JPH05213885A - デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物 - Google Patents
デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物Info
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- JPH05213885A JPH05213885A JP4276766A JP27676692A JPH05213885A JP H05213885 A JPH05213885 A JP H05213885A JP 4276766 A JP4276766 A JP 4276766A JP 27676692 A JP27676692 A JP 27676692A JP H05213885 A JPH05213885 A JP H05213885A
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- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）で示されるデカヒドロキノリン
の誘導体並びにその塩、式（Ｉ）の化合物の製造方法及
び式（Ｉ）の化合物又はその塩を活性成分として含有す
る製薬組成物。 【化１】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は水素又はアルキル、或いはＲ
1 及びＲ2 は窒素原子と共に環式基、Ｒ3 及びＲ4 は水
素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキ
ル、Ｒ5 は水素又はアルキル） 【効果】 これらの化合物は、特に、オピエート受容体
に対して強い親和性を有し、これを含有する製薬組成物
は全ての痛みをも除去又は軽減しうる。更に虚血性の脳
不全、記憶及び注意力障害の治療、マラリアの治療にも
使用しうる。
の誘導体並びにその塩、式（Ｉ）の化合物の製造方法及
び式（Ｉ）の化合物又はその塩を活性成分として含有す
る製薬組成物。 【化１】 （ここで、Ｒ1 及びＲ2 は水素又はアルキル、或いはＲ
1 及びＲ2 は窒素原子と共に環式基、Ｒ3 及びＲ4 は水
素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキ
ル、Ｒ5 は水素又はアルキル） 【効果】 これらの化合物は、特に、オピエート受容体
に対して強い親和性を有し、これを含有する製薬組成物
は全ての痛みをも除去又は軽減しうる。更に虚血性の脳
不全、記憶及び注意力障害の治療、マラリアの治療にも
使用しうる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、デカヒドロキノリン
の新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それら
の薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物に関す
る。
の新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それら
の薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物に関す
る。
【０００２】
【発明の概要】しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化５】 ［ここで、Ｒ1 及びＲ2 は、同一であっても異なってい
てもよく、水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有する
置換されていてもよいアルキル基を表わし、或いはＲ1
とＲ2 はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
環状の基（この環状の基は、酸素、窒素及び硫黄原子の
うちから選択される別の複素原子を含有していてもよ
く、さらに多くとも５個の炭素原子を含有するアルキル
及びアルコキシ基、ベンジル基並びにフェニル基のうち
から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
また、これらの基の全てもそれ自体置換されていてもよ
い）を形成し、Ｒ3 及びＲ4 は、同一であっても異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、又は１〜５個の炭素原子を含有する置換されていて
もよいアルコキシ若しくはアルキル基を表わし、Ｒ5 は
水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有する置換されて
いてもよいアルキル基を表わし、上記したアルキル、ア
ルコキシ、ベンジル及びフェニル基の全てはハロゲン原
子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有す
るアルキル及びアルコキシ基並びにフェニル基のうちか
ら選択される１個以上の基で置換されていてもよい］の
化合物［式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エ
ナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形で存在で
きる］並びに式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸と
の付加塩又は第四アンモニウム塩にある。
てもよく、水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有する
置換されていてもよいアルキル基を表わし、或いはＲ1
とＲ2 はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
環状の基（この環状の基は、酸素、窒素及び硫黄原子の
うちから選択される別の複素原子を含有していてもよ
く、さらに多くとも５個の炭素原子を含有するアルキル
及びアルコキシ基、ベンジル基並びにフェニル基のうち
から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
また、これらの基の全てもそれ自体置換されていてもよ
い）を形成し、Ｒ3 及びＲ4 は、同一であっても異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、又は１〜５個の炭素原子を含有する置換されていて
もよいアルコキシ若しくはアルキル基を表わし、Ｒ5 は
水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有する置換されて
いてもよいアルキル基を表わし、上記したアルキル、ア
ルコキシ、ベンジル及びフェニル基の全てはハロゲン原
子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有す
るアルキル及びアルコキシ基並びにフェニル基のうちか
ら選択される１個以上の基で置換されていてもよい］の
化合物［式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エ
ナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形で存在で
きる］並びに式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸と
