KR20130032357A - 케모카인 수용체 활성의 조절제로서의 피페리디닐 화합물 - Google Patents

케모카인 수용체 활성의 조절제로서의 피페리디닐 화합물 Download PDF

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KR20130032357A
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로버트 제이. 처니
존 브이. 던샤
대니얼 에스. 가드너
조셉 비. 산텔라
중위 왕
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 출원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 기재한다.
<화학식 I>
Figure pct00030

또한, 본 발명의 화합물을 사용한, 염증성 질환, 예컨대 천식 및 알레르기성 질환 뿐만 아니라 자가면역 병리상태, 예컨대 류마티스 관절염 및 아테롬성동맥경화증의 치료 및 예방 방법이 개시되어 있다.

Description

케모카인 수용체 활성의 조절제로서의 피페리디닐 화합물 {PIPERIDINYL COMPOUND AS A MODULATOR OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY}
본 출원은 2010년 6월 16일에 출원된 미국 가출원 일련번호 61/355,225 (본원에 그의 전문이 참고로 인용됨)를 우선권 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 케모카인 수용체 활성의 조절제인 피페리디닐 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 염증성 질환, 알레르기성 및 자가면역 질환, 특히 류마티스 관절염 및 이식 거부의 치료 또는 예방을 위한 작용제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
케모카인은 분자량 6 내지 15 kDa의 화학주성 시토카인으로서, 매우 다양한 세포에 의해 방출되고, 다른 세포 유형 중에서 단핵구, 대식세포, T 및 B 림프구, 호산구, 호염기구 및 호중구를 유인하고 활성화시킨다. 아미노산 서열에서 처음 2개의 시스테인이 단일 아미노산에 의해 분리되어 있는지 (CXC) 또는 인접해 있는지 (CC)의 여부에 따라, 케모카인의 2가지 주요 부류, 즉 CXC 및 CC가 존재한다. CXC 케모카인, 예컨대 인터류킨-8 (IL-8), 호중구-활성화 단백질-2 (NAP-2) 및 흑색종 성장 자극 활성 단백질 (MGSA)은 주로 호중구 및 T 림프구에 대해 화학주성인 반면, CC 케모카인, 예컨대 RANTES, MIP-1α, MIP-1β, 단핵구 화학주성 단백질 (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 및 MCP-5) 및 에오탁신 (-1 및 -2)은 다른 세포 유형 중에서 대식세포, T 림프구, 호산구, 수지상 세포 및 호염기구에 대해 화학주성이다.
케모카인은 "케모카인 수용체"로 명명된 G-단백질-커플링된 7개-막횡단-도메인 단백질의 패밀리에 속하는 특이적 세포-표면 수용체에 결합한다. 케모카인 수용체가 그의 동족 리간드에 결합함에 따라, 이들은 회합된 삼량체 G 단백질을 통해 세포내 신호를 변환하여, 다른 반응 중 세포내 칼슘 농도에서의 신속한 증가, 세포 외형에서의 변화, 세포 부착 분자 발현의 증가, 탈과립화 및 세포 이동의 촉진을 생성한다. CC 케모카인에 결합하거나 또는 반응하는, 하기의 특징적 패턴을 갖는 10종 이상의 인간 케모카인 수용체가 존재한다: CCR-1 (또는 "CKR-1" 또는 "CC-CKR-1") [MIP-1α, MCP-3, MCP-4, RANTES]; CCR-2A 및 CCR-2B (또는 "CKR-2A"/"CKR-2B" 또는 "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5]; CCR-3 (또는 "CKR-3" 또는 "CC-CKR-3") [에오탁신-1, 에오탁신-2, RANTES, MCP-3, MCP-4]; CCR-4 (또는 "CKR-4" 또는 "CC-CKR-4") [TARC, MDC]; CCR-5 (또는 "CKR-5" 또는 "CC-CKR-5") [MIP-1α, RANTES, MIP-1β]; CCR-6 (또는 "CKR-6" 또는 "CC-CKR-6") [LARC]; CCR-7 (또는 "CKR-7" 또는 "CC-CKR-7") [ELC]; CCR-8 (또는 "CKR-8" 또는 "CC-CKR-8") [I-309]; CCR-10 (또는 "CKR-10" 또는 "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3]; 및 CCR-11 [MCP-1, MCP-2, 및 MCP-4].
포유동물 케모카인 수용체 이외에, 포유동물 시토메갈로바이러스, 헤르페스바이러스 및 폭스바이러스는, 감염된 세포에서, 케모카인 수용체의 결합 특성을 갖는 단백질을 발현시키는 것으로 나타났다. 인간 CC 케모카인, 예컨대 RANTES 및 MCP-3은 이들 바이러스에 의해 코딩된 수용체를 통해 칼슘의 신속한 동원을 야기할 수 있다. 수용체의 발현은 감염에 대한 정상 면역계 감시 및 반응을 파괴함으로써 감염을 허용할 수 있다. 추가로, 인간 케모카인 수용체, 예컨대 CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 및 CCR8은 예를 들어 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 경우와 마찬가지로 미생물에 의한 포유동물 세포의 감염에 대한 공동-수용체로서 작용할 수 있다.
케모카인 및 그의 동족 수용체는 천식 및 알레르기성 질환 뿐만 아니라 자가면역 병리상태, 예컨대 류마티스 관절염 및 아테롬성동맥경화증을 비롯한 염증성, 감염성 및 면역조절성 장애 및 질환의 중요한 매개인자로서 관련되어 있다 (문헌 [Carter, P.H., Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi et al., Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders et al., Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack et al., Nature Medicine 1996, 2, 1174]에서 검토됨). 예를 들어, 케모카인 대식세포 염증성 단백질-1 (MIP-1α) 및 그의 수용체 CC 케모카인 수용체 1 (CCR-1)은, 백혈구를 염증 부위로 유인하고, 후속적으로 이들 세포를 활성화시키는데 중추적인 역할을 한다. 케모카인 MIP-1α가 CCR-1에 결합하는 경우에, 이는 세포내 칼슘 농도에서의 신속한 증가, 세포 부착 분자 발현의 증가, 세포의 탈과립화 및 백혈구 이동의 촉진을 유도한다.
추가로, 인간에서 MIP-1α의 화학주성 특성의 입증은 실험적으로 제공된 바 있다. MIP-1α를 피내로 주사하는 경우에 인간 대상체는 주사 부위로의 빠르고 유의한 백혈구 유입을 경험하였다 (문헌 [Brummet, M.E., J. Immun. 2000, 164, 3392-3401]).
MIP-1α가 류마티스 관절염에 걸린 환자의 활액 및 혈액에서 상승한다는 것은 공지되어 있다. 더욱이, 몇몇 연구에서는 류마티스 관절염의 치료에 있어서 MIP-1α/CCR1 상호작용의 길항작용의 잠재적인 치료값이 입증된 바 있다.
또한, CCR-1이 케모카인 RANTES, MCP-3, HCC-1, Lkn-1/HCC-2, HCC-4 및 MPIF-1에 대한 수용체임에 주목해야 한다 (문헌 [Carter, P.H., Curr. Opin Chem. Bio. 2002, 6, 510-525]). 본원에 기재된 화학식 I의 신규 화합물은 CCR-1 수용체에 결합함으로써 MIP-1α를 길항하는 것으로 추정되기 때문에, 이러한 화합물이 또한 CCR-1에 의해 매개되는 상기 언급된 리간드 작용의 효과적인 길항제일 수 있다. 따라서, 본원에서 "MCP-1α의 길항작용"이 언급된 경우, 이는 "CCR-1의 케모카인 자극의 길항작용"과 동등한 의미로 간주된다.
최근에, 다수의 집단에서 MIP-1α의 소분자 길항제의 개발을 기재하고 있다 (문헌 [Carson, K.G. et al., Ann. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149-158]에서 검토됨).
