KR101232233B1

KR101232233B1 - (ｓ)-베포타스틴의 제조 방법

Info

Publication number: KR101232233B1
Application number: KR1020100124796A
Authority: KR
Inventors: 오세한; 김신종; 정천오; 김민성; 한송이
Original assignee: (주)팜스웰바이오
Priority date: 2010-12-08
Filing date: 2010-12-08
Publication date: 2013-02-12
Also published as: KR20120063705A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴을 제조하는 방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 신규한 중간체인 (RS)-베포타스틴-(S)-메틸벤질아미드를 유기용매하에 광학분할하여 (S)-베포타스틴-(S)-메틸벤질아미드를 제조하는 단계(단계 1); 및 상기 단계 1에서 얻은 (S)-베포타스틴-(S)-메틸벤질아미드를 산(acid) 조건에서 반응시켜 (S)-베포타스틴을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 (S)-베포타스틴의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 종래에 언급되지 않은 중간체를 이용하여 광학분할을 수행함으로써, 높은 제조 수율 및 99.0% 이상의 광학순도를 가진 (S)-베포타스틴을 제조할 수 있다:
[화학식 1]

Description

(Ｓ)-베포타스틴의 제조 방법{Preparation method of (S)-bepotastine}

본 발명은 (S)-베포타스틴의 제조방법에 관한 것이다.

일반적으로 알레르기성 비염 치료에 다양한 약물이 사용되고 있으며 그 중 항히스타민제는 일차 치료제로서 광범위하게 사용되고 있다. 하지만 이들은 증상만 완화시킬 뿐 근본적인 알레르기 반응 과정에는 영향을 주지 못하며 혈액뇌관문을 통과하여 졸림과 같은 부작용을 유발시켜 환자의 삶의 질을 저하시킨다. 또한 알레르기성 비염에 많이 사용되는 국소용 스테로이드 제제는 어린이 성장저해 또는 국소 부작용을 초래하며 비충혈 제거제는 불면증, 혈압상승, 비충혈 악화 등의 부작용이 있어 그 사용에 제한이 있다.

상기 제 1세대 항히스민제의 부작용을 보완하여 개발된 베포타스틴과 같은 제 2세대 항히스타민제는 알레르기성 비염의 증상 발현을 억제할 뿐만 아니라 혈액뇌관문을 통과하지 않아 기존의 항히스타민제가 가지는 부작용을 나타내지 않으므로, 다년성 및 계절성 알레르기성 비염에 유용하게 쓰이고 있다. 따라서, 졸림과 코막힘 등의 부작용이 개선된 새로운 항히스타민제는 환자의 삶의 질을 향상시켜 주었다.

특히 베포타스틴은 히스타민 H1 수용체 길항작용과 류코트리엔 및 사이토카인의 방출을 저해함으로써, 알레르기 염증성 반응을 억제하여 콧물이나 재채기 증상을 완화시키고, 사람 말초혈단핵세포(peripheral blood monocyte, PBMC)에서 IL-5를 저해하여 알레르기성 염증에 대한 호산구 기능을 억제하여, 기존의 항히스타민제가 가지고 있지 않는 비충혈 제거효과까지 나타낸다. 이러한 작용으로 베포타스틴의 적응증은 알레르기 비염, 두드러기, 소양증, 비강 장애, 피부염 및 습진 등의 치료에 사용되고 있다.

상기와 같이 여러 가지 많은 장점을 가지고 있는 항히스타민제로 하기 화학식 1로 표시되는 광학활성체 (S)-베포타스틴(화학명 : (S)-4-[4-((4-클로로페닐)-2-피리딜메톡시)피페리딘-1-일]부탄산)은 일본특허공개 제1998-237070호, 제2000-198784호와 대한민국 공개특허 제10-2008-0108760호에 개시되어 있다.

[화학식 1]

이러한 (S)-베포타스틴을 제조하는 방법으로는, 예를 들면, 하기 반응식 1에서와 같이, 라세미체의 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘(화합물 a)을 광학활성체인 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산(화합물 b)과 반응시켜 광학분할하고, 광학분할된 좌선성 이성체 (S)-(-)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산염(화합물 c)으로부터 (S)-(-)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘(화합물 d)을 제조한 후, 후속의 반응을 거쳐 (S)-베포타스틴을 제조하는 방법이 제시된 바 있다(일본특허공개 제1988-237070호 및 제2000-198784호).

