DE69208191T2 - Neue Decahydrochinolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenverbindungen für die Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zusammensetzungen - Google Patents

Neue Decahydrochinolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenverbindungen für die Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zusammensetzungen

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DE69208191T2 DE69208191T DE69208191T DE69208191T2 DE 69208191 T2 DE69208191 T2 DE 69208191T2 DE 69208191 T DE69208191 T DE 69208191T DE 69208191 T DE69208191 T DE 69208191T DE 69208191 T2 DE69208191 T2 DE 69208191T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Decahydrochinolins, deren Herstellungsverfahren, die Zwischenprodukte der Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
  • Die Erfindung betrifft Produkte der Formel (I)
  • worin:
  • R&sub1; und R&sub2;, die identisch oder verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist, oder auch bilden R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen cyclischen Rest, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Rest(e), ausgewählt unter den Alkyl- und Alkoxyresten mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, den Benzylund Phenylresten,wobei alle diese Reste ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind,
  • R&sub3; und R&sub4;, die identisch oder verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxyl-, Alkoxyoder Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und gegebenenfalls substituiert,
  • R&sub5; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert,
  • wobei alle die Alkyl-, Alkoxy-, Benzyl- und Phenylreste, wie sie vorstehend definiert sind, gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Rest(e), ausgewählt unter den Halogenatomen, dem Hydroxylrest, den Alkyl- und Alkoxyresten mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und dem Phenylrest,
  • wobei diese Produkte der Formel (I) unter allen möglichen isomeren, racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Formen und in Form von Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren oder von quaternären Ammoniumsalzen der genannten Produkte der Formel (I) vorliegen können.
  • In den Produkten der Formel (I) und im folgenden:
  • - bedeutet der Ausdruck linearer oder verzweigter Alkylrest, insbesondere der Ausdruck niederer Alkylrest vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste, kann jedoch auch einen n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl- oder n-Pentylrest darstellen;
  • - bedeutet der Ausdruck linearer oder verzweigter Alkoxyrest vorzugsweise Methoxy- oder Ethoxyreste, kann jedoch auch einen Propoxy-, Isopropoxy-, linearen, sekundären oder tertiären Butoxyrest darstellen;
  • - bedeutet der Ausdruck Halogenatom vorzugsweise das Chloratom, kann jedoch auch ein Fluor-, Brom- oder Jodatom darstellen.
  • In den Produkten der Formel (I) und im folgenden können R&sub1; und R&sub2; demnach zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Monoalkyl- oder Dialkylaminorest bilden, worin die linearen oder verzweigten Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten,und können demnach beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylreste darstellen; man kann zum Beispiel und in nicht erschöpfender Weise die Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylamino-, Ethylmethylamino-, Isopropylamino-, Isopropylmethylamino- oder Diisopropylaminoreste nennen.
  • Wenn R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus bilden, handelt es sich zum Beispiel um einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylring, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können, wie dies vorstehend angegeben ist.
  • Der Heterozyklus, den R&sub1; und R&sub2; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden können, kann substituiert sein, vorzugsweise durch einen oder mehrere Substituent(en), ausgewählt unter den linearen oder verzweigten Alkyl- und Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyl, wobei alle diese Reste ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können, wie dies oben angegeben ist.
  • Wenn der Alkylrest substituiert ist, kann man beispielsweise die Trifluormethyl- und Hydroxymethylreste nennen. Man kann als Beispiel solcher substituierter Reste, gebildet durch R&sub1; und R&sub2; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die Reste Methylpiperazinyl, Ethylpiperazinyl, Propylpiperazinyl, Phenylpiperazinyl, Chlorphenylpiperazinyl, Trifluormethylphenylpiperazinyl oder auch Benzylpiperazinyl nennen.
  • Unter den Produkten der Formel (I) kann man ganz besonders diejenigen nennen, worin R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sub4; ein Chloratom in 7-Stellung oder einen Trifluoromethylrest in 8-Stellung darstellt, und R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet, und diejenigen, worin R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sub4; ein Chloratom in 7-Stellung oder einen Trifluoromethylrest in 8-Stellung darstellt, und R&sub5; einen Trifluoromethylrest in 1-Stellung bedeutet.
  • Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel (I) können beispielsweise die Salze sein, welche mit der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bemsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, den Alkylmonosulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Propansulfonsäure, den Alkyldisulfonsäuren wie beispielsweise Methandisulfonsäure, alpha, beta- Ethandisulfonsäure, den Arylmonosulfonsäuren wie beispielsweise Benzolsulfonsäure und den Aryldisulfonsäuren gebildet sind.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Produkte der Formel (I), wie sie oben definiert ist, worin
  • R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylrest bilden,
  • R&sub3; und R&sub4;, die identisch oder verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder einen Trifluoromethylrest,
  • R&sub5; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Trifluoromethylrest,
  • wobei diese Produkte der Formel (I) unter allen möglichen isomeren, racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Formen und in Form von Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren oder von quaternären Ammoniumsalzen dieser Produkte der Formel (I) vorliegen können.
  • Die Erfindung betrifft besonders die Produkte der Formel (I), wie sie vorstehend definiert ist, deren Namen folgendermaßen lauten:
  • - das (4a alpha, 8 alpha, 8a alpha)(±)-1-(7-Chloro-4-chinolinyl)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-chinolin,
  • - das (4a alpha, 8 alpha, 8a alpha)(±)-1-(7-Chloro-4-chinolinyl)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-chinolin-dihydrochlorid,
  • sowie ihre Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren oder ihre quaternären Ammoniumsalze.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I), wie sie vorstehend definiert ist, und ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (II).
  • worin R'&sub1; und R'&sub2; die vorstehend für R &sub1; und R&sub2; angegebenen Bedeutungen haben, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls geschützt sind und entweder eines oder die beiden R'&sub1; und R'&sub2; bedeutet/bedeuten eine Schutzgruppe des Amino- oder Monoalkylaminorestes, mit einer Verbindung der Formel (III):
  • zur Reaktion gebracht wird, worin R'&sub3;, R'&sub4; und R'&sub5; die vorstehend für R&sub3;, R&sub4; bzw. R&sub5; angegebenen Bedeutungen haben, wörin die eventuellen reaktiven Funktion gegebenenfalls geschützt sind, und X ein Halogenatom oder eine austretende Gruppe bedeutet,
  • um Produkte der Formel (IV)
  • zu erhalten, worin R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3;, R'&sub4; und R'&sub5; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
  • und man die Produkte der Formel (IV), falls notwendig und erwünscht, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in irgendeiner Reihenfolge unterwerfen kann:
  • - eine Entfernungsreaktion der Schutzgruppen, welche die geschützten reaktionsfähigen Funktionen tragen können;
  • - eine Salzbildungsreaktion mit einer Mineral- oder organischen Säure, um das entsprechende Salz zu erhalten;
  • - eine Spaltungsreaktion der racemischen Formen in aufgespaltene Produkte,
  • wobei die so erhaltenen Produkte der Formel (I) unter allen möglichen isomeren, racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Formen und in Form von Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren oder von quaternären Ammoniumsalzen dieser Produkte der Formel (I) vorliegen können.
  • Unter den bevorzugten Durchführungsbedingungen der Erfindung kann das obige Verfahren durch Erhitzen unter Rückfluß der Produkte der Formeln (II) und (III) in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid oder auch Dimethylformamid mit Natriumcarbonat oder auch Ethoxyethanol in Gegenwart von Natriumbicarbonat durchgeführt werden, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Kupfersulfat durchgeführt wird.
  • In den Produkten der Formel (III) kann X ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, und vorzugsweise ein Chloratom bedeuten. X kann ebenfalls eine austretende Gruppe darstellen, wie beispielsweise einen Mesyl- oder Tosylrest.
  • Die Produkte der Formel (I) können durch die Produkte der Formel (IV) dargestellt werden oder durch Entfernung der Schutzgruppen der reaktionsfähigen Funktionen, welche diese Produkte der Formel (IV) tragen können, erhalten werden.
  • Die verschiedenen reaktionsfähigen Funktionen, welche - falls notwendig - in geeigneter Weise geschützt werden können, sind beispielsweise die Hydroxylfunktionen, welche die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; tragen können oder R&sub3; und R&sub4; bedeuten können; Amino und Monoalkylamino, welche -N(R1) (R2) bedeuten können.
  • Die folgende, nicht erschöpfende Aufstellung von Beispielen für den Schutz der reaktionsfähigen Funktionen kann genannt werden:
  • - die Hydroxylgruppen können zum Beispiel durch Trimethylsilyl-, Dihydropyran-, Benzyl- Methoxy- oder Methoxymethylreste geschützt werden;
  • - die Aminogruppen können zum Beispiel durch Trityl-, Benzyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Phthalimidoreste oder andere in der Peptidchemie bekannten Reste geschützt werden.
  • Die Entfernung dieser Schutzgruppen wird unter den dem Fachmann bekannten üblichen Bedingungen durchgeführt, insbesondere die saure Hydrolyse, welche mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoroessigsäure durchgeführt wird. Die Phthalimidogruppe wird mit Hydrazin entfernt.
  • Man findet eine Liste mit verschiedenen verwendbaren Schutzgruppen beispielsweise in dem Patent BF 2 499 995.
  • Die vorstehend beschriebenen Produkte können gewünschtenfalls der Gegenstand einer Salzbildungsreaktion sein, um Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure oder auch quaternäre Ammoniumsalze zu ergeben, beispielsweise nach den dem Fachmann bekannten üblichen Methoden.
  • Die optisch aktiven Formen der Produkte der Formel (I) können durch Aufspaltung der Racemate nach üblichen Methoden hergestellt werden.
  • Die Produkte der Formel (I), wie sie vorstehend definiert sind sowie ihre Additionssalze mit Säuren oder die quaternären Ammoniumsalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie zeigen insbesondere eine starke Affinität für die Opiatrezeptoren und insbesondere für die Kapparezeptoren auf, und sind mit zentralanalgetischen Eigenschaften ausgestattet.
  • Sie sind auch mit diuretischen Eigenschaften versehen und manche davon besitzen antiarrhythmische, antiischämische und hypotensive Eigenschaften.
  • Die Produkte der Formel (I) besitzen antiparasitäre Eigenschaften und insbesondere Antimalariaeigenschaften.
  • Diese Eigenschaften rechtfertigen ihre Anwendung in der Therapie, und die Erfindung betrifft auch als Arzneimittel die Produkte der Formel (I), wie sie vorstehend definiert ist, wobei diese Produkte der Formel (I) in allen möglichen isomeren, racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Formen und in Form von Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren oder quaternären Ammoniumsalzen dieser Produkte der Formel (I) vorliegen.
  • Die Erfindung betrifft besonders als Arzneimittel die Produkte der Formel (I), wie sie vorstehend definiert ist, worin R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylrest bilden, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, die identisch oder verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Trifluoromethylrest, wobei diese Produkte der Formel (I) unter allen möglichen isomeren, racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Formen und in Form von Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren oder von quaternären Ammoniumverbindungen dieser Produkte der Formel (I) vorliegen können.
  • Die Erfindung betrifft besonders als Arzneimittel die folgenden Produkte der Formel (I):
  • - das (4a alpha, 8alpha, 8a alpha)(±)-1-(7-Chlor-4-chinolinyl)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-chinolin,
  • - das (4a alpha, 8 alpha, 8a alpha)(±)-1-(7-Chlor-4-chinolinyl)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-chinolin-dihydrochlorid
  • sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren oder ihre quaternären Ammoniumsalze.
  • Die den Gegenstand der Erfindung bildenden Arzneimittel erlauben insbesondere einen Schmerz irgendwelchen Ursprungs zu lindern, beispielsweise einen Muskel-, Gelenk- oder Nervenschmerz.
  • Sie können auch bei der Behandlung von Zahnschmerzen, Migränen, Gürtelrose, bei der Behandlung von starken Schmerzen, insbesondere hartnäckigen peripheren antalgischen Schmerzen, beispielsweise im Verlauf des Neoplasmaprozesses, bei der Behandlung von Pankreatiden, Nieren- oder Gallenkolliken, bei der Behandlung von postoperativen und posttraumatischen Schmerzen verwendet werden.
