JP2000198784A - 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 - Google Patents
光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法Info
- Publication number
- JP2000198784A JP2000198784A JP2000032961A JP2000032961A JP2000198784A JP 2000198784 A JP2000198784 A JP 2000198784A JP 2000032961 A JP2000032961 A JP 2000032961A JP 2000032961 A JP2000032961 A JP 2000032961A JP 2000198784 A JP2000198784 A JP 2000198784A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- chlorophenyl
- pyridyl
- methoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性が優れ
ている（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）
（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸のベ
ンゼンスルホン酸塩を提供する。 【解決手段】下記式（Ｉ） で示される絶対配置が（Ｓ）体である光学活性ピペリジ
ン誘導体のベンゼンスルホン酸塩。
ている（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）
（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸のベ
ンゼンスルホン酸塩を提供する。 【解決手段】下記式（Ｉ） で示される絶対配置が（Ｓ）体である光学活性ピペリジ
ン誘導体のベンゼンスルホン酸塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗ヒスタミン活性
及び抗アレルギー活性が優れている（Ｓ）−４−〔４−
〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕
ピペリジノ〕ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩及びその
製造法に関し、該酸付加塩は吸湿性が少なく、物理化学
的安定性に優れているので、医薬品として特に適した化
合物である。また、本発明は、これらを有効成分として
なる医薬組成物に関する。
及び抗アレルギー活性が優れている（Ｓ）−４−〔４−
〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕
ピペリジノ〕ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩及びその
製造法に関し、該酸付加塩は吸湿性が少なく、物理化学
的安定性に優れているので、医薬品として特に適した化
合物である。また、本発明は、これらを有効成分として
なる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開平２−２５４６５号公報に記載され
た、式（II）
た、式（II）
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中、Ａは低級アルキル基、ヒドロキシ
ル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、フェニル基、又は低級アルキル置換フェニル基を
表す）で示されるピペリジン誘導体又はその塩は、従来
の抗ヒスタミン剤の場合にしばしば見られる中枢神経に
対する刺激又は抑圧といった二次的効果が最小限に抑え
られるという特徴を有しており、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎
等のアレルギー性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、感冒等
の上気道炎によるくしゃみ、鼻汁、咳嗽、気管支喘息の
治療、処理における医薬品として期待されている。しか
しながら、このピペリジン誘導体は１個の不斉炭素を有
しているものの、光学活性体を単離する本法は、現在ま
で知られていなかった。
ル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、フェニル基、又は低級アルキル置換フェニル基を
表す）で示されるピペリジン誘導体又はその塩は、従来
の抗ヒスタミン剤の場合にしばしば見られる中枢神経に
対する刺激又は抑圧といった二次的効果が最小限に抑え
られるという特徴を有しており、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎
等のアレルギー性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、感冒等
の上気道炎によるくしゃみ、鼻汁、咳嗽、気管支喘息の
治療、処理における医薬品として期待されている。しか
しながら、このピペリジン誘導体は１個の不斉炭素を有
しているものの、光学活性体を単離する本法は、現在ま
で知られていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】一般に光学異性体間で
薬理活性や安全性が異なり、更に代謝速度、蛋白結合率
にも差が生じることが知られている（ファルマシア、25
(4), 311-336, 1989）。したがって、医薬品とするには
薬理学的に好ましい光学異性体を高光学純度で提供する
必要がある。また該光学異性体の医薬品としての高度な
品質を確保するために、物理化学的安定性に優れた性質
を有することが望まれる。
薬理活性や安全性が異なり、更に代謝速度、蛋白結合率
にも差が生じることが知られている（ファルマシア、25
(4), 311-336, 1989）。したがって、医薬品とするには
薬理学的に好ましい光学異性体を高光学純度で提供する
必要がある。また該光学異性体の医薬品としての高度な
品質を確保するために、物理化学的安定性に優れた性質
を有することが望まれる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、この課題
解決のため鋭意研究を重ねた結果、上記式（Ｉ）で示さ
れる光学活性な（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェ
ニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン
酸のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩が医薬品とし
て好ましい優れた安定性を有することを見い出し、本発
明を完成するに至った。
解決のため鋭意研究を重ねた結果、上記式（Ｉ）で示さ
れる光学活性な（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェ
ニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン
酸のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩が医薬品とし
て好ましい優れた安定性を有することを見い出し、本発
明を完成するに至った。
【０００７】本発明の第１は、式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
【０００９】で表される絶対配置が（Ｓ）である光学活
性ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩及び安息香
酸塩に関する。
性ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩及び安息香
酸塩に関する。
【００１０】本発明の第２は、前記式（Ｉ）で表される
絶対配置が（Ｓ）である光学活性ピペリジン誘導体とベ
ンゼンスルホン酸又は安息香酸とを、塩形成反応させる
前記光学活性ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩
及び安息香酸塩の製法に関する。
絶対配置が（Ｓ）である光学活性ピペリジン誘導体とベ
ンゼンスルホン酸又は安息香酸とを、塩形成反応させる
前記光学活性ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩
及び安息香酸塩の製法に関する。
【００１１】本発明の第３は、（Ｓ）−４−〔４−
〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕
ピペリジノ〕ブタン酸・ベンゼンスルホン酸塩又は安息
香酸を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕
ピペリジノ〕ブタン酸・ベンゼンスルホン酸塩又は安息
香酸を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】（Ｓ）−ピペリジン誘導体（Ｉ）
のベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸塩は、以下の反応
式（１）
のベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸塩は、以下の反応
式（１）
【００１３】
【化４】
【００１４】（式中、ＨＸはベンゼンスルホン酸又は安
息香酸を示す）で表される方法で製造することができる
（以下、塩形成反応という）。
息香酸を示す）で表される方法で製造することができる
（以下、塩形成反応という）。
【００１５】塩形成反応においては、ベンゼンスルホン
酸又は安息香酸を、（Ｓ）−ピペリジン誘導体（Ｉ）１
モルに対して０．８〜２．５倍モル、好適には０．９〜
１．２倍モルを用いて行うことができる。
酸又は安息香酸を、（Ｓ）−ピペリジン誘導体（Ｉ）１
モルに対して０．８〜２．５倍モル、好適には０．９〜
１．２倍モルを用いて行うことができる。
【００１６】塩形成反応に使用される溶媒は、反応に関
与しない溶媒であれば特に制限はないが、例えばアセト
ニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、酢酸
メチル、酢酸エチルのようなエステル類、メタノール、
エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等の
アルコール類、アセトン、ジメチルホルムアミド等を挙
げることができ、好適にはエタノール、２−プロパノー
ル、アセトニトリル、酢酸エチルである。更に本発明に
おいて使用される溶媒は、前記の溶媒を単独で使用して
もよく、任意の２種類以上の溶媒を混合して使用しても
よい。
与しない溶媒であれば特に制限はないが、例えばアセト
ニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、酢酸
メチル、酢酸エチルのようなエステル類、メタノール、
エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等の
アルコール類、アセトン、ジメチルホルムアミド等を挙
げることができ、好適にはエタノール、２−プロパノー
ル、アセトニトリル、酢酸エチルである。更に本発明に
おいて使用される溶媒は、前記の溶媒を単独で使用して
もよく、任意の２種類以上の溶媒を混合して使用しても
よい。
【００１７】塩形成反応に使用される溶媒の使用量は、
通常、（Ｓ）−ピペリジン誘導体（Ｉ）１モルに対して
０．５〜３０Lであり、好適には０．８〜２０Lであり、
更に好適には１〜１０Lである。
通常、（Ｓ）−ピペリジン誘導体（Ｉ）１モルに対して
０．５〜３０Lであり、好適には０．８〜２０Lであり、
更に好適には１〜１０Lである。
【００１８】塩形成反応の温度は、例えば５〜５０℃、
好適には１０〜３５℃であり、塩析出時の温度は、例え
ば−３０℃〜３０℃、好適には−１０℃〜１５℃であ
る。また、添加方法には特に制限はないが、例えば
（Ｓ）−ピペリジン誘導体と溶媒の混合液に、ベンゼン
スルホン酸又は安息香酸を溶媒に溶解させて添加する方
法を挙げることができる。
好適には１０〜３５℃であり、塩析出時の温度は、例え
ば−３０℃〜３０℃、好適には−１０℃〜１５℃であ
る。また、添加方法には特に制限はないが、例えば
（Ｓ）−ピペリジン誘導体と溶媒の混合液に、ベンゼン
スルホン酸又は安息香酸を溶媒に溶解させて添加する方
法を挙げることができる。
【００１９】生成する（Ｓ）−ピペリジン誘導体の塩
は、この技術分野の常法に従って、濾過、遠心分離等に
より、分取した後、適宜、洗浄、乾燥することによっ
て、容易に得ることができる。
は、この技術分野の常法に従って、濾過、遠心分離等に
より、分取した後、適宜、洗浄、乾燥することによっ
て、容易に得ることができる。
【００２０】一般的に光学活性体を取得するためには、
不斉合成、分別結晶やリパーゼ等の酵素による光学分
割、光学分割カラムによる分取等の方法が知られてい
る。本発明において光学活性の（Ｓ）−ピペリジン誘導
体（Ｉ）を製造するには、以下の反応式（２）
不斉合成、分別結晶やリパーゼ等の酵素による光学分
割、光学分割カラムによる分取等の方法が知られてい
る。本発明において光学活性の（Ｓ）−ピペリジン誘導
体（Ｉ）を製造するには、以下の反応式（２）
【００２１】
【化５】
【００２２】に示すように、中間体である式（III)で示
される（±）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジンをジアステレオマー塩に
誘導し、これを分別結晶の方法で、光学分割して得られ
る光学活性な（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）
（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン（IV）を中間体
として使用する。
される（±）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジンをジアステレオマー塩に
誘導し、これを分別結晶の方法で、光学分割して得られ
る光学活性な（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）
（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン（IV）を中間体
として使用する。
【００２３】より具体的には、本発明の（Ｓ）−ピペリ
ジン誘導体（Ｉ）は、以下の反応式（３）
ジン誘導体（Ｉ）は、以下の反応式（３）
【００２４】
【化６】
【００２５】（式中、Ｗは脱離しうる基、例えば塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいは
メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基等の反応性エステル基であり、Ｒはメチル、エチ
ル等の低級アルキル基である）に示す方法により製造す
ることができる。
子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいは
メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基等の反応性エステル基であり、Ｒはメチル、エチ
ル等の低級アルキル基である）に示す方法により製造す
ることができる。
【００２６】工程Ａは、（Ｓ）−ピペリジン（IV）のＮ
−アルキル化反応であり、ピペリジン（IV）１モルに対
してエステル（Ｖ）１〜３倍モル、好適には１〜１．５
倍モルを用いて行うことができる。上記の反応は、不活
性溶媒中で行われる。適当な溶媒としては、例えば水；
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等
の低級アルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリ
ル等のニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類；アセトン、エチルメチルケト
ン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等のアミド類が挙げられ、好適に
は、水、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドである。これらは単独で使用してもよく、
任意の２種類以上の溶媒を混合して使用してもよい。
−アルキル化反応であり、ピペリジン（IV）１モルに対
してエステル（Ｖ）１〜３倍モル、好適には１〜１．５
倍モルを用いて行うことができる。上記の反応は、不活
性溶媒中で行われる。適当な溶媒としては、例えば水；
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等
の低級アルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリ
ル等のニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類；アセトン、エチルメチルケト
ン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等のアミド類が挙げられ、好適に
は、水、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドである。これらは単独で使用してもよく、
任意の２種類以上の溶媒を混合して使用してもよい。
【００２７】この反応は塩基の存在下で行うのが好まし
く、適当な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム等の
アルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム等のアルカリ
土類金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩；炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸
水素ナトリウム等のアルカリ金属酸性炭酸塩；水素化ナ
トリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウム
等のアルカリ土類金属水素化物；ナトリウムメトキシド
等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン等の
トリアルキルアミン及びピリジン化合物等が挙げられ、
好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム又は炭酸水素カリウムである。これらの塩基は１
価の塩基であれば、（Ｓ）−ピペリジン（IV）１モルに
対して１〜３倍モル、好適には１〜１．５倍モルを用い
る。２価の塩基であれば、０．５〜１．５倍モル、好適
には０．６〜１倍モルを用いる。
く、適当な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム等の
アルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム等のアルカリ
土類金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩；炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸
水素ナトリウム等のアルカリ金属酸性炭酸塩；水素化ナ
トリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウム
等のアルカリ土類金属水素化物；ナトリウムメトキシド
等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン等の
トリアルキルアミン及びピリジン化合物等が挙げられ、
好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム又は炭酸水素カリウムである。これらの塩基は１
価の塩基であれば、（Ｓ）−ピペリジン（IV）１モルに
対して１〜３倍モル、好適には１〜１．５倍モルを用い
る。２価の塩基であれば、０．５〜１．５倍モル、好適
には０．６〜１倍モルを用いる。
【００２８】また反応促進剤として、例えばヨウ化ナト
リウム又はヨウ化カリウム等の少量の金属ヨウ化物を添
加してもよい。反応は、反応混合物の還流温度で行うこ
とができ、例えば５〜１５０℃、好適には２０〜１００
℃である。反応時間は２〜２４時間である。
リウム又はヨウ化カリウム等の少量の金属ヨウ化物を添
加してもよい。反応は、反応混合物の還流温度で行うこ
とができ、例えば５〜１５０℃、好適には２０〜１００
℃である。反応時間は２〜２４時間である。
【００２９】工程Ｂは、（Ｓ）−エステル（VI）の加水
分解反応であり、水性メタノール、水性エタノール等の
水性アルコール中で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の無機塩基を、（Ｓ）−エステル（VI）１モ
ルに対して１〜５倍モル、好適には１〜３倍モルを用い
て行うことができる。反応温度は、例えば５〜９０℃、
好適には１５〜７０℃である。反応時間は１〜１０時間
である。反応終了後、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、ある
いは酢酸、シュウ酸等の有機酸で反応液を中和処理する
ことにより、（Ｓ）−ピペリジン誘導体（Ｉ）を製造す
ることができる。
分解反応であり、水性メタノール、水性エタノール等の
水性アルコール中で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の無機塩基を、（Ｓ）−エステル（VI）１モ
ルに対して１〜５倍モル、好適には１〜３倍モルを用い
