用。 21.2 -111 - 200409623 (107) 90·4毫升（108.5毫莫耳）氫化二異丁基鋁（1.2M於己烷）攪 拌下於20分鐘滴加至在-70 °C至-78 °C乾冰冷卻之10.14克 (36.17毫莫耳）粗製反式-[2-(4-氰基甲基環己基）乙基]甲基 ~ 胺基甲酸第三丁酯之90毫升二氯甲烷溶液中。反應混合物 -在-70°C至-78°C攪拌4小時。於此反應混合物中在-78°C及10 分鐘内，小心添加40毫升4N HC1 (水溶液）。溫度緩慢升至 室溫，在室溫攪拌10分鐘後，反應混合物分配於乙醚、1 N HC1及水之間。乙醚相以硫酸鈉脫水及減壓濃縮，獲得10.14 φ 克無色油之粗製反式-甲基-{2-[4-(2-氧代乙基）環己基]乙 基}胺基甲酸第三丁酯，其未經純化即使用。 21.3 800毫克（21毫莫耳）氫化鋰鋁在10分鐘内添加至4.5克 (15.87毫莫耳）粗製反式-甲基-{2-[4-(2-氧代乙基）環己基]乙 基}胺基甲酸第三丁酯之40毫升四氫呋喃溶液中。在室溫 攪拌3小時後，於反應混合物中小心滴加40毫升食鹽水。 反應混合物在室溫又攪拌20分鐘接著分配於乙醚、1 N HC1 φ 及水之間。乙醚相以硫酸鈉脫水後及減壓濃縮後，獲得 4.26克反式-{2-[4-(2-氧代乙基）環己基]乙基}甲基胺基甲酸 第三丁酯，其未經純化即使用。 21.4 類似實例11.13、11.14及11.15之程序，使反式-{2-[4-(2-氧 代乙基）環己基]乙基}甲基胺基曱酸第三丁酯與甲烷磺醯 氯反應，獲得反式-甲烷磺酸2-{4-[2-(第三丁氧羰基甲基胺 、 基）乙基]環己基}乙基酯，其隨後以4N氯化氫於二呤烷中 -112· 200409623 (108) 發明說明續頁、 處理，獲得無色固體之反式-甲烷磺酸2-[4-(2-甲基胺基乙 基）環己基]乙基酯HC1鹽；接著以4-氯苯橫酿氯處理反式-甲烷磺酸2-[4-(2-甲基胺基乙基）環己基]乙基酯HC1鹽，獲得 無色油之反式-甲烷磺酸2-(4-{2-[(4-氯苯磺醯基）甲基胺基] 乙基}環己基）乙基酯，MS: 438 (MH+，1C1)。 21.5 類似實例1M5之程序，使反式-甲烷磺酸2-[4-(2-甲基胺 基乙基）環己基]乙基酯HC1鹽以氯甲酸4-氯苯基酯處理，獲 得無色油之反式-甲烷磺酸2-(4-{2-[(4-氯苯氧基羰基）甲基 胺基]乙基}環己基）乙基酯，MS: 418 (MH+，1C1)。 實例22 類似實例12 · 1所述方法，使甲坑橫酸與一級或二級胺在 N，N-二甲基乙醯胺中反應，獲得下表所列之一級或二級產 物： 實例 產物 MS 甲烷磺酸酯 胺 MH+ 22.1 反式·甲基-丨2-[4-(2- 407 反式-甲燒確酸2 - 哌啶 哌啶-1-基乙基）環己 (1C1) (4-{2-[(4-氯苯氧基 基]乙基}胺基甲酸4- 羰基）甲基胺基]乙 氯苯基§旨 基}環己基）乙基醋 22.2 反式-4-氯-N-甲基-N- 427 反式-甲燒橫酸2 - 旅啶 {2-[4-(2-哌啶-1·基乙 (1C1) (4-{2-[(4-氯苯磺醯 基）環己基]乙基}苯續 基）甲基胺基]乙基} 酿胺 環己基）乙基醋 200409623 (109) 發啤諱甩續頁 223 反式-(2-{4-[2-(烯丙 基甲基胺基）乙基]環 己基}乙基）甲基胺基 甲酸4-氯苯基酯 393 (1C1) 反式-甲烷磺酸2-(4-{2-[(4-氯苯氧基 羰基）甲基胺基]乙 基}環己基）乙基酯 N-晞丙基甲 基胺 22.4 反式-{2-[4-(2-二甲胺 基乙基）環己基]乙基} 甲基胺基甲酸4-氯苯 基酯 367 0 C1) 反式-甲垸橫酸2-(4-{2-[(4-氯苯氧基 羰基）甲基胺基]乙 基}環己基）乙基酯 二甲基胺 22.5 反式-{2-[4-(2 -乙胺基 乙基）環己基]乙基}甲基 胺基甲酸4-氯苯基酯 367 (1 C1) 反式-甲燒續酸2-(4-{2-[(4-氯苯氧基 羰基）甲基胺基]乙 基}環己基）乙基酯 乙基胺 22.6 反式-[2-(4-{2-[乙基 -(2-羥基乙基）胺基]乙 基}環己基）乙基]甲基 胺基甲酸4-氯苯基酯 411 (1 C1) 反式-甲燒續酸2 -(4-{2-[(4-氯苯氧基 羰基）甲基胺基]乙 基}環己基）乙基酯 乙基-(2-羥基 乙基）胺 22.7 反式-甲基-{2-[4-(2-甲基胺基乙基）環己基 ]乙基}胺基甲酸4-氯 苯基醋 353 (1C1) 反式-甲垸績酸2 -(4-{2-[(4-氯苯氧基 羰基）甲基胺基]乙 基}環己基）乙基酯 甲基胺 22.8 反式-(2-{4-[2-(6-技 基己基胺基）乙基]環 己基}乙基）甲基胺基 甲酸4-氯苯基酯 439 (1C1) 反式-甲烷磺酸2-(4-{2-[(4-乱表氧基 羰基）甲基胺基]乙 基}環己基）乙基酯 6-羥基己基 胺 -114- 200409623 (110) 餐㊉說巧續頁 22.9 反式-(2-{4-[2-(5-羥 基戊基胺基）乙基]環 己基}乙基）曱基胺基 甲酸4-氯苯基酯 425 (1C1) 反式·甲烷磺酸2-(4-{2-[(4-氯苯氧基 羰基）甲基胺基]乙 基}環己基）乙基酯 5-羥基戊基 胺 22.10 反式-4-氯-N-{2-[4-(2-二甲胺基乙基）環 己基]乙基卜N-甲基苯 磺醯胺 387 (1C1) 反式-甲烷磺酸2-(4-{2-[(4-氣苯績酿 基）甲基胺基]乙基} 環己基）乙基酯 二曱基胺 22.11 反式-N-(2-{4-[2-(烯· 丙基甲基胺基）乙基] 環己基}乙基）-4-氯 -N-甲基苯磺醯胺 413 (1C1) 反式.·甲烷磺酸2-(4-{2-[(4-氣苯績酿 基）甲基胺基]乙基} 環己基）乙基酯 N-晞丙基甲 基胺 22.12 反式-4-氯-N-甲基-N-{2-[4-(2-甲胺基乙基） 環己基]乙基}苯磺醯胺 373 (1C1) 反式-甲燒橫酸2 · (4-{2-[(4-氣苯橫酿 基）甲基胺基]乙基} 環己基）乙基酯 甲基胺 22.13 反式-4-氯-N-{2-[4-(2-乙胺基乙基）環 己基]乙基卜N-甲基苯 績酿胺 387 (1C1) 反式-甲烷磺酸2-(4-{2-[(4-氯苯確酿 基）甲基胺基]乙基} 環己基）乙基酯 乙基胺 22.14 反式-4-氯-N-[2-(4-{2-[乙基-(2-羥基乙基）胺 基]乙基}環己基）乙基] -N-甲基苯磺醯胺 431 (1C1) 反式-甲坑績酸2· (4-{2-[(4-氯苯磺醯 基）曱基胺基]乙基} 環己基）乙基酯 乙基-(2-羥基 乙基）胺 實例23 23.1 200409623 (111)