  • Sie können auch bei der Behandlung von Zerebralinsuffizienzen ischämischen Ursprungs bei Störungen des Gedächtnisses und der Aufmerksamkeit verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können besonders bei der Behandlung von Paludismus bzw. Malaria verwendet werden.
  • Die Posologie variiert besonders als Funktion des Verabreichungsweges,der zu behandelnden Erkrankung und des in Frage stehenden Patienten. Beispielsweise kann sie beim Erwachsenen zwischen 20 und 1000 mg Wirkstoff pro Tag auf oralem Wege und zwischen 5 und 100 mg Wirkstoff pro Tag auf parenteralem Wege variieren. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden auch Anwendung bei der Behandlung von Arrhythmien.
  • Die übliche Dosis, die je nach dem verwendeten Derivat, dem zu behandelnden Patienten und der in Frage stehenden Erkrankung veränderlich ist, kann zum Beispiel von 50 mg bis 1 g pro Tag betragen.
  • Auf oralem Wege kann der Wirkstoff in einer Tagesdosis von 200 bis 800 mg verabreicht werden, beispielsweise bei der Behandlung von Ventrikel-, Supraventrikel- und Verbindungsarrhythmien, etwa 3 bis 12 mg pro Kilogramm Körpergewicht.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch bei der Behandlung von ödematösen Syndromen, Herzinsuffizienz, bestimmten Obesitäten, Zyrrhosen, bei der Behandlung von schweren und refraktären Ödemen, besonders denjenigen von kongestiver Herzinsuffizienz und bei der Langzeitbehandlung von arterieller Hypertonie verwendet werden.
  • Die Tagesdosis des Wirkstoffs ist wechselnd. Sie kann zum Beispiel von 60 bis 100 mg pro Tag auf oralem Wege betragen.
  • Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche als Wirkstoff die oben definierten Arzneimittel enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem, parenteralem oder lokalem Wege in topischer Anwendung auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht werden.
  • Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und unter allen üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Salben, Cremes, Gele und die Präparate in Aerosolform; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann darin mit üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt sein wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel, Konservierungsmittel.
  • Die Ausgangsprodukte der Formel (II) können beispielsweise erhalten werden, wie dies in dem französischen Patent 2 592 879 angegeben ist.
  • Gewisse Ausgangsprodukte der Formel (III) sind Handelsprodukte wie beispielsweise das 4,7-Dichlorchinolin.
  • Die anderen Ausgangsprodukte der Formel (III) können nach ähnlichen oder dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Man kann beispielsweise das deutsche Patent DE 28 06 909 (Mefloquin) oder das französische Patent BF 1 584 746 (Floctafenin) nennen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
    • Beispiel 1
  • (4a alpha, 8 alpha, 8a alpha)(±)1-(7-Chlor-4-chinolinyl)- decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-chinolin
  • Man führt bei 20ºC 7,13 g 4,7-Dichlorchinolin und 6,25 g [(4a(RS)(4a alpha, 8 alpha, 8a alpha)(±)]-Decahydro-8-(1- pyrrolidinyl)-chinolin (erhalten gemäß BF 2 592 879) in 30 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 206 mg wasserfreiem Kupfersulfat ein. Man bringt die Lösung zum Rückfluß unter Rühren und hält dies während etwa 2 Stunden aufrecht. Man destilliert unter vermindertem Druck, kühlt auf Umgebungstemperatur ab und verdünnt mit 100 ml Wasser, dann macht man mit Natriumcarbonat auf etwa pH 10 alkalisch. Man saugt ab, spült mit 3 x 50 ml Wasser und nimmt das Unlösliche in 100 ml Methylenchiorid auf. Man wäscht mit 100 ml Wasser, trocknet, filtriert, spült und destilliert unter vermindertem Druck. Man nimmt den trockenen Extrakt in 80 ml Ethylether bei Umgebungstemperatur auf, filtriert und trocknet unter vermindertem Druck. Der Trockenextrakt wird in 10 ml Isopropylether angeteigt: man saugt ab, spült mit Isopropylether, trocknet im Vakuum bei etwa 50 ºC und erhält 1,66 g des erwarteten Produkts (F = 136 ºC bis 138 ºC) in Form der Base.