발명의 개요
따라서, 본 발명은 MIP-1α 또는 CCR-1 수용체 활성의 길항제 또는 부분 효능제/길항제인 피페리디닐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 류마티스 관절염 및 이식 거부의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염 및 이식 거부의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
본 발명은 염증성 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화합물의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
본 발명은, CCR-1 활성의 공지된 억제제, 예를 들어 본 출원인에게 양도된 미국 특허 번호 7,601,844에 기재된 화합물과 비교했을 때, 예상치 못한 유리한 프로파일을 갖는 화합물을 제공한다. 보다 바람직하게는, 상기 화합물은 우수한 약동학적 프로파일, 및 이것을 임상 개발에 대한 매력적인 후보로 만드는 다른 특성을 나타낸다. 따라서, 이러한 예상치 못한 특성은 단독으로 및/또는 조합으로 화학식 I의 화합물을 제약 작용제로서 사용하기에 바람직하게 만든다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 케모카인 또는 케모카인 수용체 활성의 조절을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 케모카인 또는 케모카인 수용체 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR-1 수용체 활성의 조절을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CCR-1 수용체 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR-1 수용체에 의해 매개되는 MIP-1α, MCP-3, MCP-4, RANTES 활성의 조절, 바람직하게는 MIP-1α 활성의 조절을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CCR-1 수용체에 의해 매개되는 MIP-1α, MCP-3, MCP-4, RANTES 활성의 조절, 바람직하게는 MIP-1α 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 골관절염, 동맥류, 열, 심혈관 사건, 크론병, 울혈성 심부전, 자가면역 질환, HIV-감염, HIV-연관 치매, 건선, 특발성 폐 섬유증, 이식 동맥경화증, 물리적- 또는 화학적-유발 뇌 외상, 신경병증성 통증, 염증성 장 질환, 폐포염, 궤양성 결장염, 전신 홍반성 루푸스, 신독성 혈청 신염, 사구체신염, 천식, 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 재협착, 기관 이식, 건선성 관절염, 다발성 골수종, 알레르기, 예컨대 피부 및 눈 결막에서의 비만 세포 탈과립화, 간세포 암종, 결장직장암, 골다공증, 신섬유증 및 다른 암으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것 포함하는, 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 크론병, 건선, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 다발성 골수종, 알레르기, 예컨대 피부 및 눈 결막에서의 비만 세포 탈과립화, 간세포 암종, 골다공증 또는 신섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 예를 들어 적어도 부분적으로 CCR-1에 의해 매개되는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환, 예를 들어 적어도 부분적으로 CCR-1에 의해 매개되는 염증성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR1 활성의 조절을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CCR1 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 골관절염, 동맥류, 열, 심혈관 사건, 크론병, 울혈성 심부전, 자가면역 질환, HIV-감염, HIV-연관 치매, 건선, 특발성 폐 섬유증, 이식 동맥경화증, 물리적- 또는 화학적-유발 뇌 외상, 신경병증성 통증, 염증성 장 질환, 폐포염, 궤양성 결장염, 전신 홍반성 루푸스, 신독성 혈청 신염, 사구체신염, 천식, 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 재협착, 기관 이식, 건선성 관절염, 다발성 골수종, 알레르기, 예컨대 피부 및 눈 결막에서의 비만 세포 탈과립화, 간세포 암종, 결장직장암, 골다공증, 신섬유증 및 다른 암으로부터 선택된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 크론병, 건선, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 다발성 골수종, 알레르기, 예컨대 피부 및 눈 결막에서의 비만 세포 탈과립화, 간세포 암종, 골다공증 또는 신섬유증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 케모카인 또는 케모카인 수용체 활성의 조절을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 활성 성분으로 구성된 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 케모카인 또는 케모카인 수용체 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR-1 수용체 활성의 조절을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 활성 성분으로 구성된 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, CCR-1 수용체 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR-1 수용체에 의해 매개되는 MIP-1α, MCP-3, MCP-4 또는 RANTES 활성의 조절, 바람직하게는 MIP-1α 활성의 조절을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 활성 성분으로 구성된 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, CCR-1 수용체에 의해 매개되는 MIP-1α, MCP-3, MCP-4 또는 RANTES 활성의 조절, 바람직하게는 MIP-1α 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 골관절염, 동맥류, 열, 심혈관 사건, 크론병, 울혈성 심부전, 자가면역 질환, HIV-감염, HIV-연관 치매, 건선, 특발성 폐 섬유증, 이식 동맥경화증, 물리적- 또는 화학적-유발 뇌 외상, 신경병증성 통증, 염증성 장 질환, 폐포염, 궤양성 결장염, 전신 홍반성 루푸스, 신독성 혈청 신염, 사구체신염, 천식, 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 재협착, 기관 이식, 건선성 관절염, 다발성 골수종, 알레르기, 예컨대 피부 및 눈 결막에서의 비만 세포 탈과립화, 간세포 암종, 결장직장암, 골다공증, 신섬유증 및 다른 암, 바람직하게는, 크론병, 건선, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 다발성 골수종, 알레르기, 예를 들어, 피부 및 눈 결막에서의 비만 세포 탈과립화, 간세포 암종, 골다공증 및 신섬유증으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 활성 성분으로 구성된 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 바람직하게는 적어도 부분적으로 CCR-1에 의해 매개되는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 활성 성분으로 구성된 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환, 바람직하게는 적어도 부분적으로 CCR-1에 의해 매개되는 염증성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR-1 활성의 조절을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 활성 성분으로 구성된 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, CCR-1 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 골관절염, 동맥류, 열, 심혈관 사건, 크론병, 울혈성 심부전, 자가면역 질환, HIV-감염, HIV-연관 치매, 건선, 특발성 폐 섬유증, 이식 동맥경화증, 물리적- 또는 화학적-유발 뇌 외상, 신경병증성 통증, 염증성 장 질환, 폐포염, 궤양성 결장염, 전신 홍반성 루푸스, 신독성 혈청 신염, 사구체신염, 천식, 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 재협착, 기관 이식, 건선성 관절염, 다발성 골수종, 알레르기, 예컨대 피부 및 눈 결막에서의 비만 세포 탈과립화, 간세포 암종, 결장직장암, 골다공증, 신섬유증 및 다른 암, 바람직하게는 크론병, 건선, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 다발성 골수종, 알레르기, 예를 들어 피부 및 눈 결막에서의 비만 세포 탈과립화, 간세포 암종, 골다공증 및 신섬유증으로부터 선택된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 활성 성분으로 구성된 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 활성 성분으로 구성된 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않는 한 다른 특정한 형태로 실시될 수 있다. 본 발명은 또한 본원에서 논의된 발명의 대안적 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태와 함께 본 발명의 추가적인 실시양태를 기재할 수 있음을 이해한다. 또한, 실시양태의 임의의 구성요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 구성요소와 조합되어 추가적인 실시양태를 기재할 수 있다.
정의
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태를 제조하는 방법, 예컨대 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이들은 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 특정한 입체화학 또는 이성질체 형태가 달리 구체적으로 명시되지 않는다면, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태의 구조가 의도된다.
화학식 I의 화합물의 한 거울상이성질체는 다른 것에 비해 우수한 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, 모든 입체화학이 본 발명의 일부인 것으로 여겨진다. 필요에 따라, 라세미 물질의 분리는 키랄 칼럼을 사용하는 HPLC에 의해 또는 당업자에게 공지된 분할제를 사용하는 분할에 의해 달성될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 언급하기 위해서 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 경우에 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염은 무기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 염; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘 다의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에서 발견된다.
상기 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 그의 제조 후에, 바람직하게는 단리 및 정제되어 99 중량% 이상의 양의 화학식 I 화합물 ("실질적으로 순수한" 화합물 I)을 함유하는 조성물을 수득하고, 이어서 이것을 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 화학식 I의 "실질적으로 순수한" 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로, 또는 순수한 형태로 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본 발명의 화합물은 임의의 1개의 R 치환기를 포함하는 임의의 탄소 원자에서 비대칭 중심을 가질 수 있고/있거나 다형성을 나타낼 수 있다. 결론적으로, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 제조 방법은 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 출발 물질로서 사용할 수 있다. 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 생성물이 제조되는 경우, 이들은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리에 견디고 효능있는 치료제로 제제화되기에 충분히 견고한 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명은 안정한 화합물을 실시하는 것으로 의도된다.
"치료 유효량"은 MIP-1α의 억제에 효과적이거나 또는 염증성 장애의 치료 또는 예방에 효과적인, 본 발명의 화합물의 단독의 양 또는 본 발명의 청구된 화합물들의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서 질환-상태의 치료를 포함하며, (a) 특히, 이러한 포유동물이 질환-상태에 취약하지만, 아직 이에 걸린 것으로 진단되지 않은 경우에, 포유동물에서의 질환-상태의 발병 예방; (b) 질환-상태의 억제, 즉, 그의 발병 저지; 및/또는 (c) 질환-상태의 경감, 즉, 질환-상태의 퇴행 유발을 포함한다.
합성
화학식 I의 화합물은 하기 실시예, 반응식 및 그의 설명 뿐만 아니라 당업자에 의해 사용될 수 있는 관련 문헌 절차에 나타난 바와 같이 제조되었다. 이러한 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차들은 하기에 나타낸다.
