JP2001199972A - 光学活性ピペラジン誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性ピペラジン誘導体の製造法Info
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- JP2001199972A JP2001199972A JP2000012207A JP2000012207A JP2001199972A JP 2001199972 A JP2001199972 A JP 2001199972A JP 2000012207 A JP2000012207 A JP 2000012207A JP 2000012207 A JP2000012207 A JP 2000012207A JP 2001199972 A JP2001199972 A JP 2001199972A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 医薬として有用なN,N-置換環状アミン誘導体
の製造中間体などとして有用な光学活性ピペラジン誘導
体の工業的に優れた製造法を提供する。 【解決手段】 (±)-ピペラジン誘導体を、光学活性カ
ルボン酸を用いて光学分割し、下記一般式で示される光
学活性ピペラジン誘導体(I)を得る。
の製造中間体などとして有用な光学活性ピペラジン誘導
体の工業的に優れた製造法を提供する。 【解決手段】 (±)-ピペラジン誘導体を、光学活性カ
ルボン酸を用いて光学分割し、下記一般式で示される光
学活性ピペラジン誘導体(I)を得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、例えば特願平11-206,8
62号に開示された医薬として有用なN,N-置換環状アミン
誘導体の製造中間体などとして有用な光学活性ピペラジ
ン誘導体の工業的に優れた製造法に関する。
62号に開示された医薬として有用なN,N-置換環状アミン
誘導体の製造中間体などとして有用な光学活性ピペラジ
ン誘導体の工業的に優れた製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬品等のファインケミカルスにおいて
は、薬理活性あるいは安全性・体内動態等の観点から、
光学活性体が選択されることが多い。光学活性体を製造
するには、主として以下の方法が行われてきた。 (1) 光学活性原料(試薬)を用いる。 (2) 不斉合成する。 (3) ラセミ体を光学分割する。
は、薬理活性あるいは安全性・体内動態等の観点から、
光学活性体が選択されることが多い。光学活性体を製造
するには、主として以下の方法が行われてきた。 (1) 光学活性原料(試薬)を用いる。 (2) 不斉合成する。 (3) ラセミ体を光学分割する。
【０００３】
【本発明が解決しようとする問題点】上記従来技術にお
いて(1)の方法は、原料が糖やアミノ酸などの天然由来
の原料あるいはごく少数の合成品に限定され、目的とす
る光学活性体を工業的に大量に製造するには適さない場
合が多かった。
いて(1)の方法は、原料が糖やアミノ酸などの天然由来
の原料あるいはごく少数の合成品に限定され、目的とす
る光学活性体を工業的に大量に製造するには適さない場
合が多かった。
【０００４】また上記(2)の方法は、光学収率の点にお
いて満足できるケースは少なく、光学的・化学的高純度
のみならず、工業的生産性(原料入手性・安全性・コス
ト等)も要求される医薬品等のファインケミカルスにお
いては、不十分な場合が多かった。
いて満足できるケースは少なく、光学的・化学的高純度
のみならず、工業的生産性(原料入手性・安全性・コス
ト等)も要求される医薬品等のファインケミカルスにお
いては、不十分な場合が多かった。
【０００５】従って通常は、上記(3)のラセミ体を光学
分割する方法により製造するケースが大半である。その
際に、最終化合物のラセミ体を合成し、最後に光学分割
することも可能ではあるが、製造コストあるいは操作性
(作業性)の観点からは、できる限り製造段階初期(中間
体段階)に光学活性体とすることが望ましい。しかし光
学分割の検討における、分割剤や溶媒の選択や、結晶化
条件の決定にあたり、一定の法則、ルールあるいは傾向
は認められず、試行錯誤の積み重ね以外に方法はないの
が実状である。
分割する方法により製造するケースが大半である。その
際に、最終化合物のラセミ体を合成し、最後に光学分割
することも可能ではあるが、製造コストあるいは操作性
(作業性)の観点からは、できる限り製造段階初期(中間
体段階)に光学活性体とすることが望ましい。しかし光
学分割の検討における、分割剤や溶媒の選択や、結晶化
条件の決定にあたり、一定の法則、ルールあるいは傾向
は認められず、試行錯誤の積み重ね以外に方法はないの
が実状である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、医
薬品製造中間体として有用な光学活性ピペラジン誘導体
の工業的に優れた製造法を求め、原料入手容易性、製造
コスト、操作性(作業性)、光学分割適合性、最終製品純
度などの観点から、鋭意研究を重ねてきた。その結果、
特定の分割剤を利用することにより、前記課題を一挙に
解決できることを見出し本発明を完成するに至った。従
って本発明の目的は、医薬品等のファイン・ケミカルズ
製造にあたり有用な、光学活性カルボン誘導体の製造法
を提供することにある。
薬品製造中間体として有用な光学活性ピペラジン誘導体
の工業的に優れた製造法を求め、原料入手容易性、製造
コスト、操作性(作業性)、光学分割適合性、最終製品純
度などの観点から、鋭意研究を重ねてきた。その結果、
特定の分割剤を利用することにより、前記課題を一挙に
解決できることを見出し本発明を完成するに至った。従
って本発明の目的は、医薬品等のファイン・ケミカルズ
製造にあたり有用な、光学活性カルボン誘導体の製造法
を提供することにある。
【０００７】ここで、本発明にかかる光学活性ピペラジ
ン誘導体(I)は、下記一般式で表される。
ン誘導体(I)は、下記一般式で表される。
【０００８】
【化４】
【０００９】式中R1は同一または相異なって、水素原
子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級シク
ロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアル
コキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、シアノ低級アルキル基、ハロゲン化低級ア
ルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、シアノ低級
アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されてい
てもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル
基、置換されていてもよいスルファモイル基、メルカプ
ト基または低級チオアルコキシ基を意味する。さらに２
つのR1で、脂肪環、芳香環、ヘテロ環またはアルキレン
ジオキシ環を形成してもよい。R2は低級アルキル基また
は低級シクロアルキル基を意味する。nは0または1〜5の
整数を意味する。mは0または1〜6の整数を意味する。*
は不斉炭素原子を意味する。）
子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級シク
ロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアル
コキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、シアノ低級アルキル基、ハロゲン化低級ア
ルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、シアノ低級
アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されてい
てもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル
基、置換されていてもよいスルファモイル基、メルカプ
ト基または低級チオアルコキシ基を意味する。さらに２
つのR1で、脂肪環、芳香環、ヘテロ環またはアルキレン
ジオキシ環を形成してもよい。R2は低級アルキル基また
は低級シクロアルキル基を意味する。nは0または1〜5の
整数を意味する。mは0または1〜6の整数を意味する。*
は不斉炭素原子を意味する。）
【００１０】ここで上記定義中、ハロゲン原子とは、具
体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子を意味する。
体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子を意味する。
【００１１】低級アルキル基とは、炭素数１〜６のアル
キル基を意味し、具体的には例えばメチル基、エチル
基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチ
ル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオ
ペンチル基、ヘキシル基、1-メチルプロピル基、1-メチ
ルブチル基、2-メチルブチル基等の直鎖または分枝状ア
ルキル基を挙げることができる。
キル基を意味し、具体的には例えばメチル基、エチル
基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチ
ル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオ
ペンチル基、ヘキシル基、1-メチルプロピル基、1-メチ
ルブチル基、2-メチルブチル基等の直鎖または分枝状ア
ルキル基を挙げることができる。
【００１２】低級アルコキシ基とは、上記低級アルキル
基が酸素原子と結合した基を意味し、具体的には例えば
メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキ
シ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖または分枝
状アルコキシ基を挙げることができる。
基が酸素原子と結合した基を意味し、具体的には例えば
メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキ
シ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖または分枝
状アルコキシ基を挙げることができる。
【００１３】低級アシル基とは、炭素数１〜６の脂肪酸
から誘導される直鎖または分枝状アシル基を意味し、具
体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等を挙げるこ
とができる。
から誘導される直鎖または分枝状アシル基を意味し、具
体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等を挙げるこ
とができる。
【００１４】低級シクロアルキル基とは、炭素数３〜８
の環状アルキル基を意味し、具体的には例えばシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等を
挙げることができる。
の環状アルキル基を意味し、具体的には例えばシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等を
挙げることができる。
【００１５】本発明にかかる光学活性ピペラジン誘導体
(I)として、より具体的には例えば以下の化合物の光学
活性体［(-)-体、(+)-体］を挙げることができるが、本
発明はこれらに限定されない。 (1) 1-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキシル)ピペラ
ジン (2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(2-メトキシフェニル)ヘ
キシル]ピペラジン (3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(3-メトキシフェニル)ヘ
キシル]ピペラジン (4) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(4-メトキシフェニル)ヘ
キシル]ピペラジン (5) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(2,3-ジメトキシフェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン (6) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(2,4-ジメトキシフェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン (7) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(2,5-ジメトキシフェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン (8) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(2,6-ジメトキシフェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン (9) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン (10) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(3,5-ジメトキシフェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン (11) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(2,3,4-トリメトキシフ
ェニル)ヘキシル]ピペラジン (12) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフ
ェニル)ヘキシル]ピペラジン
(I)として、より具体的には例えば以下の化合物の光学
活性体［(-)-体、(+)-体］を挙げることができるが、本
発明はこれらに限定されない。 (1) 1-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキシル)ピペラ
ジン (2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(2-メトキシフェニル)ヘ
キシル]ピペラジン (3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(3-メトキシフェニル)ヘ
キシル]ピペラジン (4) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(4-メトキシフェニル)ヘ
キシル]ピペラジン (5) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(2,3-ジメトキシフェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン (6) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(2,4-ジメトキシフェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン (7) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(2,5-ジメトキシフェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン (8) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(2,6-ジメトキシフェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン (9) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン (10) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(3,5-ジメトキシフェニ
ル)ヘキシル]ピペラジン (11) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(2,3,4-トリメトキシフ
ェニル)ヘキシル]ピペラジン (12) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフ
ェニル)ヘキシル]ピペラジン
【００１６】次に、本発明にかかる(±)-ピペラジン誘
導体(II)は公知化合物であり、例えば特願平11-206,862
号の実施例59などに従って、製造することができる。
導体(II)は公知化合物であり、例えば特願平11-206,862
号の実施例59などに従って、製造することができる。
【００１７】次に、本発明にかかる光学活性カルボン酸
(III)は、下記から選ばれた１種である。 (1) ジベンゾイル-D-酒石酸 [CAS登録番号: 17026-42-
5] (2) ジベンゾイル-L-酒石酸 [CAS登録番号: 2743-38-6] (3) ジ(p-トルオイル)-D-酒石酸 [CAS登録番号: 32634-
68-7] (4) ジ(p-トルオイル)-L-酒石酸 [CAS登録番号: 32634-
66-5] (5) ジアセチル-D-酒石酸 (6) ジアセチル-L-酒石酸 [CAS登録番号: 51519-38-9] (7) ジピバロイル-D-酒石酸 [CAS登録番号: 76769-55-
6] (8) ジピバロイル-L-酒石酸 [CAS登録番号: 65259-81-
6] (9) D-酒石酸ジイソプロピル [CAS登録番号: 62961-64-
2] (10) L-酒石酸ジイソプロピル [CAS登録番号: 2217-15-
4] (11) D-りんご酸 [CAS登録番号: 636-61-3] (12) L-りんご酸 [CAS登録番号: 97-67-6] (13) R-マンデル酸 [CAS登録番号: 611-71-2] (14) S-マンデル酸 [CAS登録番号: 17199-29-0] (15) R-シトラマル酸 [CAS登録番号: 6236-10-8] (16) S-シトラマル酸 [CAS登録番号: 6236-09-5] (17) R-ロイシン酸 (18) S-ロイシン酸 [CAS登録番号: 13748-90-8] (19) R-α-メトキシフェニル酢酸 [CAS登録番号: 3966-
32-3] (20) S-α-メトキシフェニル酢酸 [CAS登録番号: 26164
-26-1] (21) R-メチルコハク酸 [CAS登録番号: 3641-51-8] (22) S-メチルコハク酸 [CAS登録番号: 2174-58-5] (23) R-フェニルコハク酸 (24) S-フェニルコハク酸 [CAS登録番号: 4036-30-0] (25) (+)-シキミ酸 (26) (-)-シキミ酸 [CAS登録番号: 138-59-0] (27) R-アセトキシプロピオン酸 (28) S-アセトキシプロピオン酸 [CAS登録番号: 6034-4
6-4] (29) (+)-シス-2-ベンズアミドシクロヘキサンカルボン
酸 [CAS登録番号: 26685-82-5] (30) (-)-シス-2-ベンズアミドシクロヘキサンカルボン
酸 [CAS登録番号: 26693-55-0] (31) R-2-ブロモプロピオン酸 (32) S-2-ブロモプロピオン酸 [CAS登録番号: 32644-15
-8] (33) D-クロロプロピオン酸 [CAS登録番号: 7474-05-7] (34) L-クロロプロピオン酸 [CAS登録番号: (35) R-2-メチルグルタリル酸 (36) L-2-メチルグルタリル酸 (37) R-2-クロロ-酪酸 (38) L-2-クロロ-酪酸 (39) R-2-クロロ-3-メチル酪酸 (40) L-2-クロロ-3-メチル酪酸 これらは試薬・工業原料等として広く市販されており、
容易に入手可能である。中でも、原料入手容易性、製造
コスト、操作性(作業性)、光学分割適合性、最終製品純
度などの観点からは、ジベンゾイル-D-酒石酸、ジ(p-ト
ルオイル)-D-酒石酸がより好ましい。
(III)は、下記から選ばれた１種である。 (1) ジベンゾイル-D-酒石酸 [CAS登録番号: 17026-42-
5] (2) ジベンゾイル-L-酒石酸 [CAS登録番号: 2743-38-6] (3) ジ(p-トルオイル)-D-酒石酸 [CAS登録番号: 32634-
68-7] (4) ジ(p-トルオイル)-L-酒石酸 [CAS登録番号: 32634-
66-5] (5) ジアセチル-D-酒石酸 (6) ジアセチル-L-酒石酸 [CAS登録番号: 51519-38-9] (7) ジピバロイル-D-酒石酸 [CAS登録番号: 76769-55-
6] (8) ジピバロイル-L-酒石酸 [CAS登録番号: 65259-81-
6] (9) D-酒石酸ジイソプロピル [CAS登録番号: 62961-64-
2] (10) L-酒石酸ジイソプロピル [CAS登録番号: 2217-15-
4] (11) D-りんご酸 [CAS登録番号: 636-61-3] (12) L-りんご酸 [CAS登録番号: 97-67-6] (13) R-マンデル酸 [CAS登録番号: 611-71-2] (14) S-マンデル酸 [CAS登録番号: 17199-29-0] (15) R-シトラマル酸 [CAS登録番号: 6236-10-8] (16) S-シトラマル酸 [CAS登録番号: 6236-09-5] (17) R-ロイシン酸 (18) S-ロイシン酸 [CAS登録番号: 13748-90-8] (19) R-α-メトキシフェニル酢酸 [CAS登録番号: 3966-
32-3] (20) S-α-メトキシフェニル酢酸 [CAS登録番号: 26164
-26-1] (21) R-メチルコハク酸 [CAS登録番号: 3641-51-8] (22) S-メチルコハク酸 [CAS登録番号: 2174-58-5] (23) R-フェニルコハク酸 (24) S-フェニルコハク酸 [CAS登録番号: 4036-30-0] (25) (+)-シキミ酸 (26) (-)-シキミ酸 [CAS登録番号: 138-59-0] (27) R-アセトキシプロピオン酸 (28) S-アセトキシプロピオン酸 [CAS登録番号: 6034-4
6-4] (29) (+)-シス-2-ベンズアミドシクロヘキサンカルボン
酸 [CAS登録番号: 26685-82-5] (30) (-)-シス-2-ベンズアミドシクロヘキサンカルボン
酸 [CAS登録番号: 26693-55-0] (31) R-2-ブロモプロピオン酸 (32) S-2-ブロモプロピオン酸 [CAS登録番号: 32644-15
-8] (33) D-クロロプロピオン酸 [CAS登録番号: 7474-05-7] (34) L-クロロプロピオン酸 [CAS登録番号: (35) R-2-メチルグルタリル酸 (36) L-2-メチルグルタリル酸 (37) R-2-クロロ-酪酸 (38) L-2-クロロ-酪酸 (39) R-2-クロロ-3-メチル酪酸 (40) L-2-クロロ-3-メチル酪酸 これらは試薬・工業原料等として広く市販されており、