て行うことができる。反応温度は、例えば５〜９０℃、
好適には１５〜７０℃である。反応時間は１〜１０時間
である。反応終了後、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、ある
いは酢酸、シュウ酸等の有機酸で反応液を中和処理する
ことにより、（Ｓ）−ピペリジン誘導体（Ｉ）を製造す
ることができる。
【００３０】〔薬理試験〕次の光学活性ピペリジン誘導
体エステルの（Ｓ）−エステル及び（Ｒ）−エステルを
用いて、光学異性体による薬理作用の差を試験した。 （Ｓ）−エステル：（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロ
フェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブ
タン酸エチルフマル酸塩（参考例３で調製） （Ｒ）−エステル：（Ｒ）−４−〔４−〔（４−クロロ
フェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブ
タン酸エチルフマル酸塩（参考例４で調製）
体エステルの（Ｓ）−エステル及び（Ｒ）−エステルを
用いて、光学異性体による薬理作用の差を試験した。 （Ｓ）−エステル：（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロ
フェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブ
タン酸エチルフマル酸塩（参考例３で調製） （Ｒ）−エステル：（Ｒ）−４−〔４−〔（４−クロロ
フェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブ
タン酸エチルフマル酸塩（参考例４で調製）
【００３１】ヒスタミンショック死抑制作用 体重２５０〜５５０ｇのHartley系雄性モルモットを使
用し、Lands等の方法（Lands, A.M., Hoppe, J.O., Sie
gmund, O.H. and Luduena, F.F., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 95, 45 (1949)）に準じてヒスタミンショック死
抑制作用を試験した。実験動物を一夜（約１４ｈ）絶食
させた後、試験物質５ml/kgを経口投与した。試験物質
投与２時間後に、ヒスタミン塩酸塩１．２５mg/kgを静
脈投与して、ヒスタミンショックを誘発させた。誘発
後、実験動物の症状観察及びヒスタミンショックの発現
時間を測定し、呼吸停止又は回復まで観察した。試験結
果を表１に示す。
用し、Lands等の方法（Lands, A.M., Hoppe, J.O., Sie
gmund, O.H. and Luduena, F.F., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 95, 45 (1949)）に準じてヒスタミンショック死
抑制作用を試験した。実験動物を一夜（約１４ｈ）絶食
させた後、試験物質５ml/kgを経口投与した。試験物質
投与２時間後に、ヒスタミン塩酸塩１．２５mg/kgを静
脈投与して、ヒスタミンショックを誘発させた。誘発
後、実験動物の症状観察及びヒスタミンショックの発現
時間を測定し、呼吸停止又は回復まで観察した。試験結
果を表１に示す。
【００３２】
【表１】
【００３３】７日間homologousＰＣＡ反応抑制作用 体重２５０〜５５０ｇのHartley系雄性モルモットを使
用し、Levine等の方法（Levine, B.B., Chang, Jr.H.,
and Vaz, N.M., J. Immunol. 106, 29 (1971))に準じて
ＰＣＡ反応抑制作用を試験した。前日に剪毛したモルモ
ットの背部の正中線をはさんで左右２点に、生理食塩水
で３２倍希釈したモルモット抗ＢＰＯ・ＢＧＧ−ＩｇＥ
血清を０．０５ml皮内投与した。７日後に抗原としてbe
nzylpenicilloyl bovine serum albumin（ＢＰＯ・ＢＳ
Ａ）５００μgを含む１％Evans Blue生理食塩水１mlを
静脈内投与してＰＣＡ反応を惹起させた。その３０分後
に放血し、皮膚を剥離して漏出した色素量をKatayama等
の方法（Katayama, S., Shinoya, H. and Ohtake, S.,
Microbiol. Immunol. 22, 89 (1978))に準じて測定し
た。実験動物は一夜（約１６ｈ）絶食させ、試験物質は
抗原投与の２時間前に経口投与した。試験結果を表２に
示す。
用し、Levine等の方法（Levine, B.B., Chang, Jr.H.,
and Vaz, N.M., J. Immunol. 106, 29 (1971))に準じて
ＰＣＡ反応抑制作用を試験した。前日に剪毛したモルモ
ットの背部の正中線をはさんで左右２点に、生理食塩水
で３２倍希釈したモルモット抗ＢＰＯ・ＢＧＧ−ＩｇＥ
血清を０．０５ml皮内投与した。７日後に抗原としてbe
nzylpenicilloyl bovine serum albumin（ＢＰＯ・ＢＳ
Ａ）５００μgを含む１％Evans Blue生理食塩水１mlを
静脈内投与してＰＣＡ反応を惹起させた。その３０分後
に放血し、皮膚を剥離して漏出した色素量をKatayama等
の方法（Katayama, S., Shinoya, H. and Ohtake, S.,
Microbiol. Immunol. 22, 89 (1978))に準じて測定し
た。実験動物は一夜（約１６ｈ）絶食させ、試験物質は
抗原投与の２時間前に経口投与した。試験結果を表２に
示す。
【００３４】
【表２】
【００３５】表１の試験結果から、（Ｓ）−エステル及
び（Ｒ）−エステルは共に用量依存的な抑制作用を示
し、用量反応曲線より求めた（Ｓ）−エステル及び
（Ｒ）−エステルのＥＤ50値は、各々０．０２３mg/k
g、１．０mg/kgであり、（Ｓ）−エステルは（Ｒ）−エ
ステルより約４３倍強い活性を示した。また、表２に示
すＰＣＡ反応抑制試験でも（Ｓ）−エステル及び（Ｒ）
−エステルは共に用量依存的に反応を抑制した。この試
験における最大抑制率は約７０％程度と推察され、その
５０％（すなわち、３５％）抑制する投与量で比較する
と、（Ｓ）−エステルは（Ｒ）−エステルより約１００
倍以上強い作用を示した。これらのことから、光学異性
体間で明らかな薬理作用の差が認められ、（Ｓ）−エス
テルの方が（Ｒ）−エステルより優れていることが確認
された。
び（Ｒ）−エステルは共に用量依存的な抑制作用を示
し、用量反応曲線より求めた（Ｓ）−エステル及び
（Ｒ）−エステルのＥＤ50値は、各々０．０２３mg/k
g、１．０mg/kgであり、（Ｓ）−エステルは（Ｒ）−エ
ステルより約４３倍強い活性を示した。また、表２に示
すＰＣＡ反応抑制試験でも（Ｓ）−エステル及び（Ｒ）
−エステルは共に用量依存的に反応を抑制した。この試
験における最大抑制率は約７０％程度と推察され、その
５０％（すなわち、３５％）抑制する投与量で比較する
と、（Ｓ）−エステルは（Ｒ）−エステルより約１００
倍以上強い作用を示した。これらのことから、光学異性
体間で明らかな薬理作用の差が認められ、（Ｓ）−エス
テルの方が（Ｒ）−エステルより優れていることが確認
された。
【００３６】しかしながら、上記（Ｓ）−エステルは後
記安定性試験結果（表４）に示すように吸湿性であり、
また（Ｓ）−エスエルの代謝物である式（Ｉ）の（Ｓ）
−ピペリジン誘導体は、（Ｓ）−エステルと同等の薬理
作用を示すが、それ自体は極めて結晶性の悪い化合物
で、通常は飴状物として得られ、医薬品として高度な品
質を確保、維持することは困難であった。そこで式
（Ｉ）の（Ｓ）−ピペリジン誘導体の種々の酸付加塩に
ついて、次の方法で結晶化を検討した。
記安定性試験結果（表４）に示すように吸湿性であり、
また（Ｓ）−エスエルの代謝物である式（Ｉ）の（Ｓ）
−ピペリジン誘導体は、（Ｓ）−エステルと同等の薬理
作用を示すが、それ自体は極めて結晶性の悪い化合物
で、通常は飴状物として得られ、医薬品として高度な品
質を確保、維持することは困難であった。そこで式
（Ｉ）の（Ｓ）−ピペリジン誘導体の種々の酸付加塩に
ついて、次の方法で結晶化を検討した。
【００３７】〔実験例 １〕式（Ｉ）の（Ｓ）−ピペリ
ジン誘導体を有機溶媒に溶解し、表３に示す酸を加えて
均一にした後、放置した。析出物が得られない場合に
は、溶媒を留去した後、難溶性の溶媒を加えて再び放置
した。酸付加塩が油状、飴状の場合を除き、得られた固
形物を濾取して減圧乾燥した。得られた各種酸付加塩の
性状は表３に示すように、多くは油状物又は吸湿性の結
晶であった。
ジン誘導体を有機溶媒に溶解し、表３に示す酸を加えて
均一にした後、放置した。析出物が得られない場合に
は、溶媒を留去した後、難溶性の溶媒を加えて再び放置
した。酸付加塩が油状、飴状の場合を除き、得られた固
形物を濾取して減圧乾燥した。得られた各種酸付加塩の
性状は表３に示すように、多くは油状物又は吸湿性の結
晶であった。
【００３８】
【表３】
【００３９】しかしながら、式（Ｉ）の（Ｓ）−ピペリ
ジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は吸
湿性でない結晶として得られた。
ジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は吸
湿性でない結晶として得られた。
【００４０】〔安定性試験〕 ベンゼンスルホン酸塩：（Ｓ）−４−〔４−〔（４−ク
ロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジ
ノ〕ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩（実施例１で調
製） 安息香酸塩：（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸
一安息香酸塩（実施例２で調製）
ロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジ
ノ〕ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩（実施例１で調
製） 安息香酸塩：（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸
一安息香酸塩（実施例２で調製）
【００４１】上記各化合物を粉砕後、５００μm篩を通
過させたものを試験試料とした。各試料をガラスシャー
レに分割して入れ、４０℃、７５％湿度にて保存し、１
ヵ月後に取り出して、含有類縁物質量及びラセミ化によ
る（Ｒ）−体含有量を測定して、試験開始時の含有量と
比較した。
過させたものを試験試料とした。各試料をガラスシャー
レに分割して入れ、４０℃、７５％湿度にて保存し、１
ヵ月後に取り出して、含有類縁物質量及びラセミ化によ
る（Ｒ）−体含有量を測定して、試験開始時の含有量と
比較した。
【００４２】（ａ）類縁物質の含有量変化 試料を移動相に溶かして、この液１ml中に試料約０．１
％が含まれるように調製した。試料溶液２５μlにつ
き、液体クロマトグラフ法にて各々のピーク面積百分率