の付加塩又は第四アンモニウム塩にある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】式（Ｉ）の化合物及び以下の記
載おいて、 ・用語「直鎖又は分岐鎖状のアルキル基」、特に用語
「アルキル基」とは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ
−プロピル又はイソプロピル基を意味するが、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル又はｎ−
ペンチル基も表わすことができる。 ・用語「直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基」とは、好ま
しくは、メトキシ又はエトキシ基を表わすが、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ
又はｔ−ブトキシ基も表わすことができる。 ・用語「ハロゲン原子」とは、好ましくは、塩素原子を
表わすが、弗素、臭素又は沃素原子も表わすことができ
る。
載おいて、 ・用語「直鎖又は分岐鎖状のアルキル基」、特に用語
「アルキル基」とは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ
−プロピル又はイソプロピル基を意味するが、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル又はｎ−
ペンチル基も表わすことができる。 ・用語「直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基」とは、好ま
しくは、メトキシ又はエトキシ基を表わすが、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ
又はｔ−ブトキシ基も表わすことができる。 ・用語「ハロゲン原子」とは、好ましくは、塩素原子を
表わすが、弗素、臭素又は沃素原子も表わすことができ
る。
【０００４】式（Ｉ）の化合物及び以下の記載おいて、
Ｒ1 及びＲ2 は、それらが結合している窒素原子と共に
モノアルキル又はジアルキルアミノ基（ここで、直鎖又
は分岐鎖状のアルキル基は１〜５個の炭素原子を含有
し、しかして例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ
−ブチル又はイソブチル基を表わすことができる）を形
成することができる。例えば、限定的ではなく、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、エチルメチル
アミノ、イソプロピルアミノ、イソプロピルメチルアミ
ノ又はジイソプロピルアミノ基が挙げられる。
Ｒ1 及びＲ2 は、それらが結合している窒素原子と共に
モノアルキル又はジアルキルアミノ基（ここで、直鎖又
は分岐鎖状のアルキル基は１〜５個の炭素原子を含有
し、しかして例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ
−ブチル又はイソブチル基を表わすことができる）を形
成することができる。例えば、限定的ではなく、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、エチルメチル
アミノ、イソプロピルアミノ、イソプロピルメチルアミ
ノ又はジイソプロピルアミノ基が挙げられる。
【０００５】Ｒ1 及びＲ2 がそれらが結合している窒素
原子と一緒になって複素環を形成するときは、それは、
例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又
はピペラジニル基（これらの基は前記のように置換され
ていてもよい）である。Ｒ1 及びＲ2 がそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって形成する複素環は、好ま
しくは、１〜５個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖
状のアルキル及びアルコキシ基、フェニル基並びにベン
ジル基（これらの全ての基はそれ自体前記のように置換
されていてもよい）のうちから選択される１個以上の置
換基で置換されていてもよい。アルキル基が置換されて
いるときは、例えばトリフルオルメチル及びヒドロキシ
メチル基が挙げられる。Ｒ1 及びＲ2 がそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって形成するこのような置換
された基の例としては、メチルピペラジニル、エチルピ
ペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジ
ニル、クロルフェニルピペラジニル、トリフルオルメチ
ルフェニルピペラジニル又はベンジルピペラジニル基が
挙げられる。
原子と一緒になって複素環を形成するときは、それは、
例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又
はピペラジニル基（これらの基は前記のように置換され
ていてもよい）である。Ｒ1 及びＲ2 がそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって形成する複素環は、好ま
しくは、１〜５個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖
状のアルキル及びアルコキシ基、フェニル基並びにベン
ジル基（これらの全ての基はそれ自体前記のように置換
されていてもよい）のうちから選択される１個以上の置
換基で置換されていてもよい。アルキル基が置換されて
いるときは、例えばトリフルオルメチル及びヒドロキシ
メチル基が挙げられる。Ｒ1 及びＲ2 がそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって形成するこのような置換
された基の例としては、メチルピペラジニル、エチルピ
ペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジ
ニル、クロルフェニルピペラジニル、トリフルオルメチ
ルフェニルピペラジニル又はベンジルピペラジニル基が
挙げられる。
【０００６】式（Ｉ）の化合物うちでは、特に、Ｒ3 が
水素原子を表わし、Ｒ4 が７位の塩素原子又は８位のト
リフルオルメチル基を表わし且つＲ5 が水素原子を表わ
すもの、並びにＲ3 が水素原子を表わし、Ｒ4 がＲ4 が
７位の塩素原子又は８位のトリフルオルメチル基を表わ
し且つＲ5 が１位のトリフルオルメチル基を表わすもの
が挙げられる。
水素原子を表わし、Ｒ4 が７位の塩素原子又は８位のト
リフルオルメチル基を表わし且つＲ5 が水素原子を表わ
すもの、並びにＲ3 が水素原子を表わし、Ｒ4 がＲ4 が
７位の塩素原子又は８位のトリフルオルメチル基を表わ
し且つＲ5 が１位のトリフルオルメチル基を表わすもの
が挙げられる。
【０００７】式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付
加塩は、例えば、下記の酸の一つ：塩酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、プロピオン酸、酢
酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく
酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパ
ラギン酸、アスコルビン酸、例えばメタンスルホン酸、