容易に入手可能である。中でも、原料入手容易性、製造
コスト、操作性(作業性)、光学分割適合性、最終製品純
度などの観点からは、ジベンゾイル-D-酒石酸、ジ(p-ト
ルオイル)-D-酒石酸がより好ましい。
【００１８】光学分割の方法・条件は常法に従って行う
ことができるが、通常は(±)-ピペラジン誘導体(II)に
対し、光学活性カルボン酸(III) 0.1〜5.0当量を、好ま
しくは0.2〜2.0当量を、さらに好ましくは0.4〜1.1当量
を使用して、まずジアステレオマー塩を形成し、一方の
難溶性塩を単離する。しかし光学活性カルボン酸(III)
の最適使用量は、例えば溶媒の種類・使用量、結晶化温
度、攪拌の有無あるいは結晶化容器の形状等の条件によ
って微妙に変化するので、場合によっては上記範囲から
外れることもあり得る。
ことができるが、通常は(±)-ピペラジン誘導体(II)に
対し、光学活性カルボン酸(III) 0.1〜5.0当量を、好ま
しくは0.2〜2.0当量を、さらに好ましくは0.4〜1.1当量
を使用して、まずジアステレオマー塩を形成し、一方の
難溶性塩を単離する。しかし光学活性カルボン酸(III)
の最適使用量は、例えば溶媒の種類・使用量、結晶化温
度、攪拌の有無あるいは結晶化容器の形状等の条件によ
って微妙に変化するので、場合によっては上記範囲から
外れることもあり得る。
【００１９】その際に使用する溶媒は、ピペラジン誘導
体(I)または(II)あるいは光学活性カルボン酸(III)に対
して不活性な溶媒であれば限定されないが、具体的には
例えば水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、
i-プロパノール、アセトン、2-ブタノン(MEK,メチルエ
チルケトン)、3-ペンタノン(ジエチルケトン)、3-ヘキ
サノン(エチルプロピルケトン)、4-ヘプタノン(ジプロ
ピルケトン)、2,4-ジメチル-3-ペンタノン(ジイソプロ
ピルケトン)、3,3-ジメチル-2-ブタノン(t-ブチルメチ
ルケトン)、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド
(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタ
ン(DME,エチレングリコールジメチルエーテル)、エチル
エーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、t-
ブチルメチルエーテル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸
プロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、
酪酸メチル、酪酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチ
ル、炭酸ジプロピル、炭酸メチルエチル、1,4-ジオキサ
ン、1,3-ジオキソラン、ニトロメタン、1-メチル-2-ピ
ロリドン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ヘキサメチル
ホスホンアミド(HMPA)、アセトニトリル、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、シク
ロヘキサン、メチルシクロヘキサン、n-ヘキサン、ピリ
ジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、1,2-
ジクロロエタン等を挙げることができる。
体(I)または(II)あるいは光学活性カルボン酸(III)に対
して不活性な溶媒であれば限定されないが、具体的には
例えば水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、
i-プロパノール、アセトン、2-ブタノン(MEK,メチルエ
チルケトン)、3-ペンタノン(ジエチルケトン)、3-ヘキ
サノン(エチルプロピルケトン)、4-ヘプタノン(ジプロ
ピルケトン)、2,4-ジメチル-3-ペンタノン(ジイソプロ
ピルケトン)、3,3-ジメチル-2-ブタノン(t-ブチルメチ
ルケトン)、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド
(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタ
ン(DME,エチレングリコールジメチルエーテル)、エチル
エーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、t-
ブチルメチルエーテル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸
プロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、
酪酸メチル、酪酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチ
ル、炭酸ジプロピル、炭酸メチルエチル、1,4-ジオキサ
ン、1,3-ジオキソラン、ニトロメタン、1-メチル-2-ピ
ロリドン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ヘキサメチル
ホスホンアミド(HMPA)、アセトニトリル、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、シク
ロヘキサン、メチルシクロヘキサン、n-ヘキサン、ピリ
ジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、1,2-
ジクロロエタン等を挙げることができる。
【００２０】これらは単独でも２種類以上の混合物であ
ってもよい。中でも水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシク
ロヘキサン、1,2-ジクロロエタン、t-ブチルメチルエー
テル、i-ブチルメチルケトン、酢酸ブチル、クロロベン
ゼン、テトラヒドロフランあるいはアセトニトリルがよ
り好ましい。
ってもよい。中でも水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシク
ロヘキサン、1,2-ジクロロエタン、t-ブチルメチルエー
テル、i-ブチルメチルケトン、酢酸ブチル、クロロベン
ゼン、テトラヒドロフランあるいはアセトニトリルがよ
り好ましい。
【００２１】なお得られたジアステレオマー塩を、任意
の溶媒から再結晶して、さらに光学純度を高めることも
できる。また種結晶の添加も任意であるが、加えた方が
より早く、かつ高光学純度の結晶を得ることができる。
の溶媒から再結晶して、さらに光学純度を高めることも
できる。また種結晶の添加も任意であるが、加えた方が
より早く、かつ高光学純度の結晶を得ることができる。
【００２２】得られたジアステレオマー塩は、塩基処理
後、逆抽出して、目的とする光学活性ピペリジン誘導体
(I)を得ることができる。なお１回の光学分割操作でも
高い光学純度品が得られるが、必要に応じて、さらに上
記操作を繰り返し、高い光学純度品を得ることも可能で
ある。また化学純度を高めるために、各種クロマトグラ
フィー、蒸留、再結晶等の常法により精製することも可
能である。
後、逆抽出して、目的とする光学活性ピペリジン誘導体
(I)を得ることができる。なお１回の光学分割操作でも
高い光学純度品が得られるが、必要に応じて、さらに上
記操作を繰り返し、高い光学純度品を得ることも可能で
ある。また化学純度を高めるために、各種クロマトグラ
フィー、蒸留、再結晶等の常法により精製することも可
能である。
【００２３】ここで、本発明にかかる下記一般式で表さ
れるジアステレオマー塩(IV)は新規化合物であり、高純
度が要求される医薬品等のファインケミカルスを製造す
るにあたり、中間体として有用である。
れるジアステレオマー塩(IV)は新規化合物であり、高純
度が要求される医薬品等のファインケミカルスを製造す
るにあたり、中間体として有用である。
【００２４】
【化５】
【００２５】（式中Ｒ1、Ｒ2、nおよびmは前記と同様の
意味を有する。Ａは光学活性カルボン酸(III)を意味す
る。）
意味を有する。Ａは光学活性カルボン酸(III)を意味す
る。）
【００２６】ジアステレオマー塩(IV)として、具体的に
は例えば以下の化合物を挙げることができるが、本発明
はこれらに限定されない。 (1) (+)-1-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキシル)ピ
ペラジン・(+)-ジベンゾイル-D-酒石酸塩 (2) (+)-1-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキシル)ピ
ペラジン・(+)-ジ(p-トルオイル)-D-酒石酸塩
は例えば以下の化合物を挙げることができるが、本発明
はこれらに限定されない。 (1) (+)-1-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキシル)ピ
ペラジン・(+)-ジベンゾイル-D-酒石酸塩 (2) (+)-1-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキシル)ピ
ペラジン・(+)-ジ(p-トルオイル)-D-酒石酸塩
【００２７】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
【００２８】なお(4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキ
シル)ピペラジンの光学純度は、光学活性カラムを用
い、下記条件にてHPLCで分析した。 固定相：chiralcel OJ 4.6×250mm 移動相：n-ヘキサン:エタノール:トリフルオロ酢酸=90
0:100:1 流速 ：1.0ml/min 検出器：UV 215nm
シル)ピペラジンの光学純度は、光学活性カラムを用
い、下記条件にてHPLCで分析した。 固定相：chiralcel OJ 4.6×250mm 移動相：n-ヘキサン:エタノール:トリフルオロ酢酸=90
0:100:1 流速 ：1.0ml/min 検出器：UV 215nm
【００２９】実施例１ (+)-1-(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニルヘキシル)ピペラジン・(+)-ジベンゾイル-D-酒
石酸塩の製造
フェニルヘキシル)ピペラジン・(+)-ジベンゾイル-D-酒
石酸塩の製造
【００３０】
【化６】
【００３１】(±)-1-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘ
キシル)ピペラジン17.64g(61.8mmol)を酢酸エチル90ml
に溶解した。ここに(+)-ジベンゾイル-D-酒石酸・１水
和物23.26g(61.8mmol)を含むメタノール溶液を加え、減
圧下濃縮した。生成した白色アモルファス中にアセトン
100mlを加え、1時間放置後減圧濃縮した。生成した白色
アモルファスをエタノール100mlに加熱溶解した後、室
温にて一晩放冷した。析出した結晶を濾取した。これを
エタノール140mlに加熱溶解し、一晩室温にて放冷し
た。析出した結晶を濾取した。これを1N-NaOH(400ml)／
酢酸エチル(400ml)溶液を加えて分液した。有機相を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して油状物5.
10gを得た。これを酢酸エチル30mlに溶解し、(+)-ジベ
ンゾイル-D-酒石酸・１水和物6.72g(17.9mmol)を含むメ
タノール溶液を加え、減圧下濃縮した。生成した白色ア
モルファスをエタノール100mlに加熱溶解し、一晩室温
にて放冷した。析出した結晶を濾取・乾燥して標題化合
物8.66gを得た。（回収率；22%、光学純度；98%ee）。
キシル)ピペラジン17.64g(61.8mmol)を酢酸エチル90ml
に溶解した。ここに(+)-ジベンゾイル-D-酒石酸・１水
和物23.26g(61.8mmol)を含むメタノール溶液を加え、減
圧下濃縮した。生成した白色アモルファス中にアセトン
100mlを加え、1時間放置後減圧濃縮した。生成した白色
アモルファスをエタノール100mlに加熱溶解した後、室
温にて一晩放冷した。析出した結晶を濾取した。これを
エタノール140mlに加熱溶解し、一晩室温にて放冷し
た。析出した結晶を濾取した。これを1N-NaOH(400ml)／
酢酸エチル(400ml)溶液を加えて分液した。有機相を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して油状物5.
10gを得た。これを酢酸エチル30mlに溶解し、(+)-ジベ
ンゾイル-D-酒石酸・１水和物6.72g(17.9mmol)を含むメ
タノール溶液を加え、減圧下濃縮した。生成した白色ア
モルファスをエタノール100mlに加熱溶解し、一晩室温
にて放冷した。析出した結晶を濾取・乾燥して標題化合
物8.66gを得た。（回収率；22%、光学純度；98%ee）。
【００３２】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.73(d,
J=6.8Hz,3H)、0.95-1.08(m,1H)、1.14(d,J=6.8Hz,3H)、
1.34-1.47(m,1H)、1.83-1.93(m,1H)、1.98-2.10(m,2
H)、2.18-2.38(m,2H)、2.52(bs,4H)、3.16(bs,4H)、5.4
8(s,2H)、7.23-7.28(m,1H)、7.30-7.38(m,8H)、7.48(t,
J=7.2Hz,2H)、8.20(d,J=7.2Hz,4H). [α]27 D =-18.6゜(c1.00,CHCl3) 融点；145-155℃（徐々に溶融）
J=6.8Hz,3H)、0.95-1.08(m,1H)、1.14(d,J=6.8Hz,3H)、
1.34-1.47(m,1H)、1.83-1.93(m,1H)、1.98-2.10(m,2
H)、2.18-2.38(m,2H)、2.52(bs,4H)、3.16(bs,4H)、5.4
8(s,2H)、7.23-7.28(m,1H)、7.30-7.38(m,8H)、7.48(t,
J=7.2Hz,2H)、8.20(d,J=7.2Hz,4H). [α]27 D =-18.6゜(c1.00,CHCl3) 融点；145-155℃（徐々に溶融）
【００３３】実施例２ (+)-1-(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニルヘキシル)ピペラジン・(+)-ジ(p-トルオイル)-
D-酒石酸塩の製造
フェニルヘキシル)ピペラジン・(+)-ジ(p-トルオイル)-
D-酒石酸塩の製造
【００３４】
【化７】
【００３５】(±)-1-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘ
キシル)ピペラジン1.33g(4.66mmol)をアセトン5mlに溶
解した。ここに(+)-ジ(p-トルオイル)-D-酒石酸900mg
(2.33mmol)を含むアセトン溶液を加え、減圧下濃縮し
た。生成した白色アモルファスを濾取し、メタノール30
mlに加熱溶解した後、室温にて一晩放冷した。析出した
結晶を濾取した。これをメタノール30mlに加熱溶解し、
一晩室温にて放冷した。析出した結晶を濾取した。これ
をメタノール30mlに加熱溶解し、一晩室温にて放冷し
た。析出した結晶を濾取した。これをメタノール30mlに
加熱溶解し、一晩室温にて放冷した。析出した白色結晶
を濾取・乾燥して標題化合物142mgを得た。（回収率；
6.4％、光学純度；95%ee）
キシル)ピペラジン1.33g(4.66mmol)をアセトン5mlに溶
解した。ここに(+)-ジ(p-トルオイル)-D-酒石酸900mg
(2.33mmol)を含むアセトン溶液を加え、減圧下濃縮し
た。生成した白色アモルファスを濾取し、メタノール30
mlに加熱溶解した後、室温にて一晩放冷した。析出した
結晶を濾取した。これをメタノール30mlに加熱溶解し、
一晩室温にて放冷