を自動積分法により測定した。 操作条件 検出器：紫外吸光光度計（２２５nm） カラム：Cosmosil 5 ph ４．６mm×１５０mm（商品名、
ナカライテスク社製） カラム温度：室温 移動相： （Ｓ）−エステル：０．０１Mリン酸二水素カリウム緩
衝液（０．１N水酸化ナトリウム溶液でpH５．８に調
整）とアセトニトリルの混液（６５：３５） ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩：０．０１Mリン酸
二水素カリウム緩衝液（０．１N水酸化ナトリウム溶液
でpH５．８に調整）とアセトニトリルの混液（７２：２
８） 流量：０．９ml/min 面積測定範囲：試料注入後５０分の範囲
％が含まれるように調製した。試料溶液２５μlにつ
き、液体クロマトグラフ法にて各々のピーク面積百分率
を自動積分法により測定した。 操作条件 検出器：紫外吸光光度計（２２５nm） カラム：Cosmosil 5 ph ４．６mm×１５０mm（商品名、
ナカライテスク社製） カラム温度：室温 移動相： （Ｓ）−エステル：０．０１Mリン酸二水素カリウム緩
衝液（０．１N水酸化ナトリウム溶液でpH５．８に調
整）とアセトニトリルの混液（６５：３５） ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩：０．０１Mリン酸
二水素カリウム緩衝液（０．１N水酸化ナトリウム溶液
でpH５．８に調整）とアセトニトリルの混液（７２：２
８） 流量：０．９ml/min 面積測定範囲：試料注入後５０分の範囲
【００４３】（ｂ）（Ｒ）体量 試料約５mgを移動相に溶かして、この液１ml中に試料約
０．１％が含まれるように調製した。試料溶液１．５μ
lにつき、液体クロマトグラフ法にて各々のピーク面積
百分率を自動積分法により測定し、下式により（Ｒ）体
量（％）を算出した。
０．１％が含まれるように調製した。試料溶液１．５μ
lにつき、液体クロマトグラフ法にて各々のピーク面積
百分率を自動積分法により測定し、下式により（Ｒ）体
量（％）を算出した。
【００４４】
【数１】
【００４５】操作条件 検出器：紫外吸光光度計（２２０nm） カラム：ULTRON ES-OVM ４．６mm×１５０mm（商品名、
信和化工社製） カラム温度：室温 移動相： （Ｓ）−エステル：０．０２Mリン酸二水素カリウム緩
衝液（０．１N水酸化ナトリウム溶液でpH４．６に調
整）とエタノールの混液（１００：１３） ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩：０．０２Mリン酸
二水素カリウム緩衝液（０．１N水酸化ナトリウム溶液
でpH５．５に調整）とアセトニトリルの混液（１００：
１６） 流量：０．９ml/min 面積測定範囲：（Ｓ）体の保持時間の約２倍の範囲
信和化工社製） カラム温度：室温 移動相： （Ｓ）−エステル：０．０２Mリン酸二水素カリウム緩
衝液（０．１N水酸化ナトリウム溶液でpH４．６に調
整）とエタノールの混液（１００：１３） ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩：０．０２Mリン酸
二水素カリウム緩衝液（０．１N水酸化ナトリウム溶液
でpH５．５に調整）とアセトニトリルの混液（１００：
１６） 流量：０．９ml/min 面積測定範囲：（Ｓ）体の保持時間の約２倍の範囲
【００４６】
【表４】
【００４７】表４の試験結果から、（Ｓ）−エステルは
分解により類縁物質の増加が顕著に認められ、しかも
（Ｒ）体量の増加に伴い光学純度が低下することが明ら
かになった。したがって、物理化学的に不安定な化合物
であり、医薬品として長期間高度な品質を確保できると
は言い難い。一方、ベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸
塩は、類縁物質及び（Ｒ）体量の顕著な増加は認められ
ず、吸湿性も少ないことが確認された。したがって、こ
れらは光学活性体として物理化学的な安定性を有する化
合物である。
分解により類縁物質の増加が顕著に認められ、しかも
（Ｒ）体量の増加に伴い光学純度が低下することが明ら
かになった。したがって、物理化学的に不安定な化合物
であり、医薬品として長期間高度な品質を確保できると
は言い難い。一方、ベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸
塩は、類縁物質及び（Ｒ）体量の顕著な増加は認められ
ず、吸湿性も少ないことが確認された。したがって、こ
れらは光学活性体として物理化学的な安定性を有する化
合物である。
【００４８】以上のように、（Ｓ）−ピペリジン誘導体
（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は、抗ヒ
スタミン活性及び抗アレルギー活性を有するより優れた
光学活性体であり、生体内で活性本体として作用し、ま
た物理化学的に優れた安定性を示すことから、医薬品と
して適した性質を有するものである。
（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は、抗ヒ
スタミン活性及び抗アレルギー活性を有するより優れた
光学活性体であり、生体内で活性本体として作用し、ま
た物理化学的に優れた安定性を示すことから、医薬品と
して適した性質を有するものである。
【００４９】
【実施例】以下に参考例及び実施例を示して本発明を更
に詳しく説明するが、本発明の範囲をこれらに限定する
ものではない。
に詳しく説明するが、本発明の範囲をこれらに限定する
ものではない。
【００５０】参考例１ （Ｓ）−（−）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−
ピリジル）メトキシ〕ピペリジン （ａ）（±）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジン１８．５８ｇ（６１．３
６mmol）を酢酸メチル１，０００mlに加熱溶解し、
（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物６．９３ｇ
（１８．４２mmol）を加えて撹拌した。白色析出晶（結
晶１）を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。濾液を１００
mlに濃縮して、更に析出した白色結晶（結晶２）を濾別
後、再び濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾
液濃縮物について各々光学異性体の組成比（（Ｓ）体：
（Ｒ）体））を光学分割カラムを用いた高速液体クロマ
トグラフ法により測定した。 結晶１： １８．３７ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝２９．５１：７０．４９） 結晶２： ０．５７ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝３３．４２：６６．５８） 濾液濃縮物： ７．７０ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝７９．９４：２０．０６）
ピリジル）メトキシ〕ピペリジン （ａ）（±）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジン１８．５８ｇ（６１．３
６mmol）を酢酸メチル１，０００mlに加熱溶解し、
（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物６．９３ｇ
（１８．４２mmol）を加えて撹拌した。白色析出晶（結
晶１）を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。濾液を１００
mlに濃縮して、更に析出した白色結晶（結晶２）を濾別
後、再び濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾
液濃縮物について各々光学異性体の組成比（（Ｓ）体：
（Ｒ）体））を光学分割カラムを用いた高速液体クロマ
トグラフ法により測定した。 結晶１： １８．３７ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝２９．５１：７０．４９） 結晶２： ０．５７ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝３３．４２：６６．５８） 濾液濃縮物： ７．７０ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝７９．９４：２０．０６）
【００５１】（ｂ）上述の（ａ）で得られた濾液濃縮物
７．７０ｇ（２５．４３mmol）をエタノール２８０mlに
加熱溶解し、Ｌ−（＋）−酒石酸３．８２ｇ（２５．４
５mmol）を加えて再び加熱し、均一溶液とした。徐冷
後、少量の種晶を添加して放置した。析出晶を濾取し、
４０℃で減圧乾燥した。収量８．６８ｇ（（Ｓ）体：
（Ｒ）体＝８７．４４：１２．５６）
７．７０ｇ（２５．４３mmol）をエタノール２８０mlに
加熱溶解し、Ｌ−（＋）−酒石酸３．８２ｇ（２５．４
５mmol）を加えて再び加熱し、均一溶液とした。徐冷
後、少量の種晶を添加して放置した。析出晶を濾取し、
４０℃で減圧乾燥した。収量８．６８ｇ（（Ｓ）体：
（Ｒ）体＝８７．４４：１２．５６）
【００５２】（ｃ）上述の（ｂ）で得られた白色結晶
８．６８ｇについて、（Ｓ）体の純度が９９．５％（光
学純度：９９．０％de）を越えるまでエタノール再結晶
を繰り返した。収量３．８７ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝
９９．７２：０．２８）。
８．６８ｇについて、（Ｓ）体の純度が９９．５％（光
学純度：９９．０％de）を越えるまでエタノール再結晶
を繰り返した。収量３．８７ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝
９９．７２：０．２８）。
【００５３】（ｄ）上述の（ｃ）で得られた白色結晶
２．１３ｇ（４．７０mmol）に１N水酸化ナトリウム水
溶液１５mlを加え、クロロホルム約５０mlで抽出した。
抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃
縮し、目的とする（Ｓ）−（−）−４−〔（４−クロロ
フェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを淡
黄色油状物として得た。収量１．４０ｇ（収率：９８．
６％）。〔α〕D 24−１０．０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
２．１３ｇ（４．７０mmol）に１N水酸化ナトリウム水
溶液１５mlを加え、クロロホルム約５０mlで抽出した。
抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃
縮し、目的とする（Ｓ）−（−）−４−〔（４−クロロ
フェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを淡
黄色油状物として得た。収量１．４０ｇ（収率：９８．
６％）。〔α〕D 24−１０．０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【００５４】参考例２ （Ｒ）−（−）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−
ピリジル）メトキシ〕ピペリジン （ａ）参考例１（ａ）で得られた結晶１に０．５N水酸
化ナトリウム水溶液２００mlを加え、トルエン約１００
mlで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、淡黄色油状物１０．
２９ｇを得た。
ピリジル）メトキシ〕ピペリジン （ａ）参考例１（ａ）で得られた結晶１に０．５N水酸
化ナトリウム水溶液２００mlを加え、トルエン約１００
mlで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、淡黄色油状物１０．
２９ｇを得た。
【００５５】（ｂ）上述の（ａ）で得られた淡黄色油状
物１０．２９ｇを酢酸メチル５００mlに加熱溶解し、
（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物１．９６ｇ
（５．２１mmol）を加えて撹拌した。白色析出晶を濾別
し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾液濃
縮物について各々光学異性体の組成比（（Ｓ）体：
（Ｒ）体）を光学分割カラムを用いた高速液体クロマト
グラフ法により測定した。 白色結晶： ４．３１ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝６５．５２：３４．４８） 濾液濃縮物：７．９３ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝１６．６１：８３．３９）
物１０．２９ｇを酢酸メチル５００mlに加熱溶解し、
（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物１．９６ｇ
（５．２１mmol）を加えて撹拌した。白色析出晶を濾別
し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾液濃
縮物について各々光学異性体の組成比（（Ｓ）体：
（Ｒ）体）を光学分割カラムを用いた高速液体クロマト
グラフ法により測定した。 白色結晶： ４．３１ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝６５．５２：３４．４８） 濾液濃縮物：７．９３ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝１６．６１：８３．３９）
【００５６】（ｃ）上述の（ｂ）で得られた濾液濃縮物
７．９０ｇ（２６．０９mmol）とＤ−（−）−酒石酸
３．９０ｇ（２５．９８mmol）をエタノール４００mlに
加熱溶解し、室温で一夜放置した。析出晶を濾取し、４
０℃で減圧乾燥した。収量８．５６ｇ（（Ｓ）体：
（Ｒ）体＝９．０５：９０．９５）
７．９０ｇ（２６．０９mmol）とＤ−（−）−酒石酸
３．９０ｇ（２５．９８mmol）をエタノール４００mlに
加熱溶解し、室温で一夜放置した。析出晶を濾取し、４
０℃で減圧乾燥した。収量８．５６ｇ（（Ｓ）体：
（Ｒ）体＝９．０５：９０．９５）
【００５７】（ｄ）上述の（ｃ）で得られた白色結晶
８．５５ｇについて、（Ｒ）体の純度が９９．５％（光
学純度：９９．０％de）を越えるまでエタノール再結晶
を繰り返した。収量４．１５ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝
０．２４：９９．７６）。
８．５５ｇについて、（Ｒ）体の純度が９９．５％（光
学純度：９９．０％de）を越えるまでエタノール再結晶
を繰り返した。収量４．１５ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝
０．２４：９９．７６）。
【００５８】（ｅ）上述の（ｄ）で得られた白色結晶
４．００ｇ（８．８３mmol）に１N水酸化ナトリウム水
溶液１５mlを加え、クロロホルム約５０mlで抽出した。
抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃
縮し、目的とする（Ｒ）−（＋）−４−〔（４−クロロ
フェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを淡
黄色油状物として得た。収量２．６６ｇ（収率：９９．
６％）。〔α〕D 23.5＋１２．２°（ｃ＝２、ＭｅＯ
Ｈ）
４．００ｇ（８．８３mmol）に１N水酸化ナトリウム水
溶液１５mlを加え、クロロホルム約５０mlで抽出した。
抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃
縮し、目的とする（Ｒ）−（＋）−４−〔（４−クロロ
フェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを淡
黄色油状物として得た。収量２．６６ｇ（収率：９９．
６％）。〔α〕D 23.5＋１２．２°（ｃ＝２、ＭｅＯ
Ｈ）
【００５９】参考例３ （Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル
酸塩の合成 （ａ）参考例１にしたがって得られた（Ｓ）−（−）−
４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキ
シ〕ピペリジン１．３３ｇ（４．３９mmol、光学純度：
９９．４％ee）をアセトン１５mlに溶解し、４−ブロモ
ブタン酸エチル１．０３ｇ（５．２８mmol）と炭酸カリ
ウム０．７３ｇ（５．２８mmol）を加えて、７時間加熱
還流撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し
て、得られた微黄色油状物をクロロホルムとメタノール
（溶量比３０：１）の混合溶媒を展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。単離した目
的化合物の画分を減圧下で濃縮し、油状物の（Ｓ）−４
−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メ
トキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチル１．７１ｇ（収
率：９３．４％、光学純度：９９．４％ee）を得た。
〔α〕D 25−６．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
リジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル
酸塩の合成 （ａ）参考例１にしたがって得られた（Ｓ）−（−）−
４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキ
シ〕ピペリジン１．３３ｇ（４．３９mmol、光学純度：
９９．４％ee）をアセトン１５mlに溶解し、４−ブロモ
ブタン酸エチル１．０３ｇ（５．２８mmol）と炭酸カリ
ウム０．７３ｇ（５．２８mmol）を加えて、７時間加熱
還流撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し
て、得られた微黄色油状物をクロロホルムとメタノール
（溶量比３０：１）の混合溶媒を展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。単離した目
的化合物の画分を減圧下で濃縮し、油状物の（Ｓ）−４
−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メ
トキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチル１．７１ｇ（収
率：９３．４％、光学純度：９９．４％ee）を得た。
〔α〕D 25−６．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【００６０】（ｂ）上述の（ａ）で得られたエチルエス
テル１．７０ｇ（４．０８mmol）とフマル酸０．４８ｇ
（４．１４mmol）をエタノール４０mlに溶解させて均一
溶液にした後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残渣に酢
酸エチル１８mlを加えて再び均一溶液とし、少量の種晶
を加えて一夜放置した。析出晶を濾取して、目的とする
（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル
酸塩１．９７ｇ（収率：９０．１％、光学純度：９９．
０％ee）を得た。融点１２３〜１２４℃
テル１．７０ｇ（４．０８mmol）とフマル酸０．４８ｇ
（４．１４mmol）をエタノール４０mlに溶解させて均一
溶液にした後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残渣に酢
酸エチル１８mlを加えて再び均一溶液とし、少量の種晶
を加えて一夜放置した。析出晶を濾取して、目的とする
（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル
酸塩１．９７ｇ（収率：９０．１％、光学純度：９９．
０％ee）を得た。融点１２３〜１２４℃
【００６１】元素分析値（％）：Ｃ22Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ3・
Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ６０．８４ Ｈ６．２４ Ｎ５．２６ 実測値：Ｃ６０．７３ Ｈ６．３２ Ｎ５．２１
Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ６０．８４ Ｈ６．２４ Ｎ５．２６ 実測値：Ｃ６０．７３ Ｈ６．３２ Ｎ５．２１
【００６２】参考例４ （Ｒ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル
酸塩の合成 （ａ）参考例２にしたがって得られた（Ｒ）−（＋）−
４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキ
シ〕ピペリジン（光学純度：９９．５％ee）を用いて、
参考例３の（ａ）と同様の方法で（Ｒ）−４−〔４−
〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕
ピペリジノ〕ブタン酸エチル（光学純度：９９．５％e
e）を得た。〔α〕D 25＋６．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
リジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル
酸塩の合成 （ａ）参考例２にしたがって得られた（Ｒ）−（＋）−