エタンスルホン酸及びプロパンスルホン酸のようなアル
キルモノスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸及び
α，β−エタンジスルホン酸のようなアルキルジスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸のようなアリールモノスルホ
ン酸及びアリールジスルホン酸により形成された塩であ
ってよい。
加塩は、例えば、下記の酸の一つ：塩酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、プロピオン酸、酢
酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく
酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパ
ラギン酸、アスコルビン酸、例えばメタンスルホン酸、
エタンスルホン酸及びプロパンスルホン酸のようなアル
キルモノスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸及び
α，β−エタンジスルホン酸のようなアルキルジスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸のようなアリールモノスルホ
ン酸及びアリールジスルホン酸により形成された塩であ
ってよい。
【０００８】さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒ1 及
びＲ2 がそれらが結合している窒素原子と一緒になって
ピロリジニル基を形成し、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が同一で
あっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子
又はトリフルオルメチル基を表わす前記の式（Ｉ）の化
合物［式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナ
ンチオマー及びジアステレオマー異性体の形で存在でき
る］並びに式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸との
付加塩又は第四アンモニウム塩にある。
びＲ2 がそれらが結合している窒素原子と一緒になって
ピロリジニル基を形成し、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が同一で
あっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子
又はトリフルオルメチル基を表わす前記の式（Ｉ）の化
合物［式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナ
ンチオマー及びジアステレオマー異性体の形で存在でき
る］並びに式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸との
付加塩又は第四アンモニウム塩にある。
【０００９】特に詳しくは、本発明の主題は、下記の化
合物名を有する前記の式（Ｉ）の化合物にある。 ・（４ａα，８α，８ａα）（±）１−（７−クロル−
４−キノリニル）デカヒドロ−８−（１−ピロリジニ
ル）キノリン ・（４ａα，８α，８ａα）（±）１−（７−クロル−
４−キノリニル）デカヒドロ−８−（１−ピロリジニ
ル）キノリン二塩酸塩 ・並びにこれらの無機若しくは有機酸との付加塩又はこ
れらの第四アンモニウム塩。
合物名を有する前記の式（Ｉ）の化合物にある。 ・（４ａα，８α，８ａα）（±）１−（７−クロル−
４−キノリニル）デカヒドロ−８−（１−ピロリジニ
ル）キノリン ・（４ａα，８α，８ａα）（±）１−（７−クロル−
４−キノリニル）デカヒドロ−８−（１−ピロリジニ
ル）キノリン二塩酸塩 ・並びにこれらの無機若しくは有機酸との付加塩又はこ
れらの第四アンモニウム塩。
【００１０】また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の
化合物並びにそれらの酸付加塩又は第四アンモニウム塩
を製造するにあたり、次式（II）
化合物並びにそれらの酸付加塩又は第四アンモニウム塩
を製造するにあたり、次式（II）
【化６】 （ここで、Ｒ'1及びＲ'2はＲ1 及びＲ2 （反応性官能基
があるとすれば保護されていてもよい）について示した
意味を有するか、又はＲ'1及びＲ'2の一方若しくは双方
はアミノ若しくはモノアルキルアミノ基の保護基を表わ
す）の化合物を次式(III)
があるとすれば保護されていてもよい）について示した
意味を有するか、又はＲ'1及びＲ'2の一方若しくは双方
はアミノ若しくはモノアルキルアミノ基の保護基を表わ
す）の化合物を次式(III)
【化７】 （ここで、Ｒ'3、Ｒ'4及びＲ'5はそれぞれＲ3 、Ｒ4 及
びＲ5 （反応性官能基があるとすれば保護されていても
よい）について示した意味を有し、Ｘはハロゲン原子又
は脱離する基を表わす）の化合物と反応させて次式（I
V）
びＲ5 （反応性官能基があるとすれば保護されていても
よい）について示した意味を有し、Ｘはハロゲン原子又
は脱離する基を表わす）の化合物と反応させて次式（I
V）
【化８】 （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4及びＲ'5は上で示し
た意味を有する）の化合物を得、式（IV）の化合物に、
必要ならば及び所望ならば、下記の反応： ・保護された反応性官能基が有し得る保護基の脱離反応 ・無機又は有機酸によって塩形成して相当する塩を得る
反応 ・ラセミ体を分割された化合物に分割する反応 のうちの一つ又は二つ以上を任意の順序で付すことから
なる式（Ｉ）の化合物［このようにして得られた式
（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマ
ー及びジアステレオマー異性体の形で存在できる］並び
に式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸との付加塩又
は第四アンモニウム塩の製造法にある。
た意味を有する）の化合物を得、式（IV）の化合物に、
必要ならば及び所望ならば、下記の反応： ・保護された反応性官能基が有し得る保護基の脱離反応 ・無機又は有機酸によって塩形成して相当する塩を得る
反応 ・ラセミ体を分割された化合物に分割する反応 のうちの一つ又は二つ以上を任意の順序で付すことから
なる式（Ｉ）の化合物［このようにして得られた式
（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマ
ー及びジアステレオマー異性体の形で存在できる］並び
に式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸との付加塩又
は第四アンモニウム塩の製造法にある。
【００１１】本発明の製造法を実施するのに好ましい条
件では、前記の製造法は、式（II）の化合物と式(III)
の化合物を、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒
中で又はジメチルホルムアミド中で炭酸ナトリウムの存
在下に或いはエトキシエタノール中で重炭酸ナトリウム
の存在下に加熱還流することによって行うことができ、
そして反応は好ましくは硫酸銅の存在下に行われる。
件では、前記の製造法は、式（II）の化合物と式(III)
の化合物を、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒
中で又はジメチルホルムアミド中で炭酸ナトリウムの存
在下に或いはエトキシエタノール中で重炭酸ナトリウム
の存在下に加熱還流することによって行うことができ、
そして反応は好ましくは硫酸銅の存在下に行われる。
【００１２】式(III) の化合物において、Ｘは、塩素又
は臭素原子のようなハロゲン原子、好ましくは塩素原子
を表わす。また、Ｘは例えばメシル又はトシル基のよう
な離脱する基を表わすことができる。式（Ｉ）の化合物
は、式（IV）の化合物によって表わすことができ、又は
式（IV）の化合物が有し得る反応性官能基の保護基を脱
離させることによって得ることができる。必要ならば、
適当な態様で保護することができる種々の反応性官能基
は、例えば、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 基が有し
又はＲ3 及びＲ4 基により表わすことができるヒドロキ
シル官能基、基−Ｎ（Ｒ1 ）（Ｒ2 ）により表わすこと
ができるアミノ及びモノアルキルアミノ官能基である。
反応性官能基の保護の例のリストを以下に挙げるが、も
ちろんこれらに限定されない。 ・ヒドロキシル基は、例えば、トリメチルシリル、ジヒ
ドロピラン、ベンジル、メトキシ又はエトキシメチル基
により保護することができる。 ・アミノ基は、例えば、トリチル、ベンジル、ｔ−ブト
キシカルボニル、フタルイミド基又はペプチド化学にお
いて知られたその他の基によって保護すことができる。 これらの保護基の脱離は、当業者に知られた標準的な条
件で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸のような酸によ
り行われる酸加水分解によって実施される。フタルイミ
ド基は、ヒドラジンによって脱離される。使用できる種
々の保護基の例は、例えば、仏国特許第２４９９９９５
号に見出される。
は臭素原子のようなハロゲン原子、好ましくは塩素原子
を表わす。また、Ｘは例えばメシル又はトシル基のよう
な離脱する基を表わすことができる。式（Ｉ）の化合物
は、式（IV）の化合物によって表わすことができ、又は
式（IV）の化合物が有し得る反応性官能基の保護基を脱
離させることによって得ることができる。必要ならば、
適当な態様で保護することができる種々の反応性官能基
は、例えば、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 基が有し
又はＲ3 及びＲ4 基により表わすことができるヒドロキ
シル官能基、基−Ｎ（Ｒ1 ）（Ｒ2 ）により表わすこと
ができるアミノ及びモノアルキルアミノ官能基である。
反応性官能基の保護の例のリストを以下に挙げるが、も
ちろんこれらに限定されない。 ・ヒドロキシル基は、例えば、トリメチルシリル、ジヒ
ドロピラン、ベンジル、メトキシ又はエトキシメチル基
により保護することができる。 ・アミノ基は、例えば、トリチル、ベンジル、ｔ−ブト
キシカルボニル、フタルイミド基又はペプチド化学にお
いて知られたその他の基によって保護すことができる。 これらの保護基の脱離は、当業者に知られた標準的な条
件で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸のような酸によ
り行われる酸加水分解によって実施される。フタルイミ
ド基は、ヒドラジンによって脱離される。使用できる種
々の保護基の例は、例えば、仏国特許第２４９９９９５
号に見出される。
【００１３】前記の化合物は、所望により、無機若しく
は有機酸との付加塩又は第四アンモニウム塩を与えるた
めに、例えば、当業者に知られた通常の方法により塩形
成反応の対象にすることができる。式（Ｉ）の化合物の
光学活性形は通常の方法によりラセミ体を分割すること
によって製造することができる。
は有機酸との付加塩又は第四アンモニウム塩を与えるた
めに、例えば、当業者に知られた通常の方法により塩形
成反応の対象にすることができる。式（Ｉ）の化合物の
光学活性形は通常の方法によりラセミ体を分割すること
によって製造することができる。
【００１４】前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの無
機若しくは有機酸との付加塩又は第四アンモニウム塩は
有用な薬理学的性質を有する。特に、それらは、オピエ
ート受容体、殊にκ受容体に対して強い親和性を有し、
従って中枢鎮痛性を付与されている。また、それらは利
尿性も有し、またそれらのいくつかは抗不整脈性、抗虚
血性及び降圧性を有する。さらに、式（Ｉ）の化合物は
駆虫性、特に抗マラリア性を有する。これらの性質は式
（Ｉ）の化合物並びにそれらの無機若しくは有機酸との
付加塩又は第四アンモニウム塩を治療上使用するのを正
当化させ、従って本発明の主題は前記の式（Ｉ）の化合
物［式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナン
チオマー及びジアステレオマー異性体の形で存在でき
る］並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若
しくは有機酸との付加塩又は製薬上許容できる第四アン
モニウム塩よりなる薬剤にある。
機若しくは有機酸との付加塩又は第四アンモニウム塩は
有用な薬理学的性質を有する。特に、それらは、オピエ
ート受容体、殊にκ受容体に対して強い親和性を有し、
従って中枢鎮痛性を付与されている。また、それらは利
尿性も有し、またそれらのいくつかは抗不整脈性、抗虚
血性及び降圧性を有する。さらに、式（Ｉ）の化合物は
駆虫性、特に抗マラリア性を有する。これらの性質は式
（Ｉ）の化合物並びにそれらの無機若しくは有機酸との
付加塩又は第四アンモニウム塩を治療上使用するのを正
当化させ、従って本発明の主題は前記の式（Ｉ）の化合
物［式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナン
チオマー及びジアステレオマー異性体の形で存在でき
る］並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若
しくは有機酸との付加塩又は製薬上許容できる第四アン
モニウム塩よりなる薬剤にある。
【００１５】特に本発明の主題は、Ｒ1 及びＲ2 がそれ
らが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル
基を形成し、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が同一であっても異な
っていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又はトリフル
オルメチル基を表わす前記の式（Ｉ）の化合物［式
（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマ
ー及びジアステレオマー異性体の形で存在できる］並び
に式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若しくは有
機酸との付加塩又は製薬上許容できる第四アンモニウム
塩よりなる薬剤にある。
らが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル
基を形成し、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が同一であっても異な
っていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又はトリフル