단계 1: tert-부틸 3-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00002
에탄올 (100 mL) 중 1-벤질-3-메틸피페리딘-4-온 (11.4 g, 56.1 mmol), Boc-무수물 (14.32 mL, 61.7 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.597 g, 5.61 mmol)의 혼합물을 진공 및 질소 하에 탈기시키고, 이어서 실온에서 4시간 동안 50 psi에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 메탄올로 세정하고, 합한 여과물 및 세정물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 330 g 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 아세테이트/헥산 구배로 100 ml/분으로 용리하면서 정제하여 tert-부틸 3-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (11.66 g, 54.7 mmol, 97% 수율)를 오일로서 수득하며, 이는 정치시 고체화되었다.
Figure pct00003
단계 2: tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-메틸-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00004
무수 THF (250 mL) 중 1-브로모-4-클로로벤젠 (21.87 g, 114 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (43.5 mL, 109 mmol, 헥산 중 1.6 M)으로 적하 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, 이 시간 동안 침전이 관찰되었고, 이어서 슬러리를 무수 THF (50 mL) 중 tert-부틸 3-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (11.6 g, 54.4 mmol)의 용액으로 적하 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 -20℃로 천천히 가온되도록 하고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 진공 하에 농축하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 1회 추출하고, 유기 상을 최초 유기 상으로부터의 잔류물과 합하였다. 혼합물을 물로 3회 및 염수로 1회 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 비등 헥산 (200 mL) 중에 1시간 동안 소화시키고, 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 소량의 뜨거운 헥산으로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (13.96 g, 42.8 mmol, 79% 수율)를 분말로서 수득하였다.
Figure pct00005
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (4.3 g, 13.2 mmol)를 진한 HCl (25 mL, 300 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 격렬한 발포가 그칠 때까지 실온에서 교반하였고, 불균질 무교반 혼합물이 관찰되었다. 혼합물을 19시간 동안 환류에서 가열하였고, 그 동안 투명한 용액이 관찰되었다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로부터 2회 농축하여 나머지 HCl을 제거하였다. 잔류물을 THF (50 mL) 중에 현탁시키고, Boc-무수물 (3.00 mL, 12.9 mmol)에 이어 트리에틸아민 (5.52 mL, 40 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 용해시켰다. 불균질 혼합물을 1 N HCl (3 x)로, 물로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-메틸-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (4.3 g)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00006
단계 3: (3S,4S)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00007
50% tert-부탄올/물 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3-메틸-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.2 g, 7.15 mmol)의 용액을 5℃로 냉각시키고, 메탄술폰아미드 (0.680 g, 7.15 mmol) 및 AD-믹스 알파 (11 g, 7.15 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 5℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 천천히 실온이 되도록 하고, 3일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 고체 아황산나트륨으로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 투명한 용액이 관찰되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하고, 이어서 합한 유기 상을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 120 g 실리카 겔 칼럼 상에서 MPLC를 통해 25% 이어서 30% 이어서 35% 에틸 아세테이트/헥산으로 85 ml/분으로 용리하면서 정제하여 (3S,4S)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (2.1 g, 5.53 mmol, 77% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00008
단계 4: (3S,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피페리딘-3,4-디올 히드로클로라이드
Figure pct00009
디옥산 중 4 M HCl (30.4 mL, 122 mmol) 중의 (3S,4S)-tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (2.08 g, 6.08 mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 (3x)로부터 농축하여 잔류 HCl을 제거하여 (3S,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피페리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 (1.7 g, 6.11 mmol, 100% 수율)를 분말로서 수득하였다.
Figure pct00010
단계 5: tert-부틸 (R)-1-((3S,4S)-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시-3-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트
Figure pct00011
CH2Cl2 (800 mL) 및 DMF (80 mL) 중 (3S,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피페리딘-3,4-디올 (91 g, 376 mmol), Boc-D-발린 (83.1 g, 382 mmol), HOBt (69.2 g, 452 mmol), EDC (87 g, 452 mmol)의 혼합물에 실온에서 DIPEA (132 mL, 753 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하여 조 생성물 (180 g, ~80% 순도)을 얻었고, 이것을 다음 변형에서 직접 사용하였다.
단계 6: (3S,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-D-발릴-3,4-피페리딘디올
Figure pct00012
EtOH (18 mL) 중 tert-부틸 (R)-1-((3S,4S)-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시-3-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (0.150 kg, 0.34 mol) 및 HCl (408 mL, 1.02 mol, 2.5 M)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하여 오일을 얻고, 여기에 EtOAc (1L), 물 (1L) 및 TEA (2 mol)를 첨가하였다. 2층 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 생성물은 고체로서 침전되었다 (70 g, 98% 순도). MeOH로부터의 추가적 재결정화는 순도를 99.8%로 향상시켰다. 추가의 11 g을 모액으로부터 회수하여 (3S,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-D-발릴-3,4-피페리딘디올 (81g, 70% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00013
단계 7: (R)-벤질 3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00014
(R)-벤질 3-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (62.8 g, 288 mmol)를 디클로로에탄 (220 mL) 중에 용해시키고, 빙조로 10℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (86 mL, 647 mmol)를 첨가하고, 반응 온도를 첨가 동안 실온 미만으로 유지하였다. 실온으로 가온 후에, 용액을 12시간 동안 40℃에서 가열하고, 이어서 실온에서 12시간 동안 교반하여 흑색 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 드라이 아이스/MeOH로 냉각시키고, MeOH (30 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 드라이 아이스/MeOH로 냉각된 4 L 비커에 붓고, 수성 NaHCO3 + Na2CO3 용액을 천천히 첨가하여 pH 5-7로 조정하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 농축하여 액체 (> 80 g)를 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 EtOAc/헥산 (0-10% 구배, 15분)으로 정제하여 44 g의 (R)-벤질 3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실레이트를 액체로서 수득하였다.
Figure pct00015
단계 8: (R)-3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실산
Figure pct00016
(R)-벤질 3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실레이트 (13 g, 54.1 mmol)를 실온에서 교반하면서 MeOH (200 mL) 중에 용해시키고, 이어서 0.5 M LiOH (216 mL, 108 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 농축하여 휘발성 용매를 제거하였다. 수성 층을 Et2O (2 ×)로 세척하고, 이어서 1N HCl로 pH 3으로 산성화하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 ×)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 (R)-3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실산 (6.58 g, 43.8 mmol, 81% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00017
단계 9: (R)-N-((R)-1-((3S,4S)-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시-3-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-3,3-디플루오로시클로펜탄카르복스아미드
Figure pct00018
CH2Cl2 (300 mL) 및 DMF (75 mL) 중 (R)-2-아미노-1-((3S,4S)-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시-3-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온 (22.49 g, 66.0 mmol), (R)-3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실산 (10.21 g, 68.0 mmol)의 혼합물에 HOBT (12.50 g, 82 mmol), EDC (15.65 g, 82 mmol) 및 휘니그 염기 (23.76 mL, 136 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 농축하여 CH2Cl2를 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 1N HCl로 2회, 포화 탄산나트륨으로 2회 및 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 유리 고체를 얻고, 이것을 CH3CN으로부터 결정화하여 (R)-N-((R)-1-((3S,4S)-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시-3-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-3,3-디플루오로시클로펜탄카르복스아미드 (31.03 g, 65.6 mmol, 99% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00019
유용성
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 케모카인 수용체 활성의 조절제인 것으로 나타났다. 케모카인 수용체 활성의 조절제로서의 활성을 나타냄으로써, 화학식 I의 화합물은 케모카인 및 그의 동족 수용체와 연관된 인간 질환의 치료에 유용할 것으로 여겨진다.
비교 약리학적 특성
화합물 I 및 US2007/0208056A1 (WO 2007/092681에 상응함)에서 발견되는 화합물의 약리학적 및 생리화학적 특징을 비교하는 검정 및 데이터를 하기에 제시한다.
본 발명의 화합물 (화합물 I)을 CCR-1 활성의 유용한 억제제인 것으로 밝혀진 다른 화합물들과 비교하였고, 본 발명의 화합물이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 다른 화합물들을 능가하는 놀라운 이점은 하기 표 1 및 2에 나타낸다.
인간 CCR1 THP-1 결합 검정
방사성리간드 경쟁 연구를 위해, 최종 농도의 1 x 105개 THP-1 단핵구성 백혈병 세포를 40 μL의 검정 완충액 (페놀 레드 없는 RPMI 1640, 50 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.1% BSA) 중에서 100 μg의 LS WGA PS 비드 (아머샴(Amersham), Cat.#: RPNQ 0260)와 합하였다. THP-1 세포/비드 혼합물을 3배 연속 희석된 시험 화합물을 함유하는 384-웰 검정 플레이트 (퍼킨엘머(PerkinElmer), Cat. #:6007899)의 각 웰에 8 μM 내지 0.14 nM 범위의 최종 농도로 첨가하였다. 20 μL 검정 완충액 중 최종 농도의 0.1 nM [125I]-MIP-1α (퍼킨엘머, Cat. # NEX298)를 반응에 첨가하였다. 비표지 MIP-1α를 일부 웰에 과량으로 첨가하여 비특이적 결합을 측정하였다. 밀봉된 검정 플레이트를 12시간 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, 리드시커(LEADseeker)™에 의해 분석하였다.
소정 범위의 농도에 걸친 시험 화합물의 경쟁 데이터를 시험 화합물의 부재시에 특이적으로 결합된 방사성리간드의 백분율 억제 (전체 신호의 퍼센트)로서 플로팅하였다. 비특이적 결합을 보정한 후에, IC50 값을 측정하였다. IC50 값은 [125I]-MIP-1α 특이적 결합을 50% 감소시키기 위해 필요한 시험 화합물의 농도로서 정의되고, 표준화된 데이터를 적합화하기 위해 4 파라미터 로지스틱 방정식을 이용하여 계산하였다. Ki 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 IC50 값에 적용함으로써 측정하며, 여기서 Ki = IC50/(1+리간드 농도/Kd)이다. THP-1 세포에서 [125I]-MIP-1α의 Kd는 0.1 nM이다. 각 실험은 2벌로 진행하였다.
hERG 패치 클램프 검정
전세포 패치-클램프를 이용하여 클로닝된 hERG 칼륨 채널 α 서브유닛을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포에서 hERG 꼬리 전류를 직접 측정하였다. 화합물의 효과를 최대 꼬리 전류의 억제를 측정함으로써 계산하였다. 수성 완충액 (pH 7.4)을 사용하여 실온에서 실험을 수행하였다. 검정 완충액 중에는 단백질이 존재하지 않았다. 보고된 시험 농도는 명목상의 유리 약물 수준이었다. 데이터는 고정 농도에서 퍼센트 억제로 보고된다.
나트륨 및 L-유형 칼슘 채널 검정
전세포 패치-클램프를 이용하여 인간 심장 나트륨 채널 SCN5A를 발현하는 HEK-293 세포에서 내향 나트륨 전류를 직접 측정하였다. 약물 존재 하에 항정-상태 효과에 도달한 후에, 주파수 1 Hz 및 4 Hz에서의 자극에 의해 속도-의존성을 평가하였다. 수성 완충액 (pH 7.4)을 사용하여 실온에서 실험을 수행하였다. 완충액 중에는 단백질이 존재하지 않았고, 보고된 약물 농도는 명목상의 유리 약물 수준이었다. 시험 물질을 10 μM 이하에서 평가하였다 (단백질-무함유 완충액). 억제의 속도-의존성을 주파수 1 Hz 및 4 Hz에서의 자극에 의해 평가하였다. 데이터는 고정 농도에서 퍼센트 억제로 보고된다.
L-유형 칼슘 채널과의 상호작용에 대한 잠재성 외에도, 전세포 패치-클램프를 이용하여 클로닝된 인간 심장 L-유형 Ca 채널 (α1C) 및 그의 β 서브유닛을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포에서 내향 칼슘 전류를 직접 측정하였다. 최대 전류의 억제를 측정함으로써 화합물의 효과를 계산하였다. 수성 완충액 (pH 7.4)을 사용하여 실온에서 실험을 수행하였다. 완충액 중에는 단백질이 존재하지 않았고, 보고된 약물 농도는 명목상의 유리 약물 수준이었다. 데이터는 고정 농도에서 퍼센트 억제로 보고된다.
마취된 토끼에서의 심전도검사
시험 화합물의 용량-반응 연구를 마취된 토끼에서 수행하여 세포 이온 채널 검정에서 확립된 심장 전기생리학적 프로파일을 평가하였다.
실험을 프로포폴-펜타닐 마취된 폐쇄 흉부 수토끼에서 수행하였다. 체표 심전도 (ECG) 및 심장내 히스-다발(His-bundle) 전기기록도를 각각 PoNeMah 시스템 및 프루카(Prucka) 전기생리학적 기록 시스템을 이용하여 연구 동안 지속적으로 모니터링하고 기록하였다. 시험 화합물은 실험 당일에 PEG400:에탄올:물 (1:1:1)의 비히클 중에 30 mg/mL의 투여 농도로 제조하였다. 시험 화합물 (n=3) 또는 비히클 (n=3)을 3, 10 및 30 mg/kg의 증가 용량으로 주입 펌프를 통해 5분에 걸쳐 정맥내로 제공하였다. 각 투여 사이의 간격은 10분이었으며, 이것은 5-분 시험 작용제 주입 및 5-분 휴지기를 허용한다. 혈액을 기준선 (약물 주입 전)에서 및 각 주입의 종료시에 즉시 샘플링하였다. 30 mg/kg 용량의 경우, 주입 종료 후 10분, 20분 및 30분에 추가의 혈액 샘플을 채취하였다.
PR 간격, QRS 지속기간 및 QT 간격을 혈액 샘플링 시에 1분 ECG 기록 기간으로부터 평균내었다. QT 간격을 프리데리시아(Fridericia) (QTcf) 및 반 데르 워터(Van der Water) (QTcv) 식 둘 다를 이용하여 심박수 효과에 대해 보정하였다. AH 및 HV 간격 (각각 A-V 노드 전도 및 히스-프루키니에(Purkinje) 전도를 나타냄)을 히스-다발 전기기록도로부터 수동 측정에 의해 평가하였다. 데이터를 PR, QRS, AH 및 HV 간격에 대한 약물 전 기준선으로부터의 퍼센트 변화 (평균 ± SEM) 뿐만 아니라 QTc 간격에 대한 약물 주입 전 기준선으로부터의 델타 변화 (평균 ± SEM)로서 표현하였다. PR, QRS 및 AH 간격에서의 10% 이상의 변화 및 HV 간격에서의 20%의 변화 뿐만 아니라, QTc 간격에서의 10 ms 초과의 변화는 모델에 대한 경험에 기초하여 유의한 것으로 여겨진다.
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 생체내 데이터는 화합물 I의 우수한 안전성 프로파일을 입증하였다. 특히, 화합물 I은 다른 화합물과 비교하여 더 낮은 시험관내 CCR1 Ki를 나타내는 한편, 화합물 I은 또한 토끼에서 30 mg/kg의 무관찰 작용 수준 (NOEL)을 가졌다. 실시예 491의 화합물은 유사한 NOEL을 가졌지만, 화합물 I에 비해 더 높은 절대적 QT 연장 뿐만 아니라 순환 약물의 더 낮은 유리 분획을 가졌다.
표 1: 시험관내 및 생체내 심혈관 안전성 프로파일
Figure pct00020
(*)- 이하에 나타낸 바와 같은, US2007/0208056으로부터의 실시예:
Figure pct00021
PXR 전사활성화 검정
사용된 세포 배양 배지는 DMEM이다. 리포펙타민 2000, PBS, 열-불활성화 태아 소 혈청 (FBS), 트립신-EDTA (0.25%) 및 페니실린-스트렙토마이신은 깁코/인비트로젠(GIBCO/Invitrogen) (캘리포니아주 칼스배드)으로부터 구입하였다. 목탄/덱스트란 처리된 태아 소 혈청 (FBS)은 하이클론 (Hyclone) (유타주 로간)으로부터 구입하였다. HepG2 세포를 ATCC (버지니아주 마나사스)으로부터 입수하였다. 인간 PXR-pcDNA3, 및 CYP3A4 프로모터를 함유한 루시페라제 리포터 CYP3A-Luc는 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)에서 제조하였다. 백색 조직 배양 (TC)-표면 384-웰 플레이트는 퍼킨 엘머 (매사추세츠주 보스톤)로부터 구입하였다. 루시퍼라제 기질 (스테디-글로(Steady-Glo))은 프로메가(Promega) (위스콘신주 매디슨)로부터 구입하였다. 대조군 화합물 리팜피신, 미페프리스톤 및 술핀피라존은 시그마(Sigma) (미주리주 세인트 루이스)로부터 구입하였다.
HepG2 세포의 배양은 10% FBS를 함유한 DMEM을 사용하여 T175 플라스크에서 수행하였다. 형질감염 혼합물은 1 μg/mL의 PXR-pcDNA3 플라스미드 DNA, 20 μg/mL의 Cyp3A-Luc 플라스미드 DNA, 90 μl/mL의 리포펙타민 2000 및 무혈청 배지를 함유한다. 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후에, 형질감염 혼합물 (플라스크당 1 ml)을 새로운 배지 (플라스크당 20 mL) 중의 세포에 적용하고, 플라스크를 37℃ (5% CO2)에서 밤새 인큐베이션하였다.
각 플라스크 내의 세포를 PBS로 세척하고, 2 mL의 트립신-EDTA (0.25%)를 첨가하고, 37℃ (5% CO2)에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플라스크를 강력하게 탭핑하여 세포 응집체를 부수었다. 5% 목탄/덱스트란-처리된 FBS를 함유한 8 mL의 DMEM 첨가 후에, 전체 혼합물을 원뿔형 튜브로 옮겼다. 이어서, 세포를 5분 동안 1000 rpm에서 원심분리하였다. 세포 펠릿을 동결 배지 (20% 혈청 및 10% DMSO를 함유한 DMEM)에 최종 계수 ~7 x 106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 튜브당 5 mL씩, 15 mL 폴리프로필렌 튜브에 분취하였다. 세포를 밤새 스티로폼-단열 용기 내 -80℃에서 두어 천천히 동결시켰다. 바이알을 장기 저장을 위해 24시간 후에 초저온 (-140℃) 동결기로 옮겼다.
동결보존된 세포의 바이알을 5분 동안 온수조에서 빠르게 해동시켰다. 세포를 모으고, 50-mL 원뿔형 바이알에서 50 mL로 희석하였다. 해동된 세포를 5분 동안 1500 rpm에서 원심분리하여 세포를 수집하고, 상청액을 폐기하였다. 이어서, 상기 세포를 새로운 배지 II (5% 목탄/덱스트란-처리된 FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 100 μM 비-필수 아미노산, 1 mM 피루브산나트륨 및 2 mM L-글루타민을 함유한 DMEM) 중에 재현탁시키고, 구아바(Guava) 세포 계수기를 이용하여 계수하고, 동일한 배지 중에 1.6 x 105개 세포/ml로 희석하였다.
100% DMSO 중에 용해시킨 0.25 μL의 시험 화합물을 함유한 백색 조직-배양 처리된 384-웰 플레이트의 칼럼 1 내지 23의 웰에 50 μL의 세포 혼합물을 첨가하였다. 50 μL의 배지 II를 칼럼 24의 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 37℃ (5% CO2)에서 24시간 동안 인큐베이션한 다음, 5 μL의 알라마르 블루(Alamar Blue) 시약 (트렉 다이아그노스틱스(Trek Diagnostics), Cat #00-100)을 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 상기 플레이트를 37℃ (5% CO2)에서 추가 2시간 동안 인큐베이션한 다음, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 형광을 Ex525/Em598에서 판독하였다. 형광을 측정한 후에, 25 μL의 루시페라제 기질 (스테디-글로, 프로메가)을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 15분 동안 인큐베이션하고, 그 후에 형광을 페라스타(PheraStar) (BMG 랩테크(BMG Labtech)) 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
PXR의 널리 공지된 효능제인 리팜피신 (10 μM)을 내부 표준 및 양성 대조군으로서 각 플레이트에 포함시켰다. 이어서, 데이터를 퍼센트 대조군 (% CTRL)으로 표현하였으며, 여기서 대조군 신호는 10 μM 리팜피신으로부터의 신호이고, 블랭크 신호는 DMSO 비히클로부터의 신호이다.
%CTRL = ((화합물 신호 - 블랭크 신호)/(대조군 신호 - 블랭크 신호))*100
화합물을 10가지 농도 (2.5 nM 내지 50 μM., 1:3 연속 희석)로 시험하였다. 검정 결과는 최대 반응의 50%가 관찰되는 화합물의 농도인 EC50, 및 상기 화합물에 대해 관찰된 최대 반응 (최고 퍼센트 CTRL)인 YMAXOBS로서 보고하였다. EC50은 4-파라미터 로지스틱 회귀 모델을 이용하여 측정된 바와 같은 최적화된 20-지점 곡선으로부터 유래된 최대 반응의 절반에 상응하는 농도로 정의된다. 추가로, 화합물은 또한 EC20 또는 EC60로서 보고될 수도 있다.
HepG2 세포독성 검정을 위한 데이터 분석
화합물을 10가지 농도 (2.5 nM 내지 50 μM., 1:3 연속 희석)로 시험하였다. 검정 결과는 4-파라미터 로지스틱 회귀 모델을 이용하여 측정된 최적화된 20-지점 곡선으로부터 유래된 바와 같은 50 퍼센트 억제에 상응하는 농도로 정의되는 IC50로서 보고된다.
시험관내 대사 검정
검정 조건 A:
시험 화합물을 100 퍼센트 DMSO 중 3.5 mM 원액으로서 제공하였다. 화합물을 희석하여 1.4% DMSO를 함유하는 50 μM 아세토니트릴 (ACN) 용액을 생성하고, 이어서 이 용액을 마이크로솜과의 인큐베이션을 위한 100x 원액으로서 사용하였다. 각 화합물을 대사 안정성-인간, 래트 및 마우스 검정 조에서 3가지 종 각각에서 별도로 또는 대사 안정성-개 또는 대사 안정성-원숭이 조에서 개별적인 종으로서, 2벌로 시험하였다. 화합물, NADPH 및 간 마이크로솜 용액을 인큐베이션하기 위해 하기 3단계로 합하였다:
100 mM NaPi (pH 7.4), 6.6 mM MgCl2 완충액 중 단백질 농도 1.1 mg/mL의 간 마이크로솜 현탁액 152 μL를 37℃에서 미리 가온하였다.
1) 1.7 μL의 50 μM 화합물 (98.6% ACN, 1.4% DMSO)을 상기 동일한 튜브에 첨가하고, 37℃에서 5분 동안 미리 인큐베이션하였다.
2) 100 mM NaPi (pH 7.4) 중 미리 가온된 10 mM NADPH 용액 17 μL를 첨가함으로써 반응을 개시하였다.
3) 반응 성분을 잘 혼합하고, 75 μL를 즉시 150 μL 켄칭/중지 용액으로 옮겼다 (제로-시점, T0). 반응물을 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하고, 이어서 추가의 75 μL 분취액을 150 μL 켄칭 용액으로 옮겼다. 100 μM DMN (주입 품질 대조군을 위한 UV 표준)을 함유하는 아세토니트릴을 켄칭 용액으로서 사용하여 대사 반응을 종결시켰다.
4) 켄칭된 혼합물을 알레그라(Allegra) X-12 원심분리기, SX4750 로터 (베크만 쿨터 인크.(Beckman Coulter Inc.), 캘리포니아주 풀러톤)에서 1500 rpm (~500 X g)으로 15분 동안 원심분리하여 변성 마이크로솜을 펠릿화시켰다. 이어서, 모 화합물 및 그의 대사물의 혼합물을 함유하는 90 μL 부피의 상청액 추출물을 UV-LC/MS-MS 분석을 위한 별도의 96-웰 플레이트로 옮겨 혼합물 중에 남아있는 모 화합물의 퍼센트를 측정하였다.
Figure pct00022
검정 조건 B:
시험 화합물을 DMSO 중 20 mM로서 제공하였다. 화합물을 희석하여 1.5% DMSO를 함유하는 300 μM 아세토니트릴 (ACN) 용액을 생성하고, 이어서 이것을 마이크로솜과의 인큐베이션을 위한 100x 원액으로서 사용하였다. 각 화합물을 대사 안정성-인간, 래트 및 마우스 검정 조에서 3가지 종 각각에서 별도로 또는 대사 안정성-개 또는 대사 안정성-원숭이 조에서 개별적인 종으로서, 2벌로 시험하였다. 화합물, NADPH 및 간 마이크로솜 용액을 인큐베이션하기 위해 하기 3단계로 합하였다:
1. 100 mM NaPi (pH 7.4), 6.6 mM MgCl2 완충액 중 단백질 농도 1 mg/mL의 간 마이크로솜 현탁액 450 μL를 37℃에서 미리 가온하였다.
2. 5 μl의 300 μM 화합물 (98.5% CAN, 1.5% DMSO)을 상기 동일한 튜브에 첨가하였다.
3. 100 mM NaPi (pH 7.4) 중 미리 가온된 5 mM NADPH 용액 50 μL를 첨가함으로써 반응을 개시하였다.
반응 성분을 잘 혼합하고, 150 μL를 0분 시점에 즉시 켄칭/정지 용액에 제거하였다. 반응물을 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하고, 이어서 추가의 150 μL를 인큐베이션으로부터 제거하였다. 수거된 분취액을 검출을 위한 UV 표준으로서 100 μM DMN을 함유한 300 μL ACN과 합하였다.
