KR20100003793A - (ｓ)-피페리딘 화합물의 유기산염 및 그의 제조 방법 - Google Patents

(ｓ)-피페리딘 화합물의 유기산염 및 그의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20100003793A
KR20100003793A KR1020080063788A KR20080063788A KR20100003793A KR 20100003793 A KR20100003793 A KR 20100003793A KR 1020080063788 A KR1020080063788 A KR 1020080063788A KR 20080063788 A KR20080063788 A KR 20080063788A KR 20100003793 A KR20100003793 A KR 20100003793A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
formula
organic
piperidino
chlorophenyl
Prior art date
Application number
KR1020080063788A
Other languages
English (en)
Inventor
이홍우
유호성
유충렬
Original Assignee
주식회사종근당
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사종근당 filed Critical 주식회사종근당
Priority to KR1020080063788A priority Critical patent/KR20100003793A/ko
Publication of KR20100003793A publication Critical patent/KR20100003793A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 항히스타민 및 항알레르기의 약리 활성이 우수한 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 유기산염 및 그 염의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008047750106-PAT00001
(S)-피페리딘 화합물, 유기산, (S)-피페리딘 화합물의 유기산염

Description

(Ｓ)-피페리딘 화합물의 유기산염 및 그의 제조 방법 {Organic acid salts of (Ｓ)-piperidine compound and the method for the preparation thereof}
본 발명은 항히스타민 및 항알레르기의 약리 활성이 우수한 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 유기산염 및 그 염의 제조 방법에 관한 것이다.
일본 특허공개평 제2-25465호 공보에 의하면 화학식 1로 표시되는 피페리딘 화합물 또는 그의 염은 종래의 항히스타민제의 경우에 종종 나타나는 중추 신경에 대한 이차적 효과가 최소한으로 억제된다는 특징을 가지고 있으며, 쐐기풀 발진, 습진, 피부염 등의 알레르기성 피부 질환, 알레르기성 비염, 감기 등의 기도염증에 의한 재채기, 콧물, 기침 및 기관지 천식의 치료, 및 처리용 의약품으로서 기대되고 있다. 한국특허 제10-0515227호에 의하면, 화학식 1로 표시되는 피페리딘 화합물을 의약으로서 보다 바람직한 광학 활성체로 효율적으로 제조하기 위해서는 중간체를 광학 분할하고, 이를 원료로서 사용하는 것이 바람직하며, 이 광학 이성질체 의 의약품으로서의 품질을 확보하기 위하여, 물리화학적 안정성이 우수한 성질을 갖는 것이 요망되어, 하기 화학식 1로 표시되는 광학 활성인 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 벤젠술폰산염 및 벤조산염이 의약품으로서 바람직한 우수한 안정성을 갖는다는 것이 보고되었다.
Figure 112008047750106-PAT00002
본 발명자들은 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 유기염의 결정성, 흡수성, 안정성 및 용해도를 증대시키고자 연구한 결과 신규 유기염을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
(1) 본 발명의 목적은 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 유기산염을 제공하는 것이며, 하기 화학식에서 R-H는 젠티산, 니코틴산, o-살리실산, 히푸르산, 1-히드록시-2-나프톨릭산, 나프탈렌-2-술폰산 및 캄포술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기산이다.
Figure 112008047750106-PAT00003
(2) 본 발명의 또 다른 목적은 유기용매에서 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 상기 (1)에 기재된 R-H와 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 유기산염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
화학식 1
Figure 112008047750106-PAT00004
화학식 2
Figure 112008047750106-PAT00005
(3) 본 발명의 또 다른 목적은 상기 (2)의 제조 방법에 사용되는 유기용매로서 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤 및 디메틸포름아미드 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 용매를 사용하여 상기 화학식 2의 유기산염 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 항히스타민 및 항알레르기의 약리 활성이 우수한 상기 화학식 1로 표시되는 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 유기산 염으로서, 기존염에 비하여 산업적으로 유용하게 결정성, 흡수성, 안정성 및 용해도가 증가된 염 및 그 염의 제조 방법에 관한 기술을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-광학 활성 피페리딘 화합물의 젠티산 염, 니코틴산 염, o-살리실산 염, 히푸르산 염, 1-히드록시-2-나프톨릭산 염, 나프탈렌-2-술폰산 염 또는 캄포술폰산 염과 그 염의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식
Figure 112008047750106-PAT00006
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
(S)-피페리딘 화합물의 신규염들은 하기 반응식 1로 표시되는 방법으로 제조할 수가 있다.
Figure 112008047750106-PAT00007
여기서, R-H는 젠티산, 니코틴산, o-살리실산, 히푸르산, 1-히드록시-2-나프톨릭산, 나프탈렌-2-술폰산 또는 캄포술폰산이다.
염 제조에서는 상기 언급된 유기산을 화학식 1로 표시되는 (S)-피페리딘 화합물 1 몰에 대하여 0.8 내지 1.5 배 몰을 사용하여 제조하며, 이때 반응 온도는 10℃-50℃이며, 염 석출 온도는 -10℃ 내지 20℃이다. 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤 및 디메틸포름아미드 등으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 용매를 (S)-피페리딘 화합물 1 몰에 대하여 0.5L~10L로 사용하여 생성된 염을 여과하고 건조하여 상기 언급된 유기염을 제조한다.
이하, 본 발명을 실시예에 보다 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 실시예에서 합성한 화합물의 광학 순도는 키랄 HPLC (울트론 Es-OVM, 250 mm × 4.6 mm, 10μm)로 측정하였으며, 자외부 흡광광도계 (측정파장 220 nm)를 통해 키랄 화합물을 검출하였다. 0.9mL/의 유속으로 이동상 (완충액 : 아세토니트릴 = 100 : 16)을 흘려주었으며 완충액은 하기에 기술된 바와 같이 조제하였다.
- 완충액 : 0.1 N 수산화 나트륨 용액으로 pH 5.5로 조정한 0.02 M 인산 이수소 칼륨
실시예 1: (S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 젠티산 염의 제조
(S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 7.78 g(20mmol)을 에틸아세테이트 150 mL에 용해하고, 젠티산 3.08 g(20 mmol)을 첨가하여 1 시간 교반 후, 약 50% 농축 및 12시간 교반하여 결정을 석출하였다. 생성된 결정을 아세톤 30 mL으로 재결정하여 목적물 7.80 g(수율:72.0%, 광학 순도: 99.3% e.e.)의 결정을 얻었다.
실시예 2: (S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 니코틴산 염의 제조
(S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 7.78 g(20mmol)을 에틸아세테이트 150 mL에 용해하고, 니코틴산 2.46 g(20 mmol)을 첨가하여 1 시간 교반 후, 약 50% 농축 및 12시간 교반하여 결정을 석출하였다. 생성된 결정을 아세톤 30 mL으로 재결정하여 목적물 7.12 g(수율:69.5%, 광학 순도: 99.3% e.e.)의 결정을 얻었다.
실시예 3: (S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 o-살리실산 염의 제조
(S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 7.78 g(20mmol)을 에틸아세테이트 150 mL에 용해하고, o-살리실산 2.76 g(20 mmol)을 첨가하여 1 시간 교반 후, 약 50% 농축 및 12시간 교반하여 결정을 석출하였다. 생성된 결정을 아세톤 30 mL으로 재결정하여 목적물 7.14 g(수율:67.7%, 광학 순도: 99.2% e.e.)의 결정을 얻었다.
실시예 4: (S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 히푸르산 염의 제조
(S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 7.78 g(20mmol)을 에틸아세테이트 150 mL에 용해하고, 히푸르산 3.58 g(20 mmol)을 첨가하여 1 시간 교반 후, 약 50% 농축 및 24시간 교반하여 결정을 석출하였다. 생성된 결정을 2-프로판올 30 mL으로 재결정하여 목적물 6.95 g(수율:61.2%, 광학 순도: 99.5% e.e.)의 결정을 얻었다.
실시예 5: (S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 1-히드록시-2-나프톨릭산 염의 제조
(S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 7.78 g(20mmol)을 에틸아세테이트 150 mL에 용해하고, 1-히드록시-2-나프톨릭산 3.76 g(20 mmol)을 첨가하여 1 시간 교반 후, 약 50% 농축 및 12시간 교반하여 결정을 석출하였다. 생성된 결정을 아세톤 50 mL으로 재결정하여 목적물 9.21 g(수율:79.8%, 광학 순도: 99.1% e.e.)의 결정을 얻었다.
실시예 6: (S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 나프탈렌-2-술폰산 염의 제조
(S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 7.78g(20mmol)을 에틸아세테이트 150 mL에 용해하고, 나프탈렌-2-술폰산 4.16 g(20 mmol)을 첨가하여 1시간 교반 후, 약 50% 농축 및 12시간 교반하여 결정을 석출하였다. 생성된 결정을 2-프로판올 50 mL으로 재결정하여 목적물 7.75 g(수율:65.1%, 광학 순도: 99.5% e.e.)의 결정을 얻었다.
실시예 7: (S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 캄포술폰산 염의 제조
(S)-4-[4-(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 7.78g(20mmol)을 에틸아세테이트 150 mL에 용해하고, 캄포술폰산 4.37 g(20 mmol)을 첨가하여 1시간 교반 후, 약 50% 농축 및 24시간 교반하여 결정을 석출하였다. 생성된 결정을 2-프로판올 50 mL으로 재결정하여 목적물 9.85 g(수율:81.1%, 광학 순도: 99.1% e.e.)의 결정을 얻었다.

Claims (3)

  1. 화학식 2로 표시되는 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 유기산염.
    (하기 화학식에서, R-H는 젠티산, 니코틴산, o-살리실산, 히푸르산, 1-히드록시-2-나프톨릭산, 나프탈렌-2-술폰산 및 캄포술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기산이다.)
    화학식 2
    Figure 112008047750106-PAT00008
  2. 유기용매에서 화학식 1로 표시되는 화합물을 제1항에 기재된 R-H와 반응시킴을 특징으로 하는 화학식 2의 유기산염의 제조 방법.
    화학식 1
    Figure 112008047750106-PAT00009
    화학식 2
    Figure 112008047750106-PAT00010
  3. 제 2 항에 있어서,
    유기용매로서 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올,아세톤 및 디메틸포름아미드 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 유기산염의 제조 방법.
KR1020080063788A 2008-07-02 2008-07-02 (ｓ)-피페리딘 화합물의 유기산염 및 그의 제조 방법 KR20100003793A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080063788A KR20100003793A (ko) 2008-07-02 2008-07-02 (ｓ)-피페리딘 화합물의 유기산염 및 그의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080063788A KR20100003793A (ko) 2008-07-02 2008-07-02 (ｓ)-피페리딘 화합물의 유기산염 및 그의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100003793A true KR20100003793A (ko) 2010-01-12

Family

ID=41813500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020080063788A KR20100003793A (ko) 2008-07-02 2008-07-02 (ｓ)-피페리딘 화합물의 유기산염 및 그의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20100003793A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8887719B2 (en) 2011-12-15 2014-11-18 3M Innovative Properties Company Air filtration device having tuned air distribution system

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8887719B2 (en) 2011-12-15 2014-11-18 3M Innovative Properties Company Air filtration device having tuned air distribution system
US9744328B2 (en) 2011-12-15 2017-08-29 3M Innovative Properties Company Air filtration device having tuned air distribution system

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5284291B2 (ja) 潜在的制癌剤としての新規アントラニル酸誘導体及びその調製方法
NO20130663L (no) Metode for fremstilling av aminokrotonylforbindelser
AU2012319291B2 (en) Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)-prop-2-en-1-one hydrochloride and intermediates used therein
CA2718076A1 (en) Crystalline forms and two solvated forms of 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(1h)-one lactic acid salts
AU2019230497A1 (en) Crystal form and salt form of pyridoimidazole compound and preparation method therefor
US20080227980A1 (en) Preparation of a 7H-Pyrrolo [2,3-D] Pyrimidine Derivative
CN112645869A (zh) 一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法
SK14802002A3 (sk) Nový spôsob prípravy medziproduktu torsemidu
EP2896623A1 (en) CRYSTAL OF N-[2-({2-[(2S)-2-CYANOPYRROLIDIN-1-YL]-2- OXOETHYL}AMINO)-2-METHYLPROPYL]-2-METHYLPYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-6-CARBOXAMIDE
KR20100003793A (ko) (ｓ)-피페리딘 화합물의 유기산염 및 그의 제조 방법
US9045456B2 (en) Method for producing imatinib base
JP2020050632A (ja) アログリプチン安息香酸塩の製造中間体の新規結晶形
CN104876879A (zh) 一种新型的bcr-abl激酶抑制剂
CN115260153A (zh) 一种6取代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍生物及其制备方法
US20150183742A1 (en) Process for the preparation of atazanavir bisulfate
JP2013529687A (ja) キナーゼインヒビターの合成および使用
CN104725349A (zh) 阿格列汀盐酸盐多晶a型晶体、其制备方法及生产用途
CN112961081B (zh) 一种联苯甲酰胺脲类化合物及其制备方法和应用
CN109369642B (zh) 一种阿哌沙班有关物质及其制备方法和用途
US7452991B2 (en) Aztreonam β polymorph with very low residual solvent content
CN114276328B (zh) 作为小分子免疫抑制剂的化合物、其制备方法及其应用
CN108084179B (zh) 一种具有螺环结构的化合物、其制备方法及应用
EP4253384A1 (en) Method for preparing btk degrading agent
AU2012256410B2 (en) Trihydrochloride forms of a dihydropteridinone derivative and processes for preparation
CN111646955A (zh) 一种制备博舒替尼中间体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid