KR101383232B1

KR101383232B1 - 베포타스틴의 제조 방법 및 이의 제조에 사용되는 신규 중간체

Info

Publication number: KR101383232B1
Application number: KR1020120060075A
Authority: KR
Inventors: 구영삼; 김정태
Original assignee: (주) 에프엔지리서치
Priority date: 2012-06-04
Filing date: 2012-06-04
Publication date: 2014-04-10
Also published as: KR20130136346A

Abstract

본 발명은 a) 하기 화학식 2의 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 라세미체를 유기용매 중에서 염기 존재 하에 하기 화학식 3의 (-)-보르닐 에스테르 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르를 수득하는 단계; b) 상기 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 유기산과 반응시켜 하기 화학식 5의 유기산염을 수득하는 단계; c) 상기 수득한 유기산염을 염기 존재 하에 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 유리시키는 단계; 및 d) 상기 유리된 화학식 4의 화합물을 염기 존재 하에 가수분해시키는 단계를 포함하는, (S)-베포타스틴 제조 방법의 제조방법을 제공한다.

Description

베포타스틴의 제조 방법 및 이의 제조에 사용되는 신규 중간체{Method for synthesizing (S)-bepotastine and novel intermidate thereof}

본 발명은 항히스타민제, 항알러지제로 이용되는 베포타스틴(Bepotastine)의 제조 방법 및 이의 제조에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 베포타스틴(화학명: 4-[(S)-(4-Chlorophenyl)-2-pyridylmethoxy]-1-piperidinebutanoic acid)은 히스타민 H1-수용체의 길항제(Histamine H1-receptor antagonist)로 작용하는 것으로 알려져 있다.

[화학식 1]

베포타스틴은 상기 화학식 1과 같이 S-배열구조의 화합물이므로 "(S)-베포타스틴"로도 표기된다. 그리고, 베포타스틴에 대응되는 R-배열의 이성질체는 비록 정확히 베포타스틴은 아니지만 통상적으로 "(R)-베포타스틴"으로도 표기되며, 본 발명에서도 이에 따라 기술한다.

일본특허공개 제1990-25465호[패밀리특허: 미국특허(US) 제4,929,618호, 유럽특허(EP) 제335586호]는 베포타스틴과 R-배열 이성질체((R)-베포타스틴)가 혼성된 라세미체 화합물을 최초로 개시하고 있다. 의약품에 있어서 키랄 화합물의 두 거울상 이성질체들은 종종 서로 다른 약리작용을 보여준다. 즉, 두 개의 거울상 이성질체 중 하나의 거울상 이성질체만이 원하는 생리활성을 나타내고 다른 거울상 이성질체는 생리활성이 없거나 심지어 부작용을 일으키는 경우가 많다.

일본특허공개 제1998-237070호 및 이의 분할출원인 일본특허공개 제2000-198784호[패밀리 특허: 대한민국 특허공개 제2000-0062337호]는 S-배열인 베포타스틴이 R-배열의 이성질체에 비해 약 46배 정도 강한 생리 활성을 가지는 것으로 기술하고 있다. 이러한 베포타스틴 화합물은 오일상(시럽)이며, 일정조건 하에서 R-배열의 이성질체로 라세미화가 일어나므로 제형 안정성을 위하여 약학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 제조되어야 한다.

상술한 일본특허공개 제1998-237070호 등은 다양한 산부가염의 제조 결과를 개시하고 있다. 염산, 브롬화수소산, 황산은 결정형이지만 흡습성을 가지는 것으로, 메탄술폰산, 숙신산, L-락트산은 유상물로, 푸마르산, 말레산 ,DL-만델산, 히벤즈산, 펜디조산, DL-말산, 4-아세트아미도 벤조산은 시럽으로, 주석산은 흡수성 발포물로 수득되는 데 반해, 벤젠설폰산과 벤조산의 경우 비흡수성의 안정한 결정형으로 수득되는 것으로 기술하고 있다.

일본 타나베(Tanabe)사는 하기 화학식 1a의 베포타스틴 벤젠술폰산염을 제품명 "Talion"^TM 으로 시판하고 있다.