４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキ
シ〕ピペリジン（光学純度：９９．５％ee）を用いて、
参考例３の（ａ）と同様の方法で（Ｒ）−４−〔４−
〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕
ピペリジノ〕ブタン酸エチル（光学純度：９９．５％e
e）を得た。〔α〕D 25＋６．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【００６３】（ｂ）上述の（ａ）で得られたエチルエス
テルを用いて、参考例３の（ｂ）と同様の方法で（Ｒ）
−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩
（光学純度：９９．３％ee）を得た。融点：１１７〜１
１９℃
テルを用いて、参考例３の（ｂ）と同様の方法で（Ｒ）
−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩
（光学純度：９９．３％ee）を得た。融点：１１７〜１
１９℃
【００６４】元素分析値（％）：Ｃ22Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ3・
Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ６０．８４ Ｈ６．２４ Ｎ５．２６ 実測値：Ｃ６０．６５ Ｈ６．１１ Ｎ５．０６
Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ６０．８４ Ｈ６．２４ Ｎ５．２６ 実測値：Ｃ６０．６５ Ｈ６．１１ Ｎ５．０６
【００６５】参考例５ （Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸の合成 参考例３（ａ）にしたがって得られた（Ｓ）−４−〔４
−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキ
シ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチル１２６．０ｇ（０．３
０２mol)をエタノール７６０mlに溶解し、５N水酸化ナ
トリウム水溶液１２０．８mlを加えて室温で一夜放置し
た。原料の消失を確認した後、５N塩酸１２１．１mlを
加えて中和した。析出塩を濾別後、反応混合物を減圧下
で濃縮し、酢酸メチル６００mlを加えて再び減圧下で濃
縮した。残渣をジクロロメタン６００mlに溶解し、無水
硫酸マグネシウムで十分乾燥した。不溶物を濾別後、濾
液を濃縮して目的物を橙色飴状物（１２５．３ｇ）とし
て得た。この飴状物を更に減圧下で乾燥すると泡状物
（１２０．２ｇ）となった。〔α〕D 25＋３．４°（ｃ
＝５、ＭｅＯＨ）
リジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸の合成 参考例３（ａ）にしたがって得られた（Ｓ）−４−〔４
−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキ
シ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチル１２６．０ｇ（０．３
０２mol)をエタノール７６０mlに溶解し、５N水酸化ナ
トリウム水溶液１２０．８mlを加えて室温で一夜放置し
た。原料の消失を確認した後、５N塩酸１２１．１mlを
加えて中和した。析出塩を濾別後、反応混合物を減圧下
で濃縮し、酢酸メチル６００mlを加えて再び減圧下で濃
縮した。残渣をジクロロメタン６００mlに溶解し、無水
硫酸マグネシウムで十分乾燥した。不溶物を濾別後、濾
液を濃縮して目的物を橙色飴状物（１２５．３ｇ）とし
て得た。この飴状物を更に減圧下で乾燥すると泡状物
（１２０．２ｇ）となった。〔α〕D 25＋３．４°（ｃ
＝５、ＭｅＯＨ）
【００６６】実施例１ （Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一ベンゼンス
ルホン酸塩の合成 参考例５にしたがって得られた（Ｓ）−４−〔４−
〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕
ピペリジノ〕ブタン酸０．５ｇ（１．２９mmol）を酢酸
エチル２５mlに溶解し、ベンゼンスルホン酸一水和物
０．２０ｇ（１．１４mmol）を加えて減圧下濃縮した。
残渣に再び酢酸エチル２５mlを加えて約１週間放置する
と、飴状物の一部が結晶化した。スパーテルでかぎ混
ぜ、更に放置すると全体が結晶化した。この結晶をアセ
トニトリル５mlより再結晶し、目的物０．４２ｇ（収
率：６７．３％、光学純度：９９．２％ee）を淡灰色プ
リズム晶として得た。〔α〕D 20＋６．０°（ｃ＝５、
ＭｅＯＨ）。融点：１６１〜１６３℃
リジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一ベンゼンス
ルホン酸塩の合成 参考例５にしたがって得られた（Ｓ）−４−〔４−
〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕
ピペリジノ〕ブタン酸０．５ｇ（１．２９mmol）を酢酸
エチル２５mlに溶解し、ベンゼンスルホン酸一水和物
０．２０ｇ（１．１４mmol）を加えて減圧下濃縮した。
残渣に再び酢酸エチル２５mlを加えて約１週間放置する
と、飴状物の一部が結晶化した。スパーテルでかぎ混
ぜ、更に放置すると全体が結晶化した。この結晶をアセ
トニトリル５mlより再結晶し、目的物０．４２ｇ（収
率：６７．３％、光学純度：９９．２％ee）を淡灰色プ
リズム晶として得た。〔α〕D 20＋６．０°（ｃ＝５、
ＭｅＯＨ）。融点：１６１〜１６３℃
【００６７】元素分析値（％）：Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ2Ｏ3・
Ｃ6Ｈ7Ｏ3Ｓとして 計算値：Ｃ５９．２８ Ｈ５．７１ Ｎ５．１２ 実測値：Ｃ５９．２７ Ｈ５．７４ Ｎ５．１０
Ｃ6Ｈ7Ｏ3Ｓとして 計算値：Ｃ５９．２８ Ｈ５．７１ Ｎ５．１２ 実測値：Ｃ５９．２７ Ｈ５．７４ Ｎ５．１０
【００６８】実施例２ （Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一安息香酸塩
の合成 参考例５にしたがって得られた（Ｓ）−４−〔４−
〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕
ピペリジノ〕ブタン酸０．９１ｇ（２．３４mmol）をア
セトン３０mlに溶解し、安息香酸０．２９ｇ（２．３７
mmol）を加えて均一にした後、減圧下濃縮した。残渣に
イソプロピルエーテル５０mlを加えて２日間放置する
と、飴状物の一部が結晶化した。スパーテルでかき混
ぜ、更に放置すると全体が結晶化した。この結晶を酢酸
エチル３６mlより再結晶し、目的物０．８７ｇ（収率：
７２．８％、光学純度：９９．４％ee）を白色粉末結晶
として得た。〔α〕D 23−４．６°（ｃ＝１、ＥｔＯ
Ｈ）。融点：１３６〜１４０℃
リジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一安息香酸塩
の合成 参考例５にしたがって得られた（Ｓ）−４−〔４−
〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕
ピペリジノ〕ブタン酸０．９１ｇ（２．３４mmol）をア
セトン３０mlに溶解し、安息香酸０．２９ｇ（２．３７
mmol）を加えて均一にした後、減圧下濃縮した。残渣に
イソプロピルエーテル５０mlを加えて２日間放置する
と、飴状物の一部が結晶化した。スパーテルでかき混
ぜ、更に放置すると全体が結晶化した。この結晶を酢酸
エチル３６mlより再結晶し、目的物０．８７ｇ（収率：
７２．８％、光学純度：９９．４％ee）を白色粉末結晶
として得た。〔α〕D 23−４．６°（ｃ＝１、ＥｔＯ
Ｈ）。融点：１３６〜１４０℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 43/00 １１３ 43/00 １１３ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 藤原 寛 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 高村 真司 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で示される絶対配置が（Ｓ）体である光学活性ピペリジ
ン誘導体のベンゼンスルホン酸塩。 - 【請求項２】 前記式（Ｉ）で示される絶対配置が
（Ｓ）体である光学活性ピペリジン誘導体とベンゼンス
ルホン酸とを、塩形成反応させることを特徴とする、請
求項１記載の光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩の製
法。 - 【請求項３】 （Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェ
ニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン
酸・ベンゼンスルホン酸塩を有効成分としてなる医薬組
成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000032961A JP4562229B2 (ja) | 1996-12-26 | 2000-02-10 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34789596 | 1996-12-26 | ||
| JP8-347895 | 1996-12-26 | ||
| JP2000032961A JP4562229B2 (ja) | 1996-12-26 | 2000-02-10 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35078497A Division JP3107784B2 (ja) | 1996-12-26 | 1997-12-19 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007000109A Division JP4704362B2 (ja) | 1996-12-26 | 2007-01-04 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000198784A true JP2000198784A (ja) | 2000-07-18 |
| JP4562229B2 JP4562229B2 (ja) | 2010-10-13 |
Family
ID=18393337
Family Applications (9)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35078497A Expired - Lifetime JP3107784B2 (ja) | 1996-12-26 | 1997-12-19 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2000032961A Expired - Lifetime JP4562229B2 (ja) | 1996-12-26 | 2000-02-10 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2007000109A Expired - Lifetime JP4704362B2 (ja) | 1996-12-26 | 2007-01-04 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2010264019A Expired - Lifetime JP5360605B2 (ja) | 1996-12-26 | 2010-11-26 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2012098050A Expired - Lifetime JP5518928B2 (ja) | 1996-12-26 | 2012-04-23 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2013201621A Withdrawn JP2014012732A (ja) | 1996-12-26 | 2013-09-27 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2014077266A Withdrawn JP2014169294A (ja) | 1996-12-26 | 2014-04-03 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2015137803A Withdrawn JP2016006059A (ja) | 1996-12-26 | 2015-07-09 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2016170684A Pending JP2017014270A (ja) | 1996-12-26 | 2016-09-01 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35078497A Expired - Lifetime JP3107784B2 (ja) | 1996-12-26 | 1997-12-19 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
Family Applications After (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007000109A Expired - Lifetime JP4704362B2 (ja) | 1996-12-26 | 2007-01-04 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2010264019A Expired - Lifetime JP5360605B2 (ja) | 1996-12-26 | 2010-11-26 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2012098050A Expired - Lifetime JP5518928B2 (ja) | 1996-12-26 | 2012-04-23 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2013201621A Withdrawn JP2014012732A (ja) | 1996-12-26 | 2013-09-27 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2014077266A Withdrawn JP2014169294A (ja) | 1996-12-26 | 2014-04-03 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2015137803A Withdrawn JP2016006059A (ja) | 1996-12-26 | 2015-07-09 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2016170684A Pending JP2017014270A (ja) | 1996-12-26 | 2016-09-01 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (9) | JP3107784B2 (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1293880C (zh) * | 2002-07-31 | 2007-01-10 | 千寿制药株式会社 | 水性液体制剂和光稳定的水性液体制剂 |
| US7304166B2 (en) | 2002-08-29 | 2007-12-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzenesulfonate salt of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives |
| WO2008153289A3 (en) * | 2007-06-11 | 2009-03-05 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Process for preparing bepotastine and intermediates used therein |
| WO2009075504A2 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Crystalline form of bepotastine p-toluenesulfonate, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same |
| JP2012025705A (ja) * | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Tokuyama Corp | （ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法 |
| KR101232233B1 (ko) | 2010-12-08 | 2013-02-12 | (주)팜스웰바이오 | (ｓ)-베포타스틴의 제조 방법 |
| KR20160132536A (ko) | 2015-05-11 | 2016-11-21 | 한국화학연구원 | 신규한 광학분할제 및 이를 이용한 (rs)-베포타스틴의 광학분할방법 |
| CN111116556A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-05-08 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种(r)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3107784B2 (ja) * | 1996-12-26 | 2000-11-13 | 宇部興産株式会社 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| KR101132949B1 (ko) | 2009-09-08 | 2012-04-10 | 경희대학교 산학협력단 | 베포타스틴 살리실산염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항히스타민 또는 항알레르기용 약학적 조성물 |
| JP2011195500A (ja) * | 2010-03-19 | 2011-10-06 | Tokuyama Corp | （ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩の製造方法 |
| JP2012240982A (ja) * | 2011-05-23 | 2012-12-10 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | 光学活性ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩の製造方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0225465A (ja) * | 1988-07-15 | 1990-01-26 | Ube Ind Ltd | ピペリジン誘導体、その製造方法並びにそれを含む抗ヒスタミン剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2624372B2 (ja) * | 1990-11-15 | 1997-06-25 | 宇部興産株式会社 | ジアリールメトキシピペリジン誘導体 |
| JP2787973B2 (ja) * | 1993-05-28 | 1998-08-20 | 宇部興産株式会社 | ピペリジン中間体の精製法 |
| JPH08333339A (ja) * | 1995-06-08 | 1996-12-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 光学活性なピペリジン酢酸誘導体の製造法 |
| JPH10182635A (ja) * | 1996-12-26 | 1998-07-07 | Ube Ind Ltd | 光学活性ピペリジン誘導体及びその製造方法 |
| JP3107784B2 (ja) * | 1996-12-26 | 2000-11-13 | 宇部興産株式会社 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
-
1997
- 1997-12-19 JP JP35078497A patent/JP3107784B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-10 JP JP2000032961A patent/JP4562229B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-01-04 JP JP2007000109A patent/JP4704362B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-26 JP JP2010264019A patent/JP5360605B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-04-23 JP JP2012098050A patent/JP5518928B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-09-27 JP JP2013201621A patent/JP2014012732A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-04-03 JP JP2014077266A patent/JP2014169294A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-07-09 JP JP2015137803A patent/JP2016006059A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-09-01 JP JP2016170684A patent/JP2017014270A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0225465A (ja) * | 1988-07-15 | 1990-01-26 | Ube Ind Ltd | ピペリジン誘導体、その製造方法並びにそれを含む抗ヒスタミン剤 |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1293880C (zh) * | 2002-07-31 | 2007-01-10 | 千寿制药株式会社 | 水性液体制剂和光稳定的水性液体制剂 |
| US7304166B2 (en) | 2002-08-29 | 2007-12-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzenesulfonate salt of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives |
| WO2008153289A3 (en) * | 2007-06-11 | 2009-03-05 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Process for preparing bepotastine and intermediates used therein |
| WO2009075504A2 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Crystalline form of bepotastine p-toluenesulfonate, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same |
| WO2009075504A3 (en) * | 2007-12-12 | 2009-08-27 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Crystalline form of bepotastine p-toluenesulfonate, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same |
| JP2012025705A (ja) * | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Tokuyama Corp | （ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法 |
| KR101232233B1 (ko) | 2010-12-08 | 2013-02-12 | (주)팜스웰바이오 | (ｓ)-베포타스틴의 제조 방법 |
| KR20160132536A (ko) | 2015-05-11 | 2016-11-21 | 한국화학연구원 | 신규한 광학분할제 및 이를 이용한 (rs)-베포타스틴의 광학분할방법 |
| CN111116556A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-05-08 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种(r)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法 |
| CN111116556B (zh) * | 2019-12-26 | 2021-11-02 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种(r)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2012180360A (ja) | 2012-09-20 |
| JP4704362B2 (ja) | 2011-06-15 |
| JP2014169294A (ja) | 2014-09-18 |
| JP5518928B2 (ja) | 2014-06-11 |
| JP2014012732A (ja) | 2014-01-23 |
| JP4562229B2 (ja) | 2010-10-13 |
| JP3107784B2 (ja) | 2000-11-13 |
| JP2016006059A (ja) | 2016-01-14 |
| JP2011063619A (ja) | 2011-03-31 |
| JP5360605B2 (ja) | 2013-12-04 |
| JP2007145852A (ja) | 2007-06-14 |
| JPH10237070A (ja) | 1998-09-08 |
| JP2017014270A (ja) | 2017-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5518928B2 (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 | |
| EP0949260B1 (en) | Acid-addition salts of optically active piperidine compound and process for producing the same | |
| DE69030206T2 (de) | Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| WO2003074525A1 (fr) | Compose heterocyclique azote | |
| JPH0867670A (ja) | 置換４−フエニル−６−アミノ−ニコチン酸誘導体の薬剤としての利用 | |
| US6300337B1 (en) | Acetamide derivative and use thereof | |
| KR20000064387A (ko) | 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체 | |
| JP2961013B2 (ja) | 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物 | |
| JPH07502007A (ja) | 治療用のベンズアザピン化合物 | |
| EP0314363A2 (en) | Anti-anxiety agents | |
| FR2753970A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| ES2912409T3 (es) | Intermedios y procesos para la preparación de linagliptina y sus sales | |
| EP0739881B1 (en) | Piperidine derivatives | |
| JPH10182635A (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体及びその製造方法 | |
| PL182031B1 (pl) | (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-chinolon i jego farmaceutycznie dozwolone sole, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten zwiazek oraz sposób wytwarzania tego zwiazku PL PL PL | |
| CZ211399A3 (cs) | 1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny pro léčení Alzheimerovy choroby | |
| MXPA99006064A (en) | Acid-addition salts of optically active piperidine compound and process for producing the same | |
| JPH05213885A (ja) | デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物 | |
| HU197573B (en) | Process for production of new derivatives of condensed pirrol and medical compositions containing them as active substance | |
| EP2601940A1 (en) | (4-mercapto-piperidin-4-yl)-aminoacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| WO1998025926A1 (en) | Imidazopyridine derivatives and their production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061031 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070104 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070306 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070405 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100727 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130806 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20180806 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20180806 Year of fee payment: 8 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |