KR20080108760A - (ｓ)-베포타스틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 - Google Patents

(ｓ)-베포타스틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 (S)-베포타스틴을 입체선택적으로 제조하는 방법 및 상기 방법에서 중간체로 사용되는 하기 화학식 2 내지 4의 신규 화합물들에 관한 것으로, (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 4-할로부탄산 ℓ-멘틸 에스테르와 반응시켜 라세미체인 하기 화학식 2의 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 얻는 단계; 화학식 2의 화합물을 N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산과 반응시켜 하기 화학식 3의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르·N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염을 침전물로 수득하는 단계; 화학식 3의 화합물을 염기 존재하에 반응시켜 하기 화학식 4의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 유리시키는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 염기 존재하에 가수분해시켜 화학식 1의 (S)-베포타스틴을 수득하는 단계를 포함하는 본 발명의 제조방법은, 99.5% 이상의 높은 광학순도를 갖는 (S)-베포타스틴을 고수율로 제조할 수 있으므로 항히스타민제 및 항알러지 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.
화학식 1
Figure 112007042163670-PAT00001
화학식 2
Figure 112007042163670-PAT00002
화학식 3
Figure 112007042163670-PAT00003
화학식 4

Description

(Ｓ)-베포타스틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체{PROCESS FOR PREPARING (S)-BEPOTASTINE AND INTERMEDIATES USED THEREIN}
본 발명은 항히스타민 치료 및 항알러지 치료에 유용한 (S)-베포타스틴의 입체선택적 제조방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 광학활성체 (S)-베포타스틴{화학명: (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜메톡시]피페리딘-1-일]부탄산}은 선택적인 항히스타민제로서 일본특허공개 제1998-237070호에 개시되어 있다.
Figure 112007042163670-PAT00005
이러한 (S)-베포타스틴을 제조하는 방법으로는, 예를 들면, 하기 반응식 1에 서와 같이, 라세미체의 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘(화합물 a)을 광학활성체인 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산(화합물 b)과 반응시켜 광학분할하고, 광학분할된 좌선성 이성체 (S)-(-)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산염(화합물 c)으로부터 (S)-(-)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘(화합물 d)을 제조한 후, 후속의 반응을 거쳐 (S)-베포타스틴을 제조하는 방법이 제시된 바 있다(일본특허공개 제1998-237070호 및 제2000-198784호).
Figure 112007042163670-PAT00006
그러나, 상기 제조방법은 광학분할제로 사용되는 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산(화합물 b)을 별도의 방법 (일본특허공보 제1988-13994호)으로 제조해야 하는 단점이 있다.
또한, 일본특허공개 제2000-198784호에는 상기 반응식 1의 화합물 a에 해당하는 라세미체의 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 N-아세틸-L-페닐알라닌, N-아세틸-L-로이신, N-벤질옥시카보닐-L-페닐알라닌, N-벤질옥시카보닐-L-발린, N-벤질옥시카보닐-L-트레오닌 또는 N-벤질옥시카보닐-L-세린 등을 이용하여 광학분할하는 방법이 기재되어 있으나, 수율 및 광학순도가 만족스럽지 못하다.
한편, 일본특허공개 제1998-237069호에는 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘으로부터 광학분할된 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 침전물로 수득한 후, 수율을 높이기 위해 여액에 잔류하는 (R)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 부탄올 용매 중에서 염기 존재 하에 가열하여 라세미체로 회수하는 방법이 기재되어 있으나, 고온의 조건을 필요로 하는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 (S)-베포타스틴을 입체선택적으로 제조하는 방법에 대해 예의 연구한 결과, 신규 중간체인 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르, (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르·N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염 및 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 통해 (S)-베포타스틴을 제조하는 방법이 높은 광학순도를 갖는 (S)-베포타스틴을 고수율로 수득할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 높은 광학순도를 갖는 (S)-베포타스틴을 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에서 중간체로 사용되는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은
1) (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 유기용매 중에서 염기 존재하에 4-할로부탄산 ℓ-멘틸 에스테르(이때, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도)와 반응시켜 하기 화학식 2의 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 수득하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 수득한 화학식 2의 화합물을 N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산과 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 3의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르·N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염을 수득하는 단계;
3) 상기 단계 2)에서 수득한 화학식 3의 화합물을 염기존재 하에 반응시켜 하기 화학식 4의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 유리시키는 단계; 및
4) 상기 단계 3)에서 유리된 화학식 4의 화합물을 염기 존재 하에 가수분해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 (S)-베포타스틴의 제조방법을 제공한다.