257.6克（982毫莫耳）三苯膦之1升二氯甲烷溶液以162.8克 (49 1毫莫耳）四溴甲烷處理（反應加熱至回流接著以冰浴冷 卻）及在室溫40分鐘後，以157.4毫升（1129毫莫耳）三乙胺處 理（反應加熱回流且變暗紫色）。冷卻（0°C )後，於20分鐘内 添加62.7克（245.5毫莫耳）反式-(4-甲醯基環己基甲基）甲基 胺基甲酸第三丁酯（實例1.2)之600毫升二氯甲烷溶液。溶 液在室溫攪拌20小時，蒸發及經矽膠（以己烷/Et3N去活化） 以99:1至4:1 v/v己燒與乙醚之混合物作為溶離液過滤，獲 得61.5克（61%)棕色油之反式-[4-(2,2-二溴乙烯基）環己基甲 基]甲基胺基甲酸第三丁酯，MS: 409 (M，2Br)。 23.2 32·9克（80毫莫耳）反式-[4-(2,2-二溴乙晞基）環己基甲基] 甲基胺基甲酸第三丁酯之640毫升四氫呋喃溶液在-78°C以 105毫升（168毫莫耳）正丁基鋰（約1.6 Μ於己烷）處理。在此溫 度2小時後，添加24克（800毫莫耳）仲曱醛。反應混合物溫 至室溫歷時3小時及在此溫度0.5小時後，以水/乙醚萃取 (3X)。有機相以10% NaCl水溶液洗〉條，以硫酸鈉脫水及蒸 發。藉矽膠快速層析（己烷/EtOAc 9:1至2:2)，獲得12.1克 (54%)橘色黏滯油之反式-[4-(3-羥基丙-1-炔基）環己基甲基] 甲基胺基甲酸第三丁酯，MS: 282 (MH + )。 23.3 8.16克（29毫莫耳）反式-[4-(3-羥基丙-1-炔基）環己基甲基] 曱基胺基甲酸第三丁酯之230毫升二氯甲烷溶液在0°C以 2.48毫升（3 1.9毫莫耳）甲烷磺醯氯及5·05毫升（43.5毫莫耳） •116- 200409623 (112)
篆明說明聲I 2,6-二甲基此咬處理。反應混合物在室溫攪拌隔夜。反應 冷卻（0°C )及再度以0·68毫升（8刀亳莫耳）甲烷磺醯氯及168 毫升（14.5毫莫耳）2,6_二甲基说呢處埋及攪拌24小時。添加 水（35毫升）及反應攪拌5分鐘。以飽和NaHC03水溶液/乙醚 萃取（3x)後，有機相以丨〇% NaCl水落液洗滌，以硫酸納脫水及 蒸發獲得12 · 5克知；色油之粗製反式-甲燒績酸3 _{4 ·[(第三丁 氧凝基甲基胺基）甲基]環己基}丙-2-块基酯，ms:360 (MH+)。 23.4 12.5克（相當於28.9毫莫耳）粗製反式-甲烷磺酸3-{心[(第 三丁氧羰基甲基胺基）甲基]環己基}丙-2-炔基酯之160毫升 二氯甲燒溶液在0°C以78毫升三氟乙酸處理（3〇分鐘）。在此 溫度15分鐘後，蒸發反應，再溶於甲苯及蒸發（4χ)獲得23.12 克暗棕色黏滯油之粗製反式-甲烷磺酸3-(4-甲基胺基甲基 環己基）丙炔基酯三氟乙酸鹽，MS: 260 (MH+)。 23.5 7·70克（相當於9·63毫莫耳）反式-甲烷磺酸3-(4-甲基胺基 甲基環己基）丙-2-炔基酯三氟乙酸鹽之60毫升二氯甲烷溶 液在0°C以1.61毫升（11.56毫莫耳）氯甲酸4-氯苯基酯處理及 在3分鐘内以8.25毫升（48.17毫莫耳；5當量）Huenig’s驗處理 。反應在室溫攪拌45小時及以10% KHS〇4水溶液/乙醚萃取 (3x)。有機相以1〇% NaCl水溶液洗滌及以硫酸鈉脫水，獲 得5·3克暗棕色油之粗製反式-甲烷磺酸3-(4-{[(4-氯苯氧基 羰基）曱基胺基]曱基}環己基）丙_2-炔基酯，MS: 414 (ΜΗ+， 1C1)。 -117- 200409623 (113) 奋明說明續頁 23.6 類似實例23.5，使反式-甲烷磺酸3-(4-甲基胺基曱基環己 基）丙-2-炔基酯三氟乙酸鹽與4-三氟甲基苯磺醯氯反應， - 獲得暗棕色油之反式-甲烷磺酸3-(4-{[甲基-(4-三氟甲基苯 -磺醯基）胺基]甲基}環己基）丙-2-炔基酯，MS: 468 (MH+)。 23.7 類似實例23.5，使反式-甲烷磺酸3-(4-甲基胺基甲基環己 基）丙-2-炔基酯三氟乙酸鹽與氯甲酸4-三氟甲基苯基酯反 φ 應，獲得暗棕色油之反式-甲烷磺酸3-(4-{[甲基-(4-三氟甲 基苯氧基羰基）胺基]甲基}環己基）丙-2-炔基酯，MS: 448 (MH + )。 實例24 24.1 222毫克（相當於0.40毫莫耳）反式-甲烷磺酸3-(4-{[(4-氯苯 氧基羰基）曱基胺基]甲基}環己基）丙-2-炔基酯之4毫升甲 醇溶液冷卻至0°C ，以0.34毫升（4毫莫耳）哌啶處理及在室 φ 溫攪拌隔夜。蒸發溶劑及殘留物以飽和NaHC03水溶液/乙 醚萃取（3X)。有機相以硫酸鈉脫水，過滤及蒸發。藉快速 層析在矽膠上純化（二氯曱烷/甲醇99:1至98:2)，獲得92毫克 (57%)淡黃色黏滯油之純反式-甲基-[4-(3-哌啶-1-基丙-1-炔 基）環己基甲基]胺基甲酸4-氯苯基酯，MS: 403 (MH +，1C1) 。自對應甲烷磺酸酯及二級胺獲得下列化合物： -118- 200409623 (114) 實例 產物 MS MH+ 甲烷磺酸酯 胺 24.2 反式-(4-{3-[乙基-(2- 羥基乙基）胺基]丙-1-炔基}環己基甲基)甲基 胺基甲酸4-氯苯基酯 407 (1C1) 反式-甲烷磺酸3-(4-{[(4-氯苯氧基 羰基）甲基胺基]甲 基}環己基）丙-2-炔 基酯 乙基-(2-羥基 乙基）胺 24.3 反式-N-甲基-N-[4-(3-ϋ展淀-1-基丙-1-块基）. 