オルメチル基を表わす前記の式（Ｉ）の化合物［式
（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマ
ー及びジアステレオマー異性体の形で存在できる］並び
に式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若しくは有
機酸との付加塩又は製薬上許容できる第四アンモニウム
塩よりなる薬剤にある。
【００１６】さらに詳しくは、本発明の主題は、下記の
式（Ｉ）の化合物： ・（４ａα，８α，８ａα）（±）１−（７−クロル−
４−キノリニル）デカヒドロ−８−（１−ピロリジニ
ル）キノリン ・（４ａα，８α，８ａα）（±）１−（７−クロル−
４−キノリニル）デカヒドロ−８−（１−ピロリジニ
ル）キノリン二塩酸塩 ・並びにこれらの製薬上許容できる無機若しくは有機酸
との付加塩又はこれらの製薬上許容できる第四アンモニ
ウム塩 からなる薬剤にある。
式（Ｉ）の化合物： ・（４ａα，８α，８ａα）（±）１−（７−クロル−
４−キノリニル）デカヒドロ−８−（１−ピロリジニ
ル）キノリン ・（４ａα，８α，８ａα）（±）１−（７−クロル−
４−キノリニル）デカヒドロ−８−（１−ピロリジニ
ル）キノリン二塩酸塩 ・並びにこれらの製薬上許容できる無機若しくは有機酸
との付加塩又はこれらの製薬上許容できる第四アンモニ
ウム塩 からなる薬剤にある。
【００１７】本発明の主題である薬剤は、特に、どんな
痛みの除去又は軽減も可能にし、例えば筋肉、関節又は
神経性の痛みの除去を可能ならしめる。また、それら
は、歯痛、片頭痛及び帯状ヘルペスの治療に、激痛、特
に末梢鎮痛薬に抵抗する痛み、例えば新形成の過程にお
ける激痛の治療に、膵炎、腎炎又は胆石仙痛の治療に、
手術後及び外傷後の痛みの治療に使用することができ
る。また、それらは、虚血性の脳不全、記憶及び注意力
障害の治療に使用することができる。さらに、本発明の
主題である薬剤は、特にマラリアの治療に使用すること
ができる。薬用量は、特に、投与経路、治療すべき疾病
及び問題の患者に応じて変わる。例えば、成人の場合
に、薬量は、経口投与で１日当たり２０〜１０００ｍｇ
の活性成分、非経口投与で１日当たり５〜１００ｍｇの
活性成分であってよい。本発明の主題である薬剤は、不
整脈の治療に使用することもできる。有効薬用量は、使
用する誘導体、治療すべき疾病及び問題の患者に応じて
変わるが、例えば１日当たり５０ｍｇ〜１ｇであってよ
い。経口投与によれば、活性成分は、例えば、心室性、
上室性及び連結部の不整脈の治療では毎日２００〜８０
０ｍｇの薬量で投与することができる。これは体重１ｋ
ｇ当たり３〜１２ｍｇの間である。本発明の主題である
薬剤は、また、浮腫症候群、心不全、ある種の肥満症及
び硬変の治療に、重傷で難治性の浮腫、特にうっ血性心
不全の治療に、動脈高血圧の長期治療に使用することが
できる。活性成分の毎日の薬用量は変えることができ
る。それは、例えば、経口投与で１日当たり６０〜１０
０ｍｇであってよい。
痛みの除去又は軽減も可能にし、例えば筋肉、関節又は
神経性の痛みの除去を可能ならしめる。また、それら
は、歯痛、片頭痛及び帯状ヘルペスの治療に、激痛、特
に末梢鎮痛薬に抵抗する痛み、例えば新形成の過程にお
ける激痛の治療に、膵炎、腎炎又は胆石仙痛の治療に、
手術後及び外傷後の痛みの治療に使用することができ
る。また、それらは、虚血性の脳不全、記憶及び注意力
障害の治療に使用することができる。さらに、本発明の
主題である薬剤は、特にマラリアの治療に使用すること
ができる。薬用量は、特に、投与経路、治療すべき疾病
及び問題の患者に応じて変わる。例えば、成人の場合
に、薬量は、経口投与で１日当たり２０〜１０００ｍｇ
の活性成分、非経口投与で１日当たり５〜１００ｍｇの
活性成分であってよい。本発明の主題である薬剤は、不
整脈の治療に使用することもできる。有効薬用量は、使
用する誘導体、治療すべき疾病及び問題の患者に応じて
変わるが、例えば１日当たり５０ｍｇ〜１ｇであってよ
い。経口投与によれば、活性成分は、例えば、心室性、
上室性及び連結部の不整脈の治療では毎日２００〜８０
０ｍｇの薬量で投与することができる。これは体重１ｋ
ｇ当たり３〜１２ｍｇの間である。本発明の主題である
薬剤は、また、浮腫症候群、心不全、ある種の肥満症及
び硬変の治療に、重傷で難治性の浮腫、特にうっ血性心
不全の治療に、動脈高血圧の長期治療に使用することが
できる。活性成分の毎日の薬用量は変えることができ
る。それは、例えば、経口投与で１日当たり６０〜１０
０ｍｇであってよい。
【００１８】本発明は、前記の薬剤を活性成分として含
有する製薬組成物まで及ぶ。これらの製薬組成物は、経
口的に若しくは直腸経路で、非経口的に又は皮膚及び粘
膜への局所適用による局部的経路で投与することができ
る。これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体状であ
ってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製薬
形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、
座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾ
ル製剤の形で提供できる。これらは、通常の方法により
製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使
用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクト
ース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバ
ター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂
肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤
剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができ
る。
有する製薬組成物まで及ぶ。これらの製薬組成物は、経
口的に若しくは直腸経路で、非経口的に又は皮膚及び粘
膜への局所適用による局部的経路で投与することができ
る。これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体状であ
ってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製薬
形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、
座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾ
ル製剤の形で提供できる。これらは、通常の方法により
製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使
用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクト
ース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバ
ター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂
肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤
剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができ
る。
【００１９】式（II）の出発物質は、例えば、仏国特許
第２５９２８７９号に記載のように得ることができる。
式(III) の出発物質のいくつか、例えば４，７−ジクロ
ルキノリンは、市場で入手できる。その他の式(III) の
出発物質は、類似の方法又は当業者に知られた方法によ
り製造することができる。例えば、独国特許第２８０６
９０９号（メフロキン）又は仏国特許第１５８４７４６
号（フロクタフェニン）が挙げられる。
第２５９２８７９号に記載のように得ることができる。
式(III) の出発物質のいくつか、例えば４，７−ジクロ
ルキノリンは、市場で入手できる。その他の式(III) の
出発物質は、類似の方法又は当業者に知られた方法によ
り製造することができる。例えば、独国特許第２８０６
９０９号（メフロキン）又は仏国特許第１５８４７４６
号（フロクタフェニン）が挙げられる。
【００２０】
【実施例】以下に示す実施例は本発明を例示するもので
あって、それを制限するものではない。
あって、それを制限するものではない。
【００２１】例１：（４ａα，８α，８ａα）（±）１
−（７−クロル−４−キノリニル）デカヒドロ−８−
（１−ピロリジニル）キノリン ７．１３ｇの４，７−ジクロルキノリンと６．２５ｇの
［４α（ＲＳ）（４ａα，８α，８ａα）（±）］デカ
ヒドロ−８−（１−ピロリジニル）キノリン（仏国特許
第２５９２８７９号に記載の方法により得た）を２０６
ｍｇの無水硫酸銅の存在下に３０ｍｌのジメチルホルム
アミドに２０℃で導入する。得られた溶液を撹拌還流
し、ほぼ２時間保持する。減圧蒸留した後、混合物を周
囲温度に冷却し、１００ｍｌの水で希釈し、次いで炭酸
ナトリウムによりｐＨ１０までアルカリ性にする。分離
し、３×５０ｍｌの水ですすぎ、不溶性部分を１００ｍ
ｌの塩化メチレンで溶解し、次いで１００ｍｌの水で洗
浄し、乾燥し、ろ過し、すすぎ、減圧蒸留する。乾燥抽
出物を周囲温度で８０ｍｌのエチルエーテルで溶解し、
ろ過し、減圧乾燥する。乾燥抽出物を１０ｍｌのイソプ
ロピルエーテル中でペースト状にし、分離し、イソプロ
ピルエーテルですすぎ、約５０℃で真空乾燥し、１．６
６ｇの所期化合物を得た。塩基の形でＭｐ＝１３６℃〜
１３８℃。
−（７−クロル−４−キノリニル）デカヒドロ−８−
（１−ピロリジニル）キノリン ７．１３ｇの４，７−ジクロルキノリンと６．２５ｇの
［４α（ＲＳ）（４ａα，８α，８ａα）（±）］デカ
ヒドロ−８−（１−ピロリジニル）キノリン（仏国特許
第２５９２８７９号に記載の方法により得た）を２０６
ｍｇの無水硫酸銅の存在下に３０ｍｌのジメチルホルム
アミドに２０℃で導入する。得られた溶液を撹拌還流
し、ほぼ２時間保持する。減圧蒸留した後、混合物を周
囲温度に冷却し、１００ｍｌの水で希釈し、次いで炭酸
ナトリウムによりｐＨ１０までアルカリ性にする。分離
し、３×５０ｍｌの水ですすぎ、不溶性部分を１００ｍ
ｌの塩化メチレンで溶解し、次いで１００ｍｌの水で洗
浄し、乾燥し、ろ過し、すすぎ、減圧蒸留する。乾燥抽
出物を周囲温度で８０ｍｌのエチルエーテルで溶解し、
ろ過し、減圧乾燥する。乾燥抽出物を１０ｍｌのイソプ
ロピルエーテル中でペースト状にし、分離し、イソプロ
ピルエーテルですすぎ、約５０℃で真空乾燥し、１．６
６ｇの所期化合物を得た。塩基の形でＭｐ＝１３６℃〜
１３８℃。
【００２２】例２：（４ａα，８α，８ａα）（±）１
−（７−クロル−４−キノリニル）デカヒドロ−８−
（１−ピロリジニル）キノリン二塩酸塩 操作は熱間で行い、１．６６ｇの例１で得た化合物を８
ｍｌのイソプロパノールに溶解し、ろ過し、７ｍｌのイ
ソプロパノールですすぐ。２ｍｌの塩化水素エタノール
溶液（約６．６Ｎ）を添加する。結晶化を開始させ、周
囲温度で分離を行い、次いで３×２ｍｌのイソプロパノ
ール及び３×５ｍｌの酢酸エチルですすぎ、１．５％の
水を含む３０ｍｌのイソプロパノール、次いで７ｍｌの
エタノール１００から再結晶する。結晶を周囲温度で乾
燥し、１．３ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２２０℃。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ） ３．７８（ｍ）：Ｃ6 Ｈ5 −Ｎ−ＣＨ，１Ｈ ８．５３（ｄ）：キノリンの２位のＨ ６．７５（ｄ）：キノリンの３位のＨ ７．３２（ｄｄ）：キノリンの６位のＨ ７．８８（ｄｄ）：キノリンの５位のＨ ０．８〜３．４：その他のプロトン
−（７−クロル−４−キノリニル）デカヒドロ−８−
（１−ピロリジニル）キノリン二塩酸塩 操作は熱間で行い、１．６６ｇの例１で得た化合物を８
ｍｌのイソプロパノールに溶解し、ろ過し、７ｍｌのイ
ソプロパノールですすぐ。２ｍｌの塩化水素エタノール
溶液（約６．６Ｎ）を添加する。結晶化を開始させ、周
囲温度で分離を行い、次いで３×２ｍｌのイソプロパノ
ール及び３×５ｍｌの酢酸エチルですすぎ、１．５％の
水を含む３０ｍｌのイソプロパノール、次いで７ｍｌの
エタノール１００から再結晶する。結晶を周囲温度で乾
燥し、１．３ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２２０℃。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ） ３．７８（ｍ）：Ｃ6 Ｈ5 −Ｎ−ＣＨ，１Ｈ ８．５３（ｄ）：キノリンの２位のＨ ６．７５（ｄ）：キノリンの３位のＨ ７．３２（ｄｄ）：キノリンの６位のＨ ７．８８（ｄｄ）：キノリンの５位のＨ ０．８〜３．４：その他のプロトン
【００２３】例３：下記の処方に相当する錠剤を調製し
た。 ・例１の化合物・・・２００ｍｇ ・補助剤・・・１錠８００ｍｇとするに十分な量（補助
剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン
酸マグネシウム）例４ ：下記の処方に相当する注射可能溶質（筋肉内投与
用）を調製した。 ・例２の化合物・・・５０ｍｇ ・無菌溶媒・・・１０ｍｌとするに十分な量
た。 ・例１の化合物・・・２００ｍｇ ・補助剤・・・１錠８００ｍｇとするに十分な量（補助
剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン
酸マグネシウム）例４ ：下記の処方に相当する注射可能溶質（筋肉内投与
用）を調製した。 ・例２の化合物・・・５０ｍｇ ・無菌溶媒・・・１０ｍｌとするに十分な量
【００２４】薬理学的研究 １）インビトロでのκオピエート受容体に対する結合 モルモットの脳から調製し、−３０℃に約３０日間保持
した膜残留物を使用する。これらの残留物をトリスｐＨ
７．７の緩衝液に懸濁させる。その２ｍｌづつを溶血用
試験管に分け、１ｎＭの９− 3Ｈ−エチルケトシクラゾ
シン及び被検化合物を添加する（被検化合物はまず５×
１０-6Ｍ（３回）で試験する）。被検化合物が受容体に
特異的に結合した放射能の５０％以上を置き換えたとき
に、それを七つの濃度範囲に従って再び試験して、受容
体に特異的に結合した放射能の５０％を抑止する薬量を
決定する。これにより、５０％抑止濃度が決定される。
次ぎに、名称「Ｕ−５０４８８Ｈ」として知られる物質
を１０-5Ｍ（３回）で添加することによって比特異的結
合を決定する。２５℃で４０分間インキュベートした
後、懸濁液を０℃の水浴中に５分間置き、次いで減圧下
にろ過し、トリスｐＨ７．７の緩衝液によりすすぎ、放
射能をシンチッレーション用トリトン（登録商標）の存
在下にカウントする。結果は５０％抑止濃度ＩＣ50（即
ち、被検受容体に結合した比放射能の５０％を置き換え
るのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表わされる））
として直接表わされる。結果を下記の表に示す。
した膜残留物を使用する。これらの残留物をトリスｐＨ
７．７の緩衝液に懸濁させる。その２ｍｌづつを溶血用
試験管に分け、１ｎＭの９− 3Ｈ−エチルケトシクラゾ
シン及び被検化合物を添加する（被検化合物はまず５×
１０-6Ｍ（３回）で試験する）。被検化合物が受容体に
特異的に結合した放射能の５０％以上を置き換えたとき
に、それを七つの濃度範囲に従って再び試験して、受容
体に特異的に結合した放射能の５０％を抑止する薬量を
決定する。これにより、５０％抑止濃度が決定される。
次ぎに、名称「Ｕ−５０４８８Ｈ」として知られる物質
を１０-5Ｍ（３回）で添加することによって比特異的結
合を決定する。２５℃で４０分間インキュベートした
後、懸濁液を０℃の水浴中に５分間置き、次いで減圧下
にろ過し、トリスｐＨ７．７の緩衝液によりすすぎ、放
射能をシンチッレーション用トリトン（登録商標）の存
在下にカウントする。結果は５０％抑止濃度ＩＣ50（即
ち、被検受容体に結合した比放射能の５０％を置き換え
るのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表わされる））
として直接表わされる。結果を下記の表に示す。
【００２５】２）インビトロでの抗マラリア活性を決定
するための試験 インビトロでの熱帯熱マラリア原虫（Plasmodiumu falc
iparum）の増殖を組織培養のために使用したポリスチレ
ンプレートの上で小さいカップ内で行なう。これは、ト
ラガー−ジェンセンの方法（１９７６−１９７８）に従
って、ＨＥＰＥＳ緩衝液（４０ミリモル／ｌ）、グルコ
ース（４ｇ／ｌ）及び１０％ヒト血清の混合物により緩
衝させた変性ＲＰＭＩ１６４０媒体（アゾウレイ他、１
９８３）上で、ＣＯ2 雰囲気のオーブン内で３７℃で行
なう。種々の被検化合物のインビトロでの抗マラリア活
性を下記の熱帯熱マラリア原虫の２種の異なった株につ
いて試験した。 ・クロロキンに感受性のＦＣＣ2 株 ・クロロキンに耐性のＦＺ株（Ｒ3 型耐性） 連続培養における増殖の抑止の測定（トラガー−ポロン
スキー、１９８１） この試験は、栄養型から分裂体への成熟の対する被検化
合物の作用のみならず、マラリアロゼットの解体により
放出される分裂小体の健康な赤血球への再浸透の可能性
及びそれらの栄養型への変換に対する被検化合物の作用
の測定を可能にさせる。使用した熱帯熱マラリアの株は
４８時間で完全サイクルを達成する。４０ｍＭのＨＥＰ
ＥＳ緩衝液を含有し且つ２ｇのグルコースを富化させた
ＲＰＳ媒体は、その媒体を２日間更新することなく、培
養物の良好な発育を可能にする。寄生された赤血球を選
定された濃度で被検化合物を含有するＲＰＳ１０媒体に
懸濁させる。出発物質の寄生虫血は０．２〜０．３％で
ある。 ・０．７ｍｌの球状の懸濁液を各カップに付着させる。 ・選定された化合物の各濃度を３個のカップで試験す
る。 ・使用した各マルチプレートにおいて、化合物を含まな
いでＲＰＳ１０媒体中に球状の懸濁液を含有する３個の
対照例カップから、４８時間内の培養物の最大増殖速度
を得ることができる。 ・５％のＣＯ2 含有量の水蒸気室において媒体を更新す
ることなく４８時間のインキュベート時間の後、各カッ
プの寄生虫血の含有量を評価する。 これを達成するためには、キャスターを水蒸気室から取
り出し、照明付のフードの下で１０分間放置する。上澄
み液を取り出し、カップの底に残っている赤血球のカバ
ーをホモジナイズした後に圧潰調整を行う。これらの圧
潰調整の後に、固定化し、着色してから、種々の形状の
寄生虫をプレート１枚当たり２０００〜３０００個の赤
血球につき数える。結果は、対照例と比較した増殖率と
して表わされる。対照例と比較した寄生虫血の％と使用
した化合物の種々の濃度との間で得られたグラフ上の関
係式からＥＤ50（５０％有効薬量）が計算できる。得ら
れた結果を下記の表に示す。
するための試験 インビトロでの熱帯熱マラリア原虫（Plasmodiumu falc
iparum）の増殖を組織培養のために使用したポリスチレ
ンプレートの上で小さいカップ内で行なう。これは、ト
ラガー−ジェンセンの方法（１９７６−１９７８）に従
って、ＨＥＰＥＳ緩衝液（４０ミリモル／ｌ）、グルコ
ース（４ｇ／ｌ）及び１０％ヒト血清の混合物により緩
衝させた変性ＲＰＭＩ１６４０媒体（アゾウレイ他、１
９８３）上で、ＣＯ2 雰囲気のオーブン内で３７℃で行
なう。種々の被検化合物のインビトロでの抗マラリア活
性を下記の熱帯熱マラリア原虫の２種の異なった株につ
いて試験した。 ・クロロキンに感受性のＦＣＣ2 株 ・クロロキンに耐性のＦＺ株（Ｒ3 型耐性） 連続培養における増殖の抑止の測定（トラガー−ポロン
スキー、１９８１） この試験は、栄養型から分裂体への成熟の対する被検化
合物の作用のみならず、マラリアロゼットの解体により
放出される分裂小体の健康な赤血球への再浸透の可能性
及びそれらの栄養型への変換に対する被検化合物の作用
の測定を可能にさせる。使用した熱帯熱マラリアの株は
４８時間で完全サイクルを達成する。４０ｍＭのＨＥＰ
ＥＳ緩衝液を含有し且つ２ｇのグルコースを富化させた
ＲＰＳ媒体は、その媒体を２日間更新することなく、培
養物の良好な発育を可能にする。寄生された赤血球を選
定された濃度で被検化合物を含有するＲＰＳ１０媒体に
懸濁させる。出発物質の寄生虫血は０．２〜０．３％で
ある。 ・０．７ｍｌの球状の懸濁液を各カップに付着させる。 ・選定された化合物の各濃度を３個のカップで試験す
る。 ・使用した各マルチプレートにおいて、化合物を含まな
いでＲＰＳ１０媒体中に球状の懸濁液を含有する３個の
対照例カップから、４８時間内の培養物の最大増殖速度
を得ることができる。 ・５％のＣＯ2 含有量の水蒸気室において媒体を更新す
ることなく４８時間のインキュベート時間の後、各カッ
プの寄生虫血の含有量を評価する。 これを達成するためには、キャスターを水蒸気室から取
り出し、照明付のフードの下で１０分間放置する。上澄
み液を取り出し、カップの底に残っている赤血球のカバ
ーをホモジナイズした後に圧潰調整を行う。これらの圧
潰調整の後に、固定化し、着色してから、種々の形状の
寄生虫をプレート１枚当たり２０００〜３０００個の赤
血球につき数える。結果は、対照例と比較した増殖率と
して表わされる。対照例と比較した寄生虫血の％と使用
した化合物の種々の濃度との間で得られたグラフ上の関
係式からＥＤ50（５０％有効薬量）が計算できる。得ら
れた結果を下記の表に示す。
Claims (7)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、Ｒ1 及びＲ2 は、同一であっても異なってい
てもよく、水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有する
置換されていてもよいアルキル基を表わし、或いはＲ1
とＲ2 はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
環状の基（この環状の基は、酸素、窒素及び硫黄原子の
うちから選択される別の複素原子を含有していてもよ
く、さらに多くとも５個の炭素原子を含有するアルキル
及びアルコキシ基、ベンジル基並びにフェニル基のうち
から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
また、これらの基の全てもそれ自体置換されていてもよ
い）を形成し、 Ｒ3 及びＲ4 は、同一であっても異なっていてもよく、
水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は１〜５
個の炭素原子を含有する置換されていてもよいアルコキ
シ若しくはアルキル基を表わし、 Ｒ5 は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有する置換
されていてもよいアルキル基を表わし、 上記したアルキル、アルコキシ、ベンジル及びフェニル
基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４
個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基並び
にフェニル基のうちから選択される１個以上の基で置換
されていてもよい］の化合物［式（Ｉ）の化合物は全て
の可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマ
ー異性体の形で存在できる］並びに式（Ｉ）の化合物の
無機若しくは有機酸との付加塩又は第四アンモニウム
塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ2 がそれらが結合している窒
素原子と一緒になってピロリジニル基を形成し、Ｒ3 、
Ｒ4 及びＲ5 が同一であっても異なっていてもよく、水
素原子、ハロゲン原子又はトリフルオルメチル基を表わ
す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物［式（Ｉ）の化合物
は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステ
レオマー異性体の形で存在できる］並びに式（Ｉ）の化
合物の無機若しくは有機酸との付加塩又は第四アンモニ
ウム塩。 - 【請求項３】 下記の化合物。 ・（４ａα，８α，８ａα）（±）１−（７−クロル−
４−キノリニル）デカヒドロ−８−（１−ピロリジニ
ル）キノリン ・（４ａα，８α，８ａα）（±）１−（７−クロル−
４−キノリニル）デカヒドロ−８−（１−ピロリジニ
ル）キノリン二塩酸塩 ・並びにこれらの無機若しくは有機酸との付加塩又はこ
れらの第四アンモニウム塩。 - 【請求項４】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物並びに
それらの酸付加塩又は第四アンモニウム塩を製造するに
あたり、次式（II） 【化２】 （ここで、Ｒ'1及びＲ'2はＲ1 及びＲ2 （反応性官能基
があるとすれば保護されていてもよい）について示した
意味を有するか、又はＲ'1及びＲ'2の一方若しくは双方
はアミノ若しくはモノアルキルアミノ基の保護基を表わ
す）の化合物を次式(III) 【化３】 （ここで、Ｒ'3、Ｒ'4及びＲ'5はそれぞれＲ3 、Ｒ4 及
びＲ5 （反応性官能基があるとすれば保護されていても
よい）について示した意味を有し、Ｘはハロゲン原子又
は脱離する基を表わす）の化合物と反応させて次式（I
V） 【化４】 （ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4及びＲ'5は上で示し
た意味を有する）の化合物を得、式（IV）の化合物に、
必要ならば及び所望ならば、下記の反応： ・保護された反応性官能基が有し得る保護基の脱離反応 ・無機又は有機酸によって塩形成して相当する塩を得る
反応 ・ラセミ体を分割された化合物に分割する反応 のうちの一つ又は二つ以上を任意の順序で付すことから
なる式（Ｉ）の化合物［このようにして得られた式
（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマ
ー及びジアステレオマー異性体の形で存在できる］並び
に式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸との付加塩又
は第四アンモニウム塩の製造法。 - 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物［式（Ｉ）の化合物は
全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレ
オマー異性体の形で存在できる］並びに式（Ｉ）の化合
物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸との付加塩又
は第四アンモニウム塩よりなる薬剤。 - 【請求項６】 請求項２又は３記載の式（Ｉ）の化合物
［式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチ
オマー及びジアステレオマー異性体の形で存在できる］
並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若しく
は有機酸との付加塩又は第四アンモニウム塩よりなる薬
剤。 - 【請求項７】 請求項５又は６記載の薬剤の少なくとも
１種を活性成分として含有する製薬組成物。
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|---|---|---|---|
| FR9111736A FR2681598B1 (fr) | 1991-09-24 | 1991-09-24 | Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, les intermediaires de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant. |
| FR91-11736 | 1991-09-24 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213885A true JPH05213885A (ja) | 1993-08-24 |
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| FR (1) | FR2681598B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5038075A (en) * | 1988-10-28 | 1991-08-06 | Iwatsu Electric Co., Ltd. | Traveling-wave deflection system in a cathode-ray tube with conducting core on helical conductor. |
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- 1992-09-23 DE DE69208191T patent/DE69208191T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-23 EP EP92402607A patent/EP0534844B1/fr not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5038075A (en) * | 1988-10-28 | 1991-08-06 | Iwatsu Electric Co., Ltd. | Traveling-wave deflection system in a cathode-ray tube with conducting core on helical conductor. |
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