    • Beispiel 2
  • (4a alpha, 8 alpha, 8a alpha)(±)-1-(7-Chlor-4-chinolinyl)- decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-chinolin-dihydrochlorid
  • Man arbeitet in der Hitze und löst 1,66 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts in 8 ml Isopropanol, filtriert und spült mit 7 ml Isopropanol. Man gibt 2 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (etwa 6,6N) zu. Man impft die Kristallisation an, saugt bei Umgebungstemperatur ab, spült mit 3 x 2 ml Isopropanol und 3 x 5 ml Ethylether, kristallisiert aus 30 ml Isopropanol mit 1,5 % Wasser um, dann von neuem aus 7 cm³ Ethanol 100. Man trocknet bei Umgebungstemperatur und erhält 1,3 g des erwarteten Produkts (F = 220 ºC).
  • NMR in CDCl3
  • 3,78 (m) C6H5-N-CH 1H
  • 8,53 (d) H in 2 am Chinolin
  • 6,75 (d) H in 3 am Chinolin
  • 7,32 (dd) H in 6 am Chinolin
  • 7,88 (dd) H in 5 am Chinolin
  • die weiteren Protonen von 0,8 bis 3,4.
    • Beispiel 3
  • Man stellt Tabletten entsprechend der folgenden Formulierung her:
  • Produkt des Beispiels 2 200 mg
  • Träger q.s. auf 800 mg
  • (Detail des Trägers: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat).
    • Beispiel 4
  • Man stellt eine injizierbare Lösung her (für intramuskuläre Verabreichung) entsprechend der folgenden Formulierung:
  • Produkt des Beispiels 2 50 mg
  • steriles Lösungsmittel q.s. auf 10 ml
    • Pharmakologische Untersuchung 1) Bindung zum Kappa-Opiatrezeptor in vitro
  • Man verwendet Membranbodensätze,die bei -30 ºC während etwa 30 Tagen aufbewahrt wurden und aus Kaninchenkleinhirnen hergestellt wurden.
  • Diese Boden sätze werden in Trispuffer, pH 7,7, in Suspension gebracht. Man verteilt Fraktionen von 2 ml in Hämolyseröhrchen und gibt 9²H Ethylketocyclazocin 1nM und das zu untersuchende Produkt zu (das Produkt wird vorher mit 5x10&supmin;&sup6;M getestet (dreifach). Wenn das getestete Produkt mehr als 50 % der spezisch an den Rezeptor gebundenen Radioaktivität ersetzt, wird es von neuem gemäß einer Skala von sieben Konzentrationen getestet, um die Konzentration zu bestimmen, welche 50 % der spezifisch an den Rezeptor gebundenen Radioaktivität inhibiert. Man bestimmt so die 50 %ige Hemmkonzentration.
  • Die nichtspezifische Bindung wird durch Zugabe des unter dem Namen U-50488 H zu 10&supmin;&sup5;M (dreifach) bekannten Produkts bestimmt. Man inkubiert bei 25 ºC während 40 Minuten, gibt während 5 Minuten auf das Wasserbad bei 0 ºC, filtriert unter vermindertem Druck, spült mit Trispuffer,pH 7,7, und zählt die Radioaktivität in Gegenwart von szintillierendem Triton .
  • Die Ergebnisse sind direkt in 50 % Hemmkonzentration (CI&sub5;&sub0;) ausgedrückt, d. h. in Konzentration des untersuchten Produkts, ausgedrückt in nM, die notwendig ist, um 50 % der spezifischen Radioaktivität, die auf dem untersuchten Rezeptor fixiert ist, zu verschieben bzw. zu verdrängen,
    • Ergebnisse
  • Produkt des Beispiels 2/2 CI&sub5;&sub0; in nM/30600
    • 2) Bestimmungstest in vitro der Antimalanaaktivität
  • Die "in vitro"-Kultur von Plasmodium falciparum wird in Vertiefungen auf Polystyrolplatten, die zur Gewebekultur verwendet werden, vorgenommen. Sie wird bei 37 ºC in einem CO&sub2;- Ofen nach der Technik von Trager und Jensen (1976 - 1978) auf einem modifizierten RPMI-1640-Milieu (Azoulay et al. 1983), gepuffert mit einem Gemisch von HEPES-Puffer (40 m.Mol/1), Glucose (4 g/l) und 10 % menschlichem Serum vorgenommen.
