KR20040066896A - 치환된 사이클로헥산 유도체 - Google Patents

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KR20040066896A
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아에비요하네스
뎀로브헨리에타
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마에르키한스-페터
모랑올리비에
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 화합물은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사상균병, 기생생물 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 장애와 같은 2,3-옥시도스쿠알렌와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
화학식 I
상기 식에서, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, U, V, W, m, n 및 p는 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.

Description

치환된 사이클로헥산 유도체{SUBSTITUTED CYCLOHEXANE DERIVATIVES}
본 발명의 화합물은 콜레스테롤, 에르고스테롤 및 다른 스테롤의 생합성에 요구되는 2,3-옥시도스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제(EC 5.4.99.)를 억제한다. 관상 및 말초 죽상경화증의 발현을 직접 촉진시키는 원인성 위험 인자는 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C), 낮은 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C), 고혈압, 흡연 및 당뇨병을 포함한다. 다른 상승작용성 위험 인자는 상승된 농도의 트라이글리세라이드(TG)-부화 지질단백질, 작고 밀집한 저밀도 지질단백질 입자, 지질단백질(a)(Lp(a)), 및 호모시스테인을 포함한다. 소인성 위험 인자는 원인성 또는 조건 위험 인자를 변경하여 간접적으로 죽상경화증에 영향을 준다. 소인성 위험 인자는 비만, 육체적 무기력, 조기 CVD의 가족 병력, 및 남성이다. 관상 심장 질병(CHD)과 플라즈마중의 높은 LDL-C 수준의 강한 연관성 및 상승된 LDL-C 수준을 저하시키는 것의 치료적인 이점은 현재 잘 확증되어 있다(문헌[Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733; Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis.2, 1992, 113-156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23-42] 참조). 콜레스테롤-부화된, 종종 불안정한 죽상경화증성 반(plaque)은 혈관의 폐색을 유발하여 국소 빈혈 또는 경색을 야기한다. 1차 예방에 관한 연구로, 플라즈마중의 플라즈마 LDL-C 수준을 저하시킴에 의해 전체 질병률은 변하지 않고 유지되는 반면 CHD의 비치명성 발작 빈도가 감소된다는 것이 밝혀졌다. 미리 확립된 CHD(2차 개입)로 환자의 플라즈마 LDL-C 수준을 저하시킴에 의해 CHD 치사율 및 질병률이 감소되고; 다른 연구들을 후분석(meta-analysis)한 결과 이러한 감소는 LDL-C의 감소에 비례하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Ross et al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793-1802] 참조).
콜레스테롤 저하의 임상적 이점은 고콜레스테롤혈증을 갖는 무징후의 인간에게보다는 예비-확립된 CHD를 갖는 환자에게 더욱 크다. 현재의 지침에 따르면, 콜레스테롤 저하 처리는 심근 경색에서 생존한 환자 또는 협심증 또는 다른 죽상경화증성 질병을 앓는 환자에게 요구되며, 목표 LDL-C 수준은 100mg/dl이다.
담즙산 격리제(sequestrant), 피브레이트, 니코틴산, 프로부콜 및 스타틴, 즉 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 예컨대 심바스타틴 및 아토르바스타틴과 같은 제제가 통상적인 표준 요법에 사용된다. 최선의 스타틴은 플라즈마 LDL-C를 효과적으로 40% 이상 감소시키고, 또한 플라즈마 트라이글리세라이드, 상승작용성 위험 인자도 감소시키나, 덜 효과적이다. 대조적으로, 피브레이트는 플라즈마 글리세라이드를 효과적으로 감소시키지만 LDL-C는 그렇지 않다. 스타틴과 피브레이트의 조합물은 LDL-C 및 트라이글리세라이드를 저하시키는데 매우 효과적인 것으로 증명되었으나(문헌[Ellen and McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B] 참조), 상기 조합물의 안전성은 여전히 논란의 대상이다(문헌[Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13] 참조). LDL-C 및 트라이글리세라이드 둘다를 저하시키는데 효과적인 혼합된 프로필 조합을 갖는 단일 약물은 무징후성 및 징후성 환자에게 추가적인 임상적 이점을 제공한다.
인간에게, 스타틴은 표준 투여량에서는 내성이 있으나, 고투여량에서는 이소프레노이드 및 조효소 Q와 같은 콜레스테롤 합성 경로의 비-스테롤 중간체의 감소가 불리한 임상적 사건과 연관될 수 있다(문헌[Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson and Tobert, Drug Safety 14, 1996, 11-24] 참조).
이로 인해, 콜레스테롤 생합성을 억제하나 상기 중요한 비-스테롤 중간체의 합성에는 원위 작용하는 화합물에 대한 탐색 및 개발이 촉발되었다. 마이크로솜성 효소인 2,3-옥시도스쿠알렌:라노스테롤 사이클라제(OSC)는 콜레스테롤-저하 약물을 위한 독특한 표적을 대표한다(문헌[Morand et al., J.Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark et al., J.Lipid Res. 37, 1996, 148-158] 참조). OSC는 이소프레노이드 및 조효소 Q의 합성 너머의 파네실-피로포스페이트의 하부스트림이다. 햄스터에서, OSC 억제제의 약학적 활성 투여로 불리한 부작용이 나타나지 않았으며, 이는 음식 섭취량 및 체중을 감소시키고 플라즈마 빌리루빈, 간 중량 및 간 트라이글리세라이드 함량을 증가시키는 스타틴과는 대조적이다(문헌[Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390] 참조). OSC를 억제하고 플라즈마의 총 콜레스테롤을 낮추는 유럽 특허출원 제636367호에 기술된 화합물은 상기 물질에 속한다.
OSC 억제는 24(S),25-에폭시콜레스테롤의 생성에 관계된 간접 음성 피드백 조절 기작의 과발현을 촉발하지 않는다(문헌[Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067-1068; Spencer et al., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391-13394; Panini et al., J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425] 참조). 이 음성 피드백 조절 기작은 OSC 억제의 개념에 기본적인데, 그 이유는 (i) HMGR의 간접 하향-조절로 1차 억제 효과를 상승작용적으로 가능하게 하고, (ii) 간에서 전구체 모노옥시도스쿠알렌의 다량 축적을 예방하기 때문이다. 게다가, 24(S),25-에폭시콜레스테롤은 핵 수용체 LXR의 가장 잠재적인 주동제중 하나로 밝혀졌다(문헌[Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271] 참조). 24(S),25-에폭시콜레스테롤이 OSC 억제의 부산물인 점을 감안하면, 본 발명의 OSC 억제제가 (i) 담즙산 루트를 통한 콜레스테롤 소비 증가를 위한 콜레스테롤-7α-하이드록실라제, (ii) 역방향 콜레스테롤 수송을 자극하고 플라즈마 HDL-C 수준을 증가시키고/시키거나(문헌[Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707; Costet et al., J. Biol. Chem. June 2000, in press; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitz and Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505-D514] 참조) 장 콜레스테롤 흡수를 억제할(문헌[Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000] 참조) 잠재성을 갖는 ABC 단백질의 발현과 같은 LXR-의존 경로를 또한 간접적으로 활성화시킬 수 있다는 가설이 있다. 게다가, 간 LXR에 의해 매개되는 지방산 순환과 콜레스테롤 순환과의 교차 대화가 가능하다는 가설이 있다(문헌[Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14,2000, 741-752] 참조).
본 발명의 화학식 I의 화합물은 OSC를 억제하고, 따라서 콜레스테롤, 에르고스테롤 및 다른 스테롤의 생합성을 억제하며 플라즈마 콜레스테롤 수준을 감소시킨다. 따라서, 상기 화합물은 일반적으로 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증 및 혈관 질병의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 게다가, 상기 화합물은 사상균병, 기생생물 감염, 담석증, 담즙울체성 간 장애, 종양 및 과증식성 장애, 예컨대 과증식성 피부 및 혈관 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 또한 당뇨병과 같은 관련 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 포도당 내성을 개선시키는데 치료적으로 사용될 수 있다는 것이 예기치 않게 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 또한 공지된 화합물에 비해 개선된 약학적 특성을 나타낸다.
본 발명은 신규한 사이클로헥산 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
U는 O 또는 고립 전자쌍이고,
V는 단일 결합, O, S, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O-, 또는 -C≡C-이고,
W는 CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2, 또는 SO2NR1이고,
m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 7이고 m+n은 0 내지 7이되, V가 O 또는 S인 경우 m은 0이 아니고,
A1은 수소, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 또는 저급-알켄일이고,
A2는 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬, 헤테로아릴, 저급-알카인일, 저급-알켄일, 사이클로알킬-저급-알킬, 또는 사이클로알킬이고,
A1및 A2는 서로 결합되어 고리를 형성하고 -A1-A2-는 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬렌 또는 저급-알켄일렌이고, 여기서 -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기는 NR3, S 또는 O로 임의적으로 대체될 수 있거나, 또는 -A1-A2-는 저급-알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 -CH=N-CH=CH-이고,
A3및 A4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는
A3및 A4는 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 -A3-A4-는 -(CH2)2-5-이고,
A5, A6, A7및 A8은 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고,
A9는 수소, 저급-알킬, 저급-알켄일 또는 아릴-저급-알킬이고,
A10은 저급-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급-알킬이고,
p는 0 또는 1이고,
R2는 하이드록시, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시카보닐, N(R4,R5), 티오-저급-알콕시 또는 할로겐이고,
R1, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고,
단, 화학식 I의 화합물은 트랜스-나프탈렌-1-설폰산 메틸-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실메틸)-아마이드가 아니다.
달리 지시되지 않은 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 기술하는데 사용되는 여러 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 제시된다.
본원에서 "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 기를 의미한다.
"고립 전자쌍"이란 용어는 결합되지 않은 전자쌍, 특히 예를 들어 아민에서 질소 원자의 결합되지 않은 전자쌍을 지칭한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 불소, 염소및 브롬이 바람직하다.
"알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 1 내지 10의 분지형 또는 직쇄형 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 또한 하기의 저급-알킬 기도 바람직한 알킬 기이다.
"저급-알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 분지형 또는 직쇄형 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 또한, 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼로 예시된다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6의 1가 카보환식 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
"알콕시"란 용어는 R'-O- 기(여기서, R'은 알킬임)를 지칭한다. "저급-알콕시"란 용어는 R'-O- 기(여기서, R'은 저급-알킬임)를 지칭한다. "티오-알콕시"란 용어는 R'-S- 기(여기서, R'은 알킬임)를 지칭한다. "티오-저급-알콕시"란 용어는 R'-S- 기(여기서, R'은 저급-알킬임)를 지칭한다.
"알켄일"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1개의 올레핀 결합을 포함하고 탄소수 20 이하, 바람직하게는 16 이하, 더욱 바람직하게는 10 이하인 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 잔기를 의미한다. 또한 하기 기술되는 저급-알켄일 기도 바람직한 알켄일 기이다. "저급-알켄일"이란 용어는 1개의 올레핀 결합을 포함하고 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하인, 예컨대 2-프로펜일과 같은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다.
"알카인일"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1개의 삼중 결합을 포함하고 탄소수 20 이하, 바람직하게는 16 이하, 더욱 바람직하게는 10 이하인 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 잔기를 의미한다. 또한 하기 기술되는 저급-알카인일 기도 바람직한 알카인일 기이다. "저급-알카인일"이란 용어는 1개의 삼중 결합을 포함하고 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하인, 예컨대 2-프로핀일과 같은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다.
"알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 10 이하의 직쇄형 또는 분지형 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 또한 하기 기술되는 저급-알킬렌 기도 바람직한 알킬렌 기이다. "저급-알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 6 또는 3 내지 6의 직쇄형 또는 분지형 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 직쇄형 알킬렌 또는 저급-알킬렌 기가 바람직하다.
"알켄일렌"이란 용어는 1개의 올레핀 결합을 포함하고 탄소수 20 이하, 바람직하게는 16 이하, 더욱 바람직하게는 10 이하인 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 또한 하기 기술되는 저급-알켄일렌 기도 바람직한 알켄일렌 기이다. "저급-알켄일렌"이란 용어는 1개의 올레핀 결합을 포함하고 탄소수 7 이하, 바람직하게는 5 이하인 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 직쇄형 알켄일렌 또는 저급 알켄일렌 기가 바람직하다.
"아릴"이란 용어는 저급-알킬, 저급-알카인일, 다이옥소-저급-알킬렌(예컨대 벤조다이옥실 기 형성), 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H,저급알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬카보닐, 저급-알킬카보닐옥시, 페닐, 페닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기를 지칭한다. 바람직한 치환체는 할로겐, CF3, CN, 저급-알킬 및/또는 저급-알콕시이다. 더욱 바람직한 치환체는 염소 및 CF3이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 또는 6원 고리, 예컨대 퓨릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 또는 피롤릴을 지칭한다. 헤테로아릴 기는 "아릴"이란 용어와 관련하여 앞서 기술된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는 메틸로 임의적으로 치환된 피리미딘일이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생체에 무독성인 화학식 I의 화합물의 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기 산과의 염을 포괄한다. 바람직한 염은 포메이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메탄설폰산염이다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
U는 O 또는 고립 전자쌍이고,
V는 단일 결합, O, S, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O-, 또는 -C≡C-이고,
W는 CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2, 또는 SO2NR1이고,
m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 7이고 m+n은 0 내지 7이되, V가 O 또는 S인 경우 m은 0이 아니고,
A1은 수소, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬 또는 저급-알켄일이고,
A2는 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬, 헤테로아릴, 저급-알카인일, 저급-알켄일, 사이클로알킬-저급-알킬 또는 사이클로알킬이고,
A1및 A2는 서로 결합되어 고리를 형성하고 -A1-A2-는 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬렌 또는 저급-알켄일렌이고, 여기서 -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기는 NR3, S 또는 O로 임의적으로 대체될 수 있거나, 또는 -A1-A2-는 저급-알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 -CH=N-CH=CH-이고,
A3및 A4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는
A3및 A4는 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 -A3-A4-는 -(CH2)2-5-이고,
A5, A6, A7및 A8은 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고,
A9는 수소, 저급-알킬, 저급-알켄일 또는 아릴-저급-알킬이고,
A10은 저급-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급-알킬이고,
p는 0 또는 1이고,
R2는 하이드록시, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시카보닐, N(R4,R5), 티오-저급-알콕시 또는 할로겐이고,
R1, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고,
단, 화학식 I의 화합물은 트랜스-나프탈렌-1-설폰산 메틸-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실메틸)-아마이드가 아니다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.다른 바람직한 실시양태는 U가 고립 전자쌍인 화학식 I의 화합물 또는 U가 O인 화학식 I의 화합물이다.
V가 단일 결합, O, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O-, 또는 -C≡C-인 전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 본 발명의 바람직한 실시양태와 관련된다. 상기 정의된 바와 같은 더욱 바람직한 화합물은 V가 단일 결합인 것이다. 상기 정의된 바와 같은 다른 더욱 바람직한 화합물은 V가 -CH2-인 것이다. 상기 정의된 바와 같은 다른 더욱 바람직한 화합물은 V가 -CH=CH-인 것이다. 상기 정의된 바와 같은 다른 더욱 바람직한 화합물은 V가 -C≡C-인 것이다. 또한, W가 COO인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 본 발명의 바람직한 실시양태와 관련된다. W가 SO2인 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, m은 0 내지 4이고 n은 0 내지 1이다. m이 0이고/이거나 n이 0인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. (CH2)m, V 및 (CH2)n의 탄소수가 함께 7 이하인 상기 정의된 바와 같은 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 A1이 수소, 저급-알킬 또는 하이드록시-저급 알킬인 것, 바람직하게는 A1이 메틸, 에틸 또는 2-하이드록시-에틸인 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물의 다른 그룹은 A2가 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬,2-메틸-피리미딘일 또는 저급-알켄일이고, R2가 하이드록시인 것이고, A2가 메틸 또는 2-하이드록시-에틸을 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
A1및 A2가 서로 결합되어 고리를 형성하고 -A1-A2-가 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬렌이고, 여기서 -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기는 NR3또는 O로 임의적으로 대체될 수 있거나, 또는 -A1-A2-가 -CH=N-CH=CH-이고, R2가 하이드록시 또는 하이드록시-저급-알킬이고, R3이 수소 또는 저급-알킬인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하고, -A1-A2-가 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-인 화합물이 특히 바람직하다.
A1및 A2가 서로 결합되어 고리를 형성하는 화합물에서, 상기 고리는 바람직하게는 4, 5 또는 6원 고리, 예를 들어 피페리딘일 또는 피롤리딘일이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 A3및 A4가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물이다. 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 A5및 A6이 수소를 나타내는 것이다. 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 A7및 A8이 수소를 나타내는 것이다.
A9가 저급-알킬인 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 바람직한 실시양태와관련되고, A9가 메틸인 화합물이 특히 바람직한 실시양태이다. 다른 바람직한 화합물은 A10이 아릴, 더욱 바람직하게는 A10이 할로겐 또는 CF3로 임의적으로 치환된 페닐인 것이다. A10이 4-클로로-페닐 또는 4-플루오로메틸-페닐인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
트랜스-N-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실메틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-펜틸]-사이클로헥실메틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(5-다이메틸아미노-펜틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실메틸}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-[4-(5-다이메틸아미노-펜틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-(4-{5-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-{4-[5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-펜틸]-사이클로헥실메틸}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-(4-{5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
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트랜스-N-메틸-N-[4-(5-피롤리딘-1-일-펜틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
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트랜스-N-[4-(4-다이에틸아미노-부틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠-설폰아미드,
트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부틸]-사이클로헥실메틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
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트랜스-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부틸)-사이클로헥실메틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부틸}-사이클로헥실-메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-N-(4-다이메틸아미노메틸-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[(알릴-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실메틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠-설폰아미드,
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트랜스-(4-다이메틸아미노메틸-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-{4-[(알릴-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실메틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(4-다이에틸아미노메틸-사이클로헥실-메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(4-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(4-{[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-N-(4-에틸아미노메틸-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-(4-피페리딘-1-일메틸-사이클로헥실메틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-아제티딘-1-일메틸-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-(4-피롤리딘-1-일메틸-사이클로헥실메틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠-설폰아미드,
트랜스-메틸-(4-피페리딘-1-일메틸-사이클로헥실메틸)-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-메틸-(4-피롤리딘-1-일메틸-사이클로헥실메틸)-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-N-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-사이클로헥실-메틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(3-알릴아미노-프로필)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(3-메틸아미노-프로필)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-사이클로헥실메틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-사이클로헥실메틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실메틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-메틸-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-사이클로헥실메틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-N-메틸-N-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(4-{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-사이클로헥실-메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-N-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실메틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(RS,RS)-N-(4-{2-[비스-(2-하이드록시-프로필)-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(2-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-[2-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-메틸-{2-[4-(3-모폴린-4-일-프로필)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-메틸-{2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-{2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-{2-[4-(3-다이에틸아미노-프로필)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-메틸-(2-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로필]-사이클로헥실}-에틸)-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-[2-(4-{3-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-메틸-(2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-사이클로헥실}-에틸)-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-N-(2-{4-[(알릴-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-에틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(2-{4-[(알릴-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-[2-(4-다이메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-[2-(4-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-메틸-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-(2-{4-[(2-하이드록시-에틸아미노)-메틸]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-(2-{4-[(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸아미노)-메틸]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-[2-(4-알릴아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-메틸-[2-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-N-[2-(4-다이메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[2-(4-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-에틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-사이클로헥실]-에틸}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(2-{4-[(2-하이드록시-에틸아미노)-메틸]-사이클로헥실}-에틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[2-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(2-{4-[(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸아미노)-메틸]-사이클로헥실}-에틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[2-(4-알릴아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-메틸-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-메틸-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-[2-(4-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-[2-(4-에틸아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-[2-(4-다이메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(2-{4-[(알릴-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-메틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-메틸-[2-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-4-클로로-N-메틸-N-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-클로로-N-[2-(4-다이메틸-아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-클로로-N-메틸-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(2-{4-[(알릴-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-에틸)-4-클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-클로로-N-메틸-N-[2-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-클로로-N-[2-(4-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-에틸]-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-클로로-N-[2-(4-에틸아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(2-{4-[(6-하이드록시-헥실아미노)-메틸]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(2-{4-[(5-하이드록시-펜틸아미노)-메틸]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-4-클로로-N-(2-{4-[(5-하이드록시-펜틸아미노)-메틸]-사이클로헥실}-에틸)-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-클로로-N-(2-{4-[(6-하이드록시-헥실아미노)-메틸]-사이클로헥실}-에틸)-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-[2-(4-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실메틸}-4-클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
시스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실메틸}-4-클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실메틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시]-사이클로헥실메틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-메틸-{2-[4-(3-피페리딘-1-일-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-N-메틸-N-[4-(3-피페리딘-1-일-(E,Z)-프로펜일)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-(E,Z)-프로펜일}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(2-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-(E)-프로펜일]-사이클로헥실}-에틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{2-[4-(3-다이메틸아미노-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-{2-[4-(3-피페리딘-1-일-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{2-[4-(3-에틸아미노-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-(2-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-(E)-프로펜일]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-{2-[4-(3-다이메틸아미노-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-{2-[4-(3-에틸아미노-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-메틸-{2-[4-(3-피롤리딘-1-일-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피페리딘-1-일-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피롤리딘-1-일-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-(E)-부트-2-엔일옥시메틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠-설폰아미드,
트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-(E)-부트-2-엔일옥시메틸]-사이클로헥실메틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-(E)-부트-2-엔일옥시메틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(4-메틸아미노-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-(E)-부트-2-엔일옥시메틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(4-모폴린-4-일-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피페라진-1-일-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피페리딘-1-일-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시메틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피롤리딘-1-일-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시메틸]-사이클로헥실메틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시메틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(4-다이메틸아미노-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시메틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-{4-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-부톡시메틸]-사이클로헥실메틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-메틸-[4-(4-피롤리딘-1-일-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시메틸}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시메틸}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-[4-(4-다이메틸아미노-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시메틸}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-메틸-{2-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-4-클로로-N-메틸-N-{2-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-사이클로헥실]-에틸}-벤젠설폰아미드,
트랜스-(2-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-{2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-{2-[4-(2-에틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-[2-(4-{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-메틸-{2-[4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(2-{4-[2-(6-하이드록시-헥실아미노)-에틸]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(2-{4-[2-(5-하이드록시-펜틸아미노)-에틸]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-4-클로로-N-{2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-에틸}-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(2-{4-[2-(알릴-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실}-에틸)-4-클로로-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-클로로-N-메틸-N-{2-[4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-에틸}-벤젠-설폰아미드,
트랜스-4-클로로-N-{2-[4-(2-에틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-에틸}-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-4-클로로-N-[2-(4-{2-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-에틸]-N-메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-아인일)-사이클로헥실메틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-아인일}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-N-메틸-N-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-아인일)-사이클로헥실-메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-아인일}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠-설폰아미드,
트랜스-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-아인일)-사이클로헥실메틸]-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-아인일}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-{2-[4-(3-이미다졸-1-일-프로필)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-N-[2-(4-이미다졸-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-이미다졸-1-일메틸-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(3-이미다졸-1-일-(E,Z)-프로펜일)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-[4-(4-이미다졸-1-일-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-메틸-N-(4-{4-[메틸-(2-메틸-피리미딘-4-일)-아미노]-(E)-부트-2-엔일옥시메틸}-사이클로헥실메틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
rac-트랜스-에틸(2-하이드록시에틸)({4-[2-(메틸{[4-(트라이플루오로메틸)펜옥시]카보닐}아미노)-에틸]사이클로헥실}메틸)암모늄올레이트,
트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-아인일]-사이클로헥실메틸}-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-아인일}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터, 및
트랜스-[4-(3-다이메틸아미노-프로프-1-아인일)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
트랜스-메틸-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-사이클로헥실메틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-N-메틸-N-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-사이클로헥실-메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-N-(4-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
트랜스-[2-(4-다이메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-[2-(4-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-메틸-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-메틸-{2-[4-(3-피페리딘-1-일-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-메틸-{2-[4-(3-피롤리딘-1-일-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
트랜스-(4-{5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-아인일}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터, 및
트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 형태 모두를 포괄한다. 트랜스-이성질체(사이클로헥실 고리에 대해)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물이 생체내에서 모 화합물로 재전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도체화될 수 있다는 것을 알 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 본 방법은
a) 하기 화학식 II의 화합물을 화합물 (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M과 반응시키거나, 또는
[상기 식에서, V는 O 또는 S이고, M은 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, Cl, Br 또는 I이고, U, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, W, m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같거나, HV는 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, Cl, Br 또는 I이고, M은 OH 또는 SH임],
b) 하기 화학식 III의 화합물을 화합물 NHA1A2와 반응시키고,
[상기 식에서, M은 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, Cl, Br 또는 I이고, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, V, W, m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같음],
임의적으로, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키고,
임의적으로, U가 고립 전자쌍인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 U가 O인 상응하는 화합물로 전환시키는 것을 포함한다.
화학식 II의 화합물을 화합물 (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M과 반응시키는 것은 N,N-다이메틸폼아미드, N,N-다이메틸아세트아마이드 또는 나이트로메탄과 같은 용매중에서 수소화나트륨 또는 2,6-다이-tert-부틸피리딘과 같은 염기의 존재하에 예컨대 0℃ 내지 80℃의 온도에서 당해 분야에 공지되고 반응식 8에 기술되어 있는 절차로 수행할 수 있다. 화학식 III의 화합물을 화합물 NHA1A2와 반응시키는 것은 주로 N,N-다이메틸아세트아마이드, N,N-다이메틸폼아미드 또는 메탄올과 같은 용매중에서, 바람직하게는 실온 내지 80℃의 온도에서 당해 분야에 공지되고 실시예에 기술된 절차로 수행될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 화합물은 당해 분야에 공지될 절차에 의해, 예를 들어 에탄올, 메탄올 또는 다이클로로메탄과 같은 용매중에서 예컨대 -20℃ 내지 +40℃의 온도에서 상응하는 산으로 처리함에 의해 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. U가 고립 전자쌍인 상기 정의된 바와 같은 화합물은 당해 분야에 공지된 절차에 의해, 예를 들어 다이클로로메탄중에서 실온에서 과산화수소-요소 부가물과 프탈산 무수물의 혼합물로 처리함에 의해 U가 O인 화합물로 전환될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조된 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사상균병, 기생생물 감염 및 담석증과 같은 OSC와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성, 당뇨병, 종양 및/또는 과증식성 장애의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 과증식성 장애로서는 과증식성 피부 및 혈관 장애가 고려된다.
따라서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 아주반트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사상균병, 기생생물 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 장애와 같은 OSC와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사상균병, 기생생물 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 장애와 같은 OSC와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사상균병, 기생생물 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 장애와 같은 OSC와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사상균병, 기생생물 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 장애와 같은 OSC와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 상기 정의한 바와 같은 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 다음에 주어진 방법에 의해, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 구입할 수 있거나 하기 및 실시예에 주어진 방법과 유사한 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
트랜스-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-메탄올(A5, A6=H; A9=Me인 7-트랜스)은 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터[미국(2000) 미국 특허 제 6,022,969 A호]로부터 테트라하이드로퓨란중의 리튬 알루미늄 하이드라이드로 실온 내지 테트라하이드로퓨란의 환류 온도에서 처리함에 의해 수득할 수 있다(단계 g). tert-부톡시카보닐 보호성 작용기를 메탄올/트라이에틸아민중의 다이-tert-부틸-다이카보네이트로 -10℃ 내지 실온에서 처리함으로써 도입하여 화합물(8)(A5,A6=H; A9=Me)을 수득한다(단계 h). 다양한 알킬 기 A5, A6및 A9를 갖는 화합물은 사이클로헥산-1,4-다이카복실산 모노 알킬 에스터,바람직하게는 모노 아이소프로필 에스터로부터, (1)에서 산 잔기를 상응하는 산 클로라이드로 전환시킴에 의해 제 1 알킬 기 A5를 먼저 도입하고 에터 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 바람직하게는 -78℃에서 다이-알킬 큐프레이트로 처리함에 의해 제조된다(단계 a). 케톤(2)을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 바람직하게는 실온에서 암모늄 포미에이트 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 환원성 아민화하여 A6이 H와 같은 아민(4)을 수득한다(단계 b). 케톤(2)을 문헌[Tetrahedron 42(11), 2931-2935 (1986)]에 기술된 바와 같이 에터중의 티타늄 테트라클로라이드의 존재하에 알킬리튬 시약으로 처리하면, 3차 알콜(3)이 형성된다(단계 c). 이후 3차 알콜(3)을 문헌[Tetrahedron Letters 28(51), 6513-6516 (1987)]에 기술된 바와 같이 보론트라이플루오라이드 에터레이트의 존재하에 벤젠과 같은 용매중에서 트라이메틸실릴아자이드와 반응시켜 아자이드를 형성하고; 이후 상기 아자이드를 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 수소 기체 및 예컨대 팔라듐 촉매로 수소화하여 1차 아민(4)을 형성한다(단계 d). tert-부톡시카보닐 보호성 작용기를 화합물(4)의 1차 아미노 잔기에 도입하여 화합물(5)를 수득한다(단계 e). 화합물(5)은 1차 tert-부톡시카보닐 보호된 아미노 작용기에서 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 아세토나이트릴과 같은 용매중에서 실온 내지 80℃의 온도에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 알킬 할라이드로 N-알킬화되어 치환체 A9를 도입할 수 있고; 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 -50℃ 내지 실온의 온도에서 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드로 에스터 작용기를 환원시킨 후에, 화합물(8)이 수득된다(단계 f). 이후 화합물(8)은 예컨대 스원(Swern) 조건: 다이클로로메탄중 옥살릴 클로라이드/다이메틸설폭사이드/트라이에틸아민, -78℃ 내지 실온을 사용하여 상응하는 알데하이드(9)로 산화된다(단계 i).
[4-(Tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-사이클로헥실]-메탄올 화합물(1)을 상응하는 비스-하이드록시메틸 사이클로헥산 유도체로부터 테트라하이드로퓨란중의n-부틸 리튬 1당량으로 -78℃에서 처리한 후 tert-부틸-다이메틸-클로로실레인 1당량으로 -65℃ 내지 실온에서 처리하여 제조한다. [4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-사이클로헥실]-메탄올(1)을 메실화하여(0-10℃에서 다이클로로메탄 및 트라이에틸아민중의 메탄설폰일 클로라이드) 상응하는 메탄설포네이트를 수득하고, 이를 N,N-다이메틸폼아미드중의 사이안화나트륨으로 80℃에서 처리하여 A5, A6이 수소와 같은 사이아노 화합물(2)을 수득한다(단계 a). 사이아노 화합물(2)을 예를 들어 산성 메탄올중에서 백금 촉매로 수소화함에 의해 직접 환원시켜 A5, A6, A7및 A8이 수소와 같고 tert-부틸-다이메틸-실릴 보호성 작용기가 없는 1차 아민(5)을 수득한다(단계 b). 다르게는, 알킬 기 A5및/또는 A6은 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매중에서 칼륨 tert-부톡사이드 또는 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한 후 1종 또는 순차적으로 2종의 상이한 알킬 할라이드를 첨가함으로써 사이아노 화합물(2)로 도입될 수 있고, 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서 수행된다. 모노 및/또는 다이알킬 사이아노 화합물(2)은 전술한 바와 같이 화합물(5)로 환원될 수 있다(단계 b). 다르게는, 사이아노 화합물(2)은 에터 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 알킬 그리나드 시약과 반응하여 상응하는 알킬 케톤(3)을 형성할 수 있다(단계 c). 케톤(3)을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 바람직하게는 실온에서 암모늄 포미에이트 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 환원성 아민화한 후tert-부틸-다이메틸-실릴 보호성 작용기를 물/아세토나이트릴 혼합물중에서 실온에서 수성 불화수소산으로 제거하여 A8이 H와 같은 아민(5)을 수득한다(단계 e). 케톤(3)을 방금 기술한 것과 비슷한 조건하에서 제 2 알킬 그리나드 시약으로 처리하여 3차 알콜(4)을 수득한다(단계 d). 이후 3차 알콜(4)을 보론트라이플루오라이드 에터레이트의 존재하에 벤젠과 같은 용매중에서 트라이메틸실릴아자이드와 반응시켜 상응하는 아자이드를 문헌[Tetrahedron Letters 28(51), 6513-6516(1987)]에 기술된 바와 같이 형성하고 상기 아자이드를 수소 기체 및 예컨대 팔라듐 촉매중에서 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 수소화시켜 tert-부틸-다이메틸-실릴 보호성 작용기가 없는 1차 아민(5)을 수득하고, 상기 작용기는 아자이드 형성 조건하에서 제거된다(단계 f). 아미노-알콜(5)을 먼저 트라이에틸아민의 존재하에 다이클로로메탄중의 다이-tert-부틸-다이카보네이트로 처리한 후 아세트산 무수물 및 다이클로로메탄중 피리딘으로 처리하여 다이-보호된 화합물(6)을 수득한다(단계 g). 화합물(6)은 1차 tert-부톡시카보닐 보호된 아미노 작용기에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 N,N-다이메틸폼아미드 또는 아세토나이트릴과 같은 용매중에서 알킬 할라이드로 실온 내지 80℃에서 N-알킬화되어 치환체 A9를 도입할 수 있고, 아세테이트 작용기의 염기성 분해 후에, 1차 하이드록시 화합물(7)이 수득된다(단계 h). 이후 1차 하이드록시 화합물(7)은 예컨대 스원 조건: 다이클로로메탄중 옥살릴 클로라이드/다이메틸설폭사이드/트라이에틸아민, -78℃ 내지 실온을 사용하여 산화되어 상응하는 알데하이드(8)로 된다(단계 i).
알데하이드(1)에 다양한 일라이드와의 비티그 반응을 수행한다. 따라서, (벤질옥시알킬 또는 할로알킬)트라이페닐포스포늄염, 예컨대 4-(브로모부틸)트라이페닐-포스포늄 브로마이드 또는 3-벤질옥시프로필)트라이페닐포스포늄 브로마이드로, 바람직하게는 2-메틸-2-부탄올 또는 tert-아밀 알콜과 같은 용매중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 염기로서 미세하게 분쇄된 탄산칼륨과 함께 처리하여, [4-(5-브로모-(E,Z)-펜트-1-엔일)-사이클로헥실알킬]-알킬-카밤산 tert-부틸 에스터(2) 또는 [4-(4-벤질옥시-(E,Z)-부트-1-엔일)-사이클로헥실알킬]-알킬-카밤산 tert-부틸 에스터(5)(단계 a)를 수득한다. 임의적으로, 존재하는 이중 결합을 수소화에 의해 환원시켜 화합물(3,6)을 수득할 수 있다(단계 b 및 e). 벤질옥시 작용기가 포스포늄염 및 상응하는 올레핀에 존재하는 경우, 벤질 기의 가수소분해적 제거로 동시에 이중 결합을 환원시킨다(단계 e). tert-부톡시카보닐 보호성 작용기를 산으로 제거한 후(단계 c 및 f), 상응하는 아민 화합물(4,7)을, 하기 절차에 의해 NA9WA10기를 갖는 화합물(8,9)로 전환시킨다(단계 d 및 g):
a)NA 9 WA 10 =설폰아미드 또는 카바메이트: 바람직하게는 다이아이소프로필-에틸아민, 탄산칼륨, 테트라하이드로퓨란 및 물의 존재하에 -10℃ 내지 실온에서 아릴-설폰일 클로라이드 또는 아릴 클로로포메이트로 처리.
b)NA 9 WA 10 =티오카바메이트: 다이옥세인, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 다이아이소프로필-에틸아민 또는 수성 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 아민을 A10OCSCl과 반응시킬 수 있다.
c)NA 9 WA 10 =요소: 아민을 실온에서 다이옥세인중의 아이소사이아네이트와 반응시킬 수 있다.
d)NA 9 WA 10 =티오유레아: 아민을 실온에서 다이옥세인중의 아이소티오사이아네이트와 반응시킬 수 있다.
e)NA 9 WA 10 =아마이드: 아민을 CH2Cl2중 A10COCl/휘니그 염기, A10COOH/EDCl/DMAP와 반응시키거나(대칭 무수물의 형성, 및 후속된 -10℃ 내지 실온에서의 출발 아민의 첨가를 통해) 또는 다르게는 DMF, 다이옥세인 또는 CH2Cl2중에서 실온에서 A10COOH/EDCl/DMAP 또는 A10COOH/휘니그 염기 또는 NMM/EDCl/HOBT와 반응시킬 수 있다.
f)NA 9 WA 10 =설프아마이드: 아민을 과량의 트라이에틸아민의 존재하에 다이옥세인중의 설프아모일 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 설프아모일 클로라이드는 0℃ 내지 실온에서 CH2Cl2중에서 A10NH2및 클로로설폰산으로부터 제조될 수 있고, 이후 75℃에서 톨루엔중의 PCl5와 반응시킨다. 다르게는, 설프아모일 클로라이드는 아세토나이트릴중에서 A10NH2및 설퓨릴 클로라이드로 0℃ 내지 65℃에서 합성될 수 있다.
하이드록시 작용기를 함유하는 화합물(9)은 다이클로로메탄중의 메탄설폰일 클로라이드 및 트라이에틸아민으로 0-10℃에서 처리함으로써 상응하는 메탄설포네이트로 전환된다(단계 h).
할라이드(8) 및 메탄설포네이트(10)를 아민 A1A2NH으로 아민화하는 것은 바람직하게는 N,N-다이메틸아세트아미드 또는 N,N-다이메틸폼아미드중에서 실온 내지 80℃에서, 또는 메탄올 및 임의적으로는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔중에서 실온 내지 환류 온도에서 수행되며, 최종 아민 화합물(11)이 수득된다(q=1 또는 2)(단계 i). 아민(11)을 임의적으로 다이클로로메탄중에서 과산화수소 요소 부가물 및 프탈산 무수물의 혼합물을 사용하여 실온에서 염 또는 N-옥사이드로 전환시킬 수 있다. A1A2N(U 없음)이 이미다졸-1-일을 의미하는 경우, 할라이드(8) 및 메탄설포네이트(10)의 변환은 N,N-다이메틸폼아미드와 같은 용매중에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 이미다졸, 수소화나트륨으로 수행된다. A1=H인 경우, N,N-다이메틸폼아미드중의 휘니그 염기의 존재하에 실온 내지 100℃의 온도에서 할로 헤테로방향족으로 처리함에 의해 헤테로방향족 잔기 A1이 화합물(11)에 도입될 수 있다(Ger. Offen. (1990), DE3905364 A1). 다르게는, 부흐발트(Buchwald) 조건, 예컨대 톨루엔중 Pd(OAc)2, 2-(다이사이클로헥실포스피노) 바이페닐, NaOtBu를 적용할 수 있다(John P. Wolfe, Hiroshi Tomori, Joseph P. Sadighi, Jingjun Yin, and Stephen L. Buchwald, J. Org. Chem., 65 (4), 1158-1174, 2000).
1차 알콜(1)을 다이옥세인중의 염화수소로 실온에서 처리하여 tert-부톡시카보닐 보호성 작용기를 제거하고; 이렇게 형성된 1차 또는 2차 아민을 반응식 3에 기술된 바와 같이 기 NA9WA10으로 전환시킨다(단계 a). 이후 전술된 바와 같이 1차 알콜(2)을 상응하는 메탄설포네이트 에스터(3)로 전환시킨다(단계 b). 반응식 3에 기술된 바와 같이 메탄설포네이트(3)를 최종 화합물(4)로 변환시킨다(단계 c).
알데하이드(5)를 실온 내지 110℃에서 다이클로로메탄 또는 톨루엔중에서 (트라이페닐-포스포란일리덴)-아세트산 에스터와 반응시켜 상응하는 불포화 에스터 화합물(6)을 수득한다(단계 d). 임의적으로, 불포화 에스터 화합물(6)중의 이중 결합은 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 바람직하게는 실온에서 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화될 수 있다(단계 e). 이어서, 에스터 작용기를 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄중에서 리튬 암모늄 하이드라이드 또는 다이아이소부틸 암모늄 하이드라이드를 사용하여 -78℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 환원시켜 1차 알콜 화합물(8)을 수득한다(단계 f). tert-부톡시카보닐 보호성 작용기를 산으로 제거하고 상응하는 아민 화합물을 반응식 3에 기술된 바와 같이 처리하여 NA9WA10기를 갖는 상응하는 화합물(9)을 수득한다(단계 g). 이후 1차 알콜 화합물(9)을 전술한 바와 같이 상응하는 메탄설포네이트 에스터(10)로 변환시키고(단계 h), 공정은 메탄설포네이트 에스터 및 클로라이드의 혼합물을 수득하거나 이중 결합이 여전히 존재하는 경우 순수 클로라이드를 수득한다. 메탄설포네이트 에스터, 메탄설포네이트 에스터와 클로라이드의 혼합물 또는 순수 클로라이드(10)를 반응식 3에 기술된 바와 같이 최종 화합물(11)로 변환시킨다.
아미노알콜(1)을 아미노-작용기에서, 예컨대 메탄올중에서 N-(벤질옥시카보닐옥시)-석신이미드로 처리함에 의해 보호시켜 Z-보호된 유사체(2)를 형성할 수 있다(단계 a). 이어서 Z-보호된 유사체(2)를 예컨대 스원 조건: 다이클로로메탄중 옥살릴 클로라이드/다이메틸설폭사이드/트라이에틸아민, -78℃ 내지 실온을 사용하여 상응하는 알데하이드(3)로 산화시킨다(단계 b). 테트라하이드로퓨란중에서 바람직하게는 -10℃ 내지 실온에서 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드 및 칼륨 tert-부틸레이트와 비티그 반응시켜 엔올 에터(4)를 수득하고(단계 c) 테트라하이드로퓨란중에서 2N 수성 염산으로 가수분해한 후에 알데하이드(5)를 수득한다(단계 d). 메탄올중에서 나트륨 보로하이드라이드로 1차 알콜(6)로 환원시킨 후 Z-보호성 작용기를 가수분해성 제거하여 1차 알콜(7)을 수득하고(단계 e 및 f), 이를 반응식 3에서 아미노알콜(7)에 대해 기술된 바와 같이 아미노 화합물(10)로 전환시킨다(단계 g, h, i).
4-(하이드록시-알콕시)-벤조산 에스터(3)는 4-하이드록시-벤조산 에스터(1)로부터 다양한 잘 공지된 방법에 의해, 예컨대 모노-벤질 보호된 다이하이드록시-알케인(r=2-8)으로 미츠노부(Mitsunobu) 에터 형성(테트라하이드로퓨란중 -10℃ 내지 테트라하이드로퓨란의 환류 온도에서 다이에틸-아조-다이카복실레이트, 트라이페닐포스핀) 및 후속된 탈보호(수소 기체 및 메탄올중 팔라듐 촉매로 실온에서 가수소분해)에 의해, 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 아세톤, 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸폼아미드와 같은 용매중에서 실온 내지 100℃에서 적당한 브로모- 또는 클로로-하이드록시 알케인으로 직접 알킬화함에 의해 제조될 수 있다(단계 a 및 b). 4-(하이드록시-알콕시)-벤조산 에스터(3)를 실온 내지 80℃의 온도 및 표준 압력 내지 20bar의 수소 압력에서 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매중에서 임의적으로 트라이에틸아민과 같은 3차 염기의 존재하에 로듐 촉매 및 수소 기체를 사용하여 촉매성 수소화하여 시스 및 트랜스 4-(하이드록시-알콕시)-사이클로헥산 카복실산 에스터(4)의 혼합물을 수득하며, 시스 이성질체가 강하게 우세하다(단계 c). 벤질 기를 재도입한 후에(예컨대 다이클로로메탄/사이클로헥산중에서 실온에서 벤질 2,2,2-트라이클로로-아세트이미데이트, 트라이플루오로아세트산으로, 단계 d) 테트라하이드로퓨란중 리튬 다이아이소프로필아마이드로 -78℃에서 형성된 에놀레이트를 동일한 온도에서 메탄올로 처리함에 의해 급랭시킴으로써 시스/트랜스 혼합물을 1:1에 근접하게 이성질체화할 수 있다(단계 e). 상기 시스 및 트랜스 4-(벤질옥시-알콕시)-사이클로헥산 카복실산 에스터의 혼합물(6)을 크로마토그래피에 의해 순수 시스 및 트랜스 이성질체(8,7)로 분리시킬 수 있다(단계 f).
순수 시스 또는 트랜스 4-(벤질옥시-알콕시)-사이클로헥산 카복실산 에스터(1)는, 중간체로서 상응하는 산 클로라이드를 경유하는 비누화 및 아마이드 형성의 잘 공지된 절차에 의해 상응하는 N-알킬 아마이드로 전환될 수 있다(단계 a 및 b). 이후 N-알킬 아마이드(3)를 테트라하이드로퓨란중의 리튬 암모늄 하이드라이드로 실온 내지 테트라하이드로퓨란의 환류 온도에서 환원시켜 상응하는 N-알킬 아민(4)을 수득할 수 있다(단계 c). 임의적으로, 벤질옥시 작용기를 제거하기 전에 tert-부톡시카보닐 보호성 작용기를 시약으로서 다이-tert-부틸-다이카보네이트로 도입시킬 수 있다(단계 e 및 f). 사이클로헥산 고리와 아미노 작용기 사이에 2개의 탄소 쇄를 갖고/갖거나 치환체 A5, A6, A7, A8이 수소와는 다른 화합물(5)을 카복실산(2)으로부터 반응식 1 및 2에 기술된 바와 같이 제조했다: i) 카복실산(2)을 반응식 1에서 카복실산(1)에 대해 기술된 절차와 유사하게 개질하거나; 또는 ii) 카복실산(2)을 테트라하이드로퓨란중의 보레인-테트라하이드로퓨란 착물로 -10℃ 내지 테트라하이드로퓨란의 환류 온도에서 상응하는 1차 알콜로 환원시킨 후 반응식 2에서 하이드록시 메틸 화합물(1)에 대해 기술된 절차와 유사하게 변환시켜 1차 아민(5)을 수득한다(단계 d). tert-부톡시카보닐 보호성 작용기를 1차 아민(4, 5)에 도입시킨 후, tert-부톡시카보닐 보호된 질소 작용기를 전술한 바와 같이 알킬화하여 화합물(6)을 수득할 수 있다(단계 e). 벤질 작용기를 가수소분해적으로 제거하고 tert-부톡시카보닐 보호성 작용기를 산성 조건하에 제거하여 시스 또는 트랜스 아미노 알콜 화합물(8)을 수득한다(단계 f 및 g). 이어서 시스 또는 트랜스 아미노 알콜 화합물(8)을 반응식 3에 기술된 바와 같이 기 NA9WA10을 갖는 유사체(9)로 전환시킨다(단계 h). 이후 1차 알콜(9)을 전술한 바와 같이 상응하는 메탄설포네이트 에스터(10)로 전환시킨다(단계 i). 메탄설포네이트 에스터(10)를 반응식 3에 기술된 바와 같이 최종 화합물(11)로 변환시킨다(단계 k).
1차 알콜(1)을 다이클로로메탄과 50% w/w 수산화나트륨의 격렬하게 교반되는 혼합물중에서 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트의 존재하에 바람직하게는 실온에서 1,4-다이브로모-2-부텐과 반응시켜 브로마이드(2)를 수득한다(단계 a). 이후브로마이드(2)를 반응식 3에 기술된 바와 같이 최종 화합물(3)로 변환시킨다(단계 b).
공지된 방법에 의해 합성될 수 있는 예비-조립된 단편 A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH를 부착시킴에 의해 1차 알콜(1)을 아민(4)으로 전환시킨다(단계 c): 1차 알콜(1)을 먼저 상응하는 메탄설포네이트로 전환시키고; 단편 A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH를 N,N-다이메틸폼아미드중의 수소화나트륨으로 0℃ 내지 실온에서 처리한 후, 메탄설포네이트를 첨가하고 0℃ 내지 80℃에서 축합을 실시하여 아민(4)을 수득한다. 다르게는, 1차 알콜(1)을 상응하는 트라이플레이트로 전환시킨다(다이클로로메탄중 트라이플루오로메탄설폰산 무수물/2,6-다이-tert-부틸피리딘으로 0℃에서). 이후 상기 트라이플레이트를 동일반응계에서 염기로서 2,6-다이-tert-부틸피리딘의 존재하에 나이트로메탄중에서 실온 내지 60℃에서 알콜 A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH와 반응시켜 아민(4)을 수득한다(문헌[Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6]의 절차에 따름).
알데하이드(1)를 다이클로로메탄중에서 0℃ 내지 실온에서 트라이페닐포스핀, 테트라브로모메탄 및 트라이에틸아민으로 처리하여 2,2-다이브로모-비닐 유도체(2)를 수득할 수 있다(단계 a). 테트라하이드로퓨란중에서 -78℃에서 n-부틸-리튬(헥산중 약 1.6 M)으로 재배열한 후, 폼알데하이드와 반응시켜(-78℃ 내지 실온) 프로파길 알콜(5)을 수득한다(단계 b 및 c; 문헌[Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735; and Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21]에 기술된 조건을 따름). 더 긴 측쇄를 위해, 상기와 같이 테트라하이드로퓨란중에서 -78℃에서 n-부틸 리튬(헥산중 약 1.6 M)으로 재배열시킨 후, 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온과 같은 공용매를 첨가하고 O-보호된 ω-브로모-알콜(4)(s=2-7)과 반응시키고(반응 b 및 d; 예컨대 1-브로모-ω-테트라하이드로피란일옥시알케인) O-보호성 작용기를 제거한 후(예컨대 메탄올중에서 실온 내지 50℃에서 피리디늄 p-톨루엔설포네이트로) 화합물(6)을 수득한다. 화합물(5,6)을 반응식 3에 기술된 바와 같이 최종 화합물(8)로 전환시킬 수 있다(단계 e 및 f).
하기 시험은 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 활성을 결정하기 위해 수행되었다.
인간 간 마이크로솜 2,3-옥시도스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제(OSC)의 억제
건강한 자원자로부터의 간 마이크로솜을 인산나트륨 완충액(pH 7.4)중에 준비하였다. 또한 1mM EDTA 및 1mM 다이티오트레이톨을 함유하는 동일한 완충액중에서 OSC 활성을 측정하였다. 마이크로솜을 냉 인산염 완충액중에서 0.8mg/ml 단백질까지 희석하였다. 건조[14C]R,S-모노옥시도스쿠알렌(MOS, 12.8mCi/mmol)을 에탄올로 20nCi/㎕까지 희석하고 인산염 완충액-1% BSA(소 혈청 알부민)와 혼합하였다. DMSO중의 1mM 시험 물질의 스톡 용액을 인산염 완충액-1% BSA로 목적하는 농도까지 희석시켰다. 마이크로솜 40㎕를 시험 물질의 용액 20㎕와 혼합시키고 이어서 [14C]R,S-MOS 용액 20㎕로 반응을 개시하였다. 최종 조건은 마이크로솜 단백질 0.4mg/ml 및 인산염 완충액중의 [14C]R,S-MOS 30㎕, pH 7.4, 80㎕의 전체 부피중에 알부민 0.5%, DMSO 0.1% 미만 및 에탄올 2% 미만 함유였다.
37℃에서 1시간 후에 담체로서 비방사성 MOS 25㎍ 및 라노스테롤 25㎍을 함유하는 10% KOH-메탄올 0.6ml, 물 0.7ml 및 헥산:에테르(1:1, v/v) 0.1ml을 가하여 반응을 정지시켰다. 교반 후에, 헥산:에테르(1:1, v/v) 1ml를 각 시험관에 가하고, 이들을 다시 교반한 후 원심분리하였다. 상부 상을 유리 시험관에 옮겨담고, 하부 상을 헥산:에테르로 다시 추출하고 첫 번째 추출물과 조합하였다. 전체 추출물을 질소로 증발 건조시키고, 잔사를 헥산:에테르 50㎕중에 현탁시키고 실리카 겔 플레이트에 도포하였다. 용리액으로서 헥산:에테르(1:1, v/v)중에서 크로마토그래피 분리를 수행하였다. MOS 기질 및 라노스테롤 생성물에 대한 Rf값은 각각 0.91 및 0.54였다. 건조후에, 방사성 MOS 및 라노스테롤을 실리카 겔 플레이트 위에서 관찰하였다. 반응률 및 OSC 억제율을 결정하기 위해 방사능 밴드로부터 MOS 대 라노스테롤의 비율을 결정하였다.
한편으로는 100nM의 일정한 시험 물질 농도로 시험을 수행하고 대조군에 대한 OSC 억제의 백분율을 계산하였다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 50%보다 큰 억제율을 나타낸다. 또한, 상이한 시험 물질 농도로 시험을 수행한 다음 IC50값, 즉 MOS의 라노스테롤로의 전환을 대조군값의 50%로 감소시키는데 요구되는 농도를 계산하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1nM 내지 10μM, 바람직하게는 1 내지 100nM의 IC50값을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 장관내, 장관외 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로, 예컨대 좌약의 형태로 직장내로, 예컨대 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로 장관외적으로, 또는 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방식으로 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 임의적으로 다른 치료적으로 가치있는 물질과 조합하여, 적합한 무독성 불활성 치료적 양립성 고체 또는 액체 담체 물질 및 바라는 경우 통상의 약학적 아주반트와 함께 본초학적 투여 형태가 되도록 함에 의해 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 야채유, 왁스, 지방, 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우는 활성 성분의 성질에 따라 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 야채유이다. 좌약을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정제, 보존제, 습윤 및 유화제, 컨시스턴시(consistency)-개선제, 풍미개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 마스킹제 및 산화방지제가 약학 아주반트로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제거될 질병, 연령 및 환자의 개별 조건 및 투여의 양태에 따라 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우의 개별 요구에 맞추어진다. 성인 환자의 경우 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1 내지 약 100mg의 1일 투여량이 고려된다. 질병의 심각도 및 정밀한 약동력학적 프로파일에 따라, 화합물은 1 또는 수개의 1일 투여 단위, 예컨대 1 내지 3개의 투여 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이들은 그 범위를 어떤 방식으로든 한정하고자 함이 아니다.
일반적 언급
모든 반응은 아르곤 하에서 수행되었다.
실시예 1
1.1
테트라하이드로퓨란 15 ml에 용해된 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터 [미국(2000) 미국 특허 제 6,022,969 A호] 2.90 g(11.0 mmol)을 테트라하이드로퓨란 10 ml중의 리튬 암모늄 하이드라이드 0.92 g의 현탁액에 서서히 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 얼음 2 g으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 이와 같이, 조질 트랜스-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-메탄올을 수득하고[MS: 158 (MH+)], 이를 메탄올 20 ml에 용해시키고, -10℃로 냉각하고 다이-tert-부틸-다이카보네이트 2.77 g으로 한번에 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하고. 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, 물 5 ml 및 트라이에틸아민 5 ml를 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 이후 이를 얼음/물 혼합물 100 ml에 붓고 다이클로로메탄 100 ml로 3회 추출했다. 조합된 다이클로로메탄 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄 및 에틸아세테이트의 1:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 2.5 g(82%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 257 (M+).
1.2
다이클로로메탄 5.0 ml중의 옥살릴 클로라이드 0.45 ml를 -78℃로 냉각시키고; 이후, 다이클로로메탄 2.0 ml중의 다이메틸설폭사이드 0.41 g을 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후, 다이클로로메탄 5.0 ml에 용해된 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 0.680 g(2.64 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 트라이에틸아민 1.84 ml를 동일 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 이후 이를 얼음/물 혼합물 50 ml에 붓고 다이클로로메탄 50 ml로 3회 추출했다. 조합된 다이클로로메탄 상을 묽은 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄 및 에터의 4:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-(4-폼일-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 0.615 g(91.1%)을무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 273 (MNH4 +).
1.3
트랜스-(4-폼일-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 0.590 g(2.31 mmol), 4-(브로모부틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드 1.325 g(2.77 mmol) 및 탄산칼륨 1.28 g(9.24 mmol)을 tert-아밀 알콜 10 ml에 현탁시키고 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 이후 이를 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄 및 에터의 95:5 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-E/Z-[4-(5-브로모-펜트-1-엔일)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 0.635 g(73.4%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 373 (M+, 1Br).
1.4
에탄올 15 ml에 용해된 트랜스-E/Z-[4-(5-브로모-펜트-1-엔일)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 1.15 g(3.07 mmol)을 사용 직전에 수소화에 의해 새로이 환원된 이산화백금 300 mg의 현탁액에 첨가했다. 이후 주위 압력에서 수소의 계산된 양의 95%가 소모될 때까지 수소화를 계속했다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 증발시켜 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 0.950 g(82%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 375 (M+, 1Br).
1.5
트랜스-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 0.950 g(2.52 mmol)을 다이옥세인중의 4N 염화수소 용액 6 ml에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이후 이를 감압하에 증발시키고, tert-부틸 메틸 에터에 재현탁시키고 여과했다. 이렇게 하여 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드 0.724 g(91.7%)을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 276 (MH+, 1Br).
1.6
다이아이소프로필-아에틸아민 0.786 ml, 4-트라이플루오로메틸-벤젠 설포클로라이드 0.619 g(2.53 mmol) 및 탄산칼륨(최소량의 물에 용해됨) 0.952 mg을 테트라하이드로퓨란 15.0 ml중의 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드 0.718 g(2.30 mmol)의 용액에 첨가하고 -10℃에서 유지시켰다. 이후 반응 혼합물을 1시간 동안 -10℃에서 강하게 교반하고 1시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서 이를 증발시키고, 얼음/물 혼합물 50 ml에 붓고 다이클로로메탄 50 ml로 3회 추출했다. 조합된 다이클로로메탄 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄으로 크로마토그래피하여 트랜스-N-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1.03 g(92.6%)을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 404 [(M-Br)+].
1.7
다이아이소프로필-아에틸아민 0.515 ml, 4-트라이플루오로메틸페닐 클로로포메이트[Org. Lett. (2000), 2(8), 1049-1051] 0.674 g(3.00 mmol) 및 탄산칼륨(최소량의 물에 용해됨) 0.828 mg을 테트라하이드로퓨란 20.0 ml중의 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-아민 하이드로클로라이드 0.625 g(2.00 mmol)의 현탁액에 첨가하고 -10℃로 유지시켰다. 이어서 반응 혼합물을 1시간 동안 -10℃에서 및 3시간 동안 실온에서 강하게 교반하였다. 4-트라이플루오로메틸페닐 클로로포메이트 0.200 g을 첨가하고 실온에서 추가로 2시간 교반을 계속하였다. 이어서 반응 혼합물을 묽은 염화수소 용액으로 산성화하였다. 이후 이를 증발시키고, 얼음/물 혼합물 50 ml에 붓고 다이클로로메탄 50 ml로 3회 추출했다. 조합된 다이클로로메탄 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산 및 다이클로로메탄의 1:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터 0.90 g(96.9%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 464 (MH+, 1Br).
실시예 2
2.1
메탄올 2.0 ml에 용해된 트랜스-N-[4-(5-브로모-펜틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 1.6) 153 mg(0.315 mmol)을 N-알릴-메틸-아민 0.5 ml로 처리하고 반응 혼합물을 6시간 동안 50℃에서 교반했다. 이후 이를 증발시키고, 얼음/물 혼합물 50 ml에 붓고 다이클로로메탄 50 ml로 3회 추출했다. 조합된 다이클로로메탄 상을 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄, 메탄올 및 포화 암모니아 용액 9:1:0.1 v/v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-N-{4-[5-(알릴-메틸-아미노)-펜틸]-사이클로헥실메틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드 0.110 g(73.3%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 475 (MH+).
실시예 2.1에 기술된 방법과 유사하게, 알킬 브로마이드를 메탄올 또는 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 2차 또는 1차 아민으로 처리하여 하기 표에 열거된 바와 같은 3차 또는 2차 아민 생성물을 수득했다.
실시예 3
3.1
3-벤질옥시프로필)트라이페닐포스포늄 브로마이드 0.700 g(1.42 mmol), 트랜스-(4-폼일-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 1.2) 0.305 g(1.18 mmol) 및 미세하게 분쇄된 탄산칼륨 0.662 g을 2-메틸-2-부탄올 10.0 ml에 현탁시키고 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 강하게 교반했다. 이후 이를 증발시키고, 얼음/물 혼합물 50 ml에 붓고 에틸아세테이트 50 ml로 3회 추출했다. 조합된 에틸아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄 및 에터의 95:5 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-[4-(4-벤질옥시-[E/Z 1:9]부트-1-엔일)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 0.364 g(78.6%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 331 [M-C4H8)+].
3.2
트랜스-[4-(4-벤질옥시-[E/Z 1:9]부트-1-엔일)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 0.350 g(0.903 mmol)을 에틸아세테이트 10.0 ml에 용해시켰다. 목탄상 팔라듐(5%) 0.3 g을 첨가하고 반응 혼합물을 표준 압력에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이후, 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시키고 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄 및 에터의 4:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-[4-(4-하이드록시-부틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 0.23 g (85%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 300 (MH+).
3.3
실시예 1.5 및 1.6에 기술된 순서와 유사하게, 트랜스-[4-(4-하이드록시-부틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 메탄올/물중에서 염화수소 용액으로 처리한 후 4-트라이플루오로메틸-벤젠설포클로라이드로 아실화하여 트랜스-N-[4-(4-하이드록시-부틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: MH+또는 M+신호 없음; 145, 198, 209, 252 (단편).
3.4
트랜스-N-[4-(4-하이드록시-부틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1.22 g(3.0 mmol)을 피리딘 4.0 ml에 용해시키고, -10℃로 냉각하고 메탄설포클로라이드 0.687 g으로 처리했다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이어서 이를 얼음/물/묽은 염화수소 혼합물 50 ml에 붓고 다이클로로메탄 50 ml로 3회 추출했다. 조합된 다이클로로메탄 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 트랜스-메탄설폰산 4-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-부틸 에스터 1.35 g(92.8%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 486 (MH+).
3.5
실시예 1.5 및 1.7에 기술된 반응과 유사하게, 트랜스-[4-(4-하이드록시-부틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 3.2)를 메탄올/물중에서 염화수소 용액으로 처리한 후 4-클로로페닐 클로로포메이트로 아실화하여 트랜스-[4-(4-하이드록시-부틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 354 (MH+, 1Cl).
3.6
실시예 3.4에 기술된 반응과 유사하게, 트랜스-[4-(4-하이드록시-부틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 피리딘중에서 메탄설포클로라이드로 처리하여 트랜스-메탄설폰산 4-(4-{[(4-클로로-펜옥시카보닐)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-부틸 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 432 (MH+, 1Cl).
실시예 4
실시예 2.1에 기술된 방법과 유사하게, 메탄설폰산 에스터를 메탄올 또는 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 2차 또는 1차 아민으로 처리하여 하기 표에 열거된 바와 같은 3차 또는 2차 아민 생성물을 수득하였다.
실시예 5
5.1
실시예 1.6에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-메탄올(실시예 1.1)을 4-트라이플루오로메틸-벤젠 설포클로라이드로 아실화하여 트랜스-N-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 366 (MH+).
5.2
실시예 3.4에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-N-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 트랜스-메탄설폰산 4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-아미노]-메틸}-사이클로헥실메틸 에스터를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 443 (M+).
5.3
실시예 1.7에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-메탄올(실시예 1.1)을 4-클로로페닐 클로로포메이트로 아실화하여[Org. Lett. (2000), 2(8), 1049-1051] 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 311 (M+).
5.4
실시예 3.4에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 트랜스-메탄설폰산 4-{[(4-클로로-펜옥시카보닐)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실메틸 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 390 (MH+).
실시예 6
실시예 2.1에 기술된 방법과 유사하게, 메탄설폰산 에스터를 메탄올 또는 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 2차 또는 1차 아민으로 처리하여 하기 표에 열거된 바와 같은 3차 또는 2차 아민 생성물을 수득하였다.
실시예 7
7.1
메틸 (트라이페닐포스포란일리덴) 아세테이트 0.532 g(1.59 mmol) 및 트랜스-(4-폼일-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 1.2) 0.370 g(1.45 mmol)을 톨루엔 10.0 ml에 현탁시키고 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후 이를 증발시키고 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄 및 에터의 9:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-3-{4-[(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-(E,Z)-아크릴산 메틸 에스터 (E:Z=9:1) 0.370 g(82%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 312 (MH+).
7.2
트랜스-3-{4-[(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-(E,Z)-아크릴산 메틸 에스터(E:Z=9:1) 1.17 g(3.75 mmol)을 에틸아세테이트 15.0 ml에 용해시켰다. 이후 2회 목탄상 팔라듐(5%) 0.3 g을 첨가하고 반응 혼합물을 표준 압력에서 수소의 소모가 끝날 때까지 수소화시켰다. 이후, 이를 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시키고 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄 및 에터의 95:5 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-3-{4-[(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-프로피온산 메틸 에스터 1.00 g(84.9% )을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 313 (M+).
7.3
트랜스-3-{4-[(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-프로피온산 메틸 에스터 0.990 g (3.16 mmol) 및 수산화칼륨 660 mg을 에탄올 5.0 ml에 용해시키고 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 이후 이를 증발시킨 다음, 얼음/물 혼합물 50 ml에 붓고, 수성 염산으로 pH 5로 산성화시키고 다이클로로메탄 50 ml로 3회 추출했다. 조합된 다이클로로메탄 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 트랜스-3-{4-[(tert-부톡시-카보닐-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-프로피온산 0.900 g(95%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 299 (M+).
7.4
테트라하이드로퓨란 10.0 ml에 용해된 트랜스-3-{4-[(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-프로피온산 0.898 g(3.0 mmol)을 서서히 0℃에서 테트라하이드로퓨란중의 보란-테트라하이드로퓨란-착물의 1M 용액 4.5 ml에 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, 메탄올 10 ml를첨가하고 반응 혼합물을 증발시켰다. 이후 이를 얼음/물/수성 탄산수소나트륨 혼합물 50 ml에 붓고 다이클로로메탄 50 ml로 3회 추출했다. 조합된 다이클로로메탄 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄 및 에터의 4:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 0.690 g(80.6%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 286 (MH+).
7.5
실시예 1.5 및 1.6에 기술된 순서와 유사하게, 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 메탄올/물중의 염화수소 용액으로 처리한 후 4-트라이플루오로-메틸-벤젠설포클로라이드로 아실화하여 트랜스-N-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 393 (M+).
7.6
실시예 3.4에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-N-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 트랜스-메탄설폰산 3-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로-메틸-벤젠설폰일)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로필 에스터를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 472 (M+).
7.7
실시예 1.5 및 1.6에 기술된 순서와 유사하게, 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 메탄올/물중의 염화수소 용액으로 처리한 후 4-클로로페닐 클로로포메이트로 아실화하여[Org. Lett. (2000), 2(8), 1049-1051] 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 340 (MH+, 1Cl).
7.8
실시예 3.4에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 트랜스-메탄설폰산 3-(4-{[(4-클로로-펜옥시카보닐)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로필 에스터를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 418 (MH+, 1Cl).
실시예 8
실시예 2.1에 기술된 방법과 유사하게, 메탄설폰산 에스터를 메탄올 또는 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 2차 또는 1차 아민으로 처리하여 하기 표에 열거된 바와 같은 3차 또는 2차 아민을 수득하였다.
실시예 9
9.1
트랜스-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-메탄올(실시예 1.1) 2.1 g(13.35 mmol)을 메탄올 20 ml에 용해시켰다. N-(벤질옥시카보닐옥시)-석신이미드 3.32 g(13.35 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 1시간 동안 50℃에서 교반했다. 이후, 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 다이클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 세척하고(2회), 이후 염수로 세척하고 최종적으로 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄과 다이에틸 에터의 4:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하였다. 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 벤질 에스터 1.67 g(42.9%)을 무색 오일로서 수득하였다. M: 289 (M).
9.2
실시예 1.2에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 벤질 에스터 1.65 g(5.66 mmol)을 다이클로로메탄중에서 -78℃ 내지 실온에서 다이메틸설폭사이드/트라이에틸아민으로 처리하여 트랜스-(4-폼일-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 벤질 에스터 1.6 g(97.6%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 289 (M).
9.3
(메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드 2.27 g(6.63 mmol)을 순수 테트라하이드로퓨란 20 ml에 현탁시키고, 온도를 -10℃로 유지시켰다. 칼륨 tert.-부틸레이트 0.75 g(6.63 mmol)을 교반하면서 첨가하여, 균질한 용액을 수득했다. 0.5시간 후에, 테트라하이드로퓨란 10 ml중에 용해된 트랜스-(4-폼일-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 벤질 에스터 1.6 g(5.52 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 -10℃에서 교반한 후, 1시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄 3 ml에 용해시킨 후 실리카 겔 상에서 다이클로로메탄과 다이에틸 에터의 98:2 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-[4-(E,Z)-(2-메톡시-비닐)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 벤질 에스터 0.81 g(42.9%)을 무색 오일로서 수득하였다. M: 318 (MH+).
9.4
트랜스-[4-(E,Z)-(2-메톡시-비닐)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 벤질 에스터 0.8 g(2.52 mmol)을 테트라하이드로퓨란 10 ml에 용해시키고; 2N 염산 수용액 1 ml를 첨가하고 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열했다. 이후, 반응 혼합물에 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출했다. 유기 상을 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 트랜스-메틸-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실메틸]-카밤산 벤질 에스터를 무색 점성 오일로서 정량적인 수율로 수득했다. M: 304 (MH+).
9.5
메탄올 15 ml중의 트랜스-메틸-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실메틸]-카밤산 벤질 에스터 0.75 g(2.47 mmol)의 교반된 용액을 0-5℃로 냉각했다. 나트륨 보로하이드라이드 0.14 g (3.7 mmol)을 4개의 동 분량으로 10분 간격으로 첨가하였다. 교반을 1시간 동안 실온에서 계속하였다. 이후, 1N 염산 수용액을 매질이 산성이 될 때까지 용액에 적하하였고; 이후 이를 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중성으로 만들었다. 이어서 반응 혼합물을 다이클로로메탄 25 ml로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄과 메탄올의 95:5 v/v 혼합물로 크로마토그래피하였다. 트랜스-[4-(2-하이드록시-에틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 벤질 에스터 0.63 g(83%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 306 (MH+).
9.6
테트라하이드로퓨란 10 ml에 용해된 트랜스-[4-(2-하이드록시-에틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 벤질 에스터 0.62 g(2.03 mmol)을 촉매로서 5% 목탄상 팔라듐 0.3 g 상에서 표준 압력 및 주위 온도에서 수소화시켰다. 벤질옥시카보닐 기의 분해가 3시간 후에 완료됐다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 용매를 증발시킨 후에, 트랜스-2-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에탄올 0.33 g(95%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 172 (MH+).
9.7
실시예 1.7에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-2-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에탄올 0.325 g(1.90 mmol)을 4-클로로페닐 클로로포메이트 0.54 g(2.84 mmol)으로 아실화하여 트랜스-[4-(2-하이드록시-에틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터 0.34 g(55%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 326 (MH+, 1Cl).
9.8
실시예 3.4에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-[4-(2-하이드록시-에틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 트랜스-메탄설폰산 2-(4-{[(4-클로로-펜옥시카보닐)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-에틸 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 404 (MH+, 1Cl).
9.9
실시예 1.6에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-2-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에탄올을 4-트라이플루오로메틸-벤젠 설포클로라이드로 아실화하여 트랜스-N-[4-(2-하이드록시-에틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 380 (MH+).
9.10
실시예 3.4에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-N-[4-(2-하이드록시-에틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 트랜스-메탄설폰산 2-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-에틸 에스터를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 358 (MH+).
실시예 10
실시예 2.1에 기술된 방법과 유사하게, 메탄설폰산 에스터를 메탄올 또는 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 2차 또는 1차 아민으로 처리하여 하기 표에 열거된 바와 같은 3차 또는 2차 아민 생성물을 수득하였다.
실시예 11
11.1
테트라하이드로퓨란 450 ml중의 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-메탄올 30.0 g(208 mmol)의 드라이아이스 냉각 용액에 -60℃ 내지 -67℃에서 30분 이내에, 1.6 M 부틸리튬 용액(헥산중 1.6 M) 130 ml(208 mmol)를 적하했다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸-다이메틸-클로로실레인 32.3 g(208 mmol)을 10분 이내에 첨가했다. 반응 혼합물을 -65℃에서 15분 동안 교반한 후, 이를 밤새 실온에서 교반한 후 에터, 1N 염화수소 용액 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한 후 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산과 에틸아세테이트의 3:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 순수트랜스-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-사이클로헥실]-메탄올 27.7 g(51.4%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 259 (MH+).
11.2
다이클로로메탄 350 ml중의 트랜스-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-사이클로헥실]-메탄올 27.6 g(107 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드 9.99 ml(128 mmol)의 빙냉 용액에 0-10℃에서 교반하면서 트라이에틸아민 29.6 ml(213 mmol)를 20분 이내에 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 이를 다이클로로메탄, 1N HCl 및 물 사이에 분배시켰다. 다이클로로메탄-상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 조질 트랜스-메탄설폰산 4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-사이클로헥실메틸 에스터 38.2 g을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 354 (M+NH4 +).
11.3
N,N-다이메틸폼아미드 380 ml에 용해된 조질 트랜스-메탄설폰산 4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-사이클로헥실메틸 에스터 38.2 g 및 사이안화나트륨 16.7 g(340 mmol)을 2시간 동안 80℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 에터와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축하고 이후 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산과 에틸아세테이트의 9:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 순수 트랜스-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-사이클로헥실]-아세토나이트릴24.2 g(2단계에 걸쳐 79.7%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 290 (MNa+).
11.4
에탄올 250 ml중의 트랜스-[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-사이클로헥실]-아세토나이트릴 24.2 g(90.5 mmol), 클로로폼 22 ml(270 mmol) 및 이산화백금(Degussa 223) 2.4 g을 실온에서 수소 분위기하에 20시간 동안 교반했다. 이후 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 순수 트랜스-[4-(2-아미노-에틸)-사이클로헥실]-메탄올 HCl-염 17.1 g(97.3%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 158 (MH+).
11.5
다이클로로메탄 120 ml중의 트랜스-[4-(2-아미노-에틸)-사이클로헥실]-메탄올 HCl-염 17.6 g(90.9 mmol) 및 트라이에틸아민 13.9 ml(100 mmol)의 용액에 교반하면서 10분 이내에 실온에서 다이클로로메탄 70 ml중의 다이-tert-부틸-다이카보네이트 21.8 g(100 mmol)의 용액을 첨가했다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄, 1N 염화수소 용액 및 물에 분배시켰다. 이후, 다이클로로메탄-상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 조질 트랜스-[2-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 27.9 를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 275 (MNH4 +).
11.6
다이클로로메탄 140 ml중의 트랜스-[2-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 27.9 g(86.7 mmol), 아세트산 무수물 41 ml(434 mmol) 및 피리딘 35 ml(434 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 에터에 녹이고 1N 염화수소 용액, 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척했다. 이후, 에터-상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 조질 트랜스-아세트산 4-(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-사이클로헥실메틸 에스터 26.0 g을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 200 [(M-(tert-부톡시카보닐))H+].
11.7
N,N-다이메틸폼아미드 300 ml중의 조질 트랜스-아세트산 4-(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-사이클로헥실메틸 에스터 26.0 g 및 메틸아이오다이드 5.77 ml(92.6 mmol)의 빙냉되는 교반된 용액에 15분 이내에 수소화나트륨(오일중 55%) 4.04 g(92.58 mmol)을 첨가했다. 밤새 실온에서 교반한 후, 추가의 메틸아이오다이드 1.65 ml(26.5 mmol) 및 수소화나트륨 1.16 g(26.5 mmol)을 첨가한 다음 반응 혼합물을 다시 1시간 동안 실온에서 교반했다. 이후 이를 에터, 1N 염화수소 용액 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축한 후 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산과 에틸아세테이트의 4:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 순수 트랜스-아세트산 4-[2-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실메틸 에스터 18.7 g(3회에 걸쳐 67.7%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 214 [(M-(tert-부톡시카보닐))H+].
11.8
메탄올 110 ml중의 트랜스-아세트산 4-[2-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실메틸 에스터 18.7 g(59.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨 41.25 g(298.5 mmol)을 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 과량의 탄산칼륨을 여과에 의해 제거하고 메탄올을 감압하에 증발시켜 제거하였다. 조질 잔사를 에터, 1N 염화수소 용액 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축한 후 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산과 에틸아세테이트의 2:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 순수 트랜스-[2-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 13.9 g(86.0%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS 272 (MH+).
11.9
옥살릴클로라이드 1.56 ml(18.2 mmol)를 다이클로로메탄 30 ml중의 다이메틸설폭사이드 2 ml(28 mmol)의 드라이아이스-냉각된 용액에 -78℃에서 첨가했다. 15분 동안 -78℃에서 교반한 후, 다이클로로메탄 10 ml중의 트랜스-2-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 3.8 g(14 mmol)의 용액을 10분 이내에 -78℃에서 반응 혼합물에 첨가했다. 드라이아이스 냉각하에 15분 동안 교반한 후, 트라이에틸아민 9.76 ml(70 mmol)를 첨가했다. 이후 드라이아이스 냉각을 제거하고 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 실온에서 교반했다. 이후 이를 에터에 녹이고 1N 염화수소 용액 및 물로 세척했다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 트랜스-[2-(4-폼일-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 4.02 g을 무색 점성 오일로서 수득했다. MS: 269 (M+).
11.10
다이클로로메탄 40 ml중의 트랜스-[2-(4-폼일-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 4.02 g(14.9 mmol) 및 (트라이페닐-포스포란일리덴)-아세트산 에틸 에스터 5.47 g(14.9 mmol)의 용액을 실온에서 60시간 동안 교반했다. 감압하에 농축한 후, 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산과 에틸아세테이트의 9:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 순수 트랜스-3-{4-[2-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실}-(E)-아크릴산 에틸 에스터 3.82 g(75.4%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 340 (MH+).
11.11
메탄올 40 ml중의 트랜스-3-{4-[2-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실}-(E)-아크릴산 에틸 에스터 3.8 g(11.2 mmol) 및 팔라듐(탄소상 10%) 400 mg의 현탁액을 20시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 교반했다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 조질 트랜스-3-{4-[2-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온산 에틸 에스터 3.67 g을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 359 (MNH4 +).
11.12
테트라하이드로퓨란 40 ml중의 트랜스-3-{4-[2-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온산 에틸 에스터의 용액에 빙냉하에 리튬 암모늄 하이드라이드 547 mg(14.0 mmol)을 소분량으로 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 리튬 암모늄 하이드라이드를 파괴하기 위해, 염수 50 ml를 반응 혼합물에 빙냉하에 첨가했다. 이후 이를 에터와 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 거의 순수한 트랜스-{2-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 3.35 g(2단계에 걸쳐 100%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS. 317 (MNH4 +).
11.13
다이클로로메탄 35 ml중의 트랜스-{2-[4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 3.35 g(11.20 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드 1.54 ml(13.4 mmol)의 용액에 빙냉하에 5분 이내에 다이클로로메탄 5 ml중의 트라이에틸아민 1.87 ml(13.4 mmol)의 용액을 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 이를 에터, 물 및 1N 염화수소 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 거의 순수한 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[2-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실}-프로필 에스터 4.06 g(96.1%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS:395 (MNH4 +).
11.14
다이옥산중의 4N 염화수소 용액 30 ml를 트랜스 메탄설폰산 3-{4-[2-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실}-프로필 에스터 4.06 g(10.8 mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 이를 감압하에 농축했다. 형성된 잔사를 에터중에서 교반하고 형성된 결정을 여과하고 에터로 세척했다. 감압하에 45℃에서 건조시킨 후, 트랜스-메탄설폰산 3-[4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-프로필 에스터 HCl염 3.12 g(92.4%)을 무색 결정으로서 단리할 수 있었다. MS: 278 (MH+).
11.15
다이클로로메탄 30 ml중의 트랜스-메탄설폰산 3-[4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-프로필 에스터 HCl염 1.5 g(4.78 mmol) 및 4-트라이플루오로메틸-페닐-클로로포메이트 1.23 g(5.5 mmol)의 빙냉 용액에 다이아이소프로필 에틸아민 4.06 ml(23.9 mmol)를 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 에터, 1N 염화수소 용액 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축한 후 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산과 에틸아세테이트의 2:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-메탄설폰산 3-(4-{2-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-펜옥시카보닐)-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-프로필 에스터 1.94 g(87.2%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 466 (MH+).
11.16
실시예 11.15에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 3-[4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-프로필 에스터 HCl염을 4-클로로-페닐-클로로포메이트와 반응시켜 트랜스-메탄설폰산 3-(4-{2-[(4-클로로-펜옥시카보닐)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-프로필 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 432 (MH+, 1 Cl).
실시예 12
12.1
N,N-다이메틸아세트아미드 2 ml중의 트랜스-메탄설폰산 3-(4-{2-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-펜옥시카보닐)-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-프로필 에스터 200 mg(0.43 mmol) 및 알릴 메틸 아민 0.204 ml(2.15 mmol)의 용액을 밤새 60℃에서 교반했다. 이후 반응 혼합물을 에터에 녹이고 에터 상을 물로 세척했다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한 후 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄 및 메탄올중 1N 암모니아의 9:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-(2-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-프로필]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터 124 mg(65.5%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 441 (MH+).
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 메탄설폰산 에스터를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 2차 또는 1차 아민과 반응시켜 하기 표에 열거된 바와 같은 3차 또는 2차 아민 생성물을 수득하였다:
실시예 13
13.1
실시예 11.13 및 11.14에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-[2-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 11.8)를 메탄설폰일 클로라이드와 반응시켜 트랜스-메탄설폰산 4-[2-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실메틸 에스터를 수득하고, 이를 후속적으로 다이옥산중 4N 염화수소로 처리하여 트랜스-메탄설폰산 4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실메틸 에스터 HCl염을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 250 (MH+).
13.2
실시예 11.15에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실메틸 에스터 HCl염을 4-(트라이플루오로-메틸) 벤젠 설포닐 클로라이드와 반응시켜 트랜스-메탄설폰산 4-{2-[메틸-(4-트라이플루오로-메틸-벤젠설폰일)-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 475 (MNH4 +).
13.3
실시예 11.15에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실메틸 에스터 HCl염을 4-트라이플루오로-메틸-페닐-클로로포메이트와 반응시켜 트랜스-메탄설폰산 4-{2-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-펜옥시카보닐)-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 455 (MNH4 +).
13.4
실시예 11.15에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실메틸 에스터 HCl염을 4-클로로-벤젠 설포닐 클로라이드와 반응시켜 트랜스-메탄설폰산 4-{2-[(4-클로로-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 424 (MH+, 1Cl).
13.5
실시예 11.15에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실메틸 에스터 HCl염을 4-클로로-페닐-클로로포메이트와 반응시켜 트랜스-메탄설폰산 4-{2-[(4-클로로-펜옥시카보닐)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 404 (MH+, 1Cl).
실시예 14
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 메탄설폰산 에스터를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 2차 또는 1차 아민과 반응시켜 하기 표에 열거된 바와 같은 3차 또는 2차 아민 생성물을 수득하였다:
실시예 15
15.1
테트라하이드로퓨란 50 ml중의 다이에틸-아조-다이카복실레이트 14.36 g(82.5 mmol)의 용액을 30분 이내에 테트라하이드로퓨란 100 ml에 용해된 4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터 11.4 g(75.0 mmol), 트라이페닐포스핀 20.65 g(78.8 mmol) 및 4-벤질옥시-1-부탄올 13.5 g(75.0 mmol)의 용액에 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 트라이페닐포스핀 1 g을 첨가하고 1시간 동안 실온에서 및 30분 동안 환류하에 교반을 계속했다. 이후 반응 혼합물을 헥산 200 ml로 희석시키고 여과했다. 여액을 포화 탄산칼륨 용액 200 ml에 붓고 에틸아세테이트 200 ml로 3회 추출했다. 조합된 에틸아세테이트 상을 염수로 세척하고,황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄과 에터의 98:2 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 4-(4-벤질옥시-부톡시)-벤조산 메틸 에스터 21.8 g (92.4%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 314 (M+).
15.2
4-(4-벤질옥시-부톡시)-벤조산 메틸 에스터 2.7 g(8.6 mmol)을 메탄올 15.0 ml에 용해시켰다. 목탄상 팔라듐(10%) 0.3 g을 첨가하고 반응 혼합물을 표준 압력에서 수소 소모가 끝날 때까지 수소화시켰다. 이후, 셀라이트 상에서 건조시키고 증발시켜 4-(4-하이드록시-부톡시)-벤조산 메틸 에스터 1.79 g(93%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 224 (M+).
15.3
4-(4-하이드록시-부톡시)-벤조산 메틸 에스터 4.0 g(17.8 mmol)을 메탄올 200.0 ml에 용해시켰다. 트라이에틸아민 0.4 ml 및 목탄상 로듐(5%) 4.0 g을 첨가하고 반응 혼합물을 10bar 수소압 및 실온에서 수소 소모가 끝날 때까지 수소화시켰다. 이후, 셀라이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄과 메탄올의 95:5 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 시스- 및 트랜스-4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(9:1) 3.1 g(75.4%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 231 (MH+).
15.4
트라이플루오로아세트산 1.6 ml를 다이클로로메탄 5 ml 및 사이클로헥산 5 ml에 용해된 시스- 및 트랜스-4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(9:1) 1.45 g(6.3 mmol) 및 벤질 2,2,2-트라이클로로-아세트이미데이트 1.9 g(7.55 mmol)의 용액에 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 여과하고 여액을 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml에 붓고 다이클로로메탄 50 ml로 3회 추출했다. 조합된 다이클로로메탄 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄 및 에터의 95:5 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 시스- 및 트랜스-4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(9:1) 1.0 g(49.5%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 229 [(M-91(C7H7))+], 214 [(M-106(C7H6O))+].
15.5
헥산중 n-부틸 리튬의 1M 용액 1 ml (1.6 mmol)를 -78℃에서 테트라하이드로퓨란 5 ml에 용해된 다이아이소프로필아민 0.2 g(1.3 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반했다. 이후, 테트라하이드로퓨란 2 ml에 용해된 시스- 및 트랜스-4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(9:1) 0.480 g(1.50 mmol)의 용액을 -78℃에서 서서히 첨가했다. 15분 동안 -78℃에서 교반한 후, 메탄올 0.5 ml를 첨가하고 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml에 붓고 에터 100 ml로 3회 추출했다. 조합된 에터 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 형성된 잔사인 시스- 및 트랜스-4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(58:42)를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄 및 에터의 9:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 시스-4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터 0.231 g (48.1%)을 무색 점성 오일로서 수득하고(MS: 229 [(M-91(C7H7))+], 214 [(M-106(C7H6O))+]), 트랜스-4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터 0.152 g(31.7%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 229 [(M-91(C7H7))+], 214 [(M-106(C7H6O))+].
15.6
물 3 ml에 용해된 수산화나트륨 0.730 g(18.3 mmol)을 다이옥세인 25 ml중의 트랜스-4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터 2.48 g(7.73 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반한 후, 실온으로 냉각하고 얼음/4N 수성 염화수소 혼합물 100 ml에 붓고, 일부 증발시킨 후 다이클로로메탄 100 ml로 3회 추출했다. 조합된 다이클로로메탄 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 이렇게 하여 트랜스-4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥산카복실산 2.25 g(95%)을 밝은 갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 305 [(M-H)-].
15.7
트랜스-4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥산카복실산 2.22 g(7.25 mmol)을 티온일클로라이드 10 ml에 용해시키고 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반했다. 이후 이를 증발시키고 형성된 잔사를 다이클로로메탄 10 ml에 용해시켰다. 이 용액을 물중 메틸아민(40%) 10 ml 및 다이클로로메탄 50 ml의 격렬하게 교반된 혼합물에 서서히 첨가하고 -5℃에서 유지시켰다. 실온에서 1시간 동안 강하게 계속 교반했다. 이후, 상들을 분리시키고 수성 상을 다이클로로메탄 50 ml로 다시 2회 추출했다. 조합된 다이클로로메탄 상을 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 이렇게 하여 트랜스-4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥산카복실산 메틸아마이드 2.27 g(98%)을 밝은 갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 320 (MH+).
15.8
테트라하이드로퓨란 10 ml에 용해된 트랜스-4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥산카복실산 메틸아마이드 2.2 g(6.88 mmol)을 테트라하이드로퓨란 10 ml중의 리튬 암모늄 하이드라이드 0.261 g의 현탁액에 서서히 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 얼음 2 g으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 트랜스-[4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-메틸-아민 2.05 g(97.4%)을 밝은 갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 306 (MH+).
15.9
트랜스-[4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-메틸-아민 2.05 g(6.71 mmol)을 메탄올 15 ml에 용해시키고, -10℃로 냉각하고 다이-tert-부틸-다이카보네이트 1.61 g(7.38 mmol)으로 1회 처리했다. 이후, 반응 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 2 ml 및 트라이에틸아민 1 ml를 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 이후 이를 얼음/물 혼합물 50 ml에 붓고 다이클로로메탄 50 ml로 3회 추출했다. 조합된 다이클로로메탄 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄 및 에터의 9:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-[4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 2.15 g(79%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 406 (MH+).
15.10
트랜스-[4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 2.15 g(5.3 mmol)을 메탄올 20.0 ml에 용해시키고, 목탄상 팔라듐(10%) 0.3 g을 첨가하고 반응 혼합물을 표준 압력에서 수소 소모가 끝날 때까지 수소화시켰다. 이후, 이를 셀라이트 상에서 건조시키고 증발시켜 트랜스-[4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 1.60 g(95.6%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 315 (M+).
15.11
실시예 1.5 및 1.6에 기술된 순서와 유사하게, 트랜스-[4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 메탄올/물중의 염화수소 용액으로 처리한 후 4-트라이플루오로-메틸-벤젠설포클로라이드로 아실화하여 트랜스-N-[4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 424 (M+).
15.12
실시예 3.4에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 트랜스-메탄설폰산 4-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-아미노]-메틸}-사이클로헥실옥시)-부틸 에스터를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 502 (M+).
15.13
실시예 1.5 및 1.6에 기술된 순서와 유사하게, 트랜스-[4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 메탄올/물중의 염화수소 용액으로 처리한 후 4-클로로-벤젠설포클로라이드로 아실화하여 트랜스-4-클로로-N-[4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-벤젠설폰아미드를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 390 (MH+, 1Cl).
15.14
실시예 3.4에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-4-클로로-N-[4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-벤젠설폰아미드를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 트랜스-메탄설폰산 4-(4-{[(4-클로로-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실옥시)-부틸 에스터를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 468 (MH+, 1Cl).
15.15
실시예 1.5 및 1.7에 기술된 순서와 유사하게, 트랜스-[4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 메탄올/물중의 염화수소 용액으로 처리한 후 4-클로로페닐 클로로포메이트로 아실화하여 트랜스-[4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 370 (MH+, 1Cl).
15.16
실시예 3.4에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-[4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 트랜스-메탄설폰산 4-(4-{[(4-클로로-펜옥시-카보닐)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실옥시)-부틸 에스터를 무색 점성물질로서 수득하였다. MS: 448 (MH+, 1Cl).
15.17
실시예 15.6, 15.7, 15.8, 15.9 및 15.10에 기술된 순서와 유사하게, 시스-4-(4-벤질옥시-부톡시)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(실시예 15.5)를 물/다이옥세인중에서 수산화나트륨으로 가수분해한 후, 형성된 산을 그의 N-메틸-아마이드로 전환시키고, 이를 리튬 암모늄 하이드라이드로 환원시키고, 다이-tert-부틸-다이카보네이트로 처리하고 수소화하여 시스-[4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥실-메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 316 (MH+).
15.18
실시예 1.5 및 1.6에 기술된 순서와 유사하게, 시스-[4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 메탄올/물중의 염화수소 용액으로 처리한 후 4-클로로-벤젠설포클로라이드로 아실화하여 시스-4-클로로-N-[4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-벤젠-설폰아미드를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 300 [(M-89(C4H9O2)), 1 Cl].
15.19
실시예 3.4에 기술된 절차와 유사하게, 시스-4-클로로-N-[4-(4-하이드록시-부톡시)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-벤젠설폰아미드를 메탄-설폰일 클로라이드로 처리하여 시스-메탄설폰산 4-(4-{[(4-클로로-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실옥시)-부틸 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 468 (MH+, 1Cl).
실시예 16
실시예 2.1에 기술된 방법과 유사하게, 메탄설폰산 에스터를 메탄올 또는N,N-다이메틸아세트아미드중에서 2차 또는 1차 아민으로 처리하여 하기 표에 열거된 바와 같은 3차 또는 2차 아민 생성물을 수득하였다.
실시예 17
17.1
테트라하이드로퓨란 50 ml중의 트랜스-3-{4-[2-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실}-(E)-아크릴산 에틸 에스터(실시예 11.10) 4 g(11.8 mmol)의 드라이아이스 냉각된 용액에 -75℃ 내지 -63℃에서 15분 이내에 다이아이소부틸-암모늄 하이드라이드(톨루엔중 1.2M)의 용액 23.6 ml(28.3 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 동안 -75℃에서 교반한 후, 메탄올 20 ml를 -75℃에서 상기 혼합물에 첨가했다. 온도를 20℃로 상승시키고 1N 염화수소 용액 20 ml를 첨가했다. 반응 혼합물을 에터, 1N 염화수소 용액, 탄산수소나트륨 용액 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 트랜스-{2-[4-(3-하이드록시-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 3.61 g을 약간 황색의 점성 오일로서 수득하였다. MS: 298 (MH+).
17.2
다이옥세인중 4M 염화수소 용액 2 ml중의 트랜스{2-[4-(3-하이드록시-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 200 mg(0.672 mmol)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반했다. 이후 반응 혼합물을 감압하에 농축했다. 조질 HCl-염을 건조 에터로 2회 저작하고 이후 결정질 생성물을 수 시간 동안 45℃ 및 15mbar에서 건조시켜 순수 트랜스-3-[4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-(E)-프로프-2-엔-1-올 HCl-염 155 mg(98.6%)을 무색 결정으로서 수득하였다. MS: 198 (MH+).
17.3
다이클로로메탄 1.5 ml중의 트랜스-3-[4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-(E)-프로프-2-엔-1-올 HCl-염 150 mg(0.642 mmol) 및 4-클로로페닐 클로로포메이트 125 mg(0.654 mmol)의 용액에 실온에서 다이아이소프로필 에틸 아민 0.55 ml(3.21 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 에터에 녹이고 1N 염화수소 용액 및 물로 세척했다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축한 후 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산과 에틸아세테이트의 2:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-{2-[4-(3-하이드록시-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터 146 mg(64.7%)을 수득하였다. MS: 369 (MNH4 +, 1Cl).
17.4
다이클로로메탄 2 ml중의 트랜스-{2-[4-(3-하이드록시-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터 135 mg(0.384 mmol) 및 2,6-루티다인 0.089 ml(0.77 mmol)의 빙냉 용액에 교반하에 메탄 설폰일클로라이드 0.033 ml (0.422 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 에터에 녹이고 1N 염화수소 용액 및 물로 세척했다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축한 후 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산과 에틸아세테이트의 4:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-{2-[4-(3-클로로-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터 90 mg(63.4%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 370 (MH+, 2 Cl).
17.5
실시예 17.1 및 17.2에 기술된 순서와 유사하게, 트랜스-3-{4-[(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-(E,Z)-아크릴산 메틸 에스터(E:Z=9:1)(실시예 7.1)를 다이아이소부틸-암모늄 하이드라이드로 환원시킨 후 보호성 tert-부톡시카보닐 작용기를 다이옥세인중 4M 염화수소 용액으로 제거하여 트랜스-3-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-(E,Z)-프로프-2-엔-1-올(E:Z=9:1)을 무색 점성 오일로서 수득하고, 이를 추가의 특성 검사없이 사용했다.
17.6
실시예 1.6 및 17.4에 기술된 순서와 유사하게, 트랜스-3-(4-메틸-아미노메틸-사이클로헥실)-(E,Z)-프로프-2-엔-1-올(E:Z=9:1)을 테트라하이드로퓨란중에서 4-트라이플루오로-메틸-벤젠 설포클로라이드 및 탄산칼륨(최소량의 물에 용해됨)과 반응시켜 트랜스-N-[4-(3-하이드록시-(E,Z)-프로펜일)-사이클로헥실-메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(E:Z=9:1)를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 409 (MNH4 +). 이어서 이를 다이클로로메탄중에서 메탄 설폰일클로라이드 및 2,6-루티다인으로 처리하여 트랜스-N-[4-(3-클로로-(E,Z)-프로펜일)-사이클로헥실-메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(E:Z=9:1)를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 410 (MH+, 1 Cl).
17.7
실시예 17.3 및 17.4에 기술된 순서와 유사하게, 트랜스-3-[4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-(E)-프로프-2-엔-1-올 HCl을 다이클로로메탄중에서 다이아이소프로필 에틸 아민의 존재하에 4-트라이플루오로-메틸-벤젠 설포클로라이드와 반응시킨 후 다이클로로메탄중에서 메탄 설폰일클로라이드및 2,6-루티다인으로 처리하여 트랜스-N-{2-[4-(3-클로로-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 424 (MH+, 1Cl).
실시예 18
18.1
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-{2-[4-(3-클로로-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 피페리딘과 반응시켜 트랜스-메틸-{2-[4-(3-피페리딘-1-일-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 419 (MH+, 1Cl).
18.2
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(3-클로로-(E,Z)-프로펜일)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(E:Z=9:1)를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 피페리딘과 반응시켜 트랜스-N-메틸-N-[4-(3-피페리딘-1-일-(E,Z)-프로펜일)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(E:Z=9:1)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 459 (MH+).
18.3
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(3-클로로-(E,Z)-프로펜일)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(E:Z=9:1)를N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민과 반응시켜 트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-(E,Z)-프로펜일}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(E:Z=9:1)를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 463 (MH+).
18.4
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-{2-[4-(3-클로로-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 N-알릴-메틸-아민과 반응시켜 트랜스-N-(2-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-(E)-프로펜일]-사이클로헥실}-에틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 459 (MH+).
18.5
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-{2-[4-(3-클로로-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 다이메틸-아민과 반응시켜 트랜스-N-{2-[4-(3-다이메틸아미노-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 433 (MH+).
18.6
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-{2-[4-(3-클로로-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 피페리딘과 반응시켜 트랜스-N-메틸-N-{2-[4-(3-피페리딘-1-일-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 473 (MH+).
18.7
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-{2-[4-(3-클로로-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 에틸아민과 반응시켜 트랜스-N-{2-[4-(3-에틸아미노-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 433 (MH+).
18.8
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-{2-[4-(3-클로로-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 N-알릴-메틸-아민과 반응시켜 트랜스-(2-{4-[3-(알릴-메틸-아미노)-(E)-프로펜일]-사이클로헥실}-에틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 밝은 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 405 (MH+, 1Cl).
18.9
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-{2-[4-(3-클로로-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 다이메틸아민과 반응시켜 트랜스-{2-[4-(3-다이메틸아미노-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 밝은 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 379 (MH+, 1Cl).
18.10
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-{2-[4-(3-클로로-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 에틸아민과 반응시켜 트랜스-{2-[4-(3-에틸아미노-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 밝은 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 379 (MH+, 1Cl).
18.11
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-{2-[4-(3-클로로-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 피롤리딘과 반응시켜 트랜스-메틸-{2-[4-(3-피롤리딘-1-일-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 405 (MH+, 1Cl).
실시예 19
19.1
트랜스-N-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 5.1) 1.59 g(4.35 mmol), 다이클로로메탄 5.0 ml, (E)-1,4-다이브로모-2-부텐 37.2 g(174 mmol), 50% w/w 수산화나트륨 용액 15.0 ml 및테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트 0.44 g(1.3 mmol)의 불균질 혼합물을 격렬하게 실온에서 3일 동안 교반했다. 이후, 탈이온수 30 ml를 첨가하고 반응 혼합물을 n-헥산 3분량으로 추출했다. 이후 조합된 유기 상을 물(3회), 1N 염산 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척하고 최종적으로 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 과량의 (E)-1,4-다이브로모-2-부텐을 감압하에(0.5 torr) 100℃에서 증류제거했다. 이렇게 수득된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄과 헥산의 3:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-N-[4-(4-브로모-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드 1.51 g(69.6%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS: 515 (MNH4 +, 1Br).
19.2
실시예 19.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 5.1)를 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트의 존재하에 다이클로로메탄중 1,4-다이브로모-부탄 및 수산화나트륨 수용액과 반응시켜 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 500 (MH+, 1Br).
19.3
실시예 19.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터(실시예 5.3)를 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트의 존재하에 다이클로로메탄중 1,4-다이브로모-부탄 및 수산화나트륨 수용액과 반응시켜 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 446 (MH+, 1Cl, 1Br).
실시예 20
20.1
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 피페리딘과 반응시켜 트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피페리딘-1-일-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 503 (MH+).
20.2
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 피롤리딘과 반응시켜 트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피롤리딘-1-일-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 489 (MH+).
20.3
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민과 반응시켜 트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-(E)-부트-2-엔일옥시메틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 507 (MH+).
20.4
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 N-알릴-메틸-아민과 반응시켜 트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-(E)-부트-2-엔일옥시메틸]-사이클로헥실메틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 489 (MH+).
20.5
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 비스-(2-하이드록시-에틸)-아민과 반응시켜 트랜스-N-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-(E)-부트-2-엔일옥시메틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색고체로서 수득하였다. MS: 523 (MH+).
20.6
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 메틸아민과 반응시켜 트랜스-N-메틸-N-[4-(4-메틸아미노-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 449 (MH+).
20.7
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아민과 반응시켜 트랜스-N-(4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-(E)-부트-2-엔일옥시메틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 493 (MH+).
20.8
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 모폴린과 반응시켜 트랜스-N-메틸-N-[4-(4-모폴린-4-일-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 505 (MH+).
20.9
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 1-tert-부톡시카보닐 피페라진과 반응시킨 후 트라이플루오로아세트산으로 실온에서 처리하여 트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피페라진-1-일-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 504 (MH+).
20.10
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 피페리딘과 반응시켜 트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피페리딘-1-일-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 505 (MH+).
20.11
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아민과 반응시켜 트랜스-N-(4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시메틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 495 (MH+).
20.12
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 피롤리딘과 반응시켜 트랜스-N-메틸-N-[4-(4-피롤리딘-1-일-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 491 (MH+).
20.13
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 N-알릴-메틸-아민과 반응시켜 트랜스-N-{4-[4-(알릴-메틸-아미노)-부톡시메틸]-사이클로헥실메틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 491 (MH+).
20.14
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민과 반응시켜 트랜스-N-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시메틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 509 (MH+).
20.15
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 다이메틸-아민과 반응시켜 트랜스-N-[4-(4-다이메틸아미노-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 465 (MH+).
20.16
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 비스-(2-하이드록시-에틸)-아민과 반응시켜 트랜스-N-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시메틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 525 (MH+).
20.17
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게,트랜스-N-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 실온에서 (S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘과 반응시켜 트랜스-N-{4-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-부톡시메틸]-사이클로헥실메틸}-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 521 (MH+).
20.18
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 50℃에서 2시간 동안 피롤리딘과 반응시켜 트랜스-메틸-[4-(4-피롤리딘-1-일-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 437 (MH+, 1Cl).
20.19
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 50℃에서 2시간 동안 피페리딘과 반응시켜 트랜스-메틸-[4-(4-피페리딘-1-일-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 451 (MH+, 1Cl).
20.20
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 50℃에서 3시간 동안 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아민과 반응시켜 트랜스-(4-{4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시메틸}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 441 (MH+, 1Cl).
20.21
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 50℃에서 3시간 동안 비스-(2-하이드록시-에틸)-아민과 반응시켜 트랜스-(4-{4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시메틸}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 471 (MH+, 1Cl).
20.22
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 50℃에서 3시간 동안 다이메틸아민과 반응시켜 트랜스-[4-(4-다이메틸아미노-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 밝은 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 411 (MH+, 1Cl).
20.23
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 트랜스-[4-(4-브로모-부톡시메틸)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 50℃에서 3시간 동안 에틸-(2-하이드록시-에틸)-아민과 반응시켜 트랜스-(4-{4-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-부톡시메틸}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 455 (MH+, 1Cl).
실시예 21
21.1
다이메틸폼아미드 100 ml중의 트랜스-메탄설폰산 4-[2-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실메틸 에스터(실시예 13.1) 12.64 g(36.17 mmol) 및 사이안화나트륨 4.51 g(92 mmol)의 용액을 6시간 동안 110℃에서 교반했다. 이후 반응 혼합물을 에터에 녹이고 물로 4회 세척했다. 에터 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여, 조질 트랜스-[2-(4-사이아노메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 10.14 g을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
21.2
다이아이소부틸암모늄 하이드라이드(톨루엔중 1.2M) 90.4 ml(108.5 mmol)를 교반 및 드라이아이스 냉각하에 -70℃ 내지 -78℃에서 20분 이내에 메틸렌클로라이드 90 ml중의 조질 트랜스-[2-(4-사이아노메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산tert-부틸 에스터 10.14 g(36.17 mmol)의 용액에 적하했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 -70℃ 내지 -78℃에서 교반했다. 이후 이 반응 혼합물에 주의깊게 4N HCl(수용액) 40 ml를 10분 이내에 -78℃에서 첨가했다. 온도를 서서히 실온으로 상승시켰다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 에터, 1N HCl 및 물 사이에 분배시켰다. 에터-상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조질 트랜스-메틸-{2-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터 10.14 g을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
21.3
리튬 암모늄 하이드라이드 800 mg (21 mmol)을 10분 이내에 테트라하이드로퓨란 40 ml중의 조질 트랜스-메틸-{2-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터 4.5 g(15.87 mmol)의 용액에 첨가했다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 염수 40 ml를 주의깊게 반응 혼합물에 적하했다. 반응 혼합물을 또 20분 동안 실온에서 교반한 후 에터, 1N HCl 및 물 사이에 분배시켰다. 에터 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축한 후, 트랜스-{2-[4-(2-하이드록시-에틸)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 4.26 g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
21.4
실시예 11.13, 11.14 및 11.15에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-{2-[4-(2-하이드록시-에틸)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 메탄설폰일 클로라이드와 반응시켜 트랜스-메탄설폰산 2-{4-[2-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-사이클로헥실}-에틸 에스터를 수득하고, 이어서 이를 다이옥산중 4N 염화수소로 처리하여 트랜스-메탄설폰산 2-[4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-에틸 에스터 HCl염을 무색 고체로서 수득하고; 트랜스-메탄설폰산 2-[4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-에틸 에스터 HCl염을 4-클로로-벤젠 설포닐 클로라이드로 처리하여 트랜스-메탄설폰산 2-(4-{2-[(4-클로로-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-에틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 438 (MH+, 1Cl).
21.5
실시예 11.15에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 2-[4-(2-메틸아미노-에틸)-사이클로헥실]-에틸 에스터 HCl염을 4-클로로-페닐-클로로포메이트로 처리하여 트랜스-메탄설폰산 2-(4-{2-[(4-클로로-펜옥시카보닐)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-에틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 418 (MH+, 1Cl).
실시예 22
실시예 12.1에 기술된 방법과 유사하게, 메탄설폰산 에스터를 N,N-다이메틸아세트아미드중에서 2차 또는 1차 아민과 반응시켜 하기 표에 열거된 바와 같은 3차 또는 2차 아민 생성물을 수득하였다:
실시예 23
23.1
메틸렌클로라이드 1 L중의 트라이페닐포스핀 257.6 g(982 mmol)의 용액을 테트라브로모메탄 162.8 g (491 mmol)으로 처리하고(반응물을 환류되도록 가열한 후 빙욕으로 냉각시켰음) 40분 후 실온에서 트라이에틸아민 157.4 ml(1129 mmol)로 처리하였다(반응물을 환류되도록 가열하자 어두운 보라색이 됨). 냉각한 후(0℃), 메틸렌클로라이드 600 ml중의 트랜스-(4-폼일-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 1.2) 62.7 g(245.5 mmol)을 20분 동안 첨가했다. 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시키고 실리카 겔(헥산/Et3N으로 탈활성화됨)을 통해 용리액으로서 헥산과 에터의 99:1 - 4:1 v/v 혼합물로 여과하여 트랜스-[4-(2,2-다이브로모-비닐)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 61.5 g(61%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 409 (M, 2Br).
23.2
테트라하이드로퓨란 640 ml중의 트랜스-[4-(2,2-다이브로모-비닐)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 32.9 g(80 mmol)의 용액을 -78℃에서 n-부틸-리튬(헥산중 약 1.6 M) 105 ml(168 mmol)로 처리했다. 이 온도에서 2시간 후, 파라폼알데하이드 24 g(800 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온으로 가온하고 이 온도에서 0.5시간 후 물/에터(3×)로 추출했다. 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/EtOAc 9:1 - 2:1) 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로프-1-아인일)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 12.1 g(54%)을 오렌지색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 282 (MH+).
23.3
메틸렌클로라이드 230 ml중의 트랜스-[4-(3-하이드록시-프로프-1-아인일)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 8.16 g(29 mmol)의 용액을 0℃에서 메탄설폰일클로라이드 2.48 ml(31.9 mmol) 및 2,6-루티다인 5.05 ml(43.5 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응물을 냉각하고(0℃) 메탄설폰일클로라이드 0.68 ml(8.7 mmol) 및 2,6-루티다인 1.68 ml(14.5 mmol)로 다시 처리하고 24시간 동안 교반했다. 물(35 ml)을 첨가하고 반응물을 5분 동안 교반했다. 수성 포화 NaHCO3/에터로 추출한 후(3×), 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 조질 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-프로프-2-아인일 에스터 12.5 g을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 360 (MH+).
23.4
메틸렌클로라이드 160 ml중의 조질 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-프로프-2-아인일 에스터 12.5 g(28.9 mmol에 상응)의 용액을 0℃에서 트라이플루오로아세트산 78 ml로 처리했다(30분 동안). 이 온도에서 15분 후에, 반응물을 증발시키고, 톨루엔에 재용해시키고 증발시켜(4×) 조질 트랜스-메탄설폰산 3-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-프로프-2-아인일 에스터 트라이플루오로-아세테이트 23.12 g을 암갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 260 (MH+).
23.5
메틸렌클로라이드 60 ml중의 조질 트랜스-메탄설폰산 3-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-프로프-2-아인일 에스터 트라이플루오로-아세테이트 7.70 g(9.63 mmol에 상응)의 용액을 0℃에서 4-클로로페닐클로로포메이트 1.61 ml(11.56 mmol)로 처리한 후 3분 동안 휘니그 염기 8.25 ml(48.17 mmol; 5 당량)로 처리했다. 반응물을 45시간 동안 실온에서 교반하고 수성 10% KHSO4/에터로 추출했다(3×). 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켜 조질 트랜스-메탄설폰산 3-(4-{[(4-클로로-펜옥시카보닐)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-아인일 에스터 5.3 g을 암갈색 오일로서 수득하였다. MS: 414 (MH+, 1Cl).
23.6
실시예 23.5와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 3-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-프로프-2-아인일 에스터 트라이플루오로-아세테이트 및 4-트라이플루오로메틸벤젠설폰일 클로라이드로 트랜스-메탄설폰산 3-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠-설폰일)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-아인일 에스터를 암갈색 오일로서 수득했다. MS: 468 (MH+).
23.7
실시예 23.5와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 3-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실)-프로프-2-아인일 에스터 트라이플루오로-아세테이트 및 4-트라이플루오로페닐클로로포메이트로 트랜스-메탄설폰산 3-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-펜옥시카보닐)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-아인일 에스터를 암갈색 오일로서 수득했다. MS: 448 (MH+).
실시예 24
24.1
메탄올 4 ml중의 조질 트랜스-메탄설폰산 3-(4-{[(4-클로로-펜옥시카보닐)-메틸-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-프로프-2-아인일 에스터 222 mg(0.40 mmol에 상응)의 용액을 0℃로 냉각하고, 피페리딘 0.34 ml(4 mmol)로 처리하고 밤새 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고 잔사를 수성 포화 NaHCO3/에터로 추출했다(3×). 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌클로라이드/메탄올 99:1 - 98:2)에 의해 정제하여 순수 트랜스-메틸-[4-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-아인일)-사이클로헥실메틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스터 92 mg(57%)을 밝은 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 403(MH+, 1Cl). 하기 화합물을 상응하는 메실레이트 및 2차 아민으로부터 제조하였다:
실시예 25
25.1
N,N-다이메틸폼아미드 3.5 ml중의 트랜스-메탄설폰산 3-(4-{2-[(4-클로로-펜옥시카보닐)-메틸-아미노]-에틸}-사이클로헥실)-프로필 에스터(실시예 11.16) 200 mg(0.46 mmol) 및 이미다졸 126 mg(1.85 mmol)의 빙냉 용액에 0℃에서 수소화나트륨(오일중 55%) 30.3 mg (0.69 mmol)을 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 염화암모늄 용액으로 급랭시킨 후, 반응 혼합물을 물과 에터 사이에 분배시켰다. 조합된 에터 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 에틸아세테이트와 메탄올의 95:5 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 순수 트랜스-{2-[4-(3-이미다졸-1-일-프로필)-사이클로헥실]-에틸}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터 103 mg(55%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 404 (MH+).
25.2
실시예 25.1에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-{2-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸 에스터(실시예 13.2)를 수소화나트륨의 존재하에 N,N-다이메틸폼아미드중의 이미다졸과 반응시켜 트랜스-N-[2-(4-이미다졸-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 430 (MH+).
25.3
실시예 25.1에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-아미노]-메틸}-사이클로헥실메틸 에스터(실시예 5.2)를 수소화나트륨의 존재하에 N,N-다이메틸폼아미드중의 이미다졸과 반응시켜 트랜스-N-(4-이미다졸-1-일메틸-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 416 (MH+).
25.4
실시예 25.1에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-N-[4-(3-클로로-(E,Z)-프로펜일)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(E:Z=9:1)(실시예 17.6)를 수소화나트륨의 존재하에 N,N-다이메틸폼아미드중의 이미다졸과 반응시켜 트랜스-N-[4-(3-이미다졸-1-일-(E,Z)-프로펜일)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(E:Z=9:1)를 누르스름한 고체로서 수득하였다. MS: 442 (MH+).
25.5
실시예 25.1에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-메탄설폰산 2-(4-{[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-에틸 에스터(실시예 9.10)를 수소화나트륨의 존재하에 N,N-다이메틸폼아미드중의 이미다졸과 반응시켜 트랜스-N-[4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 누르스름한 고체로서 수득하였다. MS: 430 (MH+).
25.6
실시예 25.1에 기술된 절차와 유사하게, 트랜스-N-[4-(4-브로모-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 19.1)를 수소화나트륨의 존재하에 N,N-다이메틸폼아미드중의 이미다졸과 반응시켜 트랜스-N-[4-(4-이미다졸-1-일-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 누르스름한 고체로서 수득하였다.MS: 486 (MH+).
실시예 26
26.1
N,N-다이메틸폼아미드 1 ml중의 트랜스-N-메틸-N-[4-(4-메틸아미노-(E)-부트-2-엔일옥시메틸)-사이클로헥실메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 20.6) 77 mg(0.17 mmol), 4-클로로-2-메틸-피리미딘[Ger. Offen. (1990), DE3905364 A1] 0.044 g(0.34 mmol) 및 N-에틸-다이아이소프로필아민 0.06 ml(0.34 mmol)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음물 30 ml에 붓고 에터 10 ml로 3회 추출했다. 조합된 에터 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 형성된 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 다이클로로메탄, 메탄올 및 포화 수성 암모니아의 95:5:1 v/v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 트랜스-N-메틸-N-(4-{4-[메틸-(2-메틸-피리미딘-4-일)-아미노]-(E)-부트-2-엔일옥시메틸}-사이클로헥실메틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드 55 mg(59%)을 누르스름한 점성 오일로서 수득하였다. MS: 541 (MH+).
실시예 27
CH2Cl27 ml중의 [트랜스-(2-(4-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터 702 mg(1.63 mmol), 프탈산 무수물 256.6 mg(1.8 mmol) 및 과산화수소-요소 부가물 335 mg(3.54mmol)의 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반했다. 추가의 과산화수소-요소 부가물 100 mg(1.06 mmol) 및 프탈산 무수물 50 mg(0.34 mmol)을 반응 혼합물에 첨가했다. 실온에서 또 다른 3시간 후에, 수성 포화 NaHCO310 ml를 첨가했다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 에터/물에 녹였다. 에터 상을 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 용리액으로서 메틸렌클로라이드/메탄올 9:1 v/v 혼합물로 크로마토그래피하여 순수 rac-트랜스-에틸(2-하이드록시에틸)({4-[2-(메틸{[4-(트라이플루오로메틸)펜옥시]카보닐}아미노)에틸]사이클로헥실}메틸)암모늄올레이트 449 mg (62%)을 수득하였다. MS: 447 (MH+).
실시예 28
28.1
에탄올 210 ml중의 조질 트랜스-메탄설폰산 3-{4-[(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-프로프-2-아인일 에스터 10.6 g(5.1 g, 14.2 mmol에 상응)의 용액을 0℃에서 에탄올중 7.8N HCl 18.1 ml(142 mmol)로 처리했다. 실온에서 4시간 후, 반응물을 증발시켜 조질 트랜스-[4-(3-클로로-프로프-1-아인일)-사이클로헥실메틸]-메틸-아민.HCl 12.06 g을 갈색 반고체로서 수득하였다. MS: 199 (MH+, 1Cl).
28.2
메틸렌클로라이드 100 ml중의 조질 트랜스-[4-(3-클로로-프로프-1-아인일)-사이클로헥실메틸]-메틸-아민.HCl 12.06 g(14.2 mmol에 상응)의 용액을 0℃에서 4-플루오로페닐클로로포메이트 2.97 g (17.0 mmol)으로 처리한 후 3분 동안 휘니그 염기 12.1 ml(70.9 mmol; 5 당량)로 처리했다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 수성 10% KHSO4/에터로 추출했다(3×). 유기 상을 수성 10% NaCl로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켜 트랜스-[4-(3-클로로-프로프-1-아인일)-사이클로헥실메틸]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 5.53 g(98%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 338 (MH+, 1Cl).
실시예 29
29.1
메탄올 7 ml중의 촉매량의 NaI를 갖는 트랜스-[4-(3-클로로-프로프-1-아인일)사이클로헥실-메틸]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 250 mg(0.63 mmol)의 용액을 N-메틸프로필아민 0.65 ml (6.3 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고 잔사를 수성 포화 NaHCO3/에터로 추출했다(3×). 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌클로라이드/메탄올 98:2)에 의해 정제하여 순수 트랜스-메틸-{4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로프-1-아인일]-사이클로헥실메틸}-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 218 mg(93%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 375 (MH+).
하기 화합물을 상응하는 클로라이드 및 2차 아민으로부터 제조하였다:
실시예
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 체질하고 미세결정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘과 혼합하고 압축하여 각각 120 또는 350 mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코트의 수용액/현탁액으로 도포한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다:
성분들을 체질하고 혼합하고 사이즈 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
성분 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. pH를 아세트산으로 5.0으로 조정한다. 잔여량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 오버리지(overage)를 사용하여 물약병(vial)에 충전하고 살균한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 향낭(sachet)을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 락토즈, 미세결정질 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 함께 과립화한다. 과립을 스테아르산마그네슘 및 풍미 첨가제와 혼합하고 향낭에 충전한다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    U는 O 또는 고립 전자쌍이고,
    V는 단일 결합, O, S, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O-, 또는 -C≡C-이고,
    W는 CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2, 또는 SO2NR1이고,
    m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 7이고 m+n은 0 내지 7이되, V가 O 또는 S인 경우 m은 0이 아니고,
    A1은 수소, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬 또는 저급-알켄일이고,
    A2는 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬, 헤테로아릴, 저급-알카인일, 저급-알켄일, 사이클로알킬-저급-알킬 또는 사이클로알킬이고,
    A1및 A2는 서로 결합되어 고리를 형성하고 -A1-A2-는 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬렌 또는 저급-알켄일렌이고, 여기서 -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기는 NR3, S 또는 O로 임의적으로 대체될 수 있거나, 또는 -A1-A2-는 저급-알킬로 임의적으로 치환될 수 있는 -CH=N-CH=CH-이고,
    A3및 A4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는
    A3및 A4는 서로 결합되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 -A3-A4-는 -(CH2)2-5-이고,
    A5, A6, A7및 A8은 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고,
    A9는 수소, 저급-알킬, 저급-알켄일 또는 아릴-저급-알킬이고,
    A10은 저급-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급-알킬이고,
    p는 0 또는 1이고,
    R2는 하이드록시, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시카보닐, N(R4,R5), 티오-저급-알콕시 또는 할로겐이고,
    R1, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고,
    단, 화학식 I의 화합물은 트랜스-나프탈렌-1-설폰산 메틸-(4-메틸아미노메틸-사이클로헥실메틸)-아마이드가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    U가 고립 전자쌍인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    V가 단일 결합, O, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O- 또는 -C≡C-인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V가 단일 결합인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V가 -CH2-인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V가 -CH=CH-인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V가 -C≡C-인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 COO인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 SO2인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0 내지 4이고 n이 0 내지 1인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 수소, 저급-알킬 또는 하이드록시-저급-알킬인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 메틸, 에틸 또는 2-하이드록시-에틸인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A2가 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬, 2-메틸-피리미딘일 또는 저급-알켄일이고, R2가 하이드록시인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A2가 메틸 또는 2-하이드록시-에틸인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1및 A2가 서로 결합되어 고리를 형성하고 -A1-A2-가 R2로 임의적으로 치환된 저급-알킬렌이고, 여기서 -A1-A2-의 하나의 -CH2- 기는 NR3또는 O로 임의적으로 대체될 수 있거나, 또는 -A1-A2-는 -CH=N-CH=CH-이고, 여기서 R2는 하이드록시 또는 하이드록시-저급-알킬이고, R3은 수소 또는 저급-알킬인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    -A1-A2가 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3및 A4가 수소인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A5및 A6이 수소인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A7및 A8이 수소인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A9가 저급-알킬인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A9가 메틸인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A10이 아릴인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A10이 할로겐 또는 CF3로 임의적으로 치환된 페닐인 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A10이 4-클로로-페닐 또는 4-트라이플루오로메틸-페닐인 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    트랜스-메틸-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-사이클로헥실메틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
    트랜스-N-메틸-N-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-사이클로헥실-메틸]-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-N-(4-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
    트랜스-[2-(4-다이메틸아미노메틸-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
    트랜스-[2-(4-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-사이클로헥실)-에틸]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
    트랜스-메틸-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
    트랜스-메틸-{2-[4-(3-피페리딘-1-일-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
    트랜스-메틸-{2-[4-(3-피롤리딘-1-일-(E)-프로펜일)-사이클로헥실]-에틸}-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
    트랜스-(4-{5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-펜틸}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
    트랜스-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로프-1-아인일}-사이클로헥실메틸)-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터, 및
    트랜스-N-(4-{3-[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로필}-사이클로헥실메틸)-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    a) 하기 화학식 II의 화합물을 화합물 (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M과 반응시키거나,또는
    화학식 II
    [상기 식에서, V는 O 또는 S이고, M은 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, Cl, Br 또는 I이고, U, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, W, m, n 및 p는 제 1 항에 정의된 바와 같거나, HV는 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, Cl, Br 또는 I이고, M은 OH 또는 SH임],
    b) 하기 화학식 III의 화합물을 화합물 NHA1A2와 반응시키고,
    화학식 III
    [상기 식에서, M은 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, Cl, Br 또는 I이고, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, V, W, m, n 및 p는 제 1 항에 정의된 바와 같음],
    임의적으로, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키고,
    임의적으로, U가 고립 전자쌍인 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 U가 O인 상응하는 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 28 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 아주반트를 포함하는 약학 조성물.
  31. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    OSC와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  33. 인간 또는 동물에게 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사상균병, 기생생물 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 장애와 같은 OSC와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  34. OSC와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  35. 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사상균병, 기생생물 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 장애의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  36. OSC와 연관된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  37. 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 동맥 경화증, 혈관 질병, 사상균병, 기생생물 감염, 담석증, 종양 및/또는 과증식성 장애의 치료 및/또는 예방, 및/또는 손상된 포도당 내성 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  38. 실질적으로 본원에 기술된 바와 같은 신규한 화합물, 공정 및 방법뿐만 아니라 그화합물의 용도.
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