그러나, 상기 제조방법은 광학분할제로 사용되는 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산(화합물 b)을 별도의 방법(일본특허공보 제1998-13994호)으로 제조해야 하는 단점이 있다.

[반응식 1]

또한, 일본특허공개 제2000-198784호에는 상기 반응식 1의 화학식 a의 화합물인 라세미체의 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 N-아세틸-L-페닐알라닌, N-아세틸-L-로이신, N-벤질옥시카보닐-L-페닐알라닌 등을 이용하여 광학분할하는 방법이 기재되어 있으나, 수율 및 광학순도가 만족스럽지 못하였다.

한편, 일본특허공개 제1998-237069호에는 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘으로부터 광학분할된 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 침전물로 수득한 후, 수율을 높이기 위해 여액에 잔류하는 (R)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 부탄올 용매 중에서 염기 존재 하에 가열하여 라세미체로 회수하는 방법이 기재되어 있으나, 고온의 조건을 필요로 하는 문제점이 있다.

이후 많은 연구진들이 베포타스틴의 우수한 약효적 성질로 인하여 다양한 연구를 진행하였으나, 광학활성을 가지는 중간체의 기존 물질특허로 인하여 개발이 쉽지 않았으며, 특이하고 어려운 물질적 성질에 의하여 베포타스틴 합성에 대한 연구는 많이 진행되지 못하였다.

한편, (주)한미약품에서 (S)-베포타스틴을 제조하는 방법으로 대한민국 공개특허 제10-2008-0108760호에는 하기 반응식 2와 같이, 라세미체 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘(화학식 a의 화합물)에 4-할로부탄산-l-멘틸 에스터(화학식 f의 화합물)를 반응시켜 라세미체인 (RS)-베포타스틴 l-멘틸 에스테르(화학식 g의 화합물)를 제조하고, 생성된 라세미체 화학식 g의 화합물에 N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산을 반응시켜 광학분할 하였다. 광학분할된 (S)-베포타스틴 l-멘틸 에스테르의 N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산 염(화학식 h의 화합물)으로부터 (S)-베포타스틴 l-멘틸 에스테르(화학식 i의 화합물)를 제조한 후, 가수분해 반응을 통하여 (S)-베포타스틴을 제조하였다.

[반응식 2]

그러나 상기 제조방법은 베포타스틴 에스터형태의 화합물을 만들고 여기에 광학분할 인자를 이용하여 광학분할을 하는 단계를 거쳐 광학분할을 하기 때문에 공정이 길어지는 단점을 가지고 있다. 또한 광학분할 화합물의 순도를 높이기 위해서는 광학분할 인자 반응 후 3회 이상의 정제 공정을 거쳐야하는 단점을 가지고 있다.

이에, 본 발명자들은 (S)-베포타스틴의 높은 입체선택성을 가지도록 광학활성도를 높이며 높은 수율을 얻을 수 있는 방법을 연구한 결과, 저가의 광학활성체인 (S)-α-메틸-벤질아민을 이용하여 신규한 중간체인 (S)-베포타스틴-(S)-메틸-벤질아미드를 합성하고 이를 통해 (S)-베포타스틴을 제조하는 방법이 높은 광학순도를 갖는 (S)-베포타스틴을 고수율로 수득할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 (S)-베포타스틴의 제조방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,

화학식 2의 화합물을 유기용매하에 광학분할하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및

상기 단계 1에서 얻은 화학식 3의 화합물을 산(acid) 조건에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 (S)-베포타스틴의 제조방법을 제공한다:

[반응식 3]

.

본 발명에 따른 (S)-베포타스틴의 제조방법은, 종래에 언급되지 않은 중간체를 이용하여 광학분할을 수행함으로써, 높은 제조 수율 및 99.0% 이상의 광학순도를 가진 (S)-베포타스틴을 제조할 수 있다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,

[반응식 3]

.

이하, 본 발명에 따른 (S)-베포타스틴의 제조방법을 단계별로 더욱 구체적으로 설명한다.

먼저, 상기 단계 1은 화학식 2의 라세미체 화합물을 유기용매하에 광학분할하여 화학식 3의 키랄화합물을 제조하는 단계이다.

상기 단계 1에서 반응용매로는 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 헥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 에틸아세테이트 또는 메틸렌클로라이드를 사용할 수 있다.

본 단계에 의해서 적절한 유기 용매를 사용함으로써 별도의 광학분할제를 사용하지 않고도 광학분할이 가능하다.

또한, 상기 단계 1의 반응온도는 0 내지 50 ℃가 바람직하고, 10 내지 25 ℃가 더욱 바람직하다.

만약, 상기 범위를 벗어나는 경우, 불순물이 많이 생기는 문제점이 있다.

다음으로, 본 발명에 따른 상기 단계 2는 단계 1의 반응 생성물을 산(acid)조건 하에서 반응시켜 (S)-베포타스틴을 제조하는 단계이다.

상기 단계 2에서 사용되는 산(acid)은 염산, 황산, 질산, 초산 등을 사용할 수 있고, 염산을 사용하는 것이 바람직하며, 6N 내지 10N-HCl을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

또한, 본 발명은 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,

출발물질인 화학식 4의 화합물을 유기용매하에서 화학식 5의 (S)-메틸벤질아미드와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 A); 및

상기 단계 1에서 얻은 화학식 6의 할로 부탄산 (S)-메틸벤질아미드 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계(단계 B)를 포함하는 상기 반응식 3의 출발물질인 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공한다:

[반응식 4]

(상기 반응식 4에서,

X는 할로겐이고;

Y는 OH 또는 Cl이다.).

이하에서 상기 출발물질의 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명한다.

먼저, 본 발명에 따른 상기 단계 A는 유기용매 존재하에 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 (S)-메틸벤질아민을 반응시키는 단계이다.

상기 단계 A의 유기용매는 디메틸클로라이드, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 톨루엔으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 디메틸클로라이드와 피리딘을 사용할 수 있다.

또한, 상기 단계 A에서 화학식 4의 화합물은 화학식 5의 (S)-메틸벤질아민 1몰 당량 대비 1몰 내지 1.5몰 당량 사용하는 것이 바람직하고, 1.0몰 내지 1.2몰 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 범위를 벗어나는 경우에는 (S)-메틸벤질아민이 과량으로 존재하게 되어 추후 제거에의 어려움이 존재한다.

다음으로, 본 발명에 따른 상기 단계 B는 유기용매 및 염기 존재하에 화학식 6의 할로 부탄산 (S)-메틸벤질아미드 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응시키는 단계이다.

상기 단계 B의 유기용매는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 군으로부터 선택하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 아세토나이트릴 또는 아세톤을 사용할 수 있다.

또한, 상기 단계 B의 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨을 사용할 수 있다.

나아가, 상기 단계 B에서 상기 염기는 화학식 7의 화합물 당량 대비 1몰 내지 2.5몰 당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1.2몰 내지 1.5몰 당량 사용할 수 있다. 상기 범위를 벗어나는 경우에는 부반응물이 생기는 문제점이 존재하여 수율이 감소하는 문제가 있다.

또한, 상기 단계 B의 반응온도는 50 내지 120 ℃에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 70 내지 90 ℃에서 수행될 수 있다. 상기 범위의 온도를 벗어나게 되면, 생성물 외에 부반응물이 생성되어 수율이 감소하는 문제가 발생한다.

나아가, 본 발명은 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이,

화학식 8의 화합물을 유기용매하에서 화학식 5의 (S)-메틸벤질아미드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 반응식 3의 출발물질인 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공한다:

[반응식 5]

.

본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는 디메틸클로라이드, 에틸아세테이트, 아세토나이트릴, 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택되어 사용할 수 있고, 바람직하게는 디메틸클로라이드 또는 에틸 아세테이트를 사용할 수 있다.

또한, 상기 반응온도는 20 내지 80 ℃에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 20 내지 50 ℃에서 수행될 수 있다. 상기 온도 범위를 벗어나게 되면, 부반응물이 생성되어 반응 수율이 떨어지는 문제점이 존재한다.

또한, 본 발명은 하기 반응식 6에 나타난 바와 같이,

출발물질인 화학식 4의 화합물을 에틸 아세테이트 또는 디메틸클로라이드와 피리딘의 혼합용매 하에 화학식 5의 (S)-메틸벤질아미드와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);

상기 단계 a에서 얻은 화학식 6의 할로 부탄산 (S)-메틸벤질아미드 화합물을 아세토나이트릴 또는 아세톤 유기용매 및 탄산칼륨 염기 하에서 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계(단계 b);

상기 단계 b에서 얻은 화학식 2의 화합물을 에틸 아세테이트 또는 메틸렌클로라이드 유기용매하에 광학분할하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 c); 및

상기 단계 c에서 얻은 화학식 3의 화합물을 6N 내지 10N-HCl 조건에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 d)를 포함하는 (S)-베포스타틴의 제조방법을 제공한다:

[반응식 6]

.

(상기 반응식 6에서,

X 및 Y는 상기 반응식 4에서 정의한 바와 같다.).

나아가, 본 발명은 하기 반응식 7에 나타난 바와 같이,

출발물질인 화학식 8의 화합물을 디메틸클로라이드 또는 에틸 아세테이트 유기용매하에서 화학식 5의 (S)-메틸벤질아미드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계(단계 i);

상기 단계 i에서 얻은 화학식 2의 화합물을 에틸 아세테이트 또는 메틸렌클로라이드 유기용매하에 광학분할하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 ii); 및

상기 단계 ii에서 얻은 화학식 3의 화합물을 6N 내지 10N-HCl 조건에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 iii)를 포함하는 (S)-베포스타틴의 제조방법을 제공한다:

[반응식 7]

.

이와 같은 본 발명에 따른 제조방법은, 종래에 언급되지 않은 중간체를 이용하여 광학분할을 수행함으로써, 높은 제조 수율 및 99.0% 이상의 광학순도를 가진 (S)-베포타스틴을 제조할 수 있다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 2, 3 또는 6으로 표시되는 중간체 화합물을 제공한다:

[화학식 2]

,

[화학식 3]

,

[화학식 6]

(상기 화학식 6에서, X는 할로겐이다.).

이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

하기 실시예 화합물의 광학순도는 하기 분석조건에 따른 크로마토그램 방법에 의해 각각의 이성체들을 분리한 후, 각 분석결과를 근거로 하기 계산식에 의해 산출된 값이다.

<광학순도 분석 조건>

검출기 : 자외부흡광광도계 (검출파장 : 225 nm)

컬 럼 : ULTRON ES-OVM (4.6 × 150 mm, 5 ㎛)

이동상 : 아세토니트릴:pH5.5 포스페이트 버퍼:소디움펜탄설포네이트

(16:84:0.1(w/v))

유 속 : 0.9 mL/분

<계산식>

광학 순도(%) = P_S / (P_S + P_R) × 100

상기 식에서, P_S는 크로마토그램 분석에서 얻어진 (S)-이성체 생성물의 피크 면적이고, P_R은 크로마토그램 분석에서 얻어진 (R)-이성체 생성물의 피크 면적을 나타낸다.

< 실시예 1> (S)- 베포타스틴의 제조

단계 1: 4- 클로로부탄산 -(S)- 메틸벤질아미드의 제조

디메틸클로라이드 700 mL에 (S)-메틸벤질아민 100 g을 넣고 0 ℃이하로 냉각하며 피리딘100 mL를 추가하였다. 4-클로로부티릴 클로리드 138.92 g을 디메틸클로라이드 800 mL에 희석하여 0 ℃이하를 유지하며 2~3시간 동안 첨가하였다. 첨가 완료 후 반응을 종료하고 반응 혼합물에 물 1 L를 이용하여 세척한 후 유기층에 3N-염산 수용액 1 L씩 2회 세척하여 피리딘을 세척하였다. 세척된 유기층에 10% 수산화 나트륨 수용액 1 L씩 2회 세척하여 잔존 불순물을 제거하고 물 1 L씩 2회 세척하였다. 유기층은 소디움설페이트를 이용하여 잔존 수분을 제거하고 여과하였다. 여과된 모액을 감압 농축하여 연한 갈색 오일 형태의 표제 화합물인 4-클로로부탄산-(S)-메틸벤질아미드를 168.2 g (90% 수율) 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm) : δ 7.37 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.8 (q, 1H), 4.2 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.4 (d, 3H).

단계 2: 베포타스틴 -(S)- 메틸벤질아미드의 제조

아세토나이트릴 150 mL에 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 30.28 g, 4-클로로부탄산-(S)-메틸벤질아미드 33.86 g 및 탄산칼륨 20.73 g을 넣고 12시간 이상 환류 교반하였다. 반응 종료 후 탄산칼륨을 여과하고 여과액은 농축하였다. 농축한 액에 에틸아세테이트 150 mL를 넣어서 녹이고 물로 세척하였다. 세척된 반응물은 3N-묽은 염산 100 mL씩으로 2회 세척하고 여기에 10% 수산화나트륨 수용액 100 mL 씩 2회 세척한 후 물 100 mL로 세척하였다. 세척된 유기층은 소디움설페이트를 이용하여 잔존 수분을 제거하고 여과하여 농축하면 갈색 오일 형태의 목적 화합물인 베포타스틴-(S)-메틸벤질아미드를 40.25 g(수율 81.8%) 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm) : δ 8.4 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2~7.3 (m, 8H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.1 (m, 1H), 3.4 (t, 1H), 2.7 (d, 1H), 2.5 (d, 1H), 2.3 (t, 2H), 2.2 (t, 2H), 2.1 (b, 2H), 1.6~1.8(b, 6H) 1.4 (d, 3H).

단계 3: (S)- 베포타스틴 -S- 벤질아미드의 제조(광학분할)

상기 실시예 2에서 합성된 베포타스틴-(S)-벤질아미드 100 g을 에틸아세테이트 5 v/w에 희석시켜 균일하게 섞은 후 2일 동안 실온 교반하여 생성된 고체를 여과하여 미백색의 표제 화합물인 (S)-베포타스틴-S-벤질아미드를 얻었다.

상기에서 수득한 화합물을 디메틸클로라이드 150 mL에 30분 교반시켜 여과하면 백색의 표제 화합물을 얻을 수 있으며 상기와 같이 수회 반복하여 표제 화합물을 35.2g(수율 70.4%; 광학순도 98.2%) 얻었다.

비선광도 : [ α ]_D ²⁴ = -52.78 ( C = 5.0 MeOH )

단계 4: (S)- 베포타스틴의 제조

상기 실시예 3에서 얻어진 (S)-베포타스틴-S-벤질아미드 6 g을 8N-HCl 수용액 120 mL에 희석시킨 후 4시간 동안 환류교반하였다. 반응이 종료되면 냉각하고 냉각된 반응물에 20% NaOH 수용액을 이용하여 중화한 후 디메틸클로라이드 100 mL로 4회 반복하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 소디움설페이트를 이용하여 잔존 수분을 제거한 후 여과하여 농축하여 연한 노란색의 거품형 고체 형태의 표제 화합물인 (S)-베포타스틴을 4.16g(90.4% 수율; 광학순도 99.3%) 얻었다.

< 실시예 2> (S)- 베포타스틴의 제조

단계 1: 4- 클로로부탄산 -(S)- 메틸벤질아미드의 제조

4-클로로부티릭 산 1.35 g을 디메틸클로라이드 10 mL에 희석시킨 후 0 ℃ 이하로 냉각하였다. 여기에 피리딘 5 mL를 첨가한 후 (S)-MBA 1.21 g을 넣고 0 ℃로 교반하며 냉각하였다. 냉각된 혼합물에 SOCl₂ 1.09 g을 천천히 첨가한 후 10 ℃ 이하에서 반응을 시작하여 상온으로 천천히 온도를 승온하며 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물 50 mL와 에틸아세테이트 50 mL를 넣고 층분리하여 물층은 제거하였다. 물 50 mL를 사용하여 1회 더 세척하고 포화 중조수를 이용하여 유기층을 세척하였다. 유기층은 소디움설페이트를 이용하여 잔존하는 물을 제거하고 여과하였다. 여과된 액은 감압농축하여 갈색 오일 형태의 목적 화합물인 4-클로로부탄산-(S)-메틸벤질아미드를 1.85 g(수율 82%) 얻었다.

단계 2: 베포타스틴 -(S)- 메틸벤질아미드의 제조

베포타스틴 1.8 g을 디메틸클로라이드 18 mL에 녹이고 N,N-디사이클로헥실카르보디이미드 1.2 g를 넣어 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 (S)-메틸벤질아민 0.642 g을 첨가한 후 6시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 생성된 고체를 여과하고 여과액은 묽은 염산 수용액 10 mL로 추출한 후 유기층은 제거하였다. 물층은 에틸아세테이트 10 mL 씩으로 2회 세척하고 10N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 중화된 물층은 디클로로메탄 10 mL 씩 4회 추출하고 유기층은 마지막으로 물 10 mL로 세척하였다. 세척된 유기층은 소디움설페이트를 이용하여 잔존 수분을 제거한 후 여과하여 농축하여 갈색 오일 형태의 표제 화합물인 베포타스틴-(S)-메틸벤질아미드를 2.52g (86.3% 수율) 얻었다.

단계 3 및 단계 4: (S)- 베포타스틴의 제조

상기 실시예 1의 단계 3 및 단계 4와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물인 (S)-베포타스틴을 제조하였다.

< 실시예 3> (S)- 베포타스틴의 제조

단계 1: 4- 클로로부탄산 -(S)- 메틸벤질아미드의 제조

디메틸클로라이드 40 mL에 4-클로로부티릭 산 6.07 g 및 트리에틸아민 11.50 mL를 넣고 교반하며 0 ℃로 냉각하였다. 티오닐클로리드 6.75 g을 디메칠클로라이드 10 mL에 희석하여 10 ℃이하를 유지하며 천천히 적가하였다. 적가 완료 후 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 (S)-메틸벤질아민 5 g을 0 ℃에서 천천히 적가한 후 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응물은 물 50 mL 씩 2회 세척 후 포화 중조수 50 mL로 1회 세척하였다. 세척된 유기층은 소디움설페이트를 이용하여 잔존 수분을 제거하고 여과하여 농축하면 갈색 오일 형태의 목적 화합물인 4-클로로부탄산-(S)-메틸벤질아미드를 7.45 g(80% 수율) 얻었다.

단계 2: 베포타스틴 -(S)- 메틸벤질아미드의 제조

메틸이소부틸케톤 162 mL에 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 54 g, 4-클로로부탄산-(S)-메틸벤질아미드 60.38 g, 탄산칼륨 36.97 g 및 요오드칼륨 5.4 g을 넣고 12시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 냉각하고 여기에 물 150 mL를 넣어서 탄산칼륨을 녹이고 물층은 제거하였다. 유기층에 3N-묽은 염산 150 mL를 넣고 층분리하여 유기층을 제거하였다. 물층은 10% 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 중화하고 디메틸클로라이드 150 mL 씩 3회 추출하였다. 유기층은 소디움설페이트를 이용하여 잔존 수분을 제거하고 여과하여 농축하면 갈색 오일 형태의 목적 화합물인 베포타스틴-(S)-메틸벤질아미드를 62.32 g(71.0% 수율) 얻었다.

단계 3 및 단계 4: (S)- 베포타스틴의 제조

< 실시예 4> (S)- 베포타스틴의 제조

단계 1: 4- 클로로부탄산 -(S)- 메틸벤질아미드의 제조

4-클로로부티릭 산 1.23 g을 에틸아세테이트 12 mL에 녹이고 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 넣어 1시간 동안 교반하였다. 여기에 (S)-메틸벤질아민 1.21 g 및 에틸아세테이트 10 mL에 희석하여 첨가한 후 6시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 생성된 고체는 여과하고 여과액은 1N-HCl 수용액 10 mL로 세척하고 유기층은 포화 중조수 10 mL로 세척하였다. 유기층은 마지막으로 물로 세척하였다. 세척된 유기층은 소디움설페이트를 이용하여 잔존 수분을 제거한 후 여과하여 농축하면 갈색 오일 형태의 목적 화합물인 4-클로로부탄산-(S)-메틸벤질아미드를 1.91 g(85% 수율) 얻었다.

단계 2: 베포타스틴 -(S)- 메틸벤질아미드의 제조

디클로로메탄 4 mL에 베포타스틴 0.34 g을 넣어 녹이고 트리에틸아민 0.202 g을 넣은 후 반응물을 0 ℃로 냉각하였다. 냉각된 반응물에 티오닐클로리드 0.109 g을 천천히 적가하였다. 적가완료 후 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물에 (S)-메틸벤질아민 0.12 g을 천천히 적가하였다. 반응물은 6시간 동안 교반 후 물 10 mL 씩 2회 세척한 후 포화 중조수 10 mL로 세척하였다. 세척된 반응물은 소디움설페이트로 잔류 수분을 제거한 후 여과하고 감압농축하면 갈색 오일 형태의 목적 화합물인 베포타스틴-(S)-메틸벤질아미드를 0.368 g(74.3% 수율) 얻었다.

단계 3 및 단계 4: (S)- 베포타스틴의 제조

Claims

하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 헥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 단독 또는 혼합 유기용매하에 광학분할하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 3의 화합물을 산(acid) 조건에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 (S)-베포타스틴의 제조방법:
[반응식 3]

.
삭제
제 1항에 있어서, 상기 단계 1의 유기용매는 에틸아세테이트 또는 메틸렌클로라이드인 것을 특징으로 하는 (S)-베포타스틴의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 2의 산(acid)은 6N 내지 10N-HCl인 것을 특징으로 하는 (S)-베포타스틴의 제조방법.
하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,
출발물질인 화학식 4의 화합물을 디메틸클로라이드, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 톨루엔으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 단독 또는 혼합 유기용매하에서 화학식 5의 (S)-메틸벤질아미드와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 A); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 6의 할로 부탄산 (S)-메틸벤질아미드 화합물을 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기용매 및 염기 하에서 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계(단계 B)를 포함하는 제 1항의 출발물질인 화학식 2의 화합물의 제조방법:
[반응식 4]

(상기 반응식 4에서,
X는 할로겐이고;
Y는 OH 또는 Cl이다.).
삭제
삭제
제 5항에 있어서, 상기 단계 B의 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제 1항의 출발물질인 화학식 2의 화합물의 제조방법.
하기 반응식 5에 나타난 바와 같이,
화학식 8의 화합물을 디메틸클로라이드, 에틸아세테이트, 아세토나이트릴, 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매하에서 화학식 5의 (S)-메틸벤질아미드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제 1항의 출발물질인 화학식 2의 화합물의 제조방법:
[반응식 5]

.
삭제
하기 반응식 6에 나타난 바와 같이,
출발물질인 화학식 4의 화합물을 에틸 아세테이트 또는 디메틸클로라이드와 피리딘의 혼합용매 하에 화학식 5의 (S)-메틸벤질아미드와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 얻은 화학식 6의 할로 부탄산 (S)-메틸벤질아미드 화합물을 아세토나이트릴 또는 아세톤 유기용매 및 탄산칼륨 염기 하에서 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계(단계 b);
상기 단계 b에서 얻은 화학식 2의 화합물을 에틸 아세테이트 또는 메틸렌클로라이드 유기용매하에 광학분할하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 c); 및
상기 단계 c에서 얻은 화학식 3의 화합물을 6N 내지 10N-HCl 조건에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 d)를 포함하는 (S)-베포스타틴의 제조방법:
[반응식 6]

(상기 반응식 6에서,
X 및 Y는 상기 제 5항에서 정의한 바와 같다.).
하기 반응식 7에 나타난 바와 같이,
출발물질인 화학식 8의 화합물을 디메틸클로라이드 또는 에틸 아세테이트 유기용매하에서 화학식 5의 (S)-메틸벤질아미드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계(단계 i);
상기 단계 i에서 얻은 화학식 2의 화합물을 에틸 아세테이트 또는 메틸렌클로라이드 유기용매하에 광학분할하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 ii); 및
상기 단계 ii에서 얻은 화학식 3의 화합물을 6N 내지 10N-HCl 조건에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 iii)를 포함하는 (S)-베포스타틴의 제조방법:
[반응식 7]

.
하기 화학식 2, 3 또는 6으로 표시되는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 중간체 화합물:
[화학식 2]

,
[화학식 3]

,
[화학식 6]

(상기 화학식 6에서, X는 할로겐이다.).