Figure pct00023
켄칭된 혼합물을 알레그라 X-12 원심분리기, SX4750 로터 (베크만 쿨터 인크., 캘리포니아주 풀러톤)에서 1500 rpm (~500 X g)으로 15분 동안 원심분리하여 변성 마이크로솜을 펠릿화시켰다. 이어서, 모 화합물 및 그의 대사물의 혼합물을 함유하는 110 μl 부피의 상청액 추출물을 UV-LC/MS-MS 분석을 위한 별도의 96-웰 플레이트로 옮겨 혼합물 중에 남아있는 모 화합물의 퍼센트를 측정하였다.
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 I은 또한 2개의 중요한 파라미터인 PXR 전사활성화 및 인간 간 마이크로솜 안정성을 통해 분명히 구별될 수 있다.
PXR 전사활성화는 잠재적 약물-약물 상호작용을 예측한다. 화합물이 이 수용체를 활성화시키면, 다른 약물이 정상보다 더 빠르게 대사되어 약물 수준을 낮추고 효능을 감소시킬 수 있다. 이러한 점은 개발이 고려되고 있는 화합물에서 분명히 불필요한 특성이다.
시험관내 스크리닝은 화합물 I이 하기 나열된 화합물 중 하나를 제외한 모든 화합물에 비해 상기 수용체의 유의한 활성화제가 아니라는 것을 나타낸다.
마지막으로, 화합물의 생체내 클리어런스에 대한 양호한 예측변수인 인간 간 마이크로솜 안정성 검정에서 화합물을 시험하였다. 개발 목적을 위해서, 70% 미만의 화합물은 추가 고려로부터 제외하였다.
따라서, 인간 간 마이크로솜 대사 검정에서 100%의 화합물 잔류량과 함께 낮은 위험성의 PXR 전사활성화의 조합은, 다른 공지된 구조적으로 유사한 CCR-1 길항제와 비교되는 경우에, 화합물 I이 우수한 약리학적 특성을 갖는다는 것을 나타낸다.
표 2: PXR/Cyp 3A4 유도 전위 및 대사 안정성 - 시험관내:
Figure pct00024
(*)- 이하에 나타낸 바와 같은, US2007/0208056으로부터의 실시예:
Figure pct00025
Figure pct00026
래트에서의 단일-용량 약동학
수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에게 경구로 또는 IV 주입에 의해 용액 중 화합물을 투여하였다 (N = 3마리 동물). 투여 후 다양한 시점 (예를 들어, 0.17 (또는 경구의 경우 0.25), 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8 및 24h)에서 경정맥으로부터 일련의 혈액 샘플을 모든 연구에 대해 수집하였다. 혈장 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
수성 매질 중 결정질 약물 물질의 현탁액을 평가하는 추가의 연구는 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
개에서의 단일-용량 약동학
수컷 비글 개에게 경구로 또는 IV 주입에 의해 용액 중 화합물을 투여하였다 (N = 3마리 동물). 투여 후 다양한 시점 (예를 들어, 0.17 (또는 경구의 경우 0.25), 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8 및 24h)에서 경정맥으로부터 일련의 혈액 샘플을 모든 연구에 대해 수집하였다. 혈장 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 생체내 약동학적 프로파일은 2가지 상이한 종에서 화합물 I의 우수성을 입증하였다. 특히, 래트에서의 용액 또는 수성 결정질 현탁액은 하기 표에서의 다른 화합물에 비해 노출 수준이 더 높다는 것을 입증되었다. 이 프로파일의 장점은 치료시 고체 투여 제제의 우수한 성능이 예측된다는 점이다. 추가로, 개에서, 화합물 I은 생체내 클리어런스 (CL)에 대해 우수한 프로파일을 보여준다. 비교 화합물에 비해, 8-13배 감소가 입증되었다. 현탁액 제제의 우수한 성능 및 감소된 클리어런스의 조합이 화합물 I을 분명히 구별하였다.
표 3: 화합물 I의 약동학적 프로파일
Figure pct00027
(*)- 이하에 나타낸 바와 같은, US2007/0208056으로부터의 실시예:
Figure pct00028
포유동물 케모카인 수용체는 포유동물, 예컨대 인간에서 면역 세포 기능을 방해하거나 촉진하기 위한 표적을 제공한다. 케모카인 수용체 기능을 억제하거나 촉진하는 화합물은 치료 목적을 위해 면역 세포 기능을 조절하는데 특히 유용하다.
따라서, 본 발명은 천식 및 알레르기성 질환, 병원균 (정의에 의해, 바이러스를 포함함)에 의한 감염 뿐만 아니라 자가면역 병리상태, 예컨대 류마티스 관절염 및 아테롬성동맥경화증을 비롯한 매우 다양한 염증성, 감염성 및 면역조절성 장애 및 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 여겨지는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
예를 들어, 포유동물 케모카인 수용체 (예를 들어, 인간 케모카인 수용체)의 하나 이상의 기능을 억제하는 본 발명의 화합물은 염증성 또는 감염성 질환을 억제 (즉, 감소 또는 예방)하기 위해 투여될 수 있다. 그 결과, 하나 이상의 염증 과정, 예컨대 백혈구 이동, 부착, 화학주성, 세포외유출 (예를 들어, 효소, 히스타민의 세포외유출) 또는 염증 매개물 방출을 억제한다.
유사하게, 포유동물 케모카인 수용체 (예를 들어, 인간 케모카인)의 하나 이상의 기능을 촉진하는 본 발명의 화합물의 투여시, 면역 또는 염증 반응, 예컨대 백혈구 이동, 부착, 화학주성, 세포외유출 (예를 들어, 효소, 히스타민의 세포외유출) 또는 염증 매개물 방출을 자극 (유도 또는 강화)하여, 염증 과정을 유리하게 자극한다. 예를 들어, 호산구는 기생충 감염을 방제하기 위해 동원될 수 있다. 또한, 케모카인 수용체 내재화 유도를 통해 세포 상에서 수용체 발현의 손실을 야기하기에 충분한 화합물의 전달 또는 잘못된 방향으로 세포를 이동시키는 방식으로의 화합물의 전달을 고려하는 경우, 상기 언급된 염증성, 알레르기성 및 자가면역 질환의 치료가 또한 포유동물 케모카인 수용체의 하나 이상의 기능을 촉진하는 본 발명의 화합물에 대해 고려될 수 있다.
영장류, 예컨대 인간 외에도, 다양한 다른 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예를 들어, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 래트, 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 뮤린 종들을 비롯한 포유동물이 치료될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 그러나, 이 방법은 또한 조류 종과 같은 다른 종에서도 실행될 수 있다. 상기 방법에서 치료되는 대상체는 케모카인 수용체 활성의 조절이 요구되는 수컷 또는 암컷의 포유동물이다. 본원에 사용된 "조절"은 길항작용, 효능작용, 부분 길항작용 및/또는 부분 효능작용을 포함하도록 의도된다.
케모카인 수용체 기능의 억제제로 치료될 수 있는 인간 또는 다른 종의 질환 또는 상태는 염증성 또는 알레르기성 질환, 예를 들어 호흡기 알레르기성 질환, 예컨대 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산구성 봉와직염 (예를 들어, 웰 증후군), 호산구성 폐렴 (예를 들어, 뢰플러 증후군, 만성 호산구성 폐렴), 호산구성 근막염 (예를 들어, 슐만 증후군), 지연형 과민증, 간질성 폐 질환 (ILD) (예를 들어, 특발성 폐 섬유증, 또는 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 다발근염 또는 피부근염과 연관된 ILD); 전신 아나필락시스 또는 과민 반응, 약물 알레르기 (예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린에 대한 알레르기), 오염된 트립토판의 섭취로 인한 호산구증가-근육통 증후군, 곤충 자상 알레르기; 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 소아 발병 당뇨병; 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 베체트병; 동종이식편 거부 또는 이식편-대-숙주 질환을 비롯한 이식편 거부 (예를 들어, 이식에서); 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 결장염; 척추관절병증; 경피증; 건선 (T-세포 매개 건선 포함) 및 염증성 피부병, 예컨대 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 두드러기; 혈관염 (예를 들어, 괴사성, 피부성 및 과민성 혈관염); 호산구성 근염, 호산구성 근막염; 피부 또는 기관의 백혈구 침윤을 수반하는 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하지 않은 염증 반응이 억제되는, 재관류 손상, 아테롬성동맥경화증, 특정 혈액 악성종양, 시토카인-유발 독성 (예를 들어, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크), 다발근염, 피부근염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 질환 또는 상태가 치료될 수 있다. 케모카인 수용체 기능의 억제제로 치료될 수 있는 인간 또는 다른 종의 감염성 질환 또는 상태는 HIV를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
케모카인 수용체 기능의 촉진제로 치료될 수 있는 인간 또는 다른 종의 질환 또는 상태는 면역억제, 예컨대 AIDS 또는 다른 바이러스 감염과 같은 면역결핍 증후군에 걸린 개체, 면역억제를 야기하는 방사선 요법, 화학요법, 자가면역 질환을 위한 요법 또는 약물 요법 (예를 들어, 코르티코스테로이드 요법)을 받는 개체에서의 면역억제; 수용체 기능 또는 다른 원인에서의 선천성 결핍으로 인한 면역억제; 감염 질환, 예컨대 기생충성 질환, 예를 들어 비제한적으로 연충 감염, 예컨대 선충류 (회충); (편충증, 요충증, 회충증, 구충, 분선충증, 선모충증, 사상충증); 흡충류 (흡충) (주혈흡충증, 간흡충증), 조충 (촌충) (포낭충증, 무구 조충증, 낭미충증); 내장충, 내장 유충 이행증 (예를 들어, 톡소카라(Toxocara)), 호산구성 위장염 (예를 들어, 아니사키(Anisaki) 종, 포카네마(Phocanema) 종), 피부 유충 이행증 (안실로스토나 브라질리엔세(Ancylostona braziliense), 안실로스토마 카니눔(Ancylostoma caninum))을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 매우 다양한 염증성, 감염성 및 면역조절성 장애 및 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
또한, 케모카인 수용체 내재화 유도를 통해 세포 상에서 수용체 발현의 손실을 야기하기에 충분한 화합물의 전달 또는 잘못된 방향으로 세포를 이동시키는 방식으로의 화합물의 전달을 고려하는 경우, 상기 언급된 염증성, 알레르기성 및 자가면역 질환의 치료가 케모카인 수용체 기능의 촉진제에 대해 고려될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 G 단백질 커플링된 수용체의 추정되는 특이적 효능제 또는 길항제를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 케모카인 수용체의 활성을 조절하는 화합물의 제조 및 이들의 스크리닝 검정의 실행에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은, 다른 화합물의 케모카인 수용체에 대한 결합 부위를, 예를 들어 경쟁적 억제에 의해 확립 또는 결정하는데 유용하거나, 또는 그의 공지된 활성을 공지되지 않은 활성을 갖는 화합물과 비교하는 검정에서 기준물질로서 유용하다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다. 구체적으로, 이러한 화합물은, 예를 들어 상기 기재된 질환과 관련된 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트로 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 케모카인 수용체의 추정되는 특이적 조절제를 평가하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물을 사용하여, 상호작용의 특이적 부위의 한정을 도울 수 있는 G 단백질 커플링된 수용체에 대해 결합하지 않는 화합물의 예로 제공하거나 상기 수용체에 대해 활성인 화합물의 구조적 변이체로 제공함으로써, 케모카인 수용체가 아니라고 여겨지는 상기 G 단백질 커플링된 수용체의 특이성을 시험할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 류마티스 관절염, 골관절염, 패혈성 쇼크, 아테롬성동맥경화증, 동맥류, 열, 심혈관 사건, 혈류역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈 후 재관류 손상, 말라리아, 크론병, 염증성 장 질환, 미코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심부전, 섬유화 질환, 악액질, 이식편 거부, 자가면역 질환, 피부 염증성 질환, 다발성 경화증, 방사선 손상, 고산소증성 폐포 손상, HIV, HIV 치매, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 특발성 폐 섬유증, 수포성 유천포창, 연충성 기생충 감염, 알레르기성 결장염, 습진, 결막염, 이식, 가족성 호산구증가증, 호산구성 봉와직염, 호산구성 폐렴, 호산구성 근막염, 호산구성 위장염, 약물 유발 호산구증가증, 낭성 섬유증, 처크-스트라우스 증후군, 림프종, 호지킨병, 결장 암종, 펠티 증후군, 사르코이드증, 포도막염, 알츠하이머, 사구체신염 및 전신 홍반성 루푸스로부터 선택된 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성동맥경화증, 동맥류, 열, 심혈관 사건, 크론병, 염증성 장 질환, 건선, 울혈성 심부전, 다발성 경화증, 자가면역 질환, 피부 염증성 질환으로부터 선택된 염증성 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
또 다른 측면에서, 상기 화합물은 류마티스 관절염, 골관절염, 아테롬성동맥경화증, 크론병, 염증성 장 질환 및 다발성 경화증으로부터 선택된 염증성 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
천식 및 알레르기성 질환 뿐만 아니라 자가면역 병리상태, 예컨대 류마티스 관절염 및 아테롬성동맥경화증, 및 상기 기재된 병리상태를 비롯한 염증성, 감염성 및 면역조절성 장애 및 질환을 예방하고 치료하기 위한 조합 요법은 본 발명의 화합물과 이러한 유용성에 대해 공지된 다른 화합물의 조합물에 의해 예시된다. 예를 들어, 염증의 치료 또는 예방에서, 본 발명의 화합물은 항염증제 또는 진통제, 예컨대 오피에이트 효능제, 리폭시게나제 억제제, 시클로옥시게나제-2 억제제, 인터류킨 억제제, 예컨대 인터류킨-1 억제제, 종양 괴사 인자 억제제, NMDA 길항제, 억제제 또는 산화질소 또는 산화질소의 합성 억제제, 비-스테로이드성 항염증제, 포스포디에스테라제 억제제 또는 시토카인-억제성 항염증제, 예를 들어 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토로락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 수펜타닐, 술린닥, 인터페론 알파 등과 같은 화합물과 함께 사용될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 통증 경감제; 강화제, 예컨대 카페인, H2-길항제, 시메티콘, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘; 충혈제거제, 예컨대 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보데스옥시-에페드린; 및 진해제, 예컨대 코데인, 히드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트라메토르판; 이뇨제; 및 진정 또는 비진정 항히스타민제와 함께 투여될 수 있다. 마찬가지로, 화학식 I의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 완화에 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 소정 경로에 의해 이를 위해 통상적으로 사용되는 양으로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 상기 화학식 I의 화합물 이외에도 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 조성물을 포함한다.
개별적으로 또는 동일한 제약 조성물로 투여되는, 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 다른 활성 성분의 예는: (a) 인테그린 길항제, 예컨대 셀렉틴, ICAM 및 VLA-4에 대한 것들; (b) 스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손 및 히드로코르티손; (c) 면역억제제, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신 및 기타 FK-506 유형 면역억제제; (d) 항히스타민제 (H1-히스타민 길항제), 예컨대 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡시로라타딘 등; (e) 비스테로이드성 항천식제, 예컨대 b2-효능제 (테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테랄, 비톨테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 류코트리엔 길항제 (자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 포빌루카스트, SKB-102,203), 류코트리엔 생합성 억제제 (질류톤, BAY-1005); (f) 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론 (아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); (g) 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제; (h) 포스포디에스테라제 유형 IV (PDE-IV)의 억제제; (i) 케모카인 수용체의 기타 길항제; (j) 콜레스테롤 저하제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 다른 스타틴), 격리제 (콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브르산 유도체 (겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트) 및 프로부콜; (k) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드 (메트포르민), a-글루코시다제 억제제 (아카르보스) 및 글리타존 (트로글리타존 및 피오글리타존); (l) 인터페론 (인터페론 알파-2a, 인터페론-2B, 인터페론 알파-N3, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마-1b)의 제제; (m) 항바이러스 화합물, 예컨대 에파비렌즈, 네비라핀, 인디나비르, 간시클로비르, 라미부딘, 팜시클로비르 및 잘시타빈; (n) 기타 화합물, 예컨대 5-아미노살리실산 및 그의 전구약물, 항-대사물, 예컨대 아자티오프린 및 6-메르캅토퓨린 및 세포독성 암 화학요법제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화학식 I의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있으며, 각 성분의 유효 용량에 따라 좌우될 것이다.
일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 NSAID와 조합하는 경우, 본 발명의 화합물 대 NSAID의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 또는 다르게는 약 200:1 내지 약 1:200일 것이다. 화학식 I의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합물은 또한 일반적으로 상기 기재된 범위 내에 있을 것이지만, 각각의 경우에 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 포유동물에 투여된다. "치료 유효량"이란 포유동물에게 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 혈전색전성 질환 상태 또는 질환의 진행을 예방 또는 완화시키는데 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다.
투여량 및 제제화
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐 (각각은 지속 방출 또는 시간 방출 제제를 포함함), 환제, 산제, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이것은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 투여 형태로 투여될 수도 있고, 모든 투여 형태의 사용법은 제약 업계의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이것은 단독으로 투여될 수도 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행을 기준으로 하여 선택되는 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
본 발명의 화합물을 위한 투여 요법은, 물론 공지된 요인, 예컨대 특정한 작용제의 약력학 특성, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 범위; 수반되는 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 다양할 것이다. 의사 또는 수의사는 혈전색전성 장애의 진행을 예방, 역행 또는 저지시키는데 필요한 약물의 유효량을 결정하고 처방할 수 있다.
일반적 지침에 따라, 각 활성 성분의 1일 경구 투여량은, 표시된 효과를 위해 사용되는 경우, 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1000 mg, 또는 약 0.01 내지 100 mg, 또는 다르게는 약 1.0 내지 20 mg/kg/일의 범위일 것이다. 정맥내 용량은 일정 속도 주입 동안 약 1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량을 1일 2회, 3회 또는 4회 분할 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우, 투여량 투여는 물론 투여 요법을 통해 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은, 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등에 대해 적합하게 선택되고 통상의 제약 관행과 일치하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (본원에서는 총괄적으로 제약상 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분을 경구용 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합할 수 있으며; 액체 형태로의 경구 투여의 경우, 경구 약물 성분을 임의의 경구용 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합할 수 있다. 또한, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 또한 상기 혼합물 내에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 한 부류의 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리클리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여량 단위 당 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축된 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 다를 지속 방출 제품으로서 제조하여, 소정의 기간에 걸친 의약의 연속적인 방출을 제공할 수 있다. 압축된 정제는, 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 또는 위장관에서의 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 환자 순응도를 증가시키기 위해 착색제 또는 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요할 경우, 완충 물질을 함유할 수 있다. 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이, 단독으로 또는 조합으로, 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 또한, 비경구 용액은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 이 분야의 표준 참고 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여에 대해 대표적인 유용한 제약 투여 형태는 하기와 같이 예시될 수 있다.
캡슐
표준 2-피스 경질 젤라틴 캡슐에 각각 100 mg의 분말화된 활성 성분, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 스테아르산마그네슘을 충전시킴으로써 다수의 단위 캡슐을 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐
식용 오일, 예컨대 대두 오일, 목화씨 오일 또는 올리브 오일 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 양성 변위 펌프에 의해 젤라틴 내에 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 상기 캡슐을 세척하고 건조시켜야 한다.
정제
정제를 통상의 절차에 따라 투여량 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산마그네슘, 275 mg의 미세결정질 셀룰로스, 11 mg의 전분 및 98.8 mg의 락토스이도록 제조할 수 있다. 적절한 코팅을 적용하여 기호성을 증가시키거나 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.
주사제
1.5 중량%의 활성 성분을 10 부피%의 프로필렌 글리콜 및 물 중에 교반함으로써 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물을 제조할 수 있다. 이 용액을 염화나트륨으로 등장성으로 만들고 멸균해야 한다.
현탁액
수성 현탁액을 경구 투여용으로 각 5 mL가 100 mg의 미분된 활성 성분, 200 mg의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 5 mg의 벤조산나트륨, 1.0 g의 소르비톨 용액, U.S.P., 및 0.025 mL의 바닐린을 함유하도록 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 다른 항응고제와 조합되는 경우, 예를 들어 1일 투여량은 환자 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물 및 약 1 내지 7.5 mg의 제2 항응고제일 수 있다. 정제 투여 형태의 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 투여량 단위 당 약 5 내지 10 mg의 양으로, 제2 항응고제는 투여량 단위 당 약 1 내지 5 mg의 양으로 존재할 수 있다.
2가지 이상의 상기 제2 치료제를 화학식 I의 화합물과 함께 투여하는 경우에는, 조합 투여 시의 치료제의 부가적 또는 상승작용 효과의 관점에서, 일반적으로 전형적인 1일 투여량 및 전형적인 투여 형태에서 각 성분의 양이 단독 투여시의 제제의 통상적 투여량에 비해 감소될 수 있다. 특히 단일 투여량 단위로 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여량 단위로 조합되는 경우, 이들은 활성 성분이 단일 투여량 단위로 조합됨에도 불구하고, 활성 성분 간의 물리적 접촉을 최소화 (즉, 감소)시키도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나는 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 활성 성분 중 하나는 또한, 위장관 전반에 걸쳐 지속 방출을 달성하고 조합된 활성 성분 간의 물리적 접촉을 최소화하도록 작용하는 물질로 코팅될 수 있다. 또한, 지속 방출 성분은 이 성분의 방출이 장에서만 일어나도록 추가로 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 하나의 성분을 지속 및/또는 장 방출 중합체로 코팅하고, 다른 성분을 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 물질로 코팅하여, 활성 성분을 추가로 분리하는 조합 생성물의 제제를 포함한다. 중합체 코팅은 다른 성분과 상호작용하는 추가의 장벽을 형성한다.
본 발명의 조합 생성물의 성분 간의 접촉을 최소화하는 이들 방법 뿐만 아니라 다른 방법은, 단일 투여 형태로 투여하든지 또는 개별 형태로 그러나 동시에 동일한 방식에 의해 투여하든지, 당업자들에게 용이하게 명백할 것이다.
본 발명을 상세하게 및 그의 구체적 실시양태를 참조하여 기재하였지만, 다양한 변화 및 변형이 그의 취지 및 범주를 벗어나지 않는 한 그 안에서 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염 형태.
    <화학식 I>
    Figure pct00029
  2. 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제1항의 화합물로 구성된 제약 조성물.
  3. 케모카인 또는 케모카인 수용체 활성의 조절을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 케모카인 또는 케모카인 수용체 활성의 조절 방법.
  4. 제3항에 있어서, 케모카인 또는 케모카인 수용체 활성이 CCR-1 또는 CCR-1 수용체 활성인 방법.
  5. 골관절염, 동맥류, 열, 심혈관 사건, 크론병, 울혈성 심부전, 자가면역 질환, HIV-감염, HIV-연관 치매, 건선, 특발성 폐 섬유증, 이식 동맥경화증, 물리적- 또는 화학적-유발 뇌 외상, 신경병증성 통증, 염증성 장 질환, 폐포염, 궤양성 결장염, 전신 홍반성 루푸스, 신독성 혈청 신염, 사구체신염, 천식, 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 재협착, 기관 이식, 다발성 골수종, 결장직장암, 간세포성 암 및 다른 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
  6. 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법.
  7. 제1항의 화합물을 제제화하는 것을 포함하는, 골관절염, 동맥류, 열, 심혈관 사건, 크론병, 울혈성 심부전, 자가면역 질환, HIV-감염, HIV-연관 치매, 건선, 특발성 폐 섬유증, 이식 동맥경화증, 물리적- 또는 화학적-유발 뇌 외상, 신경병증성 통증, 염증성 장 질환, 폐포염, 궤양성 결장염, 전신 홍반성 루푸스, 신독성 혈청 신염, 사구체신염, 천식, 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증 또는 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약의 제조 방법.
  8. 요법을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  9. 케모카인 또는 케모카인 수용체 활성의 조절을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제2항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 케모카인 또는 케모카인 수용체 활성의 조절 방법.
  10. CCR-1 수용체 활성의 조절을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제2항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, CCR-1 수용체 활성의 조절 방법.
  11. 골관절염, 동맥류, 열, 심혈관 사건, 크론병, 울혈성 심부전, 자가면역 질환, HIV-감염, HIV-연관 치매, 건선, 특발성 폐 섬유증, 이식 동맥경화증, 물리적- 또는 화학적-유발 뇌 외상, 신경병증성 통증, 염증성 장 질환, 폐포염, 궤양성 결장염, 전신 홍반성 루푸스, 신독성 혈청 신염, 사구체신염, 천식, 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 재협착, 기관 이식, 다발성 골수종, 결장직장암, 간세포성 암 및 다른 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제2항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
  12. 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제2항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법.
  13. 제2항의 조성물을 유용한 제약 투여 형태로 제제화하는 것을 포함하는, 골관절염, 동맥류, 열, 심혈관 사건, 크론병, 울혈성 심부전, 자가면역 질환, HIV-감염, HIV-연관 치매, 건선, 특발성 폐 섬유증, 이식 동맥경화증, 물리적- 또는 화학적-유발 뇌 외상, 신경병증성 통증, 염증성 장 질환, 폐포염, 궤양성 결장염, 전신 홍반성 루푸스, 신독성 혈청 신염, 사구체신염, 천식, 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증 또는 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약의 제조 방법.
  14. 요법을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제2항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
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