  • Die Antimalariaaktivität "in vitro" der verschiedenen getesteten Produkte wurde an zwei verschiedenen Stämmen von Plasmodium falciparum durchgeführt
  • - ein Stamm FCC&sub2; empfindlich gegen Chloroquin
  • - ein Stamm FZ resistent gegen Chloroquin (Resistenz vom Typ R&sub3;).
    • Messung der Hemmung der Vermehrung in kontinuierlicher Kultur (Trager - Polonsky 1981)
  • Dieser Test erlaubt es, die Wirkung des zu testenden Produkts auf die Reifung des Trophozoiten zum Schizonten zu testen, jedoch auch die Möglichkeit der Wiederdurchdringung der Merozoiten, die durch Bersten der Rosettenkörper in den gesunden roten Blutkörperchen freigesetzt wurden, sowie ihre Umwandlung in Trophozoiten.
  • Die verwendeten Plasmodium falciparum-Stämme bewirken einen kompletten Zyklus innerhalb 48 Stunden.
  • Das RPS-Milieu, das 40 mM HEPES-Puffer enthält und mit 2 g Glucose angereichert ist, erlaubt eine gute Entwicklung der Kultur, ohne Erneuerung des Milieus während zwei Tagen.
  • Die parasitierten roten Blutkörperchen werden in dem RPS-10- Milieu, das das zu untersuchende Produkt in der gewählten Konzentration enthält, in Suspension gebracht.
  • Die Ausgangsparasitämie liegt zwischen 0,2 und 0,3 %.
  • 0,7 ml der Blutkörperchensuspension werden in jede Vertiefung gebracht.
  • Jede Konzentration des gewählten Produkts wird in drei Vertiefungen getestet.
  • In jeder verwendeten Multiplatte befinden sich drei Kontrollvertiefungen, die die Blutkörperchensuspension in dem RPS-10-Milieu ohne Produkt enthalten, was es ermöglicht, den maximalen Wert der Vermehrung der Kultur innerhalb von 48 Stunden zu erhalten.
  • Nach einer Inkubationszeit von 48 Stunden ohne Erneuerung des Milieus in feuchtem Trockenofen mit einem CO&sub2;-Wert von 5 % wird der Grad der Parasitämie für jede Vertiefung ausgewertet.
  • Zu diesem Zweck werden die Gefäße, die aus dem Trockenofen gezogen wurden, 10 Minuten unter dem Abzug mit Laminarfluß ruhengelassen.
  • Die überstehende Flüssigkeit wird entnommen und es wird ein Ausstrich durchgeführt, nachdem die Schicht der auf dem Grund der Vertiefung verbleibenden Blutkörperchen homogenisiert worden war. Auf diesen Ausstrichen, die fixiert und gefärbt sind, werden die verschiedenen Formen des Parasiten für 2000 bis 3000 Blutkörperchen pro Lamelle gezählt.
  • Die Ergebnisse sind in Prozentsatz Vermehrung in bezug auf die Kontrollproben ausgedrückt.