[화학식 1a]

한편, 대한민국 특허공개 제10-2008-0090661호는 베포타스틴의 안정화를 위하여 칼슘이수화물 및 스트론튬염이수화물을 개시하고 있다. 한미약품(주)는 이러한 베포타스틴 칼슘이수화물을 제품명 "포타스틴오디정"^TM으로 시판하고 있다.

베포타스틴의 제조 방법은 상술한 일본특허공개 제1998-237070호, 일본특허공개 제2000-198784호 그리고, 대한민국 특허공개 제10-2008-0108760호 등에 자세히 기술되어 있다.

일본특허공개 제1998-237070호에 개시된 제조 방법을 하기 반응식 1에 정리하였다.

[반응식 1]

(상기 식에서, W는 할로겐기, 메탄술포닐옥시기, p－톨루엔술포닐옥시기 등이며, R는 메틸, 에틸 등의 저급알킬기이다).

상기 반응식 1에 도시된 바와 같이 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 라세미체(화합물 a)를 광학활성체인 (2R,3R)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산(화합물 b)과 반응시켜 광학분할된 (S)-(-)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘·(2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산염(화합물 c)을 수득하고, 상기 화합물 c을 분해하여 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘(화합물 d)을 생성한 후, 화합물 e와 알킬 반응시켜 화합물 f를 수득한 다음, 가수분해하여 베포타스틴을 제조하게 된다. 그러나, 상기 제조방법은 광학분할제로 사용되는 (2R,3R)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산(화합물 b)을 별도의 방법(일본특허공보 제1988-13994호)으로 제조해야 하는 단점이 있다.

또한, 일본특허공개 제2000-198784호에는 상기 반응식 1의 화합물 a에 해당하는 라세미체의 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 N-아세틸-L-페닐알라닌, N-아세틸-L-로이신, N-벤질옥시카보닐-L-페닐알라닌, N-벤질옥시카보닐-L-발린, N-벤질옥시카보닐-L-트레오닌 또는 N-벤질옥시카보닐-L-세린 등을 이용하여 광학분할하는 방법이 기재되어 있으나, 수율 및 광학순도가 만족스럽지 못하다.

한편, 대한민국 특허공개 제10-2008-0108760호의 제조 방법을 하기 반응식 2에 정리하였다.

[반응식 2]

(상기 식에서, X는 할로겐기이다.)

상기 반응식 1에 도시된 바와 같이 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘(화합물 a)을 염기 존재 하에 4-할로부탄산 ℓ-멘틸 에스테르(화합물 b)와 반응시켜 (RS)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르(화합물 c)를 수득하고, 광학분할체인 N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산(화합물 d)과 유기용매 중에서 반응시켜 (S)-베포타스틴 ℓ-멘틸 에스테르·N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염(화합물 e)을 수득한 후, 상기 아스파라긴산염을 유리시켜 화합물 f로 만든 다음, 가수분해하여 베포타스틴을 제조하게 된다.

그러나, 상술한 종래 특허들은 라세미체 (RS)-출발물질 중 (R)-출발물질은 염 반응없이 잔류하므로 수율이 낮고, 수율을 높이기 위해 잔류하는 (R)-출발물질을 회수하거나 별도의 공정을 통해 다시 라세미체로 회수하여야 하는 문제점이 있다.

대한민국 특허공개 제10-2000-0062337호 대한민국 특허공개 제10-2008-0090661호 대한민국 특허공개 제10-2008-0108760호 일본특허공개 제1990-25465호(특개평 2-25465호 일본특허공개 제1998-237070호(특개평 10-237070호) 일본특허공개 제2000-198784호 미국특허(US) 제4,929,618호 유럽특허(EP) 제335586호

본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 높은 광학순도를 갖는 (S)-베포타스틴을 고수율로 제조하는 데 그 목적이 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

a) 하기 화학식 2의 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 라세미체를 유기용매 중에서 염기 존재 하에 하기 화학식 3의 (-)-보르닐 에스테르 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르를 수득하는 단계;

b) 상기 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 유기산과 반응시켜 하기 화학식 5의 유기산염을 수득하는 단계;

c) 상기 수득한 유기산염을 염기 존재 하에 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 유리시키는 단계; 및

d) 상기 유리된 화학식 4의 화합물을 염기 존재 하에 가수분해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 (S)-베포타스틴 제조 방법을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

(상기 식에서, W는 Br, Cl, I, 메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이다.)

[화학식 4]

[화학식 5]

한편, 본 발명은 (S)-베포타스틴 제조를 위하여 상기 화학식 4의 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르를 제공한다.

본 발명의 제조 방법은 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 라세미체의 R-배열구조가 모두 S-배열구조로 이성체화되어 99% 이상의 광학순도를 가진 (S)-베포타스틴이 고수율로 제조되므로, 종래 공지의 제조 방법에 비해 공정이 개선될 뿐 아니라, 비용면에서 유리한 효과가 있다.

도 1은 본 발명의 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르와 (R)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르의 3차원 시뮬레이션 구조를 나타낸다.
도 2는 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르·옥살산염의 1^H NMR 그래프이다.

본 발명에서 용어 "베포타스틴"은 S-배열구조를 가지는 베포타스틴, 즉 "(S)-베포타스틴"을 의미하는 것으로 사용된다.

본 발명에서 용어 "(R)-베포타스틴"은 베포타스틴의 R-배열의 이성질체를 의미하는 것으로 사용된다.

본 발명자들은 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 라세미체로부터 S-배열구조인 베포타스틴을 입체선택적으로 제조하는 방법 연구를 수행한 결과, 부탄산(-)-보르닐 에스테르 화합물로 알킬 반응시키면 놀랍게도 R-배열없이 99% 이상의 높은 광학순도를 가지는 S-배열의 베포타스틴 중간체만이 고수율(90% 이상)로 수득되는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.

이하, 본 발명의 제조방법을 각 단계에 따라 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 베포타스틴 제조 방법은 하기 반응식 3에 따른다.

a) 화학식 2의 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 라세미체를 유기용매 중에서 염기 존재 하에 화학식 3의 (-)-보르닐 에스테르 화합물과 반응시켜 화학식 4의 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르를 수득하는 단계;

b) 상기 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 유기산과 반응시켜 화학식 5의 유기산염을 수득하는 단계;

d) 상기 유리된 화합물을 염기 존재 하에 가수분해시켜 화학식 1의 베포타스틴을 제조하는 단계를 포함하여 이루어진다.

[반응식 3]

(상기 식에서, W는 Br, Cl, I 등의 할로겐기, 메탄술포닐옥시기, p－톨루엔술포닐옥시기 등 알킬 반응이 가능한 기이다).

준비단계: ( RS )-4-[(4- 클로로페닐 )(2- 피리딜 ) 메톡시 ]피페리딘[화학식 2]의 준비

(RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘은 일본특허공개 제1990-25465호 등의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

준비단계: 부탄산 (-)- 보르닐 에스테르 화합물[화학식 3]의 준비

화학식 3의 부탄산 (-)-보르닐 에스테르 화합물은 보르네올(Borneol)을 4-브로모부탄산 에틸 에스테르, 4-클로로부탄산 에틸 에스테르와 같은 4-할로부탄산 알킬 에스테르와 유기용매 중에서 반응시키거나, 4-브로모부티릴 클로라이드 등과 같은 4-할로부탄산 할라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.

합성단계 a): (S)- 베포타스틴 (-)- 보르닐 에스테르[화학식 4]의 제조

상기 준비된 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘(화학식 2)과 부탄산 (-)-보르닐 에스테르 화합물(화학식 3)을 유기용매 중에서 염기 존재 하에 반응시키면 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르(화학식 4)가 우선적으로 생성되며, 그 후 생성된 (R)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르는 구조적인 불안정성으로 인해 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르(화학식 4)로 이성체화(isomerization)되어 결과적으로 R-배열구조 이성질체 없이 99% 이상의 높은 광학순도를 가지는 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르(화학식 4)만이 생성된다.

이러한 이유는 도 1의 3차원 시뮬레이션에 보이는 바와 같이 베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르의 S-배열구조은 펼쳐진 구조(linear structure)인데 반해 R-배열구조은 접혀진 구조(folding structure)를 가진다. 즉 S-배열구조에서는 보레네올 고리(borneol ring)와 피페리딘 고리(piperidine ring) 사이에 반발력이 존재하지 않으나 R-배열구조에서는 두 고리 사이가 너무 가깝게 중첩되어 반발력이 크게 작용한다. 따라서 벤질기의 양성자(benzylic proton)를 떼어낼 수 있는 정도의 염기도를 가진 염기가 존재하면 R-배열구조의 화합물은 안정한 구조인 S-배열구조으로 자연스럽게 이성체화된다.

상기 반응에서 염기로는 바람직하게는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘, 수소화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 트리에틸아민 및 디이소프로필 에틸아민 등이 사용될 수 있다. 4-부탄산 (-)-보르닐 에스테르 화합물과 염기는 바람직하게는 1:1 ~ 1:3 의 당량 몰비로 사용될 수 있다.

(RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘(화학식 2)와 4-부탄산 (-)-보르닐 에스테르 화합물(화학식 3)은 바람직하게는 1:1 ~ 1:1.5 의 당량 몰비로 사용될 수 있다.

상기 반응에서 유기용매로는 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드 등이 사용될 수 있다.

상기 반응은 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 수행될 수 있다.

합성단계 b): (S)- 베포타스틴 (-)- 보르닐 에스테르 · 유기산염[화학식 5]의 제조

상기 단계 a)에서 화학식 2의 라세미체 중 (R)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘는 모두 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르로 이성체화되므로, 차후 단계에서는 더 이상 광학분할체를 사용할 필요가 없다. 다만 상기 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르는 오일상이므로 미반응물, 반응 여액을 제거하기 위하여 유기용매 중에서 유기산을 가하여 염 형태로 침전시켜 분리한다.

상기 반응에서 유기산은 석출 목적으로 사용되는 통상의 유기산이면 그 종류에 크게 상관없다. 예컨데, 옥살산, 프로피온산, 주석산, 아세트산, 포름산, 글리콜산, 구연산과 같은 유기산이 사용될 수 있다.

상기 반응에서 유기산과 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르의 당량 몰비는 0.5:1 ~ 2.0:1, 바람직하게는 1:1 ~ 1.2:1로 사용될 수 있다.

상기 반응에서 유기용매로는 바람직하게는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필아세테이트, 디에틸에테르 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르 1 g 대비 3 내지 30 ㎖로 사용될 수 있다.

상기 반응은 10℃ ~ 60℃에서 수행될 수 있으며, 그 후 반응 혼합물을 5℃ ~ 20℃로 냉각시켜 여과를 통해 화학식 5의 유기산염 만을 분리한다.

합성단계 c): (S)- 베포타스틴 (-)- 보르닐 에스테르의 유리

상기 수득된 (S)-베포타스틴(-)-보르닐 에스테르·유기산염을 염기 존재 하에 교반하면 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르로 유리된다.

상기 염기로는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 약염기를 사용할 수 있으며, 상기 반응은 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔,디이소프로필에테르 및 디에틸에테르 중에서 선택된 유기용매와 물의 혼합용액 중에서 pH 7.5 내지 9.0의 조건 하에 수행될 수 있다.

합성단계 d): (S)- 베포타스틴의 제조

상기 단계에서 유리된 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르를 염기 존재 하에 가수분해하여 (S)-베포타스틴을 제조하게 된다.

상기 염기로는 수산화나트륨 ,수산화바륨 또는 수산화칼륨 등을 (S)-베포타스틴 (-)-보르네오일 에스테르 1 몰 당량 대비 1 몰 당량 내지 5 몰 당량으로 사용할 수 있으며, 상기 가수분해 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴 및 테트라하이드로퓨란 중에서 선택된 유기용매와 물의 혼합용액 중에서 10℃ 내지 60℃에서 수행될 수 있다. 상기 혼합용액의 물과 유기용매의 혼합비는 1:0.05 내지 1:20인 것이 바람직하다.

(S)- 베포타스틴 산부가염의 제조

본 발명에 따라 제조된 (S)-베포타스틴은 일본특허공개 제1998-237070호, 한국특허공개 제10-2008-0090661호 등에 공지된 방법에 따라 벤젠술폰산염, 벤조산염, 칼슘이수화물, 스트론튬이수화물염 등의 약학적으로 허용가능한 염으로 수득될수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 기술적 사상을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

본 실시예에 따른 반응 공정을 하기 반응식 3a에 나타내었다.

[반응식 3a]

하기 실시예에 기술된 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르, (S)-베포타스틴, (S)-베포타스틴·살리실산염의 광학 순도(%)는 하기 분석조건에 따른 HPLC법을 사용하여 하기 계산식에 의해 산출된 값이다.

* 컬 럼: Ultron ES-OVM (150× 4.6mm, 5㎛)

* 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 220 nm)

* 이동상: 완충액/아세토니트릴 = 100/16 (v/v)

* 완충액: 0.02M 인산이수소칼륨을 pH 5.5±0.2(0.1N-NaOH 용액으로 조정)

* 유 속: 0.9 ㎖/분

* 주입량: 5.0 ㎕

(S)-베포타스틴의 광학 순도(%) 계산식:

제조예 1: 4- 브로모부탄산 (-)- 보르닐 에스테르(화학식 3a)의 제조

톨루엔 300㎖에 (-)-보르네올 15.4g(0.1몰), 4-브로모부티르산 에틸 에스테르 19.5g(0.1몰) 및 메탄술폰산 5g 을 넣고 용액을 120℃로 가열하며 용매를 단순증류하였다. 받아진 용매의 양이 150㎖가 되면 새로 톨루엔 150㎖를 보충하며 같은 조작을 반복하였다. 반응이 종결되면 용액을 상온으로 냉각하고 정제수 300㎖와 탄산수소나트륨 10g을 넣어 중화시키고, 층분리하여 수층을 제거하고 유기층을 감압농축하여 오일상의 표제화합물 29.6g을 수득하였다.(수율: 98%)

1^H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.90(m, 1H), 3.46(t, 2H), 2.53(t, 2H), 2.36(m, 1H), 2,19(m, 2H), 1.92(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.68(t, 1H), 1.27(m, 1H), 0.96(dd, 1H, J =3.6, 3.2Hz), 0.91(s, 3H), 0.88(s, 3H), 0.83(s, 3H).

실시예 1: (S)- 베포타스틴 (-)- 보르닐 에스테르(화학식 4)의 제조

(RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 29.6g(화학식 2)을 아세토니트릴 150 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 상기 제조예 1에서 얻어진 4-브로모부탄산 (-)-보르닐 에스테르 30.3g(0.1몰) 및 탄산칼륨 25g을 순차적으로 가하여 12시간 동안 가열환류시켰다. 반응액을 여과하여 불용성 고체를 제거한 후 여액을 감압 농축하여 오일상의 표제화합물 46.4g을 수득하였다.(수율: 90%, 광학 순도: 99%)

실시예 2: (S)- 베포타스틴 (-)- 보르닐 에스테르·옥살산염(화학식 5a)의 제조

상기 실시예 1에서 얻어진 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르 46.4g을 에틸 아세테이트 500 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 옥살산 13.5g(0.15몰)을 첨가하여 12시간 환류시켰다. 상온으로 냉각하여 반응생성물을 여과한 후 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물 51.6g을 수득하였다.(수율: 95%)

1^H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.57(d, 1H, J =4.4), 7.75(t, 1H), 7.43(d, 1H, J =6.8), 7.34(m, 4H), 7.26(m, 1H), 5.61(s, 1H), 4.86(d, 1H, J =9.2), 3.84(m, 1H), 3.50~3.10(m, 5H), 2.42(t, 2H), 2.33(m, 1H), 2.17(m, 2H), 2.06(m, 4H), 1.85(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.68(t, 1H), 1.23(m, 3H), 0.95(dd, 1H), 0.91(s, 3H), 0.87(s, 3H), 0.80(s, 3H).

실시예 3: 유리된 (S)- 베포타스틴 (-)- 보르닐 에스테르의 제조

상기 실시예 2에서 얻어진 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르 · 옥살산염 51.6g을 에틸 아세테이트 300 ㎖ 및 물 200 ㎖과 혼합한 후, 반응 혼합물의 pH가 8.0이 되도록 포화탄산수소나트륨 수용액으로 조정하였다. 그 후, 분리된 유기층을 감압농축하여 오일상의 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르 43.2g를 수득하였다.(수율: 98%)

실시예 4: (S)-베포타스틴( 화학식 1)의 제조

상기 실시예 3에서 얻어진 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르 43.2g을 에탄올 50 ㎖ 및 물 50 ㎖의 혼합용액에 용해시킨 후, 여기에 수산화나트륨 3.4 g을 가하여 상온에서 10시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 가한 후, 이를 에틸 에테르로 세척하였으며, 수용액 층에 3 N-염산용액 30 ㎖를 가한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 감압농축하여 발포물 성상의 표제화합물 23.6g을 수득하였다.(수율: 95%, 광학 순도: 99.8%)

1^H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.6(d, 1H), 7.7(t, 1H), 7.4(d, 1H), 7.4~7.2(m, 5H), 5.6(s, 1H), 3.8(s, 1H), 3.0(t, 2H), 2.5(m, 2H), 2.3(m, 2H), 1.9(m, 4H).

실시예 5: (S)- 베포타스틴 · 살리실산염의 제조

상기 실시예 4에서 수득한 (S)-베포타스틴 4.0g을 아세토니트릴 40 ㎖에 용해시킨 후, 여기에 살리실산 3.0g을 가하면서 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 미백색 결정성 분말의 표제화합물 4.2g을 수득하였다.(수율: 72%, 광학 순도: 99.5%)

Claims

a) 하기 화학식 2의 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 라세미체를 유기용매 중에서 염기 존재 하에 하기 화학식 3의 (-)-보르닐 에스테르 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르를 수득하는 단계;
b) 상기 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 유기산과 반응시켜 하기 화학식 5의 유기산염을 수득하는 단계;
c) 상기 수득한 유기산염을 염기 존재 하에 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 유리시키는 단계; 및
d) 상기 유리된 화학식 4의 화합물을 염기 존재 하에 가수분해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 (S)-베포타스틴 제조 방법.
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

(상기 식에서, W는 Br, Cl, I, 메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이다.)
[화학식 4]

[화학식 5]
제1항에 있어서,
상기 단계 a)에서 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘, 수소화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 트리에틸아민 및 디이소프로필 에틸아민을 포함하는 군에서 선택되는 것인, (S)-베포타스틴 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 a)에서 유기용매는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 군에서 선택되는 것인, (S)-베포타스틴 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 a)에서 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘과 화학식 3의 (-)-보르닐 에스테르 화합물의 당량 몰비는 1:1 ~ 1:1.5 인 것인, (S)-베포타스틴 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 b)에서 유기산은 옥살산, 프로피온산, 주석산, 아세트산, 포름산, 글리콜산, 구연산를 포함하는 유기산 군에서 선택되는 것인, (S)-베포타스틴 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 b)에서 유기용매는 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸 케톤, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 및 디에틸에테르을 포함하는 군에서 선택되는 것인, (S)-베포타스틴 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 b)에서 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르와 유기산의 당량 몰비는 1:0.5 ~ 1:2.0 인 것인, (S)-베포타스틴 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 c)에서 염기는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨인 것인, (S)-베포타스틴 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 c)의 반응이 유기용매 및 물의 혼합용액 중에서 pH 7.5 내지 9.0의 조건 하에 수행되는 것인, (S)-베포타스틴 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 d)에서 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 및 수산화바륨인 것인, (S)-베포타스틴 제조 방법.
제1항의 (S)-베포타스틴 제조를 위한 중간체로 사용되는 하기 화학식 4의 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르.
[화학식 4]
하기 화학식 2의 (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 라세미체를 유기용매 중에서 염기 존재 하에 하기 화학식 3의 (-)-보르닐 에스테르 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제11항의 (S)-베포타스틴 (-)-보르닐 에스테르 제조 방법.
[화학식 2]

[화학식 3]

(상기 식에서, W는 Br, Cl, I, 메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기이다.)