環己基甲基]-4-三氟 甲基苯磺醯胺 457 反式-甲烷磺酸 3-(4-{[甲基-(4-三 氟甲基苯磺醯基） 胺基]甲基}環己基） 丙-2 -块基酉旨 哌啶 24.4 反式-Ν-(4-{3-[乙基 -(2-羥基乙基）胺基]丙 -1-炔基}環己基甲基） -Ν-甲基-4·三氟甲基 苯磺醯胺 461 反式-甲烷磺酸3-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺 基]甲基}環己基）丙 -2-炔基酯 乙基-(2-羥基 乙基）胺 24.5 反式-甲基-[4-(3-哌啶 -1-基丙-1-炔基）環己 基甲基]胺基甲酸4-三 氟甲基苯基酯 437 反式-曱烷磺酸 3-(4-{[甲基-(4-三 氟甲基苯磺醯基） 胺基]甲基}環己基） 丙-2 ·块基@旨 哌啶 24.6 反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丙-1-炔基}環己基甲基）甲 基胺基酸4-三氟甲基 冬基@旨 441 反式-曱烷磺酸3-(4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯氧基羰基） 胺基]甲基}環己基） 丙-2 -块基酉旨 乙基-(2-羥基 乙基）胺
-119- 200409623 (115) 發明說明續頁 實例25 25.1 於200毫克（0.46毫莫耳）反式-甲烷磺酸3-(4-{2-[(4-氯苯氧 基羰基）甲基胺基]乙基}環己基）丙基酯（實例11· 16)及126毫 克（1.85毫莫耳）咪唑之3·5毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺冰冷卻溶 液中，在0°C添加30.3毫克（0.69毫莫耳）氫化鈉（55%於油中）
。反應混合物接著在室溫攪拌4小時。以氯化銨溶液終止 反應後，反應混合物分配於水及乙醚之間。合併之乙醚相 以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓蒸發。所得殘留物在 矽膠上層析以95:5 v/v之乙酸乙酯及甲醇之混合物作為溶 離液，獲得103毫克（55%)無色黏滯油之純反式-{2-[4-(3-咪 唑-1-基丙基）環己基]乙基}甲基胺基酸4-氯苯基酯，MS: 404 (MH + )。 25.2 類似實例25.1之程序使反式-甲烷磺酸[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺基]乙基}環己基甲基酯（實例13·2)與咪唑 在Ν,Ν-二甲基甲醯胺中在氫化鈉存在下反應，獲得無色黏 滯油之反式-Ν-[2-(4-咪唑-1-基甲基環己基）乙基]-Ν-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 430 (ΜΗ + )。 25.3 類似實例25.1之程序使反式-曱烷磺酸4-{[甲基-(4-三氟 甲基苯磺醯基）胺基]甲基}環己基甲基酯（實例5.2)與咪唑 在N，N-二甲基甲醯胺中在氫化鈉存在下反應，獲得無色固 體之反式-N-(4-咪唑-1-基甲基環己基甲基）-N-甲基-4-三氟 -120· 200409623 (116) 發明說明續l 甲基苯磺醯胺，MS: 416 (MH+)。 25.4 類似實例25.1之程序使反式-N-[4-(3-氯-(E，Z)-丙烯基）環 己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺（E:Z = 9:1)(實例17.6) 與咪唑在N，N-二甲基甲醯胺中在氫化鈉存在下反應，獲得 黃色固體之反式-N-[4-(3-咪唑-1-基-(E，Z)-丙烯基）環己基甲 基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺（E:Z = 9:1)，MS: 442 (MH+)。
25.5 類似實例25.1之程序使反式-甲烷磺酸2-(4-{[甲基-(4-三 氟甲基苯磺醯基）胺基]甲基}環己基）乙基酯（實例9· 10)與 咪唑在N，N-二甲基甲醯胺中在氫化鈉存在下反應，獲得黃 色固體之反式-N-[4-(2-咪唑-1-基乙基）環己基甲基]-N-甲基 -4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 430 (MH + )。 25.6 類似實例25.1之程序使反式-N-[4-(4-溴-(E)-丁 -2-烯基氧 基甲基）環己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺（實例 19.1)與咪唑在N，N-二甲基甲醯胺中在氫化鈉存在下反應 ，獲得黃色固體之反式-N-[4-(4-咪唑-1-基-(E)-丁 -2-婦基氧 基甲基）環己基甲基]-N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺，MS: 486 (MH + )。 實例26 26.1 77毫克（0.17毫莫耳）反式-N-[4-(4-甲基胺基-(E)-丁 -2-烯基 氧基甲基）環己基甲基]-4-三氟甲基苯磺醯胺（實例20.6)、 -121 - (117) (117)200409623 笋明說碉續頁 0.044克（0.34毫莫耳）心氯-2-甲基嘧啶伽〇ffen. (199〇)， DE3905364 A1]及0·06毫升（0·34亳莫耳）N•乙基二異丙基胺之 1愛升N，N-二甲基甲醯胺之溶液在8〇。〇攪拌2小時。反應混 合物接著冷卻至室溫’倒入3〇亳升冰·水中及以1〇毫升乙-醚萃取3次。合併之乙醚相以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水 及減壓蒸發。所得殘留物在矽膠上以95:5:1 v/Wv二氯曱烷 、甲醇及飽和氨水落液之混合物作為溶離液層析，獲得55 愛克（59%)黃色黏滯油之反式-Ν·甲基秦(4·{4_[甲基…·甲 _ 基喊淀-4-基）胺基丁 -2-晞基氧基甲基}環己基甲基）_心 三氟甲基苯磺醯胺，MS: 541 。 實例27 702¾克（1.63毫莫耳）[反式-2-(4-{[乙基-(2-羥基乙基）胺基] 甲基}環己基）乙基]甲基胺基甲酸4_三氟甲基苯基酯、256·6 毫克（1.8毫莫耳）g太酸酐及335亳克（3·54毫莫耳）過氧化氫·尿 素加成物之7毫升混合物在RT攪拌2天。再添加1〇〇 毫克（1.06¾莫耳）過氧化氫·尿素加成物及5〇毫克（〇 34毫莫 馨 耳風酸酐至反應混合物中。在以丁再3小時後，添加1〇毫升 飽和NaHC〇3水溶液。在RT攪拌1〇分鐘後，反應混合物置入 乙趟/水之中。乙醚相脫水及減壓蒸發。殘留物在石夕膠上 以9:1 v/v之一氯曱/甲醇之混合物作為溶離液層析，獲得 449毫克（62%)純消旋-反式-乙基（2-羥基乙基）（{4-[2·(甲基 {[4-(三氟甲基）苯氧基]羧基丨胺基）乙基μ袤己基丨甲基）按酸 鹽（ammoniumolate)，MS: 447 (ΜΗ+)。 貫例2 8 -122· 200409623 (118) 發明說明續頁 1〇·6克（相當於5.1克，14·2毫莫耳）粗製反式-甲烷磺酸 3-{4-[(第三丁氧基羰基甲基胺基）甲基]環己基}丙-2-炔基 酯之210毫升乙醇溶液在〇。(：以18.1毫升（142毫莫耳）7·8 Ν HC1之乙醇處理。在室溫4小時後，反應蒸發獲得12·06克棕 色半固體之粗製反式-[4-(3-氯丙-1-炔基）環己基甲基]甲基 胺 HC1，MS: 199 (ΜΗ+，1C1)。 28.2 12.06克（相當於14.2毫莫耳）粗製反式-[4-(3-乳丙-1-块基） 環己基甲基]甲基胺HC1之100毫升二氯甲烷溶液在〇°C以 2.97克（17.0毫莫耳）氯甲酸4-氟苯基酯處理接著在3分鐘内 以12.1毫升（70.9毫莫耳，5當量）Huenig’s鹼處理。反應在室 溫攪拌2小時及以KHS04/乙醚萃取（3x)。有機相以10% NaCl水溶液洗滌及以硫酸鈉脫水，獲得5.53克（98%)棕色油 之反式-[4-(3-氯丙-1-炔基）環己基甲基]甲基胺基甲酸4-氟 苯基酯，MS: 338 (MH+，1C1)。 實例29 29.1 250毫克（0·63毫莫耳）反式-[4-(3-氯丙-1-炔基）環己基曱基 ]甲基胺基甲酸4-氟苯基酯與催化量之Nal之7毫升甲醇溶 液以0.65毫补（6·3毫莫耳）N_甲基丙基胺處理及在室溫攪拌 隔夜。蒸發溶劑及殘留物以飽和NaHC〇3水溶液/乙醚萃取 (3x)。有機相以硫酸鈉脫水’過濾及蒸發。在矽膠上快速 層析（二氯甲烷/甲醇98:2)獲得2 18毫克（93%)淡棕色油之純 -123- 200409623 (119) 赛明說明讀頁 反式·甲基-{4-[3-(甲基丙醯胺基）丙-丨-炔基]環己基甲基}胺 基甲 胺製 酸4-氟苯基酯，MS: 備下列化合物： 375 (MH+)。自對應氯化物及二級 實例 產物 MS MH+ 甲燒橫酸酉旨 胺 29.2 反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丙-1-炔基}環己基甲基)甲基 胺基甲酸4-氟苯基酯· 391 反式-[4-(3-氯丙-1-炔基）環己基甲基] 甲基胺基甲酸4-氟 苯基酯 乙基-(2-羥基 乙基）胺 29.3 反式-[4-(3-二曱胺基 丙-1-炔基）環己基甲 基]甲基胺基甲酸4-氟 苯基酯 347 反式-[4-(3-氯丙-1-炔基）環己基甲基] 甲基胺基甲酸4-氟 禾基酉旨 二甲基胺 實例
實例A 依習知方式製造含下列成分之膜包衣錠劑： 成分 每錠 核心： 式（I)化合物 10.0毫克 200.0毫克 微晶纖維素 23.5毫克 43.5毫克 含水乳糖 60.0毫克 70.0毫克 Povidone K30 12.5毫克 15.0毫克 澱粉乙醇酸鈉 12.5毫克 17.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 4.5毫克 (核心重） 120.0毫克 350.0毫克 124- 200409623 (120) 膜包衣： 羥丙基甲基纖 聚乙二醇6000 滑石 氧化鐵（黃色） 二氧化鈦 活性成分予 乙晞p比洛咬酮 酸鎂混合及壓 以上述膜包衣 實例B 依習知方式 成分 式（I)化合物 乳糖 玉米澱粉 滑石 成分予以過 實例C 注射溶液可 式（I)化合物 聚乙二醇400 乙酸 注射溶液用水 維素 3.5毫克 7.0毫克 0.8毫克 1.6毫克 1.3毫克 2.6毫克 0.8毫克 1.6毫克 0.8毫克 1.6毫克 以過篩及與微晶纖維素混合及混合物以聚 之水溶液造粒。顆粒與澱粉乙醇酸鈉及硬脂 縮獲得分別為120或350毫克之核心。該核心 之水溶液/懸浮液包衣。 製造含下列成分之膠囊： 每膠囊 25.0毫克 150.0毫克 20.0毫克 5.0毫克 篩及混合並填入2號膠囊中。 含有下列組成： 3.0毫克 150.0毫克 適量至pH 5.0 添加至1.0毫升
-125 200409623 (121) 奁明說确康頁 活 性 成 分 溶 於 聚乙 二醇 400及注射用水（部 分）之混合 物 中 〇 藉 乙 酸 調 整 pH至 5.0。 藉添加餘量之水調 丨整體積為 1.0 毫 升 〇 過 濾 溶 液 ，使 用適 當方式填入安瓿中 並殺菌。 實 例 D 依 習 知 方 式 製 造含 下列 成分之軟明膠膠囊 • 膠 囊 内 容 物 式 ⑴化 合 物 5.0毫 克 黃 色 ±if 8.0毫 克 氫 化 大 豆 油 8.0毫 克 部 分 氫 化 植 物 油 34.0 毫 克 大 油 110.0 毫 克 膠 囊 内 容 物 重 165.0毫 克 明 膠 膠 囊 明 膠 75.0 毫 克 甘 油 85% 32.0 毫 克 Karion 83 8.Cl· 毫克（乾物^ 質） 二 氧 化 鈥 0·4毫 克 黃 色 氧 化 鐵 1.1毫 克
活性成分溶於其他成分之溫熔融物中且混合物填入適 當大小之軟明膠膠囊中。填入之軟明膠膠囊依據一般程序 處理。
實例E 依習知方式製造下列成分之藥囊： -126· 200409623 (122) 蒼明秀明續頁 式（I)化合物 50.0毫克 乳糖，細粉 1015.0毫克 微晶纖維素（AVICEL ΡΗ 102) 1400.0毫克 羧甲基纖維素鈉 14.0毫克 聚乙烯基吡咯啶酮Κ 30 10.0毫克 硬脂酸鎂 10.0毫克 矯味添加劑 1.0毫克 活性成分與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合及 以聚乙烯基吡咯啶酮與水之混合物造粒。顆粒與硬脂酸鎂 及橋味添加劑混合並填入藥囊中。
-127-

Claims (1)

  1. 200409623 拾、申請專利範圍 1· 一種式（I)之化合物， A9 I
    其中 U 為0或未共用電子對， V 為單鍵、Ο、S、-CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-0- 或《-， W 為 CO、C〇〇、CONR1、CSO、CSNR1、S024 S02NR1 m及n 彼此獨立為0至7及m+n為0至7，但若乂為〇或S，則 m不為0， A1 為氫、低碳烷基、羥基-低碳烷基或低碳烯基， A2 為環垸基、環燒基-低碳燒基、低碳婦基、低碳 炔基、雜芳基或視情況經R2取代之低碳烷基，或 A1及A2彼此鍵結形成環及-Α^Α2-為低碳伸烷基或低碳 伸烯基，其視情況經R2取代，其中-Α^Α2-之一個 -CH2·基可視情況經NR3、S或Ο置換，或-Α1^2-為 _CH=N_CH = CH·其視情況經低碳烷基取代， A3及A4彼此獨立為氫或低碳烷基，或 A3及Λ4彼此與其所鍵結之碳原子一起鍵結形成環及 200409623 申請專利範圍頁 -A3-A4-為-(CH2)2.5-， A5、A6、A7及A8彼此獨立為氫或低碳烷基， A9 為氫、低碳烷基、低碳烯基或芳基-低碳烷基， A10 為低碳烷基、環烷基、芳基、芳基-低碳烷基、 雜芳基或雜芳基-低碳烷基， p 為0或1， R2 為輕基、經基-低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷 基羰基、N(R4，R5)、硫基-低碳烷氧基或鹵素， Rl、R3、R4及R5彼此獨立為氫或低碳烷基， 及其醫藥可接受性鹽，但條件為式（I)化合物不為反式-莕-1-磺酸甲基-(4-甲基胺基甲基環己基甲基）醯胺。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中U為未共用電子對。 3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中V為 單键、〇、-CH2-、-CH = CH-、-CH=CH-CH2-0-或-CeC-。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中V為 單鍵。 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中V為 -CH2-。 6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中V為 -CH = CH_。 7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中V為 -OC-。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中W為 COO。 200409623 申請專利範圍績頁 9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中W為 S〇2。 10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中m為0 至4及η為0至1。 11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中m 為0 〇 12. 如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合物，其中η為 0 ° 13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其中Α1 為氫、低碳烷基或羥基-低碳烷基。 14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物，其中Α1 為甲基、乙基或2-羥基乙基。 15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物，其中Α2 為視情況經R2取代之低碳烯基、2-甲基嘧啶基或低碳烷 基，其中R2為羥基。 16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其中Α2 為甲基或2-羥基乙基。 17. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其中Α1 及Α2彼此鍵結形成環及-Α^Α2-為視情況經R2取代之低碳 伸烷基，其中-Α1、2-之一個-CH2-基可視情況經NR3或0 置換，或-Al-A2-為-CH=N-CH = CH-，其中R2為羥基或羥基-低碳烷基，及R3為氫或低碳烷基。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中-Α^Α2-為-(CH2)4-或-(CH2)5-。 200409623 申請專利範圍讀頁 19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，其中A3 及A4為氫。 20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其中A5 及A6為氫。 21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物，其中A7 及A8為氫。 22. 如申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物，其中A9 為低碳fe基。 23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中A9 為甲基。 24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物，其中A1G 為芳基。 25. 如申請專利範圍第1至24項中任一項之化合物，其中A1G 為視情況經i素或CF3取代之苯基。 26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物，其中A1G 為4-氯苯基或4-三氟甲基-苯基。 27. 如申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物，係選自 下列組群： 反式·甲基-[4-(2-哌啶-1-基乙基）環己基甲基]胺基甲酸4-氣苯基酷， 反式-N-甲基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙基）環己基甲基]-4-三氟 甲基表續g產胺’ 反式[雙-(2-羥基乙基）胺基]乙基}環己基甲基） -N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 200409623 申請專利範圍續頁 反式-[2-(4-二甲胺基甲基環己基）乙基]甲基胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-[2-(4-{[乙基-(2-羥基乙基）胺基]曱基}環己基）乙基] 甲基胺基曱酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-甲基-[2-(4-哌啶-1-基甲基環己基）乙基]胺基曱酸4-三氟甲基苯基酯， 反式·甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基-(E)-丙烯基）環己基]乙基} 胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式-甲基-{2-[4-(3-吡咯啶-1-基-(E)-丙烯基）環己基]乙基} 胺基甲酸4-氯苯基酯， 反式-N-(4-{5-[雙-(2-羥基乙基）胺基]戊基}環己基甲基）甲 基胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯， 反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丙-1-炔基}環己基甲 基）曱基胺基甲酸4-三氟甲基苯基酯，及 反式-(4-{3-[乙基-(2-羥基乙基）胺基]丙基}環己基甲基） -N-甲基-4-三氟甲基苯磺醯胺， 及其醫藥可接受性鹽。 28.—種製造如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物 之方法，該方法包括： a)使式（II)化合物：
    HV
    (CH2)n A9 CA$6 a \(ca7a8)p 10 (ID 200409623 申讀專利範圍續 與化合物（八1，八2，11)屮€：(八3，八4)-(<：1^)111-1^反應，其中¥為0或 S，Μ為甲苯磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲烷磺酸根、 Cl、Br或 I，及 U、八1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、Α9 、A1G、W、m、η及ρ如申請專利範圍第1項之定義，或其 中HV為甲烷磺酸根、甲苯磺酸根、三氟曱烷磺酸根、 Cl、Br或 I，及 Μ為 ΟΗ或 SH， 或b)使式（III)化合物： I Ν'
    與化合物NHA1A2反應，其中Μ為甲烷磺酸根、甲苯磺酸 根、三氟甲烷磺酸根、Cl、Br或I，及A1、A2、A3、Α4、 A5、A6、A7、A8、A9、A10、V、W、m、η及 ρ如申請專利 範圍第1項之定義， 及視情況使如申請專利範圍第1至27項中任一項定義之 化合物轉化成醫藥可接受性鹽， 及視情況使其中U為未共用電子對之如申請專利範圍 第1至27項中任一項定義之化合物轉化成其中U為〇之對 應化合物。 29.如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物，係由如 申請專利範圍第28項之方法所製得者。 30.—種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1至27項中任 200409623 申讀$利範圍續
    一項之化合物及醫藥可接受性載體及/或佐劑。 31. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物，係作為 治療活性物質。 32. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物，係作為 治療及/或預防與OSC有關疾病之治療活性物質。
    33. —種治療及/或預防與OSC有關疾病之方法，該疾病如高 膽固醇血症、高脂質血症、動脈硬化、血管疾病、黴菌 病、寄生蟲感染、膽結石、腫瘤及/或過度增殖障礙， 及/或治療及/或預防受損之葡萄糖耐留性及糖尿病，該 方法包括對人類或動物投予如申請專利範圍第1至27項 中任一項之化合物。 34. —種如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物之用 途，係用於治療及/或預防與OSC有關疾病。
    35. —種如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物之用 途，係用於治療及/或預防高膽固醇血症、高脂質血症 、動脈硬化、血管疾病、黴菌病、寄生蟲感染、膽結石 、腫瘤及/或過度增殖障礙，及/或治療及/或預防受損之 葡萄糖耐留性及糖尿病。 36. —種如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物之用 途，係用於製備供治療及/或預防與OSC有關疾病之醫藥。 37. —種如申請專利範圍第1-至27項中任一項之化合物之用 途，係用於製備供治療及/或預防高膽固醇血症、高脂 質血症、動脈硬化、血管疾病、徽菌病、寄生蟲感染、 膽結石、腫瘤及/或過度增殖障礙，及/或治療及/或預防 受損之葡萄糖耐留性及糖尿病之醫藥。 200409623 陸、（一）、本案指定代表圖為·弟》-圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明··
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式· A9 I
    -4-
TW091135415A 2001-12-12 2002-12-06 Substituted cyclohexane derivatives TW200409623A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01129271 2001-12-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200409623A true TW200409623A (en) 2004-06-16

Family

ID=8179485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW091135415A TW200409623A (en) 2001-12-12 2002-12-06 Substituted cyclohexane derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6953806B2 (zh)
EP (1) EP1456171B1 (zh)
JP (1) JP4124736B2 (zh)
KR (1) KR20040066896A (zh)
CN (1) CN100503560C (zh)
AR (1) AR037774A1 (zh)
AT (1) ATE348799T1 (zh)
AU (1) AU2002358096B2 (zh)
BR (1) BR0214939A (zh)
CA (1) CA2468879C (zh)
DE (1) DE60216967T2 (zh)
ES (1) ES2276974T3 (zh)
GT (1) GT200200271A (zh)
HR (1) HRP20040495A2 (zh)
HU (1) HUP0402262A2 (zh)
IL (1) IL162104A0 (zh)
MX (1) MXPA04005550A (zh)
NO (1) NO20042881L (zh)
PA (1) PA8560001A1 (zh)
PE (1) PE20030765A1 (zh)
PL (1) PL371471A1 (zh)
RU (1) RU2288221C2 (zh)
TW (1) TW200409623A (zh)
UY (1) UY27579A1 (zh)
WO (1) WO2003053919A1 (zh)
ZA (1) ZA200404547B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1891002B1 (en) 2005-06-06 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexanesulfonyl derivatives as glyt1 inhibitors to treat schizophrenia
US8703379B2 (en) * 2012-07-27 2014-04-22 Xerox Corporation Chemical binding of renewable oils to polyester emulsion

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2016738A1 (en) * 1989-06-08 1990-12-08 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbenzene derivatives
DE4239151A1 (de) 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
TW438774B (en) 1993-07-14 2001-06-07 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition for lowering cholesterol containing phenalkylamines and certain novel phenalkylamines
AU1328197A (en) * 1995-12-01 1997-06-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
CA2190699A1 (en) 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Tertiary amines
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
ES2223170T3 (es) * 1998-04-29 2005-02-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aminotetralinas n sustituidas, ligandos del receptor y y5 del neuropeptido que sirve para el tratamiento de la obesidad y otros trastornos.

Also Published As

Publication number Publication date
US6953806B2 (en) 2005-10-11
HUP0402262A2 (hu) 2005-02-28
ZA200404547B (en) 2006-02-22
JP4124736B2 (ja) 2008-07-23
GT200200271A (es) 2003-07-03
RU2288221C2 (ru) 2006-11-27
UY27579A1 (es) 2003-07-31
CN1604890A (zh) 2005-04-06
JP2005513127A (ja) 2005-05-12
AR037774A1 (es) 2004-12-01
DE60216967D1 (de) 2007-02-01
ATE348799T1 (de) 2007-01-15
PL371471A1 (en) 2005-06-13
HRP20040495A2 (en) 2005-06-30
CA2468879A1 (en) 2003-07-03
AU2002358096B2 (en) 2006-05-11
US20030199550A1 (en) 2003-10-23
IL162104A0 (en) 2005-11-20
AU2002358096A1 (en) 2003-07-09
ES2276974T3 (es) 2007-07-01
CN100503560C (zh) 2009-06-24
WO2003053919A1 (en) 2003-07-03
PE20030765A1 (es) 2003-09-11
KR20040066896A (ko) 2004-07-27
PA8560001A1 (es) 2004-04-23
NO20042881L (no) 2004-07-07
US20050272774A1 (en) 2005-12-08
DE60216967T2 (de) 2007-11-15
BR0214939A (pt) 2004-12-28
EP1456171B1 (en) 2006-12-20
EP1456171A1 (en) 2004-09-15
CA2468879C (en) 2009-05-19
MXPA04005550A (es) 2004-09-10
RU2004121684A (ru) 2005-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6455502B1 (en) Compounds and compositions as protease inhibitors
TWI337075B (en) Novel aminobenzophenone compounds
HU197293B (en) Process for producing new phenoxy-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US9422235B2 (en) Sulfonamide derivatives with therapeutic indications
JP2002537376A (ja) 新規スルホンアミドおよびそれらの使用
TW200530165A (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
TW200520745A (en) Novel 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
TW200821276A (en) Substituted acetylenic compounds useful for the treatment of diseases
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
EP1097129A1 (en) N-benzocycloalkyl-amide derivatives and their use as medicaments
KR20060086363A (ko) 아미노알킬아미드 치환된 사이클로헥실 유도체
EP1311475B1 (en) Aminocyclohexane derivatives
TW200409623A (en) Substituted cyclohexane derivatives
AU2001289642B2 (en) Aniline derivatives
CH669787A5 (zh)
US6900237B2 (en) Sulfonamide compounds as protease inhibitors
US6965048B2 (en) Hydroxyalkylamide derivatives
JP4339913B2 (ja) ヒドロキシアルキルアミド類
US20050054641A1 (en) Propanolaminomethyltetralines, their preparation and pharmaceutical composition comprising same
JPH07118229A (ja) 尿素誘導体およびその製造法
ZA200309371B (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors.