DE60216967T2 - Substituierte cyclohexanderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyclohexanderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. Im besonderen betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00010001
    wobei
    U die Bedeutung O hat oder ein einsames Elektronenpaar ist,
    V eine Einfachbindung, O, S, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O- oder -C≡C- ist,
    W CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2, oder SO2NR1 ist,
    m und n unabhängig voneinander 0 bis 7 sind, und m+n 0 bis 7 ist, mit der Maßgabe, dass m nicht 0 ist, wenn V die Bedeutung O oder S hat,
    A1 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Niederalkenyl ist,
    A2 Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Heteroaryl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R2, ist, oder
    A1 und A2 aneinander gebunden sind, um einen Ring zu bilden, und -A1-A2- die Bedeutung Niederalkylen oder Niederalkenylen hat, gegebenenfalls substituiert mit R2, in dem eine Gruppe -CH2- von -A1-A2- gegebenenfalls durch NR3, S oder O ersetzt sein kann, oder -A1-A2- die Bedeutung -CH=N-CH=CH- hat, das gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert sein kann,
    A3 und A4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, oder
    A3 und A4 aneinander gebunden sind, so dass sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, und -A3-A4- die Bedeutung -(CH2)2–5- hat,
    A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind,
    A9 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl ist,
    A10 Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylniederalkyl ist,
    p 0 oder 1 ist,
    R2 Hydroxy, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, N(R4,R5), Thioniederalkoxy oder Halogen ist,
    R1, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind,
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
    mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel (I) nicht trans-Naphthalin-1-sulfonsäuremethyl-(4-methylaminomethylcyclohexylmethyl)amid ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die 2,3-Oxidosqualenlanosterolcyclase (EC 5.4.99.), die für die Biosynthese von Cholesterin, Ergosterin und anderen Sterolen erforderlich ist. Ursächliche Risikofaktoren, welche die Entwicklung koronarer und peripherer Atherosklerose direkt fördern, schließen erhöhtes Cholesterin der Lipoproteine mit geringer Dichte (LDL-C), niedriges Cholesterin der Lipoproteine mit hoher Dichte (HDL-C), Hypertonie, Zigarettenrauchen und Diabetes mellitus ein. Andere synergistische Risikofaktoren schließen erhöhte Konzentrationen von triglycerid-(TG)-reichen Lipoproteinen, kleinen, dichten Lipoproteinpartikeln mit geringer Dichte, Lipoprotein (a) (Lp(a)) und Homocystein ein. Prädisponierende Risikofaktoren modifizieren die ursächlichen oder bedingten Risikofaktoren und beeinflussen somit die Atherogenese indirekt. Die prädisponierenden Risikofaktoren sind Fettleibigkeit, physische Inaktivität, Familiengeschichte von vorzeitiger CVD und männliches Geschlecht. Die starke Verbindung zwischen koronarer Herzerkrankung (CHD) und hohen LDL-C-Spiegeln im Plasma und der therapeutische Vorteil einer Senkung erhöhter LDL-C-Spiegel sind mittlerweile gut etabliert (Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733; Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23-42). Cholesterinreiche, manchmal instabile, atherosklerotische Plaques führen zum Verschluss von Blutgefäßen, was eine Ischämie oder einen Infarkt zur Folge hat. Untersuchungen hinsichtlich einer Primärprophylaxe zeigten, dass eine Senkung von Plasma-LDL-C-Spiegeln im Plasma die Häufigkeit von nicht-tödlichen Vorfällen von CHD verringert, während die Gesamtmorbidität unverändert bleibt. Die Senkung von Plasma-LDL- C-Spiegeln in Patienten mit bereits etablierter CHD (Sekundärintervention) verringert die CHD-Mortalität und -Morbidität; eine Metaanalyse verschiedener Untersuchungen zeigt, dass diese Abnahme proportional zur Verringerung des LDL-C ist (Ross et al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793-1802).
  • Der klinische Vorteil einer Cholesterinsenkung ist für Patienten mit bereits etablierter CHD größer als für asymptomatische Personen mit Hypercholesterinämie. Gemäß den gegenwärtigen Richtlinien wird eine cholesterinsenkende Behandlung für Patienten, die einen Herzinfarkt überlebten, oder Patienten, die an Angina pectoris oder einer anderen atherosklerotischen Krankheit leiden, mit einem LDL-C-Zielspiegel von 100 mg/dl empfohlen.
  • Zubereitungen, wie Gallensäuresequestranten, Fibrate, Nicotinsäure, Probucol sowie Statine, d.h. HMG-Co-A-Reduktaseinhibitoren, wie Simvastatin und Atorvastatin, werden für übliche Standardtherapien verwendet. Die besten Statine verringern das Plasma-LDL-C wirksam um mindestens 40 % und auch die Plasmatriglyceride, ein synergistischer Risikofaktor, jedoch weniger wirksam. Im Gegensatz dazu verrringern Fibrate die Plasmatriglyceride wirksam, jedoch nicht das LDL-C. Kombinationen aus einem Statin und einem Fibrat erwiesen sich bei der Senkung von LDL-C und Triglyceriden als sehr wirksam (Ellen und McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B), jedoch bleibt die Sicherheit einer solchen Kombination ein strittiger Punkt (Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13). Ein einzelner Arzneistoff mit einem gemischten Profil, der eine wirksame Senkung von sowohl LDL-C als auch Triglyceriden vereinigt, stellt einen zusätzlichen klinischen Nutzen für asymptomatische und symptomatische Patienten bereit.
  • Von Menschen werden Statine in einer Standarddosierung gut vertragen, jedoch können in hohen Dosen Verringerungen von Nichtsterol-Zwischenverbindungen im Cholesterinsyntheseweg, wie Isoprenoiden und Coenzym Q, mit nachteiligen klinischen Vorfällen verbunden sein (Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson und Tobert, Drug Safety 14, 1996, 11-24).
  • Dies stimulierte die Suche nach und die Entwicklung von Verbindungen, welche die Cholesterinbiosynthese hemmen, jedoch distal zur Synthese dieser wichtigen Nichtsterol-Zwischenverbindungen wirken. 2,3-Oxidosqualenlanosterolcyclase (OSC), ein mikrosomales Enzym, stellt ein einzigartiges Ziel für einen cholesterinsenkenden Arzneistoff dar (Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark et al., J. Lipid Res. 37, 1996, 148-158). OSC befindet sich stromabwärts von Farnesylpyrophosphat jenseits der Synthese von Isoprenoiden und Coenzym Q. In Hamstern zeigten pharmakologisch wirksame Dosen eines OSC-Inhibitors im Gegensatz zu einem Statin, das die Futteraufnahme und das Körpergewicht verringerte und das Plasmabilirubin, das Lebergewicht und den Triglyceridgehalt in der Leber erhöhte, keine nachteiligen Nebenwirkungen (Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390). Die in der europäischen Patentanmeldung Nr. 636 367 beschriebenen Verbindungen, die OSC hemmen und die das Gesamtcholesterin im Plasma senken, gehören zu diesen Substanzen.
  • Die OSC-Hemmung löst wegen eines indirekten, negativen Rückkopplungsregulationsmechanismus, der die Bildung von 24(S),25-Epoxycholesterin umfasst, keine Überexpression von HMGR aus (Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067-1068; Spencer et al., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391-13394; Panini et al., J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425). Dieser negative Rückkopplungsregulationsmechanismus ist für das Konzept der OSC-Hemmung wesentlich, da (i) er durch eine indirekte Herunterregulierung von HMGR die primäre Hemmwirkung synergistisch verstärkt und (ii) er die massive Anhäufung des Vorläufers Monooxidosqualen in der Leber verhindert. Zusätzlich wurde festgestellt, dass 24(S),25-Epoxycholesterin einer der wirksamsten Agonisten des nukleären Rezeptors LXR ist (Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271). In Anbetracht der Tatsache, dass 24(S),25-Epoxycholesterin ein Nebenprodukt der Hemmung von OSC ist, wird angenommen, dass die OSC-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung auch LXR-abhängige Wege, wie (i) die Cholesterin-7alpha-hydroxylase, um den Verbrauch an Cholesterin über den Gallensäureweg zu erhöhen, und (ii) die Expression von ABC-Proteinen mit der Möglichkeit, den entgegengesetzten Cholesterintransport zu stimulieren und die Plasma-HDL-C-Spiegel zu erhöhen (Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707; Costet et al., J. Biol. Chem., Juni 2000, im Druck; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitz und Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505-D514) indirekt aktivieren können und/oder die Cholesterinabsorption im Darm hemmen können (Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, Juni 2000). Zusätzlich wurden durch Leber-LXR vermittelte mögliche Crosstalks zwischen dem Fettsäure- und Cholesterinstoffwechsel angenommen (Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752).
  • H. Rueeger et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(11), 1175-1179 offenbaren Chinazolinderivative, die NPY-Y5-Rezeptorantagonisten sind.
  • EP 0599203A offenbart N,N-disubstituierte Arylcycloalkylaminderivate mit einer OSC-Hemmwirkung.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I hemmen OSC und hemmen daher auch die Biosynthese von Cholesterin, Ergosterin und anderen Sterolen und erniedrigen die Plasmacholesterinspiegel. Sie können daher bei der Therapie und Prophylaxe von Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose und Gefäßkrankheiten im Allgemeinen verwendet werden. Ferner können sie bei der Therapie und/oder Vorbeugung von Mykosen, Parasiteninfektionen, Gallensteinen, cholestatischen Leberstörungen, Tumoren und hyperproliferativen Störungen, z.B. hyperproliferativen Haut- und Gefäßerkrankungen, verwendet werden. Zusätzlich wurde unerwarteterweise festgestellt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch von therapeutischem Nutzen sein können, um die Glucosetoleranz zu verbessern, und um dadurch bedingte Krankheiten, wie Diabetes, zu behandeln und/oder zu verhindern. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen ferner, verglichen mit bekannten Verbindungen, verbesserte pharmakologische Eigenschaften.
  • Wenn es nicht anders aufgezeigt ist, werden die folgenden Definitionen angegeben, um die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen Begriffe, die hier zur Beschreibung der Erfindung verwendet werden, zu veranschaulichen und zu definieren.
  • In dieser Beschreibung wird der Begriff "Nieder" verwendet, um einen Rest mit 1 bis 7, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darzustellen.
  • Der Begriff "einsames Elektronenpaar" bezieht sich auf ein ungebundenes Elektronenpaar, im besonderen auf das ungebundene Elektronenpaar eines Stickstoffatoms in z.B. einem Amin.
  • Der Begriff "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.
  • Der Begriff "Alkyl" allein oder in Kombination mit anderen Resten bezieht sich auf einen verzweigten oder unverzweigten, einwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Niederalkylreste, wie nachstehend beschrieben, sind ebenfalls bevorzugte Alkylreste.
  • Der Begriff "Niederalkyl" allein oder in Kombination mit anderen Resten bezieht sich auf einen verzweigten oder unverzweigten, einwertigen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Dieser Begriff wird durch solche Reste, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl und dergleichen, weiter veranschaulicht.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen einwertigen, carbocyclischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf den Rest R'-O-, wobei R' ein Alkylrest ist. Der Begriff "Niederalkoxy" bezieht sich auf den Rest R'-O-, wobei R' ein Niederalkylrest ist. Der Begriff "Thioalkoxy" bezieht sich auf den Rest R'-S-, wobei R' ein Alkylrest ist. Der Begriff "Thioniederalkoxy" bezieht sich auf den Rest R'-S-, wobei R' ein Niederalkylrest ist.
  • Der Begriff "Alkenyl" allein oder in Kombination mit anderen Resten steht für einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, umfassend eine Olefinbindung und bis zu 20, bevorzugt bis zu 16 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt bis zu 10 Kohlenstoffatome. Niederalkenylreste, wie nachstehend beschrieben, sind ebenfalls bevorzugte Alkenylreste. Der Begriff "Niederalkenyl" bezieht sich auf einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, umfassend eine Olefinbindung und bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome, wie z.B. 2-Propenyl.
  • Der Begriff "Alkinyl" allein oder in Kombination mit anderen Resten steht für einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, umfassend eine Dreifachbindung und bis zu 20, bevorzugt bis zu 16 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt bis zu 10 Kohlenstoffatome. Niederalkinylreste, wie nachstehend beschrieben, sind auch bevorzugte Alkinylreste. Der Begriff "Niederalkinyl" bezieht sich auf einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, umfassend eine Dreifachbindung und bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome, wie z.B. 2-Propinyl.
  • Der Begriff "Alkylen" bezieht sich auf einen unverzweigten oder verzweigten, zweiwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Niederalkylenreste, wie nachstehend beschrieben, sind auch bevorzugte Alkylenreste. Der Begriff "Niederalkylen" bezieht sich auf einen unverzweigten oder verzweigten, zweiwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7, bevorzugt 1 bis 6 oder 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Unverzweigte Alkylen- oder Niederalkylenreste sind bevorzugt.
  • Der Begriff "Alkenylen" bezieht sich auf einen unverzweigten oder verzweigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, umfassend eine Olefinbindung und bis zu 20 Kohlenstoffatome, bevorzugt bis zu 16 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt bis zu 10 Kohlenstoffatome. Niederalkenylenreste, wie nachstehend beschrieben, sind auch bevorzugte Alkenylenreste. Der Begriff "Niederalkenylen" bezieht sich auf einen unverzweigten oder verzweigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, umfassend eine Olefinbindung und bis zu 7, bevorzugt bis zu 5 C-Atome. Unverzweigte Alkenylen- oder Niederalkenylenreste sind bevorzugt.
  • Der Begriff "Aryl" betrifft die Phenyl- oder Naphthylgruppe, bevorzugt die Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkinyl, Dioxoniederalkylen (wobei z.B. eine Benzodioxylgruppe gebildet wird), Halogen, Hydroxy, CN, CF3, NH2, N(H, Niederalkyl), N(Niederalkyl)2, Aminocarbonyl, Carboxy, NO2, Niederalkoxy, Thioniederalkoxy, Niederalkylcarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy, Niederalkoxycarbonyl, Phenyl und Phenoxy, substituiert sein kann. Bevorzugte Substituenten sind Halogen, CF3, CN, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy. Stärker bevorzugte Substituenten sind Chlor und CF3.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf einen aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, umfassen kann, wie Furyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl oder Pyrrolyl. Ein Heteroarylrest kann ein Substitutionsmuster, wie früher in Verbindung mit dem Begriff "Aryl" beschrieben, aufweisen. Ein bevorzugter Heteroarykest ist Pyrimidinyl, gegebenenfalls substituiert mit Methyl.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" umfasst Salze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, die für lebende Organismen nicht toxisch sind. Bevorzugte Salze sind Formiate, Hydrochloride, Hydrobromide und Methansulfonsäuresalze.
  • Im Einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00080001
    wobei
    U die Bedeutung O hat oder ein einsames Elektronenpaar ist,
    V eine Einfachbindung, O, S, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O- oder -C≡C- ist,
    W CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2 oder SO2NR1 ist,
    m und n unabhängig voneinander 0 bis 7 sind, und m+n 0 bis 7 ist, mit der Maßgabe, dass m nicht 0 ist, wenn V die Bedeutung O oder S hat,
    A1 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Niederalkenyl ist,
    A2 Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkenyl, Heteroaryl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R2, ist, oder
    A1 und A2 aneinander gebunden sind, um einen Ring zu bilden, und -A1-A2- die Bedeutung Niederalkylen oder Niederalkenylen hat, gegebenenfalls substituiert mit R2, in dem eine Gruppe -CH2- von -A1-A2- gegebenenfalls durch NR3, S oder O ersetzt sein kann, oder -A1-A2- die Bedeutung -CH=N-CH=CH- hat, das gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert sein kann,
    A3 und A4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, oder
    A3 und A4 aneinander gebunden sind, so dass sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, und -A3-A4- die Bedeutung -(CH2)2–5- hat,
    A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind,
    A9 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl ist,
    A10 Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylniederalkyl ist,
    p 0 oder 1 ist,
    R2 Hydroxy, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, N(R4,R5), Thioniederalkoxy oder Halogen ist,
    R1, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind,
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel (I) nicht trans-Naphthalin-1-sulfonsäuremethyl-(4-methylaminomethylcyclohexylmethyl)amid ist.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Andere bevorzugte Ausführungsformen betreffen Verbindungen der Formel (I), wobei U ein einsames Elektronenpaar ist, oder Verbindungen der Formel (I), wobei U die Bedeutung O hat.
  • Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend beschrieben, in denen V eine Einfachbindung, O, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O- oder -C≡C- ist, betreffen eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Stärker bevorzugte Verbindungen, wie vorstehend definiert, sind die, in denen V eine Einfachbindung ist. Andere stärker bevorzugte Verbindungen, wie vorstehend definiert, sind die, in denen V die Bedeutung -CH2- hat. Andere stärker bevorzugte Verbindungen, wie vorstehend definiert, sind die, in denen V die Bedeutung -CH=CH- hat. Andere stärker bevorzugte Verbindungen, wie vorstehend definiert, sind die, in denen V die Bedeutung -C≡C- hat. Zusätzlich betreffen Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, in denen W die Bedeutung COO hat, eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Verbindungen, in denen W die Bedeutung SO2 hat, sind auch bevorzugt.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hat m die Bedeutung 0 bis 4, und hat n die Bedeutung 0 bis 1. Verbindungen der Formel (I), in denen m die Bedeutung 0 hat, und/oder n die Bedeutung 0 hat, sind auch bevorzugt. Verbindungen, wie vorstehend beschrieben, in denen die Zahl der Kohlenstoffatome von (CH2)m, V und (CH2)n zusammen 7 oder weniger ist, sind auch bevorzugt.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die, in denen A1 Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl darstellt, bevorzugt die, in denen A1 Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl ist. Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die, in denen A2 Niederalkenyl, 2-Methylpyrimidinyl oder Niederalkyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit R2, wobei R2 Hydroxy ist, wobei die Verbindungen, in denen A2 Methyl oder 2-Hydroxyethyl darstellt, besonders bevorzugt sind.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei A1 und A2 aneinander gebunden sind, um einen Ring zu bilden, und -A1-A2- die Bedeutung Niederalkylen hat, gegebenenfalls substituiert mit R2, in dem eine Gruppe -CH2- von -A1-A2- gegebenenfalls durch NR3 oder O ersetzt sein kann, oder -A1-A2- die Bedeutung -CH=N-CH=CH- hat, wobei R2 Hydroxy oder Hydroxyniederalkyl ist, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, sind auch bevorzugt, wobei die Verbindungen, in denen -A1-A2- die Bedeutung -(CH2)4- oder -(CH2)5- hat, besonders bevorzugt sind.
  • In Verbindungen, in denen A1 und A2 aneinander gebunden sind, um einen Ring zu bilden, ist der Ring bevorzugt ein 4-, 5- oder 6-gliedriger Ring, wie z.B. Piperidinyl oder Pyrrolidinyl.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), wobei A3 und A4 Wasserstoff darstellen. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, sind die, in denen A5 und A6 Wasserstoff darstellen. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, sind die, in denen A7 und A8 Wasserstoff darstellen.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei A9 die Bedeutung Niederalkenyl hat, betreffen auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wobei die Verbindungen, in denen A9 die Bedeutung Methyl hat, eine besonders bevorzugte Ausführungsform betreffen. Andere bevorzugte Verbindungen sind die, in denen A10 die Bedeutung Aryl hat, stärker bevorzugt, in denen A10 die Bedeutung Phenyl hat, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder CF3. Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, in denen A10 die Bedeutung 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl hat, sind am meisten bevorzugt.
  • Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die, ausgewählt aus
    trans-N-{4-[5-(Allylmethylamino)pentyl]cyclohexylmethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-{4-[5-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)pentyl]cyclohexylmethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-[4-(5-Dimethylaminopentyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{5-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{5-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-{4-[5-(Allylmethylamino)pentyl]cyclohexylmethyl}methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-[4-(5-Dimethylaminopentyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-(4-{5-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-{4-[5-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)pentyl]cyclohexylmethyl}methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-(4-{5-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-N-Methyl-N-[4-(5-piperidin-1-ylpentyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-[4-(5-pyrrolidin-1-ylpentyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-[4-(4-Dimethylaminobutyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4- trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-[4-(4-Diethylaminobutyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-{4-[4-(Allylmethylamino)butyl]cyclohexylmethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-{4-[4-(Allylmethylamino)butyl]cyclohexylmethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-Methyl-[4-(4-piperdin-1-ylbutyl)cyclohexylmethyl]carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(4-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-N-(4-Dimethylaminomethylcyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-{4-[(Allylmethylamino)methyl]cyclohexylmethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-Diethylaminomethylcyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-(4-Dimethylaminomethylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-{4-[(Allylmethylamino)methyl]cyclohexylmethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(4-Diethylaminomethylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(4-{[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(4-{[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-N-(4-Ethylaminomethylcyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-(4-piperidin-1-ylmethylcyclohexylmethyl)-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-Azetidin-1-ylmethylcyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-(4-pyrrolidin-1-ylmethylcyclohexylmethyl)-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-Methyl-(4-piperidin-1-ylmethylcyclohexylmethyl)carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-Methyl-(4-pyrrolidin-1-ylmethylcyclohexylmethyl)carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-N-{4-[3-(Allylmethylamino)propyl]cyclohexylmethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-[4-(3-Allylaminopropyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-[4-(3-methylaminopropyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-{4-[3-(Allylmethylamino)propyl]cyclohexylmethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-Methyl-[4-(3-piperidin-1-ylpropyl)cyclohexylmethyl]carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(4-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(4-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-{4-[2-(Allylmethylamino)ethyl]cyclohexylmethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-Methyl-[4-(2-piperidin-1-ylethyl)cyclohexylmethyl]carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-N-Methyl-N-[4-(2-piperidin-1-ylethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{2-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{2-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-(4-{2-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-N-{4-[2-(Allylmethylamino)ethyl]cyclohexylmethyl}-N-methyl-4- trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-(RS,RS)-N-(4-{2-[Bis-(2-hydroxypropyl)amino]ethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-(2-{4-[3-(Allylmethylamino)propyl]cyclohexyl}ethyl)methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-[2-(4-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}cyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-Methyl-{2-[4-(3-morpholin-4-ylpropyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-Methyl-{2-[4-(3-piperidin-1-ylpropyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-{2-[4-(3-Dimethylaminopropyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-{2-[4-(3-Diethylaminopropyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-Methyl-(2-{4-[3-(methylpropylamino)propyl]cyclohexyl}ethyl)carbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-[2-(4-{3-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}cyclohexyl)ethyl]methylcarbamisäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-Methyl-(2-{4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]cyclohexyl}ethyl)carbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-N-(2-{4-[(Allylmethylamino)methyl]cyclohexyl}ethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-(2-{4-[(Allylmethylamino)methyl]cyclohexyl}ethyl)methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-[2-(4-Dimethylaminomethylcyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-[2-(4-{[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}cyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-Methyl-{2-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-(2-{4-[(2-Hydroxyethylamino)methyl]cyclohexyl}ethyl)methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-(2-{4-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethylamino)methyl]cyclohexyl}ethyl)methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-[2-(4-Allylaminomethylcyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-Methyl-[2-(4-methylaminomethylcyclohexyl)ethyl]carbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-N-[2-(4-Dimethylaminomethylcyclohexyl)ethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-[2-(4-{[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}cyclohexyl)ethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-{2-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethylcyclohexyl]ethyl}-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(2-{4-[(2-Hydroxyethylamino)methyl]cyclohexyl}ethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-[2-(4-methylaminomethylcyclohexyl)ethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(2-{4-[(2-Hydroxy-1,1-dimethylethylamino)methyl]cyclohexyl}ethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-[2-(4-Allylaminomethylcyclohexyl)ethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-[2-(4-piperidin-1-ylmethylcyclohexyl)ethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-Methyl-[2-(4-piperidin-1-ylmethylcyclohexyl)ethyl]carbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-Methyl-[2-(4-piperidin-1-ylmethylcyclohexyl)ethyl]carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-[2-(4-{[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}cyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-[2-(4-Ethylaminomethylcyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-[2-(4-Dimethylaminomethylcyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(2-{4-[(Allylmethylamino)methyl]cyclohexyl}ethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-Methyl-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylcyclohexyl)ethyl]carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-Methyl-[2-(4-methylaminomethylcyclohexyl)ethyl]carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-4-Chlor-N-methyl-N-[2-(4-piperidin-1-ylmethylcyclohexyl)ethyl]benzolsulfonamid,
    trans-4-Chlor-N-[2-(4-dimethylaminomethylcyclohexyl)ethyl]-N-methylbenzolsulfonamid,
    trans-4-Chlor-N-methyl-N-[2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylcyclohexyl)ethyl]benzolsulfonamid,
    trans-N-(2-{4-[(Allylmethylamino)methyl]cyclohexyl}ethyl)-4-chlor-N-methylbenzolsulfonamid,
    trans-4-Chlor-N-methyl-N-[2-(4-methylaminomethylcyclohexyl)ethyl]benzolsulfonamid,
    trans-4-Chlor-N-[2-(4-{[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}cyclohexymethyl]-N-methylbenzolsulfonamid,
    trans-4-Chlor-N-[2-(4-ethylaminomethylcyclohexyl)ethyl]-N-methylbenzolsulfonamid,
    trans-(2-{4-[(6-Hydroxyhexylamino)methyl]cyclohexyl}ethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(2-{4-[(5-Hydroxypentylamino)methyl]cyclohexyl}ethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-4-Chlor-N-(2-{4-[(5-hydroxypentylamino)methyl)cyclohexyl}ethyl)-N-methylbenzolsulfonamid,
    trans-4-Chlor-N-(2-{4-[(6-hydroxyhexylamino)methyl]cyclohexyl}ethyl)-N-methylbenzolsulfonamid,
    trans-[2-(4-{[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}cyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-N-{4-[4-(Allylmethylamino)butoxy]cyclohexylmethyl}-4-chlor-N-methylbenzolsulfonamid,
    cis-N-{4-[4-(Allylmethylamino)butoxy]cyclohexylmethyl}-4-chlor-N-methylbenzolsulfonamid,
    trans-{4-[4-(Allylmethylamino)butoxy]cyclohexylmethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-N-{4-[4-(Allylmethylamino)butoxy]cyclohexylmethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-Methyl-{2-[4-(3-piperidin-1-yl-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-N-Methyl-N-[4-(3-piperidin-1-yl-(E,Z)-propenyl)cyclohexylmethyl]-4- trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]-(E,Z)-propenyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(2-{4-[3-(Allylmethylamino)-(E)-propenyl]cyclohexyl}ethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-{2-[4-(3-Dimethylamino-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-{2-[4-(3-piperidin-1-yl-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-{2-[4-(3-Ethylamino-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-(2-{4-[3-(Allylmethylamino)-(E)-propenyl]cyclohexyl}ethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-{2-[4-(3-Dimethylamino-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-{2-[4-(3-Ethylamino-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-Methyl-{2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-N-Methyl-N-[4-(4-piperidin-1-yl-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]-(E)-but-2-enyloxymethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-{4-[4-(Allylmethylamino)-(E)-but-2-enyloxymethyl]cyclohexylmethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]-(E)-but-2-enyloxymethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-[4-(4-methylamino-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{4-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]-(E)-but-2-enyloxymethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-[4-(4-morpholin-4-yl-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-[4-(4-piperazin-1-yl-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-[4-(4-piperidin-1-ylbutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{4-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]butoxymethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-[4-(4-pyrrolidin-1-ylbutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-{4-[4-(Allylmethylamino)butoxymethyl]cyclohexylmethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butoxylmethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-[4-(4-Dimethylaminobutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]butoxymethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-{4-[4-((S)-2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)butoxymethyl]cyclohexylmethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-Methyl-[4-(4-pyrrolidin-1-ylbutoxyrnethyl)cyclohexylmethyl]carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-Methyl-[4-(4-piperidin-1-ylbutoxymethyl)cyclohexylmethyl]carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(4-{4-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]butoxymethyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(4-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]butoxymethyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-[4-(4-Dimethylaminobutoxymethyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(4-{4-[Ethyl-(2- hydroxyethyl)amino]butoxymethyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-Methyl-{2-[4-(2-piperidin-1-ylethyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-4-Chlor-N-methyl-N-{2-[4-(2-piperidin-1-ylethyl)cyclohexyl]ethyl}benzolsulfonamid,
    trans-(2-{4-[2-(Allylmethylamino)ethyl]cyclohexyl}ethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-{2-[4-(2-Dimethylaminoethyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-{2-[4-(2-Ethylaminoethyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-[2-(4-{2-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}cyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-Methyl-{2-[4-(2-methylaminoethyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(2-{4-[2-(6-Hydroxyhexylamino)ethyl]cyclohexyl}ethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(2-{4-[2-(5-Hydroxypentylamino)ethyl]cyclohexyl}ethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-4-Chlor-N-{2-[4-(2-dimethylaminoethyl)cyclohexyl]ethyl}-N-methylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(2-{4-[2-(Allylmethylamino)ethyl]cyclohexyl}ethyl)-4-chlor-N-methylbenzolsulfonamid,
    trans-4-Chlor-N-methyl-N-{2-[4-(2-methylaminoethyl)cyclohexyl]ethyl}benzolsulfonamid,
    trans-4-Chlor-N-{2-[4-(2-ethylaminoethyl)cyclohexyl]ethyl}-N-methylbenzolsulfonamid,
    trans-4-Chlor-N-[2-(4-{2-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}cyclohexylethyl]-N-methylbenzolsulfonamid,
    trans-Methyl-[4-(3-piperidin-1-ylprop-1-inyl)cyclohexylmethyl]carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(4-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]prop-1-inyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-N-Methyl-N-[4-(3-piperidin-1-ylprop-1-inyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]prop-1-inyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-Methyl-[4-(3-piperidin-1-ylprop-1-inyl)cyclohexylmethyl]carbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-(4-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]prop-1-inyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-{2-[4-(3-Imidazol-1-ylpropyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-N-[2-(4-Imidazol-1-ylmethylcyclohexyl)ethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-Imidazol-1-ylmethylcyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-[4-(3-Imidazol-1-yl-(E,Z)-propenyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-[4-(2-Imidazol-1-ylethyl)cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-[4-(4-Imidazol-1-yl-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-Methyl-N-(4-{4-[methyl-(2-methylpyrimidin-4-yl)amino]-(E)-but-2-enyloxymethyl}cyclohexylmethyl)-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    rac-trans-Ethyl-(2-hydroxyethyl)-({4-[2-(methyl-{[4-(trifluormethyl)phenoxy]carbonyl}amino)ethyl]cyclohexyl}methyl)ammoniumolat,
    trans-Methyl-{4-[3-(methylpropylamino)prop-1-inyl]cyclohexylmethyl}carbaminsäure-4-fluorphenylester,
    trans-(4-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]prop-1-inyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-fluorphenylester und
    trans-[4-(3-Dimethylaminoprop-1-inyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-fluorphenylester
    und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die, ausgewählt aus
    trans-Methyl-[4-(2-piperidin-1-ylethyl)cyclohexylmethyl]carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-N-Methyl-N-[4-(2-piperidin-1-ylethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-N-(4-{2-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid,
    trans-[2-(4-Dimethylaminomethylcyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-[2-(4-{[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}cyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-Methyl-[2-(4-piperidin-1-ylmethylcyclohexyl)ethyl]carbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-Methyl-{2-[4-(3-piperidin-1-yl-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-Methyl-{2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-4-chlorphenylester,
    trans-(4-{5-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester,
    trans-(4-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]prop-1-inyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester und
    trans-N-(4-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid
    und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und können in Form von optisch reinen Enantiomeren oder als Racemate vorkommen. Die Erfindung umfasst alle diese Formen. Die Verbindungen der Formel (I), die trans-Isomere (bezüglich des Cyclohexylrings) sind, sind bevorzugt.
  • Es ist selbstverständlich, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in dieser Erfindung an funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, um Derivate bereitzustellen, die in vivo in die Ausgangsverbindung zurückverwandelt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend beschrieben, wobei das Verfahren umfasst:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
      Figure 00220001
      mit einer Verbindung (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M, wobei V die Bedeutung O oder S hat, M Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist, und U, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, W, m, n und p wie vorstehend definiert sind, oder wobei HV Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist, und M die Bedeutung OH oder SH hat, oder
    • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00220002
      mit einer Verbindung NHA1, A2, wobei M Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist, und A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, V, W, m, n und p wie wie vorstehend definiert sind, und gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, und gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, wobei U ein einsames Elektronenpaar ist, in eine entsprechende Verbindung, wobei U die Bedeutung O hat.
  • Umsetzungen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M können durch in dem Fachgebiet bekannte und in dem Schema 8 beschriebene Verfahren in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Nitromethan, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder 2,6- Di-tert-butylpyridin, in einem Temperaturbereich von z.B. 0°C bis 80°C durchgeführt werden. Umsetzungen einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung NHA1A2 können durch in dem Fachgebiet bekannte und in den Beispielen beschriebene Verfahren, bevorzugt in Lösungsmitteln, wie N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid oder Methanol, bevorzugt zwischen Raumtemperatur und 80°C durchgeführt werden. Eine Verbindung, wie vorstehend definiert, kann durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren, wie durch eine Behandlung mit einer entsprechenden Säure in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol oder Dichlormethan, in einem Temperaturbereich von z.B. –20°C bis +40°C, in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umgewandelt werden. Eine Verbindung, wie vorstehend definiert, wobei U ein einsames Elektronenpaar ist, kann durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren, wie durch die Reaktion mit einem Gemisch aus Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Addukt und Phthalsäureanhydrid in Dichlormethan bei Raumtemperatur, in eine Verbindung, wobei U die Bedeutung O hat, umgewandelt werden.
  • Wie vorstehend beschrieben, können die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit OSC im Zusammenhang stehen, wie Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Arteriosklerose, Gefäßkrankheiten, Mykosen, parasitären Infektionen und Gallensteinen, und/oder Behandlung und/oder Prophylaxe von gestörter Glucosetoleranz, Diabetes, Tumoren und/oder hyperproliferativen Erkrankungen, bevorzugt zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipidämie verwendet werden. Hyperproliferative Haut- und Gefäßerkrankungen kommen besonders als hyperproliferative Erkrankungen in Betracht.
  • Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel, umfassend eine Verbindung, wie vorstehend definiert, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.
  • Ferner betrifft die Erfindung Verbindungen, wie vorstehend definiert, zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, besonders als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit OSC im Zusammenhang stehen, wie Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Arteriosklerose, Gefäßkrankheiten, Mykosen, parasitären Infektionen, Gallensteine, Tumoren und/oder hyperproliferativen Erkrankungen, und/oder Behandlung und/oder Prophylaxe von gestörter Glucosetoleranz und Diabetes, bevorzugt zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipidämie.
  • Zusätzlich betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen, wie vorstehend definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit OSC im Zusammenhang stehen, wie Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Arteriosklerose, Gefäßkrankheiten, Mykosen, parasitären Infektionen, Gallensteine, Tumoren und/oder hyperproliferativen Erkrankungen, und/oder Behandlung und/oder Prophylaxe von gestörter Glucosetoleranz und Diabetes, bevorzugt zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipidämie. Diese Arzneimittel umfassen eine Verbindung, wie vorstehend definiert.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch die nachstehend angegebenen Verfahren, durch die in den Beispielen angegebenen Verfahren oder durch analoge Verfahren hergestellt werden. Für die einzelnen Reaktionsschritte geeignete Reaktionsbedingungen sind einem Fachmann bekannt. Die Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können durch Verfahren, die zu den nachstehend oder in den Beispielen angegebenen Verfahren analog sind, oder durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00250001
  • trans-(4-Methylaminomethylcyclohexyl)methanol (7-trans mit A5, A6 = H; A9 = Me) kann durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Tetrahydrofurans aus trans-(4-Hydroxymethylcyclohexylmethyl)carbaminsäure-tert-butylester [U.S. (2000) US 6,022,969 A ] (Schritt g) erhalten werden. Die Einführung einer tert-Butoxycarbonyl-Schutzfunktion durch Behandlung mit Di-tert-butyldicarbonat in Methanol/Triethylamin zwischen –10°C und Raumtemperatur ergibt die Verbindung 8 (A5, A6 = H; A9 = Me) (Schritt h). Verbindungen mit unterschiedlichen Alkylresten A5, A6 und A9 werden aus Cyclohexan-1,4-dicarbonsäuremonoalkylestern, bevorzugt Monoisopropylestern hergestellt, indem durch Umwandlung der Säureeinheit in 1 in die entsprechenden Säurechloride und Behandlung mit Dialkylcupraten in Lösungsmitteln, wie Ether oder Tetrahydrofuran, bevorzugt bei –78°C zuerst der erste Alkylrest A5 eingeführt wird (Schritt a). Die reduktive Aminierung der Ketone 2 mit Ammoniumformiat und Natriumcyanoborhydrid in Lösungsmitteln, wie Methanol oder Ethanol, bevorzugt bei Raumtemperatur ergibt dann die Amine 4, wobei A6 gleich H ist (Schritt b). Wenn die Ketone 2 mit einem Alkyllithiumreagenz in Gegenwart von Titantetrachlorid in Ether, wie in Tetrahedron 42(11), 2931-2935 (1986), beschrieben, behandelt werden, dann werden die tertiären Alkohole 3 gebildet (Schritt c). Die tertiären Alkohole 3 werden dann mit Trimethylsilylazid in the Gegenwart von Bortrifluoridetherat in einem Lösungsmittel, wie Benzol, umgesetzt, wobei die Azide, wie in Tetrahedron Letters 28(51), 6513-6516 (1987), beschrieben, gebildet werden; die Azide werden anschließend mit Wasserstoffgas und z.B. einem Palladiumkatalysator in Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, zu den primären Aminen 4 hydriert (Schritt d). Die Einführung einer tert-Butoxycarbonyl-Schutzfunktion an der primären Aminoeinheit der Verbindungen 4 führt zu den Verbindungen 5 (Schritt c). Die Verbindungen 5 können an der primären, tert-Butoxycarbonyl-geschützten Aminofunktion mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C N-alkyliert werden, um Substituenten A9 einzuführen; nach der Reduktion der Esterfunktion mit z.B. Lithiumaluminiumhydrid in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen –50°C und Raumtemperatur werden die Verbindungen 8 erhalten (Schritt f). Die Verbindungen 8 werden anschließend unter Anwendung von z.B. Swern-Bedingungen: Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid/Triethylamin in Dichlormethan, –78°C bis Raumtemperatur, zu den entsprechenden Aldehyden oxidiert (Schritt i).
  • Schema 2
    Figure 00270001
  • Die [4-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)cyclohexyl]methanolverbindungen 1 werden durch Behandlung mit 1 Äquivalent n-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei –78°C, gefolgt von 1 Äquivalent tert-Butyldimethylchlorsilan bei –65°C bis Raumtemperatur aus den entsprechenden Bishydroxymethylcyclohexanderivaten hergestellt. Die Mesylierung der [4-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)cyclohexyl]methanole 1 (Methansulfonylchlorid in Dichlormethan und Triethylamin bei 0 bis 10°C) ergibt die entsprechenden Methansulfonate, die mit Natriumcyanid in N,N-Dimethylformamid bei 80°C behandelt werden, wobei sich die Cyanoverbindungen 2 mit A5, A6 gleich Wasserstoff ergeben (Schritt a). Die direkte Reduktion der Cyanoverbindungen 2, z.B. durch Hydrierung mit einem Platinkatalysator in saurem Methanol, ergibt die primären Amine 5 mit A5, A6, A7 und A8 gleich Wasserstoff und ohne tert-Butyldimethylsilyl-Schutzfunktion (Schritt b). In einer anderen Ausführungsform können Alkylreste A5 und/oder A6 durch Behandlung mit einer Base, wie Kalium-tert-butoxid oder Natriumhydrid, in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, gefolgt von der Zugabe von einem Alkylhalogenid oder nacheinander zwei verschiedenen Alkylhalogeniden, eine Reaktion, die bevorzugt zwischen 0°C und 80°C durchgeführt wird, in die Cyanoverbindungen 2 eingeführt werden. Die Mono- und/oder Dialkylcyanoverbindungen 2 können, wie vorstehend beschrieben, zu den Verbindungen 5 reduziert werden (Schritt b). In einer anderen Ausführungsform können die Cyanoverbindungen 2 mit Grignard-Alkylreagenzien in Lösungsmitteln, wie Ether oder Tetrahydrofuran, zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels umgesetzt werden, wobei die entsprechenden Alkylketone 3 gebildet werden (Schritt c). Die reduktive Aminierung der Ketone 3 mit Ammoniumformiat und Natriumcyanoborhydrid in Lösungsmitteln, wie Methanol oder Ethanol, bevorzugt bei Raumtemperatur, gefolgt von der Entfernung der tert-Butyldimethylsilyl-Schutzfunktion mit wässriger Fluorwasserstoffsäure in einem Gemisch aus Wasser/Acetonitril bei Raumtemperatur ergibt die Amine 5 mit A8 gleich H (Schritt e). Die Behandlung der Ketone 3 mit einem zweiten Grignard-Alkylreagenz unter Bedingungen, die den gerade beschriebenen entsprechen, ergibt die tertiären Alkohole 4 (Schritt d). Die tertiären Alkohole 4 werden dann mit Trimethylsilylazid in Gegenwart von Bortrifluoridetherat in einem Lösungsmittel, wie Benzol, umgesetzt, wobei die entsprechenden Azide, wie in Tetrahedron Letters 28(51), 6513-6516 (1987), beschrieben, gebildet werden, und das Azid wird mit Wasserstoffgas und z.B. einem Palladiumkatalysator in Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, zu den primären Aminen 5 ohne tert-Butyldimethylsilyl-Schutzfunktion, die unter den Bedingungen der Azidbindung verloren geht, hydriert (Schritt f). Die Behandlung der Aminoalkohole 5 zuerst mit Di-tert-butyldicarbonat in Dichlormethan in Gegenwart von Triethylamin, gefolgt von Essigsäureanhydrid und Pyridin in Dichlormethan ergibt die zweifach geschützten Verbindungen 6 (Schritt g). Die Verbindungen 6 können an der primären, tert-Butoxycarbonyl-geschützten Aminofunktion mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C N-alkyliert werden, wobei Substituenten A9 eingeführt werden, und sich nach der basischen Abspaltung der Acetatfunktion die primären Hydroxyverbindungen 7 ergeben (Schritt h). Die primären Hydroxyverbindungen 7 können anschließend unter Anwendung von z.B. Swern-Bedingungen: Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid/Triethylamin in Dichlormethan, –78°C bis Raumtemperatur, zu den entsprechenden Aldehyden 8 oxidiert werden (Schritt i).
  • Schema 3
    Figure 00290001
  • Die Aldehyde 1 gehen mit verschiedenen Yliden Wittig-Reaktionen ein. So ergibt die Behandlung mit (Benzyloxyalkyl- oder Halogenalkyl)triphenylphosphoniumsalzen, z.B. 4-(Brombutyl)triphenylphosphoniumbromid oder 3-(Benzyloxypropyl)triphenylphosphoniumbromid, bevorzugt mit fein gemahlenem Kaliumcarbonat als Base in Lösungsmitteln, wie 2-Methyl-2-butanol oder tert-Amylalkohol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur der Lösungsmittel die [4-(5-Brom-(E,Z)-pent-1-enyl)cyclohexylalkyl]alkylcarbaminsäure-tert-butylester 2 oder die [4-(4-Benzyloxy-(E,Z)-but-1-enyl)cyclohexylalkyl]alkylcarbaminsäure-tert-butylester 5 (Schritt a). Gegebenenfalls kann die vorhandene Doppelbindung durch Hydrierung reduziert werden, was zu den Verbindungen 3 und 6 führt (Schritt b und c). Wenn eine Benzyloxyfunktion in dem Phosphoniumsalz und dem entsprechenden Olefin vorhanden war, dann reduziert die hydrogenolytische Entfernung der Benzylgruppe gleichzeitig die Doppelbindung (Schritt e). Nach der Entfernung der tert-Butoxycarbonyl-Schutzfunktion mit Säure (Schritte c und f) werden die entsprechenden Aminverbindungen 4 und 7 durch die folgenden Verfahren in die Verbindungen 8 und 9, welche die NA9WA10-Reste tragen, umgewandelt (Schritte d und g):
    • a) NA9WA10 = Sulfonamide oder Carbamate: Behandlung mit einem Arylsulfonylchlorid oder mit einem Arylchlorformiat, bevorzugt in Gegenwart von Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat, Tetrahydrofuran und Wasser zwischen –10°C und Raumtemperatur.
    • b) NA9WA10 = Thiocarbamate: Die Amine können mit A10OCSCl in Lösungsmitteln, wie Dioxan, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin oder wässrigem Kaliumcarbonat, umgesetzt werden.
    • c) NA9WA10 = Harnstoffe: Die Amine können mit Isocyanat in Dioxan bei Raumtemperatur umgesetzt werden.
    • d) NA9WA10 = Thioharnstoffe: Die Amine können mit Isothiocyanat in Dioxan bei Raumtemperatur umgesetzt werden.
    • e) NA9WA10 = Amide: Die Amine können mit A10COCl/Hünig-Base in CH2Cl2, A10COOH/EDCI/DMAP (über die Bildung des symmetrischen Anhydrids und anschließende Zugabe des Ausgangsamins bei –10°C bis Raumtemperatur) oder in einer anderen Ausführungsform mit A10COOH/EDCI/DMAP oder A10COOH/Hünig-Base oder NMM/EDCI/HOBT in DMF, Dioxan oder CH2Cl2 bei Raumtemperatur umgesetzt werden.
    • f) NA9WA10 = Sulfamide: Die Amine können mit Sulfamoylchloriden in Dioxan in Gegenwart eines Überschusses an Triethylamin umgesetzt werden. Die Sulfamoylchloride können aus A10NH2 und Chlorsulfonsäure in CH2Cl2 bei 0°C bis Raumtemperatur, gefolgt von der Reaktion mit PCl5 in Toluol bei 75°C hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform können die Sulfamoylchloride in Acetonitril mit A10NH2 und Sulfurylchlorid bei 0°C bis 65°C hergestellt werden.
  • Die Verbindungen 9, die eine Hydroxyfunktion enthalten, werden durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid in Dichlormethan und Triethylamin bei 0 bis 10°C in die entsprechenden Methansulfonate umgewandelt (Schritt h).
  • Die Aminierung der Halogenide 8 und Methansulfonate 10 mit Aminen A1A2NH wird bevorzugt in N,N-Dimethylacetamid oder in N,N-Dimethylformamid zwischen Raumtemperatur und 80°C oder in Methanol und gegebenenfalls 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt und ergibt die Aminendverbindungen 11 (q = 1 oder 2) (Schritt i). Die Amine 11 können unter Verwendung eines Gemisches aus Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Addukt und Phthalsäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur gegebenenfalls in ein Salz oder in die N-Oxide umgewandelt werden. Falls A1A2N (U nicht vorhanden) Imidazol-1-yl bedeutet, wird die Umwandlung der Halogenide 8 und Methansulfonate 10 mit Imidazol, Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur durchgeführt. Wenn A1 = H können durch Behandlung mit Halogenheteroaromaten in Gegenwart von Hünig-Base in N,N-Dimethylformamid zwischen Raumtemperatur und 100°C heteroaromatische Einheiten A1 in die Verbindungen 11 eingeführt werden (Deutsche Offen. (1990), DE3905364 A1 ). In einer anderen Ausführungsform können Buchwald-Bedingungen, z.B. Pd(OAc)2, 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl, NaOtBu in Toluol, angewendet werden (John P. Wolfe, Hiroshi Tomori, Joseph P. Sadighi, Jingjun Yin und Stephen L. Buchwald, J. Org. Chem., 65 (4), 1158-1174, 2000).
  • Schema 4
    Figure 00320001
  • Die primären Alkohole 1 werden mit Chlorwasserstoff in Dioxan bei Raumtemperatur behandelt, um die tert-Butoxycarbonyl-Schutzfunktion zu entfernen; das so gebildete primäre oder sekundäre Amin wird dann, wie in Schema 3 beschrieben, in Reste NA9WA10 umgewandelt (Schritt a). Die Umwandlung der primären Alkohole 2 in die entsprechenden Methansulfonsäureester 3 wird dann, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt (Schritt b). Die Umwandlung der Methansulfonate 3 in die Endverbindungen 4 wird dann, wie in Schema 3 beschrieben, durchgeführt (Schritt c).
  • Die Aldehyde 5 reagieren mit (Triphenylphosphoranyliden)essigsäureestern in Dichlormethan oder Toluol zwischen Raumtemperatur und 110°C zu den entsprechenden ungesättigten Esterverbindungen 6 (Schritt d). Gegebenenfalls kann die Doppelbindung in den ungesättigten Esterverbindungen 6 unter Verwendung eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bevorzugt bei Raumtemperatur hydriert werden (Schritt e). Anschließend kann die Esterfunktion unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan bei Temperaturen zwischen –78C und der Rückflusstemperatur der Lösungsmittel reduziert werden, wobei sich die primären Alkoholverbindungen 8 ergeben (Schritt f). Die Entfernung der tert-Butoxycarbonyl-Schutzfunktion mit Säure und die Behandlung der entsprechenden Aminverbindungen, wie in Schema 3 beschrieben, ergibt die entsprechenden Verbindungen 9, die Reste NA9WA10 tragen (Schritt g). Die primären Alkoholverbindungen 9 werden dann, wie vorstehend beschrieben, in die entsprechenden Methansulfonsäureester 10 umgewandelt (Schritt h), ein Verfahren, das zu Gemischen aus Methansulfonsäureestern und -chloriden oder reinen -chloriden, wenn die Doppelbindung noch vorhanden ist, führt. Die Umwandlung der Methansulfonsäureester, der Gemische aus Methansulfonsäureestern und -chloriden oder der reinen -chloride 10 in die Endverbindungen 11 wird dann, wie in Schema 3 beschrieben, durchgeführt.
  • Schema 5
    Figure 00340001
  • Die Aminoalkohole 1 können z.B. durch Behandlung mit N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid in Methanol an der Aminofunktion geschützt werden, wobei sich die Z-geschützten Analoga 2 ergeben (Schritt a). Die Z-geschützten Analoga 2 werden anschließend unter Anwendung von z.B. Swern-Bedingungen: Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid/Triethylamin in Dichlormethan, –78°C bis Raumtemperatur, zu den entsprechenden Aldehyden 3 oxidiert (Schritt b). Die Wittig-Reaktion mit (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid und Kalium-tert-butylat in Tetrahydrofuran, bevorzugt zwischen –10°C und Raumtemperatur ergibt die Enolether 4 (Schritt c) und nach der Hydrolyse mit 2 N wässriger Salzsäure in Tetrahydrofuran die Aldehyde 5 (Schritt d). Die Reduktion zu den primären Alkoholen 6 mit Natriumborhydrid in Methanol, gefolgt von der hydrolytischen Entfernung der Z-Schutzfunktion führt dann zu den primären Alkoholen 7 (Schritt e und f), die, wie für die Aminoalkohole 7 in Schema 3 beschrieben, in die Aminoverbindungen 10 umgewandelt werden (Schritte g, h, i).
  • Schema 6
    Figure 00350001
  • Die 4-(Hydroxyalkoxy)benzoesäureester 3 können durch verschiedene allgemein bekannte Verfahren, z.B. Mitsunobu-Etherbildung (Diethylazodicarboxylat, Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran zwischen –10°C und der Rückflusstemperatur des Tetrahydrofurans) mit einem monobenzylgeschützten Dihydroxyallcan (r = 2-8) und anschließende Entfernung der Schutzgruppe (Hydrogenolyse mit Wasserstoffgas und einem Palladiumkatalysator in Methanol bei Raumtemperatur) oder durch direkte Alkylierung mit einem geeigneten Brom- oder Chlorhydroxyalkan in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in Lösungsmitteln, wie Aceton, Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, zwischen Raumtemperatur und 100°C, aus den 4-Hydroxybenzoesäureestern 1 hergestellt werden (Schritte a und b). Die katalytische Hydrierung der 4-(Hydroxyalkoxy)benzoesäureester 3 unter Verwendung von einem Rhodiumkatalysator und Wasserstoffgas bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C und Wasserstoffdrucken zwischen Normaldruck und 20 bar in Lösungsmitteln, wie Ethanol oder Methanol, und gegebenenfalls einer tertiären Base, wie Triethylamin, ergibt Gemische aus den cis- und trans 4-(Hydroxyalkoxy)cyclohexancarbonsäureestern 4 mit einer starken Bevorzugung für die cis-Isomere (Schritt c). Die Isomerisierung zu einem cis/trans-Gemisch mit ungefähr 1:1 kann nach der Wiedereinführung der Benzylgruppe (z.B. mit Benzyl-2,2,2-trichloracetimidat, Trifluoressigsäure in Dichlormethan/Cyclohexan bei Raumtemperatur, Schritt d) erzielt werden, indem das mit Lithiumdiisopropylamid bei –78°C in Tetrahydrofuran gebildete Enolat durch Behandlung mit Methanol bei derselben Temperatur zerstört wird (Schritt e). Dieses Gemisch aus den cis- und trans-4-(Benzyloxyalkoxy)cyclohexancarbonsäureestern 6 kann durch Chromatographie in die reinen cis- und trans-Isomere 8 und 7 getrennt werden (Schritt f).
  • Schema 7
    Figure 00370001
  • Die reinen cis- oder trans-4-(Benzyloxyalkoxy)cyclohexancarbonsäureester 1 können durch allgemein bekannte Verfahren der Verseifung und Amidbildung über das entsprechende Säurechlorid als Zwischenverbindung in die entsprechenden N-Alkylamide 3 umgewandelt werden (Schritte a und b). Die N-Alkylamide 3 können dann mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur von Tetrahydrofuran zu den entsprechenden N-Alkylaminen 4 reduziert werden (Schritt c). Gegebenenfalls kann mit Di-tert-butyldicarbonat als Reagenz vor der Entfernung der Benzyloxyfunktion eine tert-Butoxycarbonyl-Schutzfunktion eingeführt werden (Schritte e und f). Die Verbindungen 5 mit entweder einer Kette mit zwei Kohlenstoffen zwischen dem Cyclohexanring und der Aminofunktion und/oder den Substituenten A5, A6, A7, A8, die sich von Wasserstoff unterscheiden, werden, wie in den Schemata 1 und 2 beschrieben, aus der Carbonsäure 2 hergestellt: i) die Carbonsäuren 2 werden analog zu den für die Carbonsäuren 1 in Schema 1 beschriebenen Verfahren modifiziert; oder ii) die Carbonsäuren 2 werden mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran zwischen –10°C und der Rückflusstemperatur von Tetrahydrofuran zu dem entsprechenden primären Alkohol reduziert und dann analog zu den für die Hydroxymethylverbindungen 1 in Schema 2 beschriebenen Verfahren umgewandelt, was zu den primären Aminen 5 führt (Schritt d). Nach der Einführung einer tert-Butoxycarbonyl-Schutzfunktion in die primären Amine 4 und 5 kann die tert-Butoxycarbonyl-geschützte Stickstofffunktion, wie vorstehend beschrieben, alkyliert werden, was zu den Verbindungen 6 führt (Schritt e). Die hydrogenolytische Entfernung der Benzylfunktion und die Entfernung der tert-Butoxycarbonyl-Schutzfunktion unter sauren Bedingungen (ihren zu den cis- oder trans-Aminoalkoholverbindungen 8 (Schritte f und g). Die cis- oder trans-Aminoalkoholverbindungen 8 werden anschließend, wie in Schema 3 beschrieben, in die Analoga 9, die einen Rest NA9WA10 tragen, umgewandelt (Schritt h). Die Umwandlung der primären Alkohole 9 in die entsprechenden Methansulfonsäureester 10 wird dann, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt (Schritt i). Die Umwandlung der Methansulfonsäureester 10 in die Endverbindungen 11 wird dann, wie in Schema 3 beschrieben, durchgeführt (Schritt k).
  • Schema 8
    Figure 00390001
  • Die primären Alkohole 1 werden unter kräftigem Rühren mit 1,4-Dibrom-2-buten in einem Gemisch aus Dichlormethan und 50 Gew.-% Natriumhydroxid in Gegenwart von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, bevorzugt bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich die Bromide 2 ergeben (Schritt a). Die Umwandlung der Bromide 2 in die Endverbindungen 3 wird dann, wie in Schema 3 beschrieben, durchgeführt (Schritt b).
  • Die primären Alkohole 1 werden durch Bindung des vorher zusammengefügten Fragments A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH, das durch bekannte Verfahren hergestellt werden kann, in die Amine 4 umgewandelt (Schritt c): Die primären Alkohole 1 werden zuerst in die entsprechenden Methansulfonate umgewandelt; die Fragmente A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH werden mit Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid bei 0°C bis Raumtemperatur behandelt, dann werden die Methansulfonate zugegeben, und die Kondensation wird zwischen 0°C und 80°C durchgeführt, wobei sich die Amine 4 ergeben. In einer anderen Ausführungsform werden die primären Alkohole 1 in die entsprechenden Triflate umgewandelt (mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid/2,6-Di-tert-butylpyridin in Dichlormethan bei 0°C). Diese Triflate werden dann mit Alkoholen A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH in Gegenwart von 2,6-Di-tert-butylpyridin als Base in Nitromethan bei Raumtemperatur bis 60°C in situ umgesetzt, wobei sich die Amine 4 ergeben [nach einem Verfahren von Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred, Synthetic methods 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates, Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6].
  • Schema 9
    Figure 00400001
  • Die Aldehyde 1 können mit Triphenylphosphin, Tetrabrommethan und Triethylamin in Dichlormethan bei 0°C bis Raumtemperatur behandelt werden, wobei sich die 2,2-Dibromvinylderivate 2 ergeben (Schritt a). Die Umlagerung mit n-Butyllithium (ca 1,6 M in Hexan) in Tetrahydrofuran bei –78°C, gefolgt von der Reaktion mit Formaldehyd (–78°C bis Raumtemperatur) ergeben die Propargylalkohole 5 [Schritt b und c; nach den Bedingungen, beschrieben in: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M., Total Synthesis of the Pseudopterane (–)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735; und Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J., Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21]. Für längere Seitenketten wird die Umlagerung mit n-Butyllithium (ca 1,6 M in Hexan) in Tetrahydrofuran bei –78°C, wie vorstehend, gefolgt von der Zugabe eines Co-Lösungsmittels, wie 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, und der Reaktion mit den O-geschützten ω-Bromalkoholen 4 (s = 2-7) durchgeführt (Schritt b und d; z.B. 1-Brom-ω-tetrahydropyranyloxyalkan), wobei sich nach der Entfernung der O-Schutzfunktion (z.B. mit Pyridinium-p-toluolsulfonat in Methanol bei Raumtemperatur bis 50°C) die Verbindungen 6 ergeben. Die Umwandlung der Verbindungen 5 und 6 in die Endverbindungen 8 kann, wie in Schema 3 beschrieben, durchgeführt werden (Schritte e und f).
  • Die folgenden Tests wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze zu bestimmen.
  • Hemmung mikrosomaler 2,3-Oxidosqualenlanosterolcyclase (OSC) aus menschlicher Leber
  • Lebermikrosomen aus einem gesunden Freiwilligen wurden in Natriumphosphatpuffer (pH 7,4) präpariert. Die OSC-Aktivität wurde in demselben Puffer, der auch 1 mM EDTA und 1 mM Dithiothreitol enthielt, gemessen. Die Mikrosomen wurden in kaltem Phosphatpuffer auf 0,8 mg/ml Protein verdünnt. Trockenes [14C]R,S-Monooxidosqualen (MOS, 12,8 mCi/mmol) wurde mit Ethanol auf 20 nCi/μl verdünnt und mit Phosphatpuffer – 1 % BSA (Rinderserumalbumin) gemischt. Eine Stammlösung von 1 mM Testsubstanz in DMSO wurde mit Phosphatpuffer – 1 % BSA auf die gewünschte Konzentration verdünnt. 40 μl der Mikrosomen wurden mit 20 μl der Lösung der Testsubstanz gemischt, und die Reaktion wurde anschließend mit 20 μl der [14C]R,S-MOS-Lösung gestartet. Die Endbedingungen waren: 0,4 mg/ml mikrosomale Proteine und 30 μl [14C]R,S-MOS in Phosphatpuffer, pH 7,4, enthaltend 0,5 % Albumin, DMSO < 0,1 % und Ethanol < 2 %, in einem Gesamtvolumen von 80 μl.
  • Nach 1 Stunde bei 37°C wurde die Reaktion durch die Zugabe von 0,6 ml 10 % KOH-Methanol, 0,7 ml Wasser und 0,1 ml Hexan:Ether (1:1, Vol./Vol.), das 25 μg nicht-radioaktives MOS und 25 μg Lanosterol als Träger enthielt, gestoppt. Nach dem Schütteln wurde 1 ml Hexan:Ether (1:1, Vol./Vol.) in jedes Prüfröhrchen gegeben, diese wurden erneut geschüttelt und dann zentrifugiert. Die obere Phase wurde in ein Glasprüfröhrchen überführt, und die untere Phase wurde erneut mit Hexan:Ether extrahiert und mit dem ersten Extrakt vereinigt. Der gesamte Extrakt wurde mit Stickstoff bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in 50 μl Hexan:Ether suspendiert und auf eine Silicagelplatte aufgetragen. Die chromatographische Trennung wurde in Hexan:Ether (1:1, Vol./Vol.) als Elutionsmittel durchgeführt. Die Rf-Werte für das MOS-Substrat und das Lanosterolprodukt betrugen 0,91 beziehungsweise 0,54. Nach dem Trocknen wurden radioaktives MOS und Lanosterol auf der Silicagelplatte beobachtet. Das Verhältnis von MOS zu Lanosterol wurde aus den radioaktiven Banden bestimmt, um die Ausbeute der Reaktion und OSC-Hemmung zu bestimmen.
  • Der Test wurde einerseits mit einer konstanten Konzentration der Testsubstanz von 100 nM durchgeführt, und die prozentuale OSC-Hemmung gegenüber Kontrollen wurde berechnet. Die stärker bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen größere Hemmungen als 50 %. Zusätzlich wurde der Test mit verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz durchgeführt, und anschließend wurde der IC50-Wert, d.h. die Konzentration, die zur Verringerung der Umwandlung von MOS in Lanosterol auf 50 % des Kontrollwerts erforderlich war, berechnet. Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen IC50-Werte von 1 nM bis 10 μM, bevorzugt von 1 bis 100 nM.
  • Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können als Arzneimittel, z.B. in Form von Arzneimittelzubereitungen zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung, verwendet werden. Sie können zum Beispiel peroral, z.B. in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, z.B. in Form von Suppositorien, parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, oder topisch, z.B. in Form von Salben, Cremes oder Ölen, verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
  • Die Herstellung der Arzneimittelzubereitungen kann auf eine Art und Weise durchgeführt werden, die jedem Fachmann bekannt ist, indem die beschriebenen Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Substanzen, zusammen mit geeigneten, nicht-toxischen, inerten, therapeutisch kompatiblen, festen oder flüssigen Trägermaterialien und, falls gewünscht, üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in eine galenische Verabreichungsform gebracht werden.
  • Geeignete Trägermaterialien sind nicht nur anorganische Trägermaterialien, sondern auch organische Trägermaterialien. Somit können zum Beispiel Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze als Trägermaterialien für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Für Weichgelatinekapseln geeignete Trägermaterialien sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (abhängig von der Natur des Wirkstoffs könnten jedoch im Fall von Weichgelatinekapseln keine Träger erforderlich sein). Für die Herstellung von Lösungen und Sirupen geeignete Trägermaterialien sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und dergleichen. Für Injektionslösungen geeignete Trägermaterialien sind zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und pflanzliche Öle. Für Suppositorien geeignete Trägermaterialien sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbflüssige oder flüssige Polyole. Für topische Zubereitungen geeignete Trägermaterialien sind Glyceride, halbsynthetische und synthetische Glyceride, gehärtete Öle, flüssige Wachse, flüssige Paraffine, flüssige Fettalkohole, Sterole, Polyethylenglycole und Cellulosederivate.
  • Übliche Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Netzmittel und Emulgatoren, konsistenzverbessernde Mittel, geschmacksverbessernde Mittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Lösungsvermittler, farbgebende Stoffe und Maskierungsmittel und Antioxidationsmittel kommen als pharmazeutische Hilfsstoffe in Betracht.
  • Die Dosierung der Verbindungen der Formel I kann abhängig von der unter Kontrolle zu bringenden Krankheit, dem Alter und dem individuellen Zustand des Patienten und der Verabreichungsart innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich den individuellen Anforderungen in jedem besonderen Fall angepasst. Für erwachsene Patienten kommt eine tägliche Dosis von etwa 1 bis 1000 mg, besonders etwa 1 bis 100 mg in Betracht. Abhängig von der Schwere der Krankheit und dem genauen pharmakokinetischen Profil kann die Verbindung in einer oder mehreren täglichen Dosierungseinheiten, z.B. in 1 bis 3 Dosierungseinheiten, verabreicht werden.
  • Die Arzneimittelzubereitungen enthalten geeigneterweise etwa 1 bis 500 mg, bevorzugt 1 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur ausführlicheren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung. Sie sollen jedoch ihren Umfang keineswegs einschränken.
  • Beispiele
  • Allgemeine Anmerkungen
  • Alle Reaktionen wurden unter Argon durchgeführt.
  • Herstellungsbeispiel 1
  • 1.1
  • 2,90 g (11,0 mmol) trans-(4-Hydroxymethylcyclohexylmethyl)carbaminsäure-tert-butylester [U.S. (2000) US 6,022,969 A ], die in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst waren, wurden langsam zu einer Suspension von 0,92 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 50°C 4 Stunden gerührt, auf 0°C abgekühlt, mit 2 g Eis behandelt, bei Raumtemperatur 30 min gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. So wurde rohes trans-(4-Methylaminomethylcyclohexyl)methanol erhalten [MS: 158 (MH+)], das in 20 ml Methanol gelöst, auf –10°C abgekühlt und sofort mit 2,77 g Di-tert-butyldicarbonat behandelt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei –10°C 30 min und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Anschließend wurden 5 ml Wasser und 5 ml Triethylamin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Es wurde dann in 100 ml eines Gemisches aus Eis/Wasser gegossen und dreimal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ethylacetat, 1:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 2,5 g (82 %) trans-(4-Hydroxymethylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-tert-butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 257 (M+), ergaben.
  • 1.2
  • 0,45 ml Oxalylchlorid in 5,0 ml Dichlormethan wurden auf –78°C abgekühlt; dann wurden 0,41 g Dimethylsulfoxid in 2,0 ml Dichlormethan langsam zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 10 Minuten gerührt. Dann wurden 0,680 g (2,64 mmol) trans-(4-Hydroxymethylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-tert-butylester, die in 5,0 ml Dichlormethan gelöst waren, zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 10 Minuten gerührt. Anschließend wurden bei derselben Temperatur 1,84 ml Triethylamin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Es wurde dann in 50 ml eines Gemisches aus Eis/Wasser gegossen und dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ether, 4:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 0,615 g (91,1 %) trans-(4-Formylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-tert-butylester als farbloser, amorpher Feststoff, MS: 273 (MNH4 +), ergaben.
  • 1.3
  • 0,590 g (2,31 mmol) trans-(4-Formylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-tert-butylester, 1,325 g (2,77 mmol) 4-(Brombutyl)triphenylphosphoniumbromid und 1,28 g (9,24 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 10 ml tert-Amylalkohol suspendiert, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ether, 95:5, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 0,635 g (73,4 %) trans-E/Z-[4-(5-Brompent-1-enyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 373 (M+, 1 Br), ergaben.
  • 1.4
  • 1,15 g (3,07 mmol) trans-E/Z-[4-(5-Brompent-1-enyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester, die in 15 ml Ethanol gelöst waren, wurden zu einer Suspension von 300 mg Platindioxid, das direkt vor der Verwendung durch Hydrierung frisch zu Platin reduziert worden war, gegeben. Die Hydrierung wurde dann bei Umgebungsdruck fortgesetzt, bis 95 % der berechneten Wasserstoffmenge verbraucht waren. Dann wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und eingedampft, wobei sich 0,950 g (82 %) trans-[4-(5-Brompentyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 375 (M+, 1 Br), ergaben.
  • 1.5
  • 0,950 g (2,52 mmol) trans-[4-(5-Brompentyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester wurden in 6 ml einer 4 N Chlorwasserstofflösung in Dioxan gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Es wurde dann unter reduziertem Druck eingedampft, in tert-Butylmethylether resuspendiert und filtriert. So wurden 0,724 g (91,7 %) trans-[4-(5-Brompentyl)cyclohexylmethyl]methylaminhydrochlorid als farbloser, amorpher Feststoff, MS: 276 (MH+, 1 Br), erhalten.
  • 1.6
  • 0,786 ml Diisopropylethylamin, 0,619 g (2,53 mmol) 4-Trifluormethylbenzolsulfochlorid und 0,952 mg Kaliumcarbonat (das in der minimalen Wassermenge gelöst war) wurden zu einer Lösung von 0,718 g (2,30 mmol) trans-[4-(5-Brompentyl)cyclohexylmethyl]methylaminhydrochlorid in 15,0 ml Tetrahydrofuran, die bei –10°C gehalten wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –10°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Es wurde anschließend eingedampft, in 50 ml eines Gemisches aus Eis/Wasser gegossen und dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 1,03 g (92,6 %) trans-N-[4-(5-Brompentyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloser, amorpher Feststoff, MS: 404 [(M-Br)+], ergaben.
  • 1.7
  • 0,515 ml Diisopropylethylamin, 0,674 g (3,00 mmol) 4-Trifluormethylphenylchlorformiat [Org. Lett. (2000), 2(8), 1049-1051) und 0,828 mg Kaliumcarbonat (das in der minimalen Wassermenge gelöst war) wurden zu einer Suspension von 0,625 g (2,00 mmol) trans-[4-(5-Brompentyl)cyclohexylmethyl]methylaminhydrochlorid in 20,0 ml Tetrahydrofuran, die bei bei –10°C gehalten wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei –10°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. 0,200 g 4-Trifluormethylphenylchlorformiat wurden zugegeben, und es wurde bei Raumtemperatur zusätzliche 2 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit verdünnter Chlorwasserstofflösung angesäuert. Es wurde dann eingedampft, in 50 ml eines Gemisches aus Eis/Wasser gegossen und dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Hexan und Dichlormethan, 1:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 0,90 g (96,9 %) trans-[4-(5-Brompentyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 464 (MH+, 1 Br), ergaben.
  • Beispiel 2
  • 2.1
  • 153 mg (0,315 mmol) trans-N-[4-(5-Brompentyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid (Beispiel 1.6), die in 2,0 ml Methanol gelöst waren, wurden mit 0,5 ml N-Allylmethylamin behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei 50°C gerührt. Es wurde dann eingedampft, in 50 ml eines Gemisches aus Eis/Wasser gegossen und dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Methanol und gesättigter Ammoniaklösung, 9:1:0,1, Vol./Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 0,110 g (73,3 %) trans-N-{4-[5-(Allylmethylamino)pentyl]cyclohexylmethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloser Feststoff, MS: 475 (MH+), ergaben.
  • Analog zu dem in Beispiel 2.1 beschriebenen Verfahren wurden Alkylbromide mit sekundären oder primären Aminen in Methanol oder N,N-Dimethylacetamid behandelt, wobei sich Produkte tertiärer oder sekundärer Amine, wie in der folgenden Tabelle aufgeführt, ergaben.
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Herstellungsbeispiel 3
  • 3.1
  • 0,700 g (1,42 mmol) (3-Benzyloxypropyl)triphenylphosphoniumbromid, 0,305 g (1,18 mmol) trans-(4-Formylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 1.2) und 0,662 g fein gemahlenes Kaliumcarbonat wurden in 10,0 ml 2-Methyl-2-butanol suspendiert, und das Reaktionsgemisch wurde bei 100°C 2 Stunden intensiv gerührt. Es wurde dann eingedampft, in 50 ml eines Gemisches aus Eis/Wasser gegossen und dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ether, 95:5, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 0,364 g (78,6 %) trans-[4-(4-Benzyloxy-[E/Z,1:9]-but-1-enyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 331 [M-C4H8)+], ergaben.
  • 3.2
  • 0,350 g (0,903 mmol) trans-[4-(4-Benzyloxy-[E/Z,1:9]-but-1-enyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester wurden in 10,0 ml Ethylacetat gelöst. 0,3 g Palladium auf Kohle (5 %) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Normaldruck 24 Stunden hydriert. Dann wurde es über Celite filtriert, eingedampft, und der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ether, 4:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 0,23 g (85 %) trans-[4-(4-Hydroxybutyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 300 (MH+), ergaben.
  • 3.3
  • Analog zu der in den Beispielen 1.5 und 1.6 beschriebenen Sequenz wurde trans-[4-(4-Hydroxybutyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester mit Chlorwasserstofflösung in Methanol/Wasser behandelt, gefolgt von der Acylierung mit 4-Trifluormethylbenzolsulfochlorid, wobei sich trans-N-[4-(4-Hydroxybutyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloser, amorpher Feststoff, MS: kein MH+- oder M+-Signal; 145, 198, 209, 252 (Fragmente), ergab.
  • 3.4
  • 1,22 g (3,0 mmol) trans-N-[4-(4-Hydroxybutyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid wurden in 4,0 ml Pyridin gelöst, auf –10°C abgekühlt und mit 0,687 g Methansulfochlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Es wurde anschließend in 50 ml eines Gemisches aus Eis/Wasser/verdünnter Salzsäure gegossen und dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich 1,35 g (92,8 %) trans-Methansulfonsäure-4-(4-{[methyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]methyl}cyclohexyl)butylester als farbloser Feststoff, MS: 486 (MH+), ergaben.
  • 3.5
  • Analog zu den in den Beispielen 1.5 und 1.7 beschriebenen Reaktionen wurde trans-[4-(4-Hydroxybutyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 3.2) mit Chlorwasserstofflösung in Methanol/Wasser behandelt, gefolgt von der Acylierung mit 4-Chlorphenylchlorformiat, wobei sich trans-[4-(4-Hydroxybutyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 354 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 3.6
  • Analog zu der in Beispiel 3.4 beschriebenen Reaktion wurde trans-[4-(4-Hydroxybutyl)cyclohexylmetlyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit Methansulfochlorid in Pyridin behandelt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-4-(4-{[(4-chlorphenoxycarbonyl)methylamino]methyl}cyclohexyl)butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 432 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • Beispiel 4
  • Analog zu dem in Beispiel 2.1 beschriebenen Verfahren wurden Methansulfonsäureester mit sekundären oder primären Aminen in Methanol oder N,N-Dimethylacetamid behandelt, wobei sich Produkte tertiärer oder sekundärer Amine, wie in der folgenden Tabelle aufgeführt, ergaben.
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Herstellungsbeispiel 5
  • 5.1
  • Analog zu dem in Beispiel 1.6 beschriebenen Verfahren wurde trans-(4-Methylaminomethylcyclohexyl)methanol (Beispiel 1.1) mit 4-Trifluormethylbenzolsulfochlorid acyliert, wobei sich trans-N-(4-Hydroxymethylcyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloser Feststoff, MS: 366 (MH+), ergab.
  • 5.2
  • Analog zu dem in Beispiel 3.4 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-(4-Hydroxymethylcyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Methansulfonylchlorid behandelt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-4-{[methyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]methyl}cyclohexylmethylester als farbloser Feststoff, MS: 443 (M+), ergab.
  • 5.3
  • Analog zu dem in Beispiel 1.7 beschriebenen Verfahren wurde trans-(4-Methylaminomethylcyclohexyl)methanol (Beispiel 1.1) mit 4-Chlorphenylchlorformiat [Org. Lett. (2000), 2(8), 1049-1051] acyliert, wobei sich trans-(4-Hydroxymethylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 311 (M+), ergab.
  • 5.4
  • Analog zu dem in Beispiel 3.4 beschriebenen Verfahren wurde trans-(4-Hydroxymethylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit Methansulfonylchlorid behandelt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-4-{[(4-chlorphenoxycarbonyl)methylamino]methyl}cyclohexylmethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 390 (MH+), ergab.
  • Beispiel 6
  • Analog zu dem in Beispiel 2.1 beschriebenen Verfahren wurden Methansulfonsäureester mit sekundären oder primären Aminen in Methanol oder N,N-Dimethylacetamid behandelt, wobei sich Produkte tertiärer oder sekundärer Amine, wie in der folgenden Tabelle aufgeführt, ergaben.
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Herstellungsbeispiel 7
  • 7.1
  • 0,532 g (1,59 mmol) Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat und 0,370 g (1,45 mmol) trans-(4-Formylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 1.2) wurden in 10,0 ml Toluol suspendiert, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 90°C erwärmt. Es wurde dann eingedampft, und der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ether, 9:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 0,370 g (82 %) trans-3-{4-[(tert-Butoxycarbonylmethylamino)methyl]cyclohexyl}-(E,Z)-acrylsäuremethylester (E:Z = 9:1) als farbloses, viskoses Öl, MS: 312 (MH+), ergaben.
  • 7.2
  • 1,17 g (3,75 mmol) trans-3-{4-[(tert-Butoxycarbonylmethylamino)methyl]cyclohexyl}-(E,Z)-acrylsäuremethylester (E:Z = 9:1) wurden in 15,0 ml Ethylacetat gelöst. 2 × 0,3 g Palladium auf Kohle (5 %) wurden dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Normaldruck hydriert, bis der Verbrauch an Wasserstoff beendet war. Dann wurde es über Celite filtriert, eingedampft, und der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ether, 95:5, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 1,00 g (84,9 %) trans-3-{4-[(tert-Butoxycarbonylmethylamino)methyl]cyclohexyl}propionsäuremethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 313 (M+), ergab.
  • 7.3
  • 0,990 g (3,16 mmol) trans-3-{4-[(tert-Butoxycarbonylmethylamino)methyl]cyclohexyl}propionsäuremethylester und 660 mg Kaliumhydroxid wurden in 5,0 ml Ethanol gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde dann eingedampft, anschließend in 50 ml eines Gemisches aus Eis/Wasser gegossen, mit wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich 0,900 g (95 %) trans-3-{4-[(tert-Butoxycarbonylmethylamino)methyl]cyclohexyl}propionsäure als farbloses, viskoses Öl, MS: 299 (M+), ergaben.
  • 7.4
  • 0,898 g (3,0 mmol) trans-3-{4-[(tert-Butoxycarbonylmethylamino)methyl]cyclohexyl}propionsäure, die in 10,0 ml Tetrahydrofuran gelöst waren, wurden langsam und bei 0°C zu 4,5 ml einer 1 M Lösung des Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Anschließend wurden 10 ml Methanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Es wurde dann in 50 ml eines Gemisches aus Eis/Wasser/wässrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen und dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ether, 4:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 0,690 g (80,6 %) trans-[4-(3-Hydroxypropyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 286 (MH+), ergaben.
  • 7.5
  • Analog zu der in den Beispielen 1.5 und 1.6 beschriebenen Sequenz wurde trans-[4-(3-Hydroxypropyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester mit Chlorwasserstofflösung in Methanol/Wasser behandelt, gefolgt von der Acylierung mit 4-Trifluormethylbenzolsulfochlorid, wobei sich trans-N-[4-(3-Hydroxypropyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloser Feststoff, MS: 393 (M+), ergab.
  • 7.6
  • Analog zu dem in Beispiel 3.4 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(3-Hydroxypropyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Methansulfonylchlorid behandelt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-3-(4-{[methyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]methyl}cyclohexyl)propylester als farbloser Feststoff, MS: 472 (M+), ergab.
  • 7.7
  • Analog zu der in den Beispielen 1.5 und 1.6 beschriebenen Sequenz wurde trans-[4-(3-Hydroxypropyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester mit Chlorwasserstofflösung in Methanol/Wasser behandelt, gefolgt von der Acylierung mit 4-Chlorphenylchlorformiat [Org. Lett. (2000), 2(8), 1049-1051], wobei sich trans-[4-(3-Hydroxypropyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 340 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 7.8
  • Analog zu dem in Beispiel 3.4 beschriebenen Verfahren wurde trans-[4-(3-Hydroxypropyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit Methansulfonylchlorid behandelt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-3-(4-{[(4-chlorphenoxycarbonyl)methylamino]methyl}cyclohexyl)propylester als farbloser Feststoff, MS: 418 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • Beispiel 8
  • Analog zu dem in Beispiel 2.1 beschriebenen Verfahren wurden Methansulfonsäureester mit sekundären oder primären Aminen in Methanol oder N,N-Dimethylacetamid behandelt, wobei sich Produkte tertiärer oder sekundärer Amine, wie in der folgenden Tabelle aufgeführt, ergaben.
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Herstellungsbeispiel 9
  • 9.1
  • 2,1 g (13,35 mmol) trans-(4-Methylaminomethylcyclohexyl)methanol (Beispiel 1.1) wurden in 20 ml Methanol gelöst. 3,32 g (13,35 mmol) N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid wurden zugegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 50°C gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (zweimal), dann mit Salzlösung gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Diethylether, 4:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert. 1,67 g (42,9 %) trans-(4-Hydroxymethylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäurebenzylester wurden als farbloses Öl, MS: 289 (M), erhalten.
  • 9.2
  • Analog zu dem in Beispiel 1.2 beschriebenen Verfahren wurden 1,65 g (5,66 mmol) trans-(4-Hydroxymethylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäurebenzylester mit Dimethylsulfoxid/Triethylamin in Dichlormethan zwischen –78°C und Raumtemperatur behandelt, wobei sich 1,6 g (97,6 %) trans-(4-Formylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäurebenzylester als farbloses Öl, MS: 289 (M), ergaben.
  • 9.3
  • 2,27 g (6,63 mmol) (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid wurden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert, wobei die Temperatur bei –10°C gehalten wurde. 0,75 g (6,63 mmol) Kalium-tert.-butylat wurden unter Rühren zugegeben, wobei so eine homogene Lösung erhalten wurde. Nach 0,5 Stunden wurden 1,6 g (5,52 mmol) trans-(4-Formylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäurebenzylester, die in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst waren, zugegeben, und es wurde 2 Stunden bei –10°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde in 3 ml Dichlormethan gelöst und dann auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Diethylether, 98:2, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 0,81 g (42,9 %) trans-[4-(E,Z)-(2-Methoxyvinyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäurebenzylester als farbloses Öl, MS: 318 (MH+), ergaben.
  • 9.4
  • 0,8 g (2,52 mmol) trans-[4-(E,Z)-(2-Methoxyvinyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäurebenzylester wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst; 1 ml einer 2 N wässrigen Salzsäurelösung wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. trans-Methyl-[4-(2-oxoethyl)cyclohexylmethyl]carbaminsäurebenzylester wurde in quantitativer Ausbeute als farbloses, viskoses Öl, MS: 304 (MH+), erhalten.
  • 9.5
  • Eine Lösung von 0,75 g (2,47 mmol) trans-Methyl-[4-(2-oxoethyl)cyclohexylmethyl]carbaminsäurebenzylester in 15 ml Methanol wurde unter Rühren auf 0 bis 5°C abgekühlt. 0,14 g (3,7 mmol) Natriumborhydrid wurden in Zeitabständen von 10 Minuten in vier gleichen Portionen zugegeben. Es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Danach wurde eine 1 N wässrige Salzsäurelösung in die Lösung getropft, bis das Medium sauer war; dann wurde es durch die Zugabe von wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend dreimal mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol, 95:5, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert. 0,63 g (83 %) trans-[4-(2-Hydroxyethyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäurebenzylester wurden als farbloses Öl, MS: 306 (MH+), erhalten.
  • 9.6
  • 0,62 g (2,03 mmol) trans-[4-(2-Hydroxyethyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäurebenzylester, die in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst waren, wurden bei Normaldruck und Umgebungstemperatur über 0,3 g 5 % Palladium auf Kohle als Katalysator einer Hydrierung unterzogen. Die Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe war nach 3 Stunden beendet. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtration und dem Abdampfen des Lösungsmittels wurden 0,33 g (95 %) trans-2-(4-Methylaminomethylcyclohexyl)ethanol als ein farbloses Öl, MS: 172 (MH+), erhalten.
  • 9.7
  • Analog zu dem in Beispiel 1.7 beschriebenen Verfahren wurden 0,325 g (1,90 mmol) trans-2-(4-Methylaminomethylcyclohexyl)ethanol mit 0,54 g (2,84 mmol) 4-Chlorphenylchlorformiat acyliert, wobei sich 0,34 g (55 %) trans-[4-(2-Hydroxyethyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 326 (MH+, 1 Cl), ergaben.
  • 9.8
  • Analog zu dem in Beispiel 3.4 beschriebenen Verfahren wurde trans-[4-(2-Hydroxyethyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit Methansulfonylchlorid behandelt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-2-(4-{[(4-chlorphenoxycarbonyl)methylamino]methyl}cyclohexyl)ethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 404 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 9.9
  • Analog zu dem in Beispiel 1.6 beschriebenen Verfahren wurde trans-2-(4-Methylaminomethylcyclohexyl)ethanol mit 4-Trifluormethylbenzolsulfochlorid acyliert, wobei sich trans-N-[4-(2-Hydroxyethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloser Feststoff, MS: 380 (MH+), ergab.
  • 9.10
  • Analog zu dem in Beispiel 3.4 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(2-Hydroxyethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Methansulfonylchlorid behandelt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-2-(4-{[methyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]methyl}cyclohexyl)ethylester als farbloser Feststoff, MS: 358 (MH+), ergab.
  • Beispiel 10
  • Analog zu dem in Beispiel 2.1 beschriebenen Verfahren wurden Methansulfonsäureester mit sekundären oder primären Aminen in Methanol oder N,N-Dimethylacetamid behandelt, wobei sich Produkte tertiärer oder sekundärer Amine, wie in der folgenden Tabelle aufgeführt, ergaben.
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Herstellungsbeispiel 11
  • 11.1
  • 130 ml (208 mmol) einer 1,6 M Butyllithiumlösung (1,6 M in Hexan) wurden bei –60°C bis –67°C innerhalb von 30 Minuten zu einer mit Trockeneis gekühlten Lösung von 30,0 g (208 mmol) trans-(4-Hydroxymethylcyclohexyl)methanol in 450 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 30-minütigem Rühren bei –78°C wurden 32,3 g (208 mmol) tert-Butyldimethylchlorsilan innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren des Reaktionsgemisches bei –65°C wurde es über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Ether, einer 1 N Chlorwasserstofflösung und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde dann auf Silicagel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat, 3:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 27,7 g (51,4 %) reines trans-[4-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)cyclohexyl]methanol als farbloses, viskoses Öl, MS: 259 (MH+), ergaben.
  • 11.2
  • 29,6 ml (213 mmol) Triethylamin wurden unter Rühren bei 0 bis 10°C innerhalb von 20 Minuten zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 27,6 g (107 mmol) trans-[4-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)cyclohexyl]methanol und 9,99 ml (128 mmol) Methansulfonylchlorid in 350 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann zwischen Dichlormethan, 1 N HCl und Wasser verteilt. Die Dichlormethanphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich 38,2 g roher trans-Methansulfonsäure-4-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)cyclohexylmethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 354 (M + NH4 +), ergaben.
  • 11.3
  • 38,2 g roher trans-Methansulfonsäure-4-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)cyclohexylmethylester und 16,7 g (340 mmol) Natriumcyanid, die in 380 ml N,N-Dimethylformamid gelöst waren, wurden 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde es zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde dann auf Silicagel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat, 9:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 24,2 g (79,7 % über zwei Schritte) reines trans-[4-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)cyclohexyl]acetonitril als farbloses, viskoses Öl, MS: 290 (MNa+), ergaben.
  • 11.4
  • Eine Lösung von 24,2 g (90,5 mmol) trans-[4-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)cyclohexyl]acetonitril, 22 ml (270 mmol) Chloroform und 2,4 g Platindioxid (Degussa 223) in 250 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde dann durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, wobei sich 17,1 g (97,3 %) reines trans-[4-(2-Aminoethyl)cyclohexyl]methanol-HCl-salz als farbloser Feststoff, MS: 158 (MH+), ergaben.
  • 11.5
  • Eine Lösung von 21,8 g (100 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 70 ml Dichlormethan wurde unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 17,6 g (90,9 mmol) trans-[4-(2-Aminoethyl)cyclohexyl]methanol-HCl-salz und 13,9 ml (100 mmol) Triethylamin in 120 ml Dichlormethan gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan, einer 1 N Chlorwasserstofflösung und Wasser verteilt. Dann wurde die Dichlormethanphase über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich 27,9 g roher trans-[2-(4-Hydroxymethylcyclohexyl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 275 (MNH4 +), ergaben.
  • 11.6
  • Eine Lösung von 27,9 g (86,7 mmol) trans-[2-(4-Hydroxymethylcyclohexyl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester, 41 ml (434 mmol) Essigsäureanhydrid und 35 ml (434 mmol) Pyridin in 140 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Ether aufgenommen und mit einer 1 N Chlorwasserstofflösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Dann wurde die Etherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich 26,0 g roher trans-Essigsäure-4-(2-tert-butoxycarbonylaminoethyl)cyclohexylmethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 200 [(M-(tert-Butoxycarbonyl))H+], ergaben.
  • 11.7
  • 4,04 g (92,58 mmol) Natriumhydrid (55 % in Öl) wurden unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 26,0 g des rohen trans-Essigsäure-4-(2-tert-butoxycarbonylaminoethyl)cyclohexylmethylesters und 5,77 ml (92,6 mmol) Methyliodid in 300 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden zusätzliche 1,65 ml (26,5 mmol) Methyliodid und 1,16 g (26,5 mmol) Natriumhydrid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann zwischen Ether, einer 1 N Chlorwasserstofflösung und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde dann auf Silicagel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat, 4:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 18,7 g (67,7 % über 3 Schritte) reiner trans-Essigsäure-4-[2-(tert-butoxycarbonylmethylamino)ethyl]cyclohexylmethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 214 [(M-(tert-Butoxycarbonyl))H+], ergaben.
  • 11.8
  • 41,25 g (298,5 mmol) Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 18,7 g (59,7 mmol) trans-Essigsäure-4-[2-(tert-butoxycarbonylmethylamino)ethyl]cyclohexylmethylester in 110 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuss an Kaliumcarbonat wurde durch Filtration entfernt, und das Methanol wurde durch Abdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde zwischen Ether, einer 1 N Chlorwasserstofflösung und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde dann auf Silicagel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat, 2:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 13,9 g (86,0 %) reiner trans-[2-(4-Hydroxymethylcyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester als farbloses, viskoses Öl, MS 272 (MH+), ergaben.
  • 11.9
  • 1,56 ml (18,2 mmol) Oxalylchlorid wurden bei –78°C zu einer mit Trockeneis gekühlten Lösung von 2 ml (28 mmol) Dimethylsulfoxid in 30 ml Dichlormethan gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei –78°C wurde bei –78°C innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 3,8 g (14 mmol) trans-[2-(4-Hydroxymethylcyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester in 10 ml Dichlormethan zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach 15-minütigem Rühren unter Kühlen mit Trockeneis wurden 9,76 ml (70 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Trockeneiskühlung wurde dann entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann in Ether aufgenommen und mit einer 1 N Chlorwasserstofflösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich 4,02 g roher trans-[2-(4-Formylcyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 269 (M+), ergaben.
  • 11.10
  • Eine Lösung von 4,02 g (14,9 mmol) trans-[2-(4-Formylcyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester und 5,47 g (14,9 mmol) (Triphenylphosphoranyliden)essigsäureethylester in 40 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur 60 Stunden gerührt. Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde das Rohprodukt auf Silicagel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat, 9:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 3,82 g (75,4 %) reiner trans-3-{4-[2-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)ethyl]cyclohexyl}-(E)-acrylsäureethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 340 (MH+), ergaben.
  • 11.11
  • Eine Suspension von 3,8 g (11,2 mmol) trans-3-{4-[2-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)ethyl]cyclohexyl}-(E)-acrylsäureethylester und 400 mg Palladium (10 % auf Kohle) in 40 ml Methanol wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, wobei sich 3,67 g roher trans-3-{4-[2-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)ethyl]cyclohexyl}propionsäureethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 359 (MNH4 +), ergaben.
  • 11.12
  • 547 mg (14,0 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden unter Kühlen mit Eis in kleinen Portionen zu einer Lösung von trans-3-{4-[2-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)ethyl]cyclohexyl}propionsäureethylester in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Zerstörung des Überschusses an Lithiumaluminiumhydrid wurden 50 ml Salzlösung unter Kühlen mit Eis zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Es wurde dann zwischen Ether und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich 3,35 g (100 % über 2 Schritte) fast reiner trans-{2-[4-(3-Hydroxypropyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-tert-butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 317 (MNH4 +), ergaben.
  • 11.13
  • Eine Lösung von 1,87 ml (13,4 mmol) Triethylamin in 5 ml Dichlormethan wurde unter Kühlen mit Eis innerhalb von 5 Minuten zu einer Lösung von 3,35 g (11,20 mmol) trans-{2-[4-(3-Hydroxypropyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-tert-butylester und 1,54 ml (13,4 mmol) Methansulfonylchlorid in 35 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde anschließend zwischen Ether, Wasser und einer 1 N Chlorwasserstofflösung verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich 4,06 g (96,1 %) fast reiner trans-Methansulfonsäure-3-{4-[2-(tert-butoxycarbonylmethylamino)ethyl]cyclohexyl}propylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 395 (MNH4 +), ergaben.
  • 11.14
  • 30 ml einer 4 N Chlorwasserstofflösung in Dioxan wurden zu 4,06 g (10,8 mmol) trans-Methansulfonsäure-3-{4-[2-(tert-butoxycarbonylmethylamino)ethyl]cyclohexyl}propylester gegeben. Nach 3-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wurde es unter reduziertem Druck konzentriert. Der gebildete Rückstand wurde in Ether gerührt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Ether gewaschen. Nach dem Trocknen unter reduziertem Druck und bei 45°C konnten 3,12 g (92,4 %) trans-Methansulfonsäure-3-[4-(2-methylaminoethyl)cyclohexyl]propylester-HCl-salz als farblose Kristalle, MS: 278 (MH+), isoliert werden.
  • 11.15
  • 4,06 ml (23,9 mmol) Diisopropylethylamin wurden zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 1,5 g (4,78 mmol) trans-Methansulfonsäure-3-[4-(2-methylaminoethyl)cyclohexyl]propylester-HCl-salz und 1,23 g (5,5 mmol) 4-Trifluormethylphenylchlorformiat in 30 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Ether, einer 1 N Chlorwasserstofflösung und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde dann auf Silicagel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat, 2:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 1,94 g (87,2 %) trans-Methansulfonsäure-3-(4-{2-[methyl-(4-trifluormethylphenoxycarbonyl)amino]ethyl}cyclohexyl)propylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 466 (MH+), ergaben.
  • 11.16
  • Analog zu dem in Beispiel 11.15 beschriebenen Verfahren wurde trans-Methansulfonsäure-3-[4-(2-methylaminoethyl)cyclohexyl]propylester-HCl-salz mit 4-Chlorphenylchlorformiat umgesetzt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-3-(4-{2-[(4-chlorphenoxycarbonyl)methylamino]ethyl}cyclohexyl)propylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 432 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • Beispiel 12
  • 12.1
  • Eine Lösung von 200 mg (0,43 mmol) trans-Methansulfonsäure-3-(4-{2-[methyl-(4-trifluormethylphenoxycarbonyl)amino]ethyl}cyclohexyl)propylester und 0,204 ml (2,15 mmol) Allylmethylamin in 2 ml N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Ether aufgenommen, und die Etherphasen wurden mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde dann auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und 1 N Ammoniak in Methanol, 9:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 124 mg (65,5 %) trans-(2-{4-[3-(Allylmethylamino)propyl]cyclohexyl}ethyl)methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 441 (MH+), ergaben.
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurden Methansulfonsäureester mit sekundären oder primären Aminen in N,N-Dimethylacetamid umgesetzt, wobei sich Produkte tertiärer oder sekundärer Amine, wie in der folgenden Tabelle aufgeführt, ergaben:
    Figure 00720001
    Figure 00730001
  • Herstellungsbeispiel 13
  • 13.1
  • Analog zu den in den Beispielen 11.13 und 11.14 beschriebenen Verfahren wurde trans-[2-(4-Hydroxymethylcyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 11.8) mit Methansulfonylchlorid umgesetzt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-4-[2-(tert-butoxycarbonylmethylamino)ethyl]cyclohexylmethylester ergab, der anschließend mit 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan behandelt wurde, wobei sich trans-Methansulfonsäure-4-(2-methylaminoethyl)cyclohexylmethylester-HCl-salz als farbloser Feststoff, MS: 250 (MH+), ergab.
  • 13.2
  • Analog zu dem in Beispiel 11.15 beschriebenen Verfahren wurde trans-Methansulfonsäure-4-(2-methylaminoethyl)cyclohexylmethylester-HCl-salz mit 4-(Trifluormethyl)benzolsulfonylchlorid umgesetzt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-4-{2-[methyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]ethyl}cyclohexylmethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 475 (MNH4 +), ergab.
  • 13.3
  • Analog zu dem in Beispiel 11.15 beschriebenen Verfahren wurde trans-Methansulfonsäure-4-(2-methylaminoethyl)cyclohexylmethylester-HCl-salz mit 4-Trifluormethylphenylchlorformiat umgesetzt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-4-{2-[methyl-(4- trifluormethylphenoxycarbonyl)amino]ethyl}cyclohexylmethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 455 (MNH4 +), ergab.
  • 13.4
  • Analog zu dem in Beispiel 11.15 beschriebenen Verfahren wurde trans-Methansulfonsäure-4-(2-methylaminoethyl)cyclohexylmethylester-HCl-salz mit 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid umgesetzt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-4-{2-[(4-chlorbenzolsulfonyl)methylamino]ethyl}cyclohexylmethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 424 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 13.5
  • Analog zu dem in Beispiel 11.15 beschriebenen Verfahren wurde trans-Methansulfonsäure-4-(2-methylaxninoethyl)cyclohexylmethylester-HCl-salz mit 4-Chlorphenylchlorformiat umgesetzt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-4-{2-[(4-chlorphenoxycarbonyl)methylamino]ethyl}cyclohexylmethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 404 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • Beispiel 14
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurden Methansulfonsäureester mit sekundären oder primären Aminen in N,N-Dimethylacetamid umgesetzt, wobei sich Produkte tertiärer oder sekundärer Amine, wie in der folgenden Tabelle aufgeführt, ergaben:
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
  • Herstellungsbeispiel 15
  • 15.1
  • Eine Lösung von 14,36 g (82,5 mmol) Diethylazodicarboxylat in 50 ml Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 11,4 g (75,0 mmol) 4-Hydroxybenzoesäuremethylester, 20,65 g (78,8 mmol) Triphenylphosphin und 13,5 g (75,0 mmol) 4-Benzyloxy-1-butanol, die in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst waren, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, 1 g Triphenylphosphin wurde zugegeben, und es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und 30 Minuten unter Rückfluss weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 200 ml Hexan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde in 200 ml einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung gegossen und dreimal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ether, 98:2, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 21,8 g (92,4 %) 4-(4-Benzyloxybutoxy)benzoesäuremethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 314 (M+), ergaben.
  • 15.2
  • 2,7 g (8,6 mmol) 4-(4-Benzyloxybutoxy)benzoesäuremethylester wurden in 15,0 ml Methanol gelöst. 0,3 g Palladium auf Kohle (10 %) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Normaldruck hydriert, bis der Verbrauch an Wasserstoff beendet war. Dann wurde es über Celite filtriert und eingedampft, wobei sich 1,79 g (93 %) 4-(4-Hydroxybutoxy)benzoesäuremethylester als farbloser Feststoff, MS: 224 (M+), ergaben.
  • 15.3
  • 4,0 g (17,8 mmol) 4-(4-Hydroxybutoxy)benzoesäuremethylester wurden in 200,0 ml Methanol gelöst. 0,4 ml Triethylamin und 4,0 g Rhodium auf Kohle (5 %) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei einem Wasserstoffdruck von 10 bar und Raumtemperatur hydriert, bis der Verbrauch an Wasserstoff beendet war. Dann wurde es über Celite filtriert und eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol, 95:5, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 3,1 g (75,4 %) cis- und trans-4-(4-Hydroxybutoxy)cyclohexancarbonsäuremethylester (9:1) als farbloses, viskoses Öl, MS: 231 (MH+), ergaben.
  • 15.4
  • 1,6 ml Trifluoressigsäure wurden langsam zu einer Lösung von 1,45 g (6,3 mmol) cis- und trans-4-(4-Hydroxybutoxy)cyclohexancarbonsäuremethylester (9:1) und 1,9 g (7,55 mmol) Benzyl-2,2,2-trichloracetimidat, die in 5 ml Dichlormethan und 5 ml Cyclohexan gelöst waren, gegeben. Nach 1-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wurde es filtriert, und das Filtrat wurde in 50 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ether, 95:5, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 1,0 g (49,5 %) cis- und trans-4-(4-Benzyloxybutoxy)cyclohexancarbonsäuremethylester (9:1) als farbloses, viskoses Öl, MS: 229 [(M-91(C7H7))+], 214 [(M-106(C7H6O))+], ergab.
  • 15.5
  • 1 ml (1,6 mmol) einer 1 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurde bei –78°C zu einer Lösung von 0,2 g (1,3 mmol) Diisopropylamin, die in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst waren, gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 0,480 g (1,50 mmol) cis- und trans-4-(4-Benzyloxybutoxy)cyclohexancarbonsäuremethylester (9:1), die in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst waren, langsam bei –78°C zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei –78°C wurden 0,5 ml Methanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und dreimal mit 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der gebildete Rückstand, cis- und trans-4-(4-Benzyloxybutoxy)cyclohexancarbonsäuremethylester (58:42), wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ether, 9:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 0,231 g (48,1 %) cis-4-(4-Benzyloxybutoxy)cyclohexancarbonsäuremethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 229 [(M-91(C7H7))+], 214 [(M-106(C7H6O))+], und 0,152 g (31,7 %) trans-4-(4-Benzyloxybutoxy)cyclohexancarbonsäuremethylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 229 [(M-91(C7H7))+], 214 [(M-106(C7H6O))+], ergaben.
  • 15.6
  • 0,730 g (18,3 mmol) Natriumhydroxid, die in 3 ml Wasser gelöst waren, wurden zu einer Lösung von 2,48 g (7,73 mmol) trans-4-(4-Benzyloxybutoxy)cyclohexancarbonsäuremethylester in 25 ml Dioxan gegeben. Nach 2-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches unter Rückfluss wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und in 100 ml eines Gemisches aus Eis/4 N wässrigem Chlorwasserstoff gegossen, teilweise eingedampft und dann dreimal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. So wurden 2,25 g (95 %) trans-4-(4-Benzyloxybutoxy)cyclohexancarbonsäure als ein hellbraunes, viskoses Öl, MS: 305 [(M-H)+], erhalten.
  • 15.7
  • 2,22 g (7,25 mmol) trans-4-(4-Benzyloxybutoxy)cyclohexancarbonsäure wurden in 10 ml Thionylchlorid gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 1 Stunde gerührt. Es wurde dann eingedampft, und der gebildete Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde unter kräftigem Rühren langsam zu einem Gemisch aus 10 ml Methylamin in Wasser (40 %) und 50 ml Dichlormethan, das bei –5°C gehalten wurde, gegeben. Es wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde intensiv weiter gerührt. Dann wurden die Phasen getrennt, und die wässrige Phase wurde erneut zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. So wurden 2,27 g (98 %) trans-4-(4-Benzyloxybutoxy)cyclohexancarbonsäuremethylamid als ein hellbraunes, viskoses Öl, MS: 320 (MH+), erhalten.
  • 15.8
  • 2,2 g (6,88 mmol) trans-4-(4-Benzyloxybutoxy)cyclohexancarbonsäuremethylamid, die in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst waren, wurden langsam zu einer Suspension von 0,261 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 50°C 2 Stunden gerührt, auf 0°C abgekühlt, mit 2 g Eis behandelt, bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 2,05 g (97,4 %) trans-[4-(4- Benzyloxybutoxy)cyclohexylmethyl]methylamin als hellbraunes, viskoses Öl, MS: 306 (MH+), ergaben.
  • 15.9
  • 2,05 g (6,71 mmol) trans-[4-(4-Benzyloxybutoxy)cyclohexylmethyl]methylamin wurden in 15 ml Methanol gelöst, auf –10°C abgekühlt und sofort mit 1,61 g (7,38 mmol) Di-tert-butyldicarbonat behandelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei –10°C 30 Minuten und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Anschließend wurden 2 ml Wasser und 1 ml Triethylamin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Es wurde dann in 50 ml eines Gemisches aus Eis/Wasser gegossen und dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ether, 9:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 2,15 g (79 %) trans-[4-(4-Benzyloxybutoxy)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 406 (MH+), ergaben.
  • 15.10
  • 2,15 g (5,3 mmol) trans-[4-(4-Benzyloxybutoxy)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester wurden in 20,0 ml Methanol gelöst, 0,3 g Palladium auf Kohle (10 %) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Normaldruck hydriert, bis der Verbrauch an Wasserstoff beendet war. Dann wurde es über Celite filtriert und eingedampft, wobei sich 1,60 g (95,6 %) trans-[4-(4-Hydroxybutoxy)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 315 (M+), ergaben.
  • 15.11
  • Analog zu der in den Beispielen 1.5 und 1.6 beschriebenen Sequenz wurde trans-[4-(4-Hydroxybutoxy)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester mit einer Chlorwasserstofflösung in Methanol/Wasser behandelt, gefolgt von der Acylierung mit 4-Trifluormethylbenzolsulfochlorid, wobei sich trans-N-[4-(4-Hydroxybutoxy)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloser Feststoff, MS: 424 (M+), ergab.
  • 15.12
  • Analog zu dem in Beispiel 3.4 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-(4-(4-Hydroxybutoxy)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Methansulfonylchlorid behandelt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-4-(4-{[methyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]methyl}cyclohexyloxy)butylester als farbloser Feststoff, MS: 502 (M+), ergab.
  • 15.13
  • Analog zu der in den Beispielen 1.5 und 1.6 beschriebenen Sequenz wurde trans-[4-(4-Hydroxybutoxy)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester mit einer Chlorwasserstofflösung in Methanol/Wasser behandelt, gefolgt von der Acylierug mit 4-Chlorbenzolsulfochlorid, wobei sich trans-4-Chlor-N-[4-(4-hydroxybutoxy)cyclohexylmethyl]-N-methylbenzolsulfonamid als farbloses, viskoses Öl, MS: 390 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 15.14
  • Analog zu dem in Beispiel 3.4 beschriebenen Verfahren wurde trans-4-Chlor-N-[4-(4-hydroxybutoxy)cyclohexylmethyl]-N-methylbenzolsulfonamid mit Methansulfonylchlorid behandelt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-4-(4-{[(4-chlorbenzolsulfonyl)methylamino]methyl}cyclohexyloxy)butylester als farbloser Feststoff, MS: 468 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 15.15
  • Analog zu der in den Beispielen 1.5 und 1.7 beschriebenen Sequenz wurde trans-[4-(4-Hydroxybutoxy)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester mit einer Chlorwasserstofflösung in Methanol/Wasser behandelt, gefolgt von der Acylierung mit 4-Chlorphenylchlorformiat, wobei sich trans-[4-(4-Hydroxybutoxy)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 370 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 15.16
  • Analog zu dem in Beispiel 3.4 beschriebenen Verfahren wurde trans-[4-(4-Hydroxybutoxy)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit Methansulfonylchlorid behandelt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-4-(4-{[(4- chlorphenoxycarbonyl)methylamino]methyl}cyclohexyloxy)butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 448 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 15.17
  • Analog zu der in den Beispielen 15.6, 15.7, 15.8, 15.9 und 15.10 beschriebenen Sequenz wurde cis-4-(4-Benzyloxybutoxy)cyclohexancarbonsäuremethylester (Beispiel 15.5) mit Natriumhydroxid in Wasser/Dioxan hydrolysiert, und dann wurde die gebildete Säure in deren N-Methylamid umgewandelt, das mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, mit Di-tert-butyldicarbonat behandelt und hydriert wurde, wobei sich cis-[4-(4-Hydroxybutoxy)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 316 (MH+), ergab.
  • 15.18
  • Analog zu der in den Beispielen 1.5 und 1.6 beschriebenen Sequenz wurde cis-[4-(4-Hydroxybutoxy)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester mit einer Chlorwasserstofflösung in Methanol/Wasser behandelt, gefolgt von der Acylierung mit 4-Chlorbenzolsulfochlorid, wobei sich cis-4-Chlor-N-[4-(4-hydroxybutoxy)cyclohexylmethyl]-N-methylbenzolsulfonamid als farbloses, viskoses Öl, MS: 300 [(M-89(C4H9O2))+, 1 Cl], ergab.
  • 15.19
  • Analog zu dem in Beispiel 3.4 beschriebenen Verfahren wurde cis-4-Chlor-N-[4-(4-hydroxybutoxy)cyclohexylmethyl]-N-methylbenzolsulfonamid mit Methansulfonylchlorid behandelt, wobei sich cis-Methansulfonsäure-4-(4-{[(4-chlorbenzolsulfonyl)methylamino]methyl}cyclohexyloxy)butylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 468 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • Beispiel 16
  • Analog zu dem in Beispiel 2.1 beschriebenen Verfahren wurden Methansulfonsäureester mit sekundären oder primären Aminen in Methanol oder N,N-Dimethylacetamid behandelt, wobei sich Produkte tertiärer oder sekundärer Amine, wie in der folgenden Tabelle aufgeführt, ergaben.
  • Figure 00870001
  • Herstellungsbeispiel 17
  • 17.1
  • 23,6 ml (28,3 mmol) einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (1,2 M in Toluol) wurden bei –75°C bis –63°C innerhalb von 15 Minuten zu einer mit Trockeneis gekühlten Lösung von 4 g (11,8 mmol) trans-3-{4-[2-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)ethyl]cyclohexyl}-(E)-acrylsäureethylester (Beispiel 11.10) in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 2-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei –75°C wurden 20 ml Methanol bei –75°C zu diesem Gemisch gegeben. Die Temperatur wurde auf 20°C erhöht, und 20 ml einer 1 N Chlorwasserstofflösung wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ether, einer 1 N Chlorwasserstofflösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich 3,61 g trans-{2-[4-(3-Hydroxy-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-tert-butylester als schwach gelbes, viskoses Öl, MS: 298 (MH+), ergaben.
  • 17.2
  • Eine Lösung von 200 mg (0,672 mmol) trans-{2-[4-(3-Hydroxy-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-tert-butylester in 2 ml einer 4 M Chlorwasserstofflösung in Dioxan wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Das rohe HCl-Salz wurde zweimal mit trockenem Ether verrieben, und das kristalline Produkt wurde dann mehrere Stunden bei 45°C und 15 mbar getrocknet, wobei sich 155 mg (98,6 %) reines trans-3-[4-(2-Methylaminoethyl)cyclohexyl]-(E)-prop-2-en-1-ol-HCl-salz als farblose Kristalle, MS: 198 (MH+), ergaben.
  • 17.3
  • 0,55 ml (3,21 mmol) Diisopropylethylamin wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 150 mg (0,642 mmol) trans-3-[4-(2-Methylaminoethyl)cyclohexyl]-(E)-prop-2-en-1-ol-HCl-salz und 125 mg (0,654 mmol) 4-Chlorphenylchlorformiat in 1,5 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in Ether aufgenommen und mit einer 1 N Chlorwasserstofflösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde dann auf Silicagel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat, 2:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 146 mg (64,7 %) trans-{2-[4-(3-Hydroxy-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester, MS: 369 (MNH4 +, 1 Cl), ergaben.
  • 17.4
  • 0,033 ml (0,422 mmol) Methansulfonylchlorid wurden unter Rühren zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 135 mg (0,384 mmol) trans-{2-[4-(3-Hydroxy-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester und 0,089 ml (0,77 mmol) 2,6-Lutidin in 2 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Ether aufgenommen und mit einer 1 N Chlorwasserstofflösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde dann auf Silicagel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat, 4:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 90 mg (63,4 %) trans-{2-[4-(3-Chlor-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 370 (MH+, 2 Cl), ergaben.
  • 17.5
  • Analog zu der in den Beispielen 17.1 und 17.2 beschriebenen Sequenz wurde trans-3-{4-[(tert-Butoxycarbonylmethylamino)methyl]cyclohexyl}-(EZ)-acrylsäuremethylester (E:Z = 9:1) (Beispiel 7.1) mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert, gefolgt von der Entfernung der tert-Butoxycarbonyl-Schutzfunktion mit einer 4 M Chlorwasserstofflösung in Dioxan, wobei sich trans-3-(4-Methylaminomethylcyclohexyl)-(EZ)-prop-2-en-1-ol (E:Z = 9:1) als farbloses, viskoses Öl ergab, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wurde.
  • 17.6
  • Analog zu der in den Beispielen 1.6 und 17.4 beschriebenen Sequenz wurde trans-3-(4-Methylaminomethylcyclohexyl)-(E,Z)-prop-2-en-1-ol (E:Z = 9:1) mit 4-Trifluormethylbenzolsulfochlorid und Kaliumcarbonat (das in der minimalen Wassermenge gelöst war) in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei sich trans-N-[4-(3-Hydroxy-(E,Z)-propenyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid (E:Z = 9:1) als farbloses, viskoses Öl, MS: 409 (MNH4 +), ergab. Es wurde anschließend mit Methansulfonylchlorid und 2,6-Lutidin in Dichlormethan behandelt, wobei sich trans-N-[4-(3-Chlor-(E,Z)-propenyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid (E:Z = 9:1) als farbloses, viskoses Öl, MS: 410 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 17.7
  • Analog zu der in den Beispielen 17.3 und 17.4 beschriebenen Sequenz wurde trans-3-[4-(2-Methylaminoethyl)cyclohexyl]-(E)-prop-2-en-1-ol-HCl mit 4-Trifluormethylbenzolsulfochlorid in Dichlormethan in Gegenwart von Diisopropylethylamin umgesetzt, gefolgt von der Behandlung mit Methansulfonylchlorid und 2,6-Lutidin in Dichlormethan, wobei sich trans-N-{2-[4-(3-Chlor-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloses, viskoses Öl, MS: 424 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • Beispiel 18
  • 18.1
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-{2-[4-(3-Chlor-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit Piperidin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-Methyl-{2-[4-(3-piperidin-1-yl-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-4-chlorphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 419 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 18.2
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(3-Chlor-(E,Z)-propenyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid (E:Z = 9:1) mit Piperidin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-Methyl-N-[4-(3-piperidin-1-yl-(E,Z)-propenyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid (E:Z = 9:1) als gelber Feststoff, MS: 459 (MH+), ergab.
  • 18.3
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(3-Chlor-(E,Z)-propenyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid (E:Z = 9:1) mit Ethyl-(2-hydroxyethyl)amin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-(4-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]-(E,Z)-propenyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid (E:Z = 9:1) als farbloser Feststoff, MS: 463 (MH+), ergab.
  • 18.4
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-{2-[4-(3-Chlor-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit N-Allylmethylamin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-(2-{4-[3-(Allylmethylamino)-(E)-propenyl]cyclohexyl}ethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloses, viskoses Öl, MS: 459 (MH+), ergab.
  • 18.5
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-{2-[4-(3-Chlor-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Dimethylamin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-{2-[4-(3-Dimethylamino-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloses, viskoses Öl, MS: 433 (MH+), ergab.
  • 18.6
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-{2-[4-(3-Chlor-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Piperidin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-Methyl-N-{2-[4-(3-piperidin-1-yl-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloses, viskoses Öl, MS: 473 (MH+), ergab.
  • 18.7
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-{2-[4-(3-Chlor-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Ethylamin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-{2-[4-(3-Ethylamino-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloses, viskoses Öl, MS: 433 (MH+), ergab.
  • 18.8
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-{2-[4-(3-Chlor-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit N-Allylmethylamin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-(2-{4-[3-(Allylmethylamino)-(E)-propenyl]cyclohexyl}ethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als hellgelbes, viskoses Öl, MS: 405 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 18.9
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-{2-[4-(3-Chlor-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit Dimethylamin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-{2-[4-(3-Dimethylamino-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als hellgelbes, viskoses Öl, MS: 379 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 18.10
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-{2-[4-(3-Chlor-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit Ethylamin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-{2-[4-(3-Ethylamino-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als hellgelbes, viskoses Öl, MS: 379 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 18.11
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-{2-[4-(3-Chlor-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit Pyrrolidin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-Methyl-{2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-4-chlorphenylester als gelbes, viskoses Öl, MS: 405 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • Herstellungsbeispiel 19
  • 19.1
  • Ein heterogenes Gemisch aus 1,59 g (4,35 mmol) trans-N-(4-Hydroxymethylcyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid (Beispiel 5.1), 5,0 ml Dichlormethan, 37,2 g (174 mmol) (E)-1,4-Dibrom-2-buten, 15,0 ml einer 50 Gew.-%igen Natriumhydroxidlösung und 0,44 g (1,3 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat wurde bei Raumtemperatur 3 Tage kräftig gerührt. Danach wurden 30 ml entionisiertes Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit 3 Portionen n-Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit Wasser (dreimal), einer 1 N wässrigen Salzsäurelösung, gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Überschuss des (E)-1,4-Dibrom-2-butens wurde unter reduziertem Druck (0,5 Torr) bei 100°C abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Hexan, 3:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 1,51 g (69,6 %) trans-N-[4-(4-Brom-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als blassgelber Feststoff, MS: 515 (MNH4 +, 1 Br), ergaben.
  • 19.2
  • Analog zu dem in Beispiel 19.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-(4-Hydroxymethylcyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid (Beispiel 5.1) mit 1,4-Dibrombutan in Dichlormethan und wässriger Natriumhydroxidlösung in Gegenwart von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat umgesetzt, wobei sich trans-N-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloser Feststoff, MS: 500 (MH+, 1 Br), ergab.
  • 19.3
  • Analog zu dem in Beispiel 19.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-(4-Hydroxymethylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester (Beispiel 5.3) mit 1,4-Dibrombutan in Dichlormethan und wässriger Natriumhydroxidlösung in Gegenwart von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat umgesetzt, wobei sich trans-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als farbloser Feststoff, MS: 446 (MH+, 1 Cl, 1 Br), ergab.
  • Beispiel 20
  • 20.1
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brom-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Piperidin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-Methyl-N-[4-(4-piperidin-1-yl-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als gelber Feststoff, MS: 503 (MH+), ergab.
  • 20.2
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brom-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Pyrrolidin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-Methyl-N-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als hellgelber Feststoff, MS: 489 (MH+), ergab.
  • 20.3
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brom-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Ethyl-(2-hydroxyethyl)amin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-(4-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]-(E)-but-2-enyloxymethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als hellgelber Feststoff, MS: 507 (MH+), ergab.
  • 20.4
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brom-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit N-Allylmethylamin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-{4-[4-(Allylmethylamino)-(E)-but-2-enyloxymethyl]cyclohexylmethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als hellgelbes, viskoses Öl, MS: 489 (MH+), ergab.
  • 20.5
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brom-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Bis-(2-hydroxyethyl)amin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]-(E)-but-2-enyloxymethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als hellgelber Feststoff, MS: 523 (MH+), ergab.
  • 20.6
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brom-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Methylamin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-Methyl-N-[4-(4-methylamino-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-4- trifluormethylbenzolsulfonamid als hellgelber Feststoff, MS: 449 (MH+), ergab.
  • 20.7
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brom-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit (2-Hydroxyethyl)methylamin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-(4-{4-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]-(E)-but-2-enyloxymethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als hellgelber Feststoff, MS: 493 (MH+), ergab.
  • 20.8
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brom-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Morpholin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-Methyl-N-[4-(4-morpholin-4-yl-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als hellgelber Feststoff, MS: 505 (MH+), ergab.
  • 20.9
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brom-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, gefolgt von der Behandlung mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur, wobei sich trans-N-Methyl-N-[4-(4-piperazin-1-yl-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als hellgelber Feststoff, MS: 504 (MH+), ergab.
  • 20.10
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Piperidin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-Methyl-N-[4-(4-piperidin-1-ylbutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als hellgelber Feststoff, MS: 505 (MH+), ergab.
  • 20.11
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit (2-Hydroxyethyl)methylamin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-(4-{4-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]butoxymethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloser Feststoff, MS: 495 (MH+), ergab.
  • 20.12
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Pyrrolidin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-Methyl-N-[4-(4-pyrrolidin-1-ylbutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als gelber Feststoff, MS: 491 (MH+), ergab.
  • 20.13
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit N-Allylmethylamin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-{4-[4-(Allylmethylamino)butoxymethyl]cyclohexylmethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als gelber Feststoff, MS: 491 (MH+), ergab.
  • 20.14
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Ethyl-(2-hydroxyethyl)amin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-(4-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butoxymethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloser Feststoff, MS: 509 (MH+), ergab.
  • 20.15
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Dimethylamin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-[4-(4-Dimethylaminobutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4- trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloser Feststoff, MS: 465 (MH+), ergab.
  • 20.16
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit Bis-(2-hydroxyethyl)amin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-(4-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]butoxymethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloser Feststoff, MS: 525 (MH+), ergab.
  • 20.17
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid mit (S)-2-Hydroxymethylpyrrolidin in N,N-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich trans-N-{4-[4-((S)-2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)butoxymethyl]cyclohexylmethyl}-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloser Feststoff, MS: 521 (MH+), ergab.
  • 20.18
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit Pyrrolidin in N,N-Dimethylacetamid bei 50°C 2 Stunden umgesetzt, wobei sich trans-Methyl-[4-(4-pyrrolidin-1-ylbutoxymethyl)cyclohexylmethyl]carbaminsäure-4-chlorphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 437 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 20.19
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit Piperidin in N,N-Dimethylacetamid bei 50°C 2 Stunden umgesetzt, wobei sich trans-Methyl-[4-(4-piperidin-1-ylbutoxymethyl)cyclohexylmethyl]carbaminsäure-4-chlorphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 451 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 20.20
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit (2- Hydroxyethyl)methylamin in N,N-Dimethylacetamid bei 50°C 3 Stunden umgesetzt, wobei sich trans-(4-{4-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]butoxymethyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 441 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 20.21
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit Bis-(2-hydroxyethyl)amin in N,N-Dimethylacetamid bei 50°C 3 Stunden umgesetzt, wobei sich trans-(4-{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]butoxymethyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 471 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 20.22
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit Dimethylamin in N,N-Dimethylacetamid bei 50°C 3 Stunden umgesetzt, wobei sich trans-[4-(4-Dimethylaminobutoxymethyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als hellgelbes, viskoses Öl, MS: 411 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • 20.23
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-[4-(4-Brombutoxymethyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester mit Ethyl-(2-hydroxyethyl)amin in N,N-Dimethylacetamid bei 50°C 3 Stunden umgesetzt, wobei sich trans-(4-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butoxymethyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 455 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • Herstellungsbeispiel 21
  • 21.1
  • Eine Lösung von 12,64 g (36,17 mmol) trans-Methansulfonsäure-4-[2-(tert-butoxycarbonylmethylamino)ethyl]cyclohexylmethylester (Beispiel 13.1) und 4,51 g (92 mmol) Natriumcyanid in 100 ml Dimethylformamid wurde 6 Stunden bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Ether aufgenommen und viermal mit Wasser gewaschen. Die Etherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich 10,14 g roher trans-[2-(4-Cyanomethylcyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester als ein farbloses Öl ergaben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 21.2
  • 90,4 ml (108,5 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (1,2 M in Toluol) wurden unter Rühren und Kühlen mit Trockeneis bei –70°C bis –78°C innerhalb von 20 Minuten zu einer Lösung von 10,14 g (36,17 mmol) rohem trans-[2-(4-Cyanomethylcyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester in 90 ml Methylenchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –70°C bis –78°C gerührt. 40 ml 4 N HCl (in Wasser) wurden dann bei –78°C innerhalb von 10 Minuten vorsichtig zu diesem Reaktionsgemisch gegeben. Die Temperatur wurde langsam auf Raumtemperatur erhöht. Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ether, 1 N HCl und Wasser verteilt. Die Etherphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich 10,14 g roher trans-Methyl-{2-[4-(2-oxoethyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester als farbloses Öl ergaben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 21.3
  • 800 mg (21 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 4,5 g (15,87 mmol) rohem trans-Methyl-{2-[4-(2-oxoethyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 40 ml Salzlösung vorsichtig in das Reaktionsgemisch getropft. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Ether, 1 N HCl und Wasser verteilt. Nach dem Trocknen der Etherphase über Natriumsulfat und dem Konzentrieren unter reduziertem Druck wurden 4,26 g trans-{2-[4-(2-Hydroxyethyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-tert-butylester erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 21.4
  • Analog zu den in den Beispielen 11.13, 11.14 und 11.15 beschriebenen Verfahren wurde trans-{2-[4-(2-Hydroxyethyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-tert-butylester mit Methansulfonylchlorid umgesetzt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-2-{4-[2-(tert-butoxycarbonylmethylamino)ethyl]cyclohexyl}ethylester ergab, der anschließend mit 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan behandelt wurde, wobei sich trans-Methansulfonsäure-2-[4-(2-methylaminoethyl)cyclohexyl]ethylester-HCl-salz als farbloser Feststoff ergab; die Behandlung des trans-Methansulfonsäure-2-[4-(2-methylaminoethyl)cyclohexyl]ethylester-HCl-salzes mit 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid ergab dann trans-Methansulfonsäure-2-(4-{2-[(4-chlorbenzolsulfonyl)methylamino]ethyl}cyclohexyl)ethylester als farbloses Öl, MS: 438 (MH+, 1 Cl).
  • 21.5
  • Analog zu den in Beispiel 11.15 beschriebenen Verfahren wurde trans-Methansulfonsäure-2-[4-(2-methylaminoethyl)cyclohexyl]ethylester-HCl-salz mit 4-Chlorphenylchlorformiat behandelt, wobei sich trans-Methansulfonsäure-2-(4-{2-[(4-chlorphenoxycarbonyl)methylamino]ethyl}cyclohexyl)ethylester als farbloses Öl, MS: 418 (MH+, 1 Cl), ergab.
  • Beispiel 22
  • Analog zu dem in Beispiel 12.1 beschriebenen Verfahren wurden Methansulfonsäureester mit sekundären oder primären Aminen in N,N-Dimethylacetamid umgesetzt, wobei sich Produkte tertiärer oder sekundärer Amine, wie in der folgenden Tabelle aufgeführt, ergaben:
    Figure 01000001
    Figure 01010001
    Figure 01020001
  • Herstellungsbeispiel 23
  • 23.1
  • Eine Lösung von 257,6 g (982 mmol) Triphenylphosphin in 1 1 Methylenchlorid wurde mit 162,8 g (491 mmol) Tetrabrommethan behandelt (das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem Eisbad abgekühlt) und nach 40 Minuten bei Raumtemperatur mit 157,4 ml (1129 mmol) Triethylamin behandelt (das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt und wurde dunkelviolett). Nach dem Abkühlen (0°C) wurden 62,7 g (245,5 mmol) trans-(4-Formylcyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 1.2) in 600 ml Methylenchlorid während 20 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und durch Silicagel (mit Hexan/Et3N desaktiviert) mit einem Gemisch aus Hexan und Ether, 99:1 bis 4:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel filtriert, wobei sich 61,5 g (61 %) trans-[4-(2,2-Dibromvinyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester als braunes Öl, MS: 409 (M, 2 Br), ergaben.
  • 23.2
  • Eine Lösung von 32,9 g (80 mmol) trans-[4-(2,2-Dibromvinyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester in 640 ml Tetrahydrofuran wurde bei –78°C mit 105 ml (168 mmol) n-Butyllithium (ca 1,6 M in Hexan) behandelt. Nach 2 Stunden bei dieser Temperatur wurden 24 g (800 mmol) Paraformaldehyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und nach 0,5 Stunden bei dieser Temperatur mit Wasser/Ether (3 x) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit wässrigem, 10 %igem NaCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel (Hexan/EtOAc, 9:1 bis 2:1) ergab 12,1 g (54 %) trans-[4-(3-Hydroxyprop-1-inyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester als oranges, viskoses Öl, MS: 282 (MH+).
  • 23.3
  • Eine Lösung von 8,16 g (29 mmol) trans-[4-(3-Hydroxyprop-1-inyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester in 230 ml Methylenchlorid wurde bei 0°C mit 2,48 ml (31,9 mmol) Methansulfonylchlorid und 5,05 ml (43,5 mmol) 2,6-Lutidin behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt (0°C) und erneut mit 0,68 ml (8,7 mmol) Methansulfonylchlorid und 1,68 ml (14,5 mmol) 2,6-Lutidin behandelt und 24 Stunden. gerührt. Wasser (35 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten gerührt. Nach der Extraktion mit wässrigem, gesättigtem NaHCO3/Ether (3 x) wurden the organischen Phasen mit wässrigem, 10 %igem NaCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich 12,5 g roher trans-Methansulfonsäure-3-{4-[(tert-Butoxycarbonylmethylamino)methyl]cyclohexyl}prop-2-inylester als braunes Öl, MS: 360 (MH+), ergaben.
  • 23.4
  • Eine Lösung von 12,5 g (entspricht 28,9 mmol) rohem trans-Methansulfonsäure-3-{4-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)methyl]cyclohexyl}prop-2-inylester in 160 ml Methylenchlorid wurde bei 0°C mit 78 ml Trifluoressigsäure (30 Minuten) behandelt. Nach 15 Minuten bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft, erneut in Toluol gelöst und eingedampft (4 x), wobei sich 23,12 g rohes trans-Methansulfonsäure-3-(4-methylaminomethylcyclohexyl)prop-2-inylestertrifluoracetat als dunkelbraunes, viskoses Öl, MS: 260 (MH+), ergaben.
  • 23.5
  • Eine Lösung von 7,70 g (entspricht 9,63 mmol) rohem trans-Methansulfonsäure-3-(4-methylaminomethylcyclohexyl)prop-2-inylestertrifluoracetat in 60 ml Methylenchlorid wurde bei 0°C mit 1,61 ml (11,56 mmol) 4-Chlorphenylchlorformiat und dann während 3 Minuten mit 8,25 ml (48,17 mmol; 5 Äquivalente) Hünig-Base behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit wässrigem, 10 %igem KHSO4/Ether (3 x) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit wässrigem, 10 %igem NaCl gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei sich 5,3 g roher trans-Methansulfonsäure-3-(4-{[(4-chlorphenoxycarbonyl)methylamino]methyl}cyclohexyl)prop-2-inylester als dunkelbraunes Öl, MS: 414 (MH+, 1 Cl), ergaben.
  • 23.6
  • Analog zu Beispiel 23.5 ergaben trans-Methansulfonsäure-3-(4-methylaminomethylcyclohexyl)prop-2-inylestertrifluoracetat und 4- Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid trans-Methansulfonsäure-3-(4-{[methyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]methyl}cyclohexyl)prop-2-inylester als dunkelbraunes Öl, MS: 468 (MH+).
  • 23.7
  • Analog zu Beispiel 23.5 ergaben trans-Methansulfonsäure-3-(4-methylaminomethylcyclohexyl)prop-2-inylestertrifluoracetat und 4-Trifluorphenylchlorformiat trans-Methansulfonsäure-3-(4-{[methyl-(4-trifluormethylphenoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)prop-2-inylester als dunkelbraunes Öl, MS: 448 (MH+).
  • Beispiel 24
  • 24.1
  • Eine Lösung von 222 mg (entspricht 0,40 mmol) rohem trans-Methansulfonsäure-3-(4-{[(4-chlorphenoxycarbonyl)methylamino]methyl}cyclohexyl)prop-2-inylester in 4 ml Methanol wurde auf 0°C abgekühlt, mit 0,34 ml (4 mmol) Piperidin behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit wässrigem, gesättigtem NaHCO3/Ether (3 x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel (Methylenchlorid/Methanol, 99:1 bis 98:2) ergab 92 mg (57 %) reinen trans-Methyl-[4-(3-piperidin-1-ylprop-1-inyl)cyclohexylmethyl]carbaminsäure-4-chlorphenylester als hellgelbes, viskoses Öl, MS: 403 (MH+, 1 Cl). Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Mesylaten und sekundären Aminen hergestellt:
    Figure 01050001
    Figure 01060001
  • Beispiel 25
  • 25.1
  • 303 mg (0,69 mmol) Natriumhydrid (55 % in Öl) wurden bei 0°C zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 200 mg (0,46 mmol) trans-Methansulfonsäure-3-(4-{2-[(4-chlorphenoxycarbonyl)methylamino]ethyl}cyclohexyl)propylester (Beispiel 11.16) und 126 mg (1,85 mmol) Imidazol in 3,5 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Löschen mit einer Ammmoniumchloridlösung wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Ether verteilt. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol, 95:5, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 103 mg (55 %) reiner trans-{2-[4-(3-Imidazol-1-ylpropyl)cyclohexyl]ethyl}methylcarbaminsäure-4-chlorphenylester als farbloses, viskoses Öl, MS: 404 (MH+), ergaben.
  • 25.2
  • Analog zu dem in Beispiel 25.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-Methansulfonsäure-4-{2-[methyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]ethyl}cyclohexylmethylester (Beispiel 13.2) mit Imidazol in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt, wobei sich trans-N-[2-(4-Imidazol-1-ylmethylcyclohexyl)ethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloses, viskoses Öl, MS: 430 (MH+), ergab.
  • 25.3
  • Analog zu dem in Beispiel 25.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-Methansulfonsäure-4-{[methyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]methyl}cyclohexylmethylester (Beispiel 5.2) mit Imidazol in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt, wobei sich trans-N-(4-Imidazol-1-ylmethylcyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als farbloser Feststoff, MS: 416 (MH+), ergab.
  • 25.4
  • Analog zu dem in Beispiel 25.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(3-Chlor-(EZ)-propenyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid (E:Z = 9:1) (Beispiel 17.6) mit Imidazol in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt, wobei sich trans-N-[4-(3-Imidazol-1-yl-(E,Z)-propenyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid (E:Z = 9:1) als gelblicher Feststoff, MS: 442 (MH+), ergab.
  • 25.5
  • Analog zu dem in Beispiel 25.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-Methansulfonsäure-2-(4-{[methyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]methyl}cyclohexyl)ethylester (Beispiel 9.10) mit Imidazol in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt, wobei sich trans-N-[4-(2-Imidazol-1-ylethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als gelblicher Feststoff, MS: 430 (MH+), ergab.
  • 25.6
  • Analog zu dem in Beispiel 25.1 beschriebenen Verfahren wurde trans-N-[4-(4-Brom-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid (Beispiel 19.1) mit Imidazol in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt, wobei sich trans-N-[4-(4-Imidazol-1-yl-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als gelblicher Feststoff, MS: 486 (MH+), ergab.
  • Beispiel 26
  • 26.1
  • Eine Lösung von 77 mg (0,17 mmol) trans-N-Methyl-N-[4-(4-methylamino-(E)-but-2-enyloxymethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid (Beispiel 20.6), 0,044 g (0,34 mmol) 4-Chlor-2-methylpyrimidin [Deutsche Offen. (1990), DE 3905364 A1 ] und 0,06 ml (0,34 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in 30 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit 10 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Methanol und gesättigtem, wässrigem Ammoniak, 95:5:1, Vol./Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 55 mg (59 %) trans-N-Methyl-N-(4-{4-[methyl-(2-methylpyrimidin-4-yl)amino]-(E)-but-2-enyloxymethyl}cyclohexylmethyl)-4-trifluormethylbenzolsulfonamid als gelbliches, viskoses Öl, MS: 541 (MH+), ergaben.
  • Beispiel 27
  • Ein Gemisch aus 702 mg (1,63 mmol) trans-[2-(4-{[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}cyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester, 256,6 mg (1,8 mmol) Phthalsäureanhydrid und 335 mg (3,54 mmol) Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Addukt in 7 ml CH2Cl2 wurde zwei Tage bei RT gerührt. Zusätzliche 100 mg (1,06 mmol) Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Addukt und 50 mg (0,34 mmol) Phthalsäureanhydrid wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach weiteren 3 h bei RT wurden 10 ml wässriges, gesättigtes NaHCO3 zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch in Ether/Wasser aufgenommen. Die Etherphase wurde getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol, 9:1, Vol./Vol., als Elutionsmittel chromatographiert, wobei sich 449 mg (62 %) reines rac-trans-Ethyl-(2-hydroxyethyl)-({4-[2-(methyl-{[4-(trifluormethyl)phenoxy]carbonyl}amino)ethyl]cyclohexyl}methyl)ammoniumolat, MS: 447 (MH+), ergaben.
  • Herstellungsbeispiel 28
  • 28.1
  • Eine Lösung von 10,6 g (entspricht 5,1 g, 14,2 mmol) rohem trans-Methansulfonsäure-3-{4-[(tert-butoxycarbonylmethylamino)methyl]cyclohexyl}prop-2-inylester in 210 ml Ethanol wurde bei 0°C mit 18,1 ml (142 mmol) 7,8 N HCl in Ethanol behandelt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft, wobei sich 12,06 g rohes trans-[4-(3-Chlorprop-1-inyl)cyclohexylmethyl]methylamin·HCl als brauner, halbfester Stoff, MS: 199 (MH+, 1 Cl), ergaben.
  • 28.2
  • Eine Lösung von 12,06 g (entspricht 14,2 mmol) rohem trans-[4-(3-Chlorprop-1-inyl)cyclohexylmethyl]methylamin·HCl in 100 ml Methylenchlorid wurde bei 0°C mit 2,97 g (17,0 mmol) 4-Fluorphenylchlorformiat und dann während 3 Minuten mit 12,1 ml (70,9 mmol; 5 Äquivalente) Hünig-Base behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit wässrigem, 10 %igem KHSO4/Ether (3 x) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit wässrigem, 10 %igem NaCl gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei sich 5,53 g (98 %) trans-[4-(3-Chlorprop-1-inyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-fluorphenylester als ein braunes Öl, MS: 338 (MH+, 1 Cl), ergaben.
  • Beispiel 29
  • 29.1
  • Eine Lösung von 250 mg (0,63 mmol) trans-[4-(3-Chlorprop-1-inyl)cyclohexylmethyl]methylcarbaminsäure-4-fluorphenylester mit einer katalytischen Menge an NaI in 7 ml Methanol wurde mit 0,65 ml (6,3 mmol) N-Methylpropylamin behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit wässrigem, gesättigtem NaHCO3/Ether (3 x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel (Methylenchlorid/Methanol, 98:2) ergab 218 mg (93 %) reinen trans-Methyl-{4-[3-(methylpropylamino)prop-1-inyl]cyclohexylmethyl}carbaminsäure-4-fluorphenylester als hellbraunes Öl, MS: 375 (MH+). Die folgenden Verbindungen wurden aus dem entsprechenden Chlorid und sekundären Aminen hergestellt:
    Figure 01100001
  • Beispiele
  • Beispiel A
  • Mit einem Film überzogene Tabletten, welche die folgenden Bestandteile enthalten, können auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden:
    Figure 01100002
    Figure 01110001
  • Der Wirkstoff wird gesiebt und mit mikrokristalliner Cellulose gemischt, und das Gemisch wird mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das Granulat wird mit Natriumstärkeglycolat und Magesiumstearat gemischt und gepresst, wobei sich Kerne mit 120 beziehungsweise 350 mg ergeben. Die Kerne werden mit einer wässrigen Lösung/Suspension des vorstehend erwähnten Filmüberzugs lackiert.
  • Beispiel B
  • Kapseln, welche die folgenden Bestandteile enthalten, können auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden:
    Bestandteile pro Kapsel
    Verbindung der Formel (I) 25,0 mg
    Lactose 150,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    Talk 5,0 mg
  • Die Komponenten werden gesiebt und gemischt und in Kapseln der Größe 2 gefüllt.
  • Beispiel C
  • Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung aufweisen:
    Verbindung der Formel (I) 3,0 mg
    Polyethylenglycol 400 150,0 mg
    Essigsäure q.s. ad pH 5,0
    Wasser für Injektionslösungen ad 1,0 ml
  • Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Polyethylenglycol 400 und Wasser zur Injektion (teilweise) gelöst. Der pH-Wert wird mit Essigsäure auf 5,0 eingestellt. Das Volumen wird durch die Zugabe der restlichen Wassermenge auf 1,0 ml eingestellt. Die Lösung wird filtriert, unter Verwendung eines geeigneten Überschusses in Fläschchen gefüllt und sterilisiert.
  • Beispiel D
  • Weichgelatinekapseln, welche die folgenden Bestandteile enthalten, können auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden: Kapselinhalte
    Verbindung der Formel (I) 5,0 mg
    gelbes Wachs 8,0 mg
    Sojahartfett 8,0 mg
    teilweise gehärtete Pflanzenöle 34,0 mg
    Sojabohnenöl 110,0 mg
    Gewicht der Kapselinhalte 165,0 mg
    Gelatinekapsel
    Gelatine 75,0 mg
    Glycerin, 85 %ig 32,0 mg
    Karion 83 8,0 mg (Trockenmasse)
    Titandioxid 0,4 mg
    Eisenoxid, gelb 1,1 mg
  • Der Wirkstoff wird in einer warmen Schmelze der anderen Bestandteile gelöst, und das Gemisch wird in Weichgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt. Die gefüllten Weichgelatinekapseln werden gemäß den üblichen Verfahren behandelt.
  • Beispiel E
  • Briefchen, welche die folgenden Bestandteile enthalten, können auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden:
    Verbindung der Formel (I) 50,0 mg
    Lactose, feines Pulver 1015,0 mg
    mikrokristalline Cellulose (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 14,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon K30 10,0 mg
    Magnesiumstearat 10,0 mg
    Geschmackszusätze 1,0 mg
  • Der Wirkstoff wird mit Lactose, mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose gemischt und mit einem Gemisch aus Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das Granulat wird mit Magnesiumstearat und den Geschmackszusätzen gemischt und in Briefchen gefüllt.

Claims (31)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 01140001
    wobei U die Bedeutung O hat oder ein einsames Elektronenpaar ist, V eine Einfachbindung, O, S, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O- oder -C≡C- ist, W CO, COO, CONR1, CSO, CSNR1, SO2 oder SO2NR1 ist, m und n unabhängig voneinander 0 bis 7 sind und m+n 0 bis 7 ist, mit der Maßgabe, dass m nicht 0 ist, wenn V die Bedeutung O oder S hat, A1 Wasserstoff, C1–7-Alkyl, Hydroxy-C1–7-alkyl oder Alkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist, A2 C3–10-Cycloalkyl, C3–10-Cycloalkyl-C1–7-alkyl, Alkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl oder C1–7-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit R2, ist, oder A1 und A2 aneinander gebunden sind, um einen Ring zu bilden und -A1-A2- die Bedeutung C1–7-Alkylen oder Alkenylen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen hat, gegebenenfalls substituiert mit R2, in welchem eine Gruppe -CH2- von -A1-A2- gegebenenfalls ersetzt werden kann durch NR3, S oder O, oder -A1-A2- die Bedeutung -CH=N-CH=CH- hat, welches gegebenenfalls mit C1–7-Alkyl substituiert ist, A3 und A4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1–7-Alkyl sind, oder A3 und A4 aneinander gebunden sind, so dass sie mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Ring bilden und -A3-A4- die Bedeutung -(CH2)2–5- hat, A5, A6, A7 und A8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1–7-Alkyl sind, A9 Wasserstoff, C1–7-Alkyl, Alkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl-C1–7-alkyl ist, A10 C1–7-Alkyl, C3–10-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1–7-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1–7-alkyl ist, p 0 oder 1 ist R2 Hydroxy, Hydroxy-C1–7-alkyl, C1–7-Alkoxy, C1–7-Alkoxycarbonyl, N(R4,R5), Thio-C1–7-alkoxy oder Halogen ist, R1, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1–7-Alkyl sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel (I) nicht trans-Naphthalin-1-sulfonsäuremethyl-(4-methylaminomethylcyclohexylmethyl)-amid ist; wobei der Ausdruck „Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig aus C1–7-Alkyl, Alkinyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Dioxo-C1–7-alkylen, Halogen, Hydroxy, CN, CF3, NH2, N(H,C1–7-Alkyl), N(C1–7-Alkyl)2, Aminocarbonyl, Carboxy, NO2, C1–7-Alkoxy, Thio-C1–7-alkoxy, C1–7-Alkylcarbonyl, C1–7-Alkylcarbonyloxy, C1–7-Alkoxycarbonyl, Phenyl und Phenyloxy ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; der Ausdruck „Heteroaryl" einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bedeutet, welcher 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten kann, welche gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig aus C1–7-Alkyl, Alkinyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Dioxo-C1–7-alkylen, Halogen, Hydroxy, CN, CF3, NH2, N(H,C1–7-Alkyl), N(C1–7-Alkyl)2, Aminocarbonyl, Carboxy, NO2, C1–7-Alkoxy, Thio-C1–7-alkoxy, C1–7-Alkylcarbonyl, C1–7-Alkylcarbonyloxy, C1–7-Alkoxycarbonyl, Phenyl und Phenyloxy ausgewählten Substituenten substituiert sein kann.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei U ein einsames Elektronenpaar ist.
  3. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei V eine Einfachbindung, O, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-O-, oder -C≡C- ist.
  4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei V eine Einfachbindung ist.
  5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei V die Bedeutung -CH2- hat.
  6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei V die Bedeutung -CH=CH- hat.
  7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei V die Bedeutung -C≡C- hat.
  8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei W die Bedeutung COO hat.
  9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei W die Bedeutung SO2 hat.
  10. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei m die Bedeutung 0 bis 4 und n die Bedeutung 0 bis 1 hat.
  11. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei m die Bedeutung 0 hat.
  12. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei n die Bedeutung 0 hat.
  13. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei A1 Wasserstoff, C1–7-Alkyl oder Hydroxy-C1–7-alkyl ist.
  14. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei A1 Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl ist.
  15. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei A2 Alkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, 2-Methylpyrimidinyl oder C1–7-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit R2, wobei R2 eine Hydroxygruppe ist.
  16. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei A2 Methyl- oder 2-Hydroxyethyl ist.
  17. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei A1 und A2 aneinander gebunden sind, um einen Ring zu bilden und -A1-A2- die Bedeutung C1–7-Alkylen hat, gegebenenfalls substituiert mit R2, in welchen eine Gruppe -CH2- von -A1-A2-gegebenenfalls durch NR3 oder O ersetzt sein kann, oder -A1-A2- die Bedeutung -CH=N-CH=CH- hat, wobei R2 Hydroxy oder Hydroxy-C1–7-alkyl ist und R3 Wasserstoff oder C1–7-Alkyl ist.
  18. Verbindungen gemäß Anspruch 17, wobei -A1-A2- die Bedeutung -(CH2)4- oder -(CH2)5- hat.
  19. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei A3 und A4 Wasserstoff sind.
  20. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei A5 und A6 Wasserstoff sind.
  21. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei A7 und A8 Wasserstoff sind.
  22. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei A9 die Bedeutung C1–7-Alkyl hat.
  23. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei A9 die Bedeutung Methyl hat.
  24. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei A10 die Bedeutung Aryl hat.
  25. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei A10 die Bedeutung Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder CF3, hat.
  26. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei A10 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl ist.
  27. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26, ausgewählt aus trans-Methyl-[4-(2-piperidin-1-ylethyl)cyclohexylmethyl]carbaminsäure-4-chlorphenylester, trans-N-Methyl-N-[4-(2-piperidin-1-ylethyl)cyclohexylmethyl]-4-trifluormethylbenzolsulfonamid, trans-N-(4-{2-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid, trans-[2-(4-Dimethylaminomethylcyclohexyl)ethyl]methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester, trans-[2-(4-{[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}cyclohexymethyl]methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester, trans-Methyl-[2-(4-piperidin-1-ylmethylcyclohexyl)ethyl]carbaminsäure-4-trifluormethylphenylester, trans-Methyl-{2-[4-(3-piperidin-1-yl-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-4-chlorphenylester, trans-Methyl-{2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-(E)-propenyl)cyclohexyl]ethyl}carbaminsäure-4-chlorphenylester, trans-(4-{5-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester, trans-(4-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]prop-1-inyl}cyclohexylmethyl)methylcarbaminsäure-4-trifluormethylphenylester und trans-N-(4-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propyl}cyclohexylmethyl)-N-methyl-4-trifluormethylbenzolsulfonamid und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27, welches umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 01190001
    mit einer Verbindung (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M, wobei V die Bedeutung O oder S hat, M Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist, und U, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, W, m, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind, oder wobei HV Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist und M die Bedeutung OH oder SH hat, oder (b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 01190002
    mit einer Verbindung NHA1A2, wobei M Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist, und A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, V, W, m, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind, und gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 27 in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, und gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, wobei U ein einsames Elektronenpaar ist, in eine entsprechende Verbindung, wobei U die Bedeutung O hat.
  29. Arzneimittel umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff
  30. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27 zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen.
  31. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Arteriosclerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, parasitären Infektionen, Gallensteinen, Tumoren und/oder hyperproliferativen Erkrankungen und/oder Behandlung und/oder Vorbeugung von gestörter Glucosetoleranz und Diabetes.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1891002B1 (de) 2005-06-06 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexansulfonyl-derivate als glyt1-hemmer zur behandlung von schizophrenie
US8703379B2 (en) * 2012-07-27 2014-04-22 Xerox Corporation Chemical binding of renewable oils to polyester emulsion

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2016738A1 (en) * 1989-06-08 1990-12-08 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbenzene derivatives
DE4239151A1 (de) 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
TW438774B (en) 1993-07-14 2001-06-07 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition for lowering cholesterol containing phenalkylamines and certain novel phenalkylamines
AU1328197A (en) * 1995-12-01 1997-06-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
CA2190699A1 (en) 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Tertiary amines
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
ES2223170T3 (es) * 1998-04-29 2005-02-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aminotetralinas n sustituidas, ligandos del receptor y y5 del neuropeptido que sirve para el tratamiento de la obesidad y otros trastornos.

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