  • Der graphische Zusammenhang, der zwischen dem Prozentsatz Parasitämie in bezug auf die Kontrollproben und die verschiedenen Konzentrationen der verwendeten Produkte bewirkt wurden erlaubt es, die DB 50 zu berechnen (wirksame Dosis 50 %). Ergebnisse Produkt des Beispiels 2 Stamm FCC&sub2; Chlorquin empfindlich DE&sub5;&sub0; (µg/ml) gegen Stamm FZ resistent gegen Chloroquin DE&sub5;&sub0; (µg/ml)

Claims (7)

1. Produkte der Formel (I):
worin
R&sub1; und R&sub2;, die identisch oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert, bedeuten oder auch bilden R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen cyclischen Rest, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält, und gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Rest(e), ausgewählt unter den Alkyl- und Alkoxyresten mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- und Phenylresten, wobei alle diese Reste selbst gegebenenfalls substituiert sind,
R&sub3; und R&sub4; die identisch oder verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxyl-, Alkoxy- oder Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und gegebenenfalls substituiert,
R&sub5; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und gegebenenfalls substituiert, wobei alle die Alkyl-, Alkoxy-, Benzyl- und Phenylreste, wie sie vorstehend definiert sind, gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Rest(e), ausgewählt unter den Halogenatomen, dem Hydroxylrest, den Alkyl- und Alkoxyresten mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und dem Phenylrest, wobei diese Produkte der Formel (I) unter allen möglichen isomeren, racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Formen vorliegen können, und in Form von Salzen mit Mineral- oder organischen Säuren oder quaternären Ammoniumsalzen dieser Produkte der Formel (I).
2. Produkte der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert sind, worin R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinylrest bilden, R&sub3; und R&sub4;, die identisch oder verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoffatom&sub1; ein Halogenatom, oder einen Trifluormethylrest, R&sub5; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Trifluormethylrest, wobei diese Produkte der Formel (I) unter allen möglichen isomeren, racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Formen sowie in Form von Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren oder von quaternären Ammoniumsalzen dieser Produkte der Formel (I) vorliegen können.
3. Die folgenden Produkte der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert:
- das (4a alpha, 8 alpha, 8a alpha)(±)-1-(7-Chloro-4-chinolinyl)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-chinolin
- das (4a alpha, 8 alpha, 8a alpha)(±)-1-(7-Chloro-4-chino linyl)-decahydro-8-(1-pyrrolidinyl)-chinolin-dihydrochlorid
sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren oder ihre quaternären Ammoniumsalze.
4. Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):
worin R'&sub1; und R'&sub2; die in Anspruch 1 für R&sub1; und R&sub2; angegebene Bedeutung haben, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls geschützt sind, wobei entweder eines oder beide R'&sub1; und R'&sub2; bedeutet/bedeuten eine Schutzgruppe des Amino- oder Monoalkylaminorestes, mit einer Verbindung der Formel (III):
zur Reaktion bringt, worin R'&sub3;, R'&sub4; und R'&sub5; die in Anspruch 1 bezüglich R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; angegebenen Bedeutungen haben, worin die eventuellen reaktionsfähigen Funktionen gegebenenfalls geschützt sind, und X ein Halogenatom oder eine austretende Gruppe bedeutet, um Produkte der Formel (IV):
zu erhalten, worin R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3;, R'&sub4; und R'&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
wobei man die Produkte der Formel (IV), falls notwendig und erwünscht, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterwerfen kann:
- eine Entfernungsreaktion der Schutzgruppen, welche die geschützten reaktionsfähigen Funktionen tragen können,
- eine Salzbildungsreaktion mit einer Mineral- oder organischen Säure, um das entsprechende Salz zu erhalten,
- eine Spaltungsreaktion der racemischen Formen in gespaltene Produkte,
wobei die so erhaltenen Produkte der Formel (I) in allen möglichen isomeren, racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Formen und in Form von Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren oder quaternären Ammoniumsalzen dieser Produkte der Formel (I) vorliegen.
5. Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert,
wobei die so erhaltenen Produkte der Formel (I) in allen möglichen isomeren, racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Formen und in Form von Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren oder als quaternäre Ammoniumsalze dieser Produkte der Formel (I) vorliegen.
6. Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I), wie in den Ansprüchen 2 und 3 definiert,
wobei die so erhaltenen Produkte der Formel (I) in allen möglichen isomeren, racemischen, enantiomeren und diastereoisomeren Formen und in Form von Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren oder als quaternäre Ammoniumsalze dieser Produkte der Formel (I) vorliegen.
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff wenigstens eines der Arzneimittel, wie sie in einem der Ansprüche 5 oder 6 definiert sind.
DE69208191T 1991-09-24 1992-09-23 Neue Decahydrochinolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenverbindungen für die Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zusammensetzungen Expired - Fee Related DE69208191T2 (de)

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