화학식 1
Figure 112007042163670-PAT00007
Figure 112007042163670-PAT00008
Figure 112007042163670-PAT00009
Figure 112007042163670-PAT00010
이하, 본 발명의 제조방법을 각 단계에 따라 상세히 설명한다.
단계 1) 라세미체 ( RS )- 베포타스틴 ℓ- 멘틸 에스테르의 제조
본 발명의 단계 1)에서는, 미국특허 제4,929,618호에 기재된 방법 또는 이와 유사한 제조방법에 따라 제조된 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘(반응식 1의 화합물 a)을 유기용매 중에서 염기 존재 하에 4-할로부탄산 ℓ-멘틸 에스테르(할로는 클로로, 브로모 또는 요오도)와 반응시켜 화학식 2의 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 수득하게 된다.
이때, 상기 유기용매로는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있고, 상기 4-할로부탄산 ℓ-멘틸 에스테르는 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 1 몰 당량 대비 1 몰 당량 내지 1.5 몰 당량으로 사용될 수 있으며, 상기 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소나트륨 등을 4-할로부탄산 ℓ-멘틸 에스테르 1 몰 당량 대비 1 몰 당량 내지 3 몰 당량으로 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 수행될 수 있다.
단계 2) (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르·N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염의 제조(광학 분할 단계)
본 발명의 단계 2)에서는, 상기 단계 1)에서 얻어진 화학식 2의 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산과 유기용매 중에서 반응시켜 화학식 3의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르·N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염을 침전물로 수득하게 된다.
단계 2)에서, 광학분할제로 사용되는 N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산은 화학식 2의 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 1 몰 당량 대비 0.5 내지 2.0 몰 당량으로, 바람직하게는 1 내지 1.2 몰 당량으로 사용될 수 있다. 또한, 유기용매로는 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 디에틸에테르 또는 이들의 혼합물 등, 바람직하게는 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 등이 사용될 수 있으며, (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 1 g 대비 3 내지 30 ㎖로 사용될 수 있다. 또한, 단계 2)의 반응은 10℃ 내지 60℃에서 수행될 수 있으며, 그 후 반응 혼합물을 5℃ 내지 20℃로 냉각시켜 여과를 통해 화학식 3의 염만을 분리할 수 있다.
단계 3) (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르의 제조
본 발명의 단계 3)에서는, 화학식 3의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르·N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염을 염기 존재하에 반응시켜 화학식 4의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르만을 유리시키게 된다.
이때, 상기 염기로는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 약염기를 사 용할 수 있으며, 상기 반응은 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 및 디에틸에테르 중에서 선택된 유기용매와 물의 혼합용액 중에서 pH 7.5 내지 9.0의 조건하에 수행될 수 있다.
단계 4) (S)-베포타스틴의 제조
본 발명의 단계 4)에서는, 화학식 4의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 염기 존재하에 가수분해하여 (S)-베포타스틴을 제조하게 된다.
이때, 상기 염기로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등을 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 1 몰 당량 대비 1 몰 당량 내지 5 몰 당량으로 사용할 수 있으며, 상기 가수분해 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴 및 테트라하이드로퓨란 중에서 선택된 유기용매와 물의 혼합용액 중에서 10℃ 내지 60℃에서 수행될 수 있다. 상기 혼합용액의 물과 유기용매의 혼합비는 1:0.05 내지 1:20인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 단계 2)에서 침전물로 수득된 화학식 3의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르·N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염을 여과하고 남은 여액을, 염기존재 하에 반응시켜 (R)-이성체가 주로 잔류하는 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 라세미체를 회수한 다음, 이를 산존재 하에 반응시켜 화학식 2의 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 라세미체로 전환시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계에서, (R)-이성체가 주로 잔류하는 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르의 회수 공정은, 여과 후 남은 여액에 물을 가한 다음, 이의 pH가 7.5 내지 9.0이 되도록 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 약염기로 조정한 후, 통상적인 방법에 따라 유기용매로 추출하여 수행될 수 있다. 이러한 회수공정은 당 분야에 공지되어 있으며, 통상의 기술자라면 용이하게 수행할 수 있다.
또한, (R)-이성체가 주로 잔류하는 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 라세미체로 전환시키는 반응은 (R)-이성체가 주로 잔류하는 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중에서 선택된 유기용매 중에서 아세트산, 프로피온산 또는 벤젠술폰산과 같은 유기산 존재하에 60℃ 내지 용매의 환류온도에서 수행될 수 있다. 이때, 상기 유기산은 (R)-이성체가 주로 잔류하는 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 1 몰 당량 대비 3 몰 당량 내지 15 몰 당량으로 사용할 수 있으며, 유기산으로 아세트산을 사용하는 경우에는 유기용매를 사용하지 않을 수 있다. 반응시간은 12시간 이내가 바람직하다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 (S)-베포타스틴은 통상적인 방법(일본특허공개 제1998-237070호 및 한국특허출원 제2007-33756호)에 따라 벤젠술폰산염 또는 칼슘염 등의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 제조방법에서 중간체로 사용되는 신규 화합물인 하기 화학식 2의 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르, 화학식 3의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르·N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염 및 화학식 4의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 제공한다.
화학식 2
Figure 112007042163670-PAT00011
화학식 3
Figure 112007042163670-PAT00012
화학식 4
Figure 112007042163670-PAT00013
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실 시예에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에 기술된 각 화합물의 광학순도는 다음의 분석조건에 따른 크로마토그램 방법으로 각각의 이성체들을 분리한 후, 각 분석결과를 근거로 하기 계산식에 의해 산출된 값이다.
1) 베포타스틴의 광학순도 분석조건
검출기 : 자외부흡광광도계 (검출파장 : 225 nm)
컬 럼 : YMC Chiral β-CDs (4.6×250 mm, 5 ㎛)
이동상 : 메탄올/암모늄아세테이트 완충용액 = 45/55 (v/v', %)
유 속 : 0.8 ㎖/분
2) 베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 광학순도 분석조건
검출기 : 자외부흡광광도계 (검출파장 : 230 nm)
컬 럼 : ULTRON ES-OVM (4.6×150 mm, 5 ㎛)
이동상 : 아세토니트릴/0.02 M 인산이수소칼륨 = 15/85 (v/v', %)
유 속 : 1.0 ㎖/분
< 계산식 >
광학 순도(%) = PS / (PS + PR)×100
상기 식에서, PS는 크로마토그램 분석에서 얻어진 (S)-베포스타틴 또는 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르의 피크면적이며, PR은 크로마토그램 분석에서 얻어진 상응하는 각각의 (R)-이성체의 피크면적이다.
제조예 1: 4-브로모부탄산 ℓ-멘틸 에스테르의 제조
ℓ-멘톨 14.6 g 및 피리딘 14.8 ㎖를 디클로로메탄 150 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 4-브로모부티릴 클로라이드 17.0 g을 디클로로메탄 20 ㎖에 희석시킨 용액을 서서히 적가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 100 ㎖로 세척한 후 감압농축하여 오일상의 표제화합물 27 g(수율: 97%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 4.7 (m, 1H), 3.5 (t, 2H), 2.5 (t, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.3 (m, 1H), 1.1 (m, 3H), 0.9 (d, 6H), 0.7 (d, 3H).
IR (KBr, cm-1): 2956, 2928, 2870, 1729, 1456, 1370, 1251, 1205, 1177, 1129, 984.
제조예 2: 4-클로로부탄산 ℓ-멘틸 에스테르의 제조
ℓ-멘톨 1.0 g 및 피리딘 1.0 ㎖를 디클로로메탄 5.0 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 4-클로로부티릴 클로라이드 0.7 ㎖를 디클로로메탄 5.0 ㎖에 희석시킨 용액을 천천히 적가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 20 ㎖로 세척한 후 감압농축하여 오일상의 표제화합물 1.6 g(수율: 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 4.7 (m, 1H), 3.6 (t, 2H), 2.5 (t, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.2 (m, 3H), 0.9 (d, 6H), 0.8 (d, 3H).
IR (KBr, cm-1): 2956, 2929, 2869, 1729, 1456, 1386, 1371, 1308, 1204, 1177, 1010, 984, 964, 913.
실시예 1: 라세미체 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르(화학식 2의 화합물)의 제조
(RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 24.0 g을 아세톤 240 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 상기 제조예 1에서 얻어진 4-브로모부탄산 ℓ-멘틸 에스테르 27.0 g 및 K2CO3 18.3 g을 순차적으로 가하여 7시간 동안 가열환류시켰다. 반응 생성물을 여과하여 불용성 고체를 제거한 후 여액을 감압 농축하여 오일상의 표제화합물 42.0 g(수율 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.5 (m, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 5.6 (s, 1H), 4.7 (m, 1H), 3.5 (br. s, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.3(m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0~1.6 (m, 11H), 1.5 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.2 (m, 3H), 0.9 (d, 6H), 0.7 (d, 3H).
IR (KBr, cm-1): 2952, 2869, 2810, 1727, 1588, 1489, 1468, 1455, 1370, 1187, 1086, 984, 807, 768, 749.
실시예 2: 라세미체 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르(화학식 2의 화합물)의 제조
메틸 이소부틸 케톤 10 ㎖에 상기 제조예 2에서 얻어진 4-클로로부탄산 ℓ-멘틸 에스테르 1.0 g 및 요오드화나트륨 1.25 g을 가하여 5시간 동안 가열환류시켰다. 여기에 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 1.0 g 및 탄산칼륨 1.7 g을 순차적으로 가하여 1시간 동안 가열환류시켰으며, 생성된 반응 혼합물에 물 15 ㎖ 및 에틸아세테이트 30 ㎖을 가하여 추출하였다. 그 후, 분리된 유기층을 감압농축하여 오일상의 표제화합물 1.8 g(수율: 99%)을 수득하였다.
실시예 3: (S)- 베포타스틴 ℓ- 멘틸 에스테르 · N- 벤질옥시카보닐 L- 아스파라긴산염(화학식 3의 화합물)의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 90.0 g을 에틸 아세테이트 900 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산 45.7 g을 첨가하여 상온에서 12시간 교반하였다. 반응생성물을 여과한 후 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물 48.2 g(수율: 71%, 광학 순도: 89.7%)을 수득하였다.
상기에서 수득한 화합물 45.0 g을 에틸 아세테이트 450 ㎖에 가한 후 가열하여 완전히 용해시킨 후, 이를 실온으로 서서히 냉각하여 12시간 동안 교반하였다. 결과 용액을 여과한 후 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물 39.2 g(수율: 87%, 광학 순도: 96.7%)을 수득하였다.
상기에서 수득한 고체 36.0 g을 사용하여 상기와 같이 에틸 아세테이트에 용해 후 여과시키는 공정을 반복하여 백색 결정의 표제화합물 32.8 g(수율 91%, 광학 순도: 99.5%)을 수득하였다.
비선광도 : [α]D 24 -15.2 (c=1.0, MeOH)
융점 : 108∼110℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.5 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4~7.2 (m, 10H), 7.2 (m, 1H), 5.6 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.5 (br. s, 1H), 2.9 (br. m, 2H), 2.6~2.3 (m, 5H), 2.2 (t, 2H), 1.9~1.6 (m, 11H), 1.5 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.0 (m, 3H), 0.9 (d, 6H), 0.7 (d, 3H).
IR (KBr, cm-1): 3412, 2956, 2928, 2870, 1725, 1592, 1491, 1455, 1435, 1389, 1227, 1191, 1068, 960, 772, 696, 673.
실시예 4: (S)- 베포타스틴 ℓ- 멘틸 에스테르 · N- 벤질옥시카보닐 L- 아스파라긴산염(화학식 3의 화합물)의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 90.0 g을 에틸 아세테이트 900 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산 45.7 g을 첨가하고 용매의 비등점 온도로 가열하여 완전히 용해시켰다. 반응 용액을 실온으로 서서히 냉각하여 12시간 교반하였으며, 반응 생성물을 여과한 후 여과된 고체를 건조하여 백색 결정의 표제화합물 47.5 g(수율: 70%, 광학 순도: 95.2%)을 수득하였다.
실시예 5: (S)- 베포타스틴 ℓ- 멘틸 에스테르 · N- 벤질옥시카보닐 L- 아스파라긴산염(화학식 3의 화합물)의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 90.0 g을 에틸 아세테이트 900 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산 45.7 g을 첨가하고 용매의 비등점 온도로 가열하여 완전히 용해시켰다. 반응 용액을 실 온으로 서서히 냉각하면서 상기 실시예 3에서 수득한 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 · N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염 0.5 g을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 건조하여 백색 결정의 표제화합물 49.5 g(수율: 73%, 광학순도: 95.3%)을 수득하였다.
실시예 6: (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르(화학식 4의 화합물)의 제조
상기 실시예 3에서 얻어진 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 · N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염 30 g을 에틸아세테이트 300 ㎖ 및 물 200 ㎖과 혼합한 후, 반응 혼합물의 pH가 8.0이 되도록 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 조정하였다. 그 후, 분리된 유기층을 감압농축하여 오일상의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 19.5 g(수율: 98%, 광학 순도: 99.5%)를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.5 (m, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 5.6 (s, 1H), 4.7 (m, 1H), 3.5 (br. s, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.3(m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0~1.6 (m, 11H), 1.5 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.2 (m, 3H), 0.9 (d, 6H), 0.7 (d, 3H).
IR (KBr, cm-1): 2953, 2869, 2811, 1728, 1588, 1489, 1469, 1456, 1434, 1370, 1253, 1188, 1108, 1086, 1015, 984, 807, 768, 749, 615.
실시예 7: (S)-베포타스틴의 제조
상기 실시예 6에서 얻어진 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 15.0 g을 에탄올 50 ㎖ 및 물 50 ㎖의 혼합용액에 용해시킨 후, 여기에 수산화나트륨 3.4 g을 가하여 상온에서 10시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 가한 후, 이를 에틸 에테르로 세척하였으며, 수용액 층에 3 N-염산용액 30 ㎖를 가한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 감압농축하여 발포물 성상의 표제화합물 10.2 g(수율: 92%, 광학 순도 : 99.5%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 8.6 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.4~7.2 (m, 5H), 5.6 (s, 1H), 3.8 (br. s, 1H), 3.0 (t, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.9 (m, 4H).
실시예 8: (S)-베포타스틴 벤젠술폰산염의 제조
상기 실시예 7에서 수득한 (S)-베포타스틴 4.0 g을 아세토니트릴 40 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 벤젠술폰산 일수화물 1.5 g을 가하였다. 여기에, 미국특허 제6,307,052호에 기술된 방법에 따라 수득한 (S)-베포타스틴 벤젠술폰산염 0.05 g을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 미백색 결정성 분말의 표제화합물 3.0 g(수율: 64%, 광학 순도: 99.5%)을 수득하였다.
융점 : 161~163℃
수분 : 0.2% (칼-피셔 수분측정법)
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.2(bs, 1H), 8.5(d, 1H), 7.8(t, 1H), 7.6(m, 3H), 7.4(m, 4H), 7.3(m, 4H), 5.7(d, 1H), 3.7(bs, 2H), 3.3(bs, 3H), 3.1 (bs, 2H), 2.3(t, 2H), 2.2(m, 1H), 2.0(m, 1H), 1.8(m, 3H), 1.7(m, 1H).
IR (KBr, cm-1): 3422, 2996, 2909, 2735, 2690, 2628, 1719, 1592, 1572, 1488, 1470, 1436, 1411, 1320, 1274, 1221, 1160, 1123, 1066, 1031, 1014, 996, 849, 830, 771, 759, 727, 693, 612, 564.1.
실시예 9: (S)-베포타스틴 칼슘염의 제조
상기 실시예 7에서 수득한 (S)-베포타스틴 4.0 g을 5 N-수산화나트륨 수용액 2.2 ㎖ 및 물 20 ㎖와 혼합한 후, 여기에 염화칼슘 1.6 g을 물 20 ㎖에 용해시킨 혼합 용액을 천천히 적가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 백색 결정성 분말의 표제화합물 3.62 g(수율: 86%, 광학 순도: 99.5%)을 수득하였다.
수분 : 4.4%(칼-피셔 수분측정법, 이수화물 이론값 4.23%)
융점 : 238∼240℃ (분해)
1H-NMR(DMSO-d6, ppm): δ 8.4 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.2 (t, 2H), 5.6 (s, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.2 (t, 2H), 1.9 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 4H).
IR (KBr, cm-1): 3338, 2945, 2825, 1589, 1562, 1490, 1471, 1432, 1412.9, 1308, 1116, 1092, 1061, 1014, 994, 808, 776, 750.
실시예 10: 라세미체 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르(화학식 2의 화합물)의 제조
상기 실시예 5에서 여과하고 남은 여액에 물 600 ㎖를 가한 후, 반응 혼합물의 pH가 8.0이 되도록 탄산수소나트륨으로 조정하였다. 그 후, 분리된 유기층을 농축하여 (R)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르가 초과량으로 존재하는 오일상의 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 57 g(R-이성체:S-이성체 = 76:24)을 회수하였다.
회수한 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 아세트산 60 ㎖에 용해시켜 3시간 가열환류하였으며, 여기에 물 500 ㎖ 및 에틸 아세테이트 500 ㎖를 가한 후 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 감압 농축하여 오일상의 표제화합물 51 g(수율: 90%, (S)-이성체:(R)-이성체 = 49.9:50.1)을 수득하였다.
실시예 11: (S)- 베포타스틴 ℓ- 멘틸 에스테르 · N- 벤질옥시카보닐 L- 아스파라긴산염(화학식 3의 화합물)의 제조
상기 실시예 10에서 얻어진 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 30.0 g을 에틸 아세테이트 300 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산 15.2 g을 첨가하여 용매의 비등점 온도에서 완전히 용해시켰다. 반응 용액을 실온으로 서서히 냉각하여 12시간 교반하였으며, 생성된 반응 혼합물을 여과한 후 여과된 고체를 건조하여 백색 결정의 표제화합물 15.4 g(수율: 68%, 광학 순도: 95.6%)을 수득하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 신규 중간체인 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르, (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르·N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염 및 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 통해 (S)-베포타스틴을 제조하는 본 발명의 제조방법은, 99.5% 이상의 높은 광학순도를 갖는 (S)-베포타스틴을 고수율로 제조할 수 있으므로 항히스타민제 및 항알러지 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (15)

1) (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 유기용매 중에서 염기 존재하에 4-할로부탄산 ℓ-멘틸 에스테르(이때, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도)와 반응시켜 하기 화학식 2의 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 수득하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 수득한 하기 화학식 2의 화합물을 N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산과 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 3의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르·N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염을 수득하는 단계;
3) 상기 단계 2)에서 수득한 화학식 3의 화합물을 염기존재 하에 반응시켜 하기 화학식 4의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 유리시키는 단계; 및
4) 상기 단계 3)에서 유리된 화학식 4의 화합물을 염기 존재 하에 가수분해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 (S)-베포타스틴의 제조방법.
화학식 1
Figure 112007042163670-PAT00014
화학식 2
Figure 112007042163670-PAT00015
화학식 3
Figure 112007042163670-PAT00016
화학식 4
Figure 112007042163670-PAT00017
제 1 항에 있어서,
상기 단계 1)의 유기용매가 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 1)에서 4-할로부탄산 ℓ-멘틸 에스테르가 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 1 몰 당량 대비 1 몰 당량 내지 1.5 몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 1)에서 염기가 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 2)의 유기용매가 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸 케톤, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 및 디에틸에테르로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 2)에서 N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산이 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 1 몰 당량 대비 0.5 몰 당량 내지 2.0 몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 3)에서 염기가 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 3)의 반응이 유기용매 및 물의 혼합용액 중에서 pH 7.5 내지 9.0의 조건 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 8 항에 있어서,
상기 유기용매가 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 및 디에틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 4)에서 염기가 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 4)의 반응이 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 2)에서 화학식 3의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 · N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염을 침전물로 수득한 후, 남은 여액을 염기 존재하에 반응시켜 (R)-이성체가 초과량으로 잔류하는 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르를 회수하는 단계; 및 회수된 화합물을 산 존재하에 반응시켜 화학식 2의 라세미체 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항의 제조방법에서 중간체로 사용되는 하기 화학식 2의 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르.
화학식 2
Figure 112007042163670-PAT00018
제 1 항의 제조방법에서 중간체로 사용되는 하기 화학식 3의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르 · N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염.
화학식 3
Figure 112007042163670-PAT00019
제 1 항의 제조방법에서 중간체로 사용되는 하기 화학식 4의 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르.
화학식 4
Figure 112007042163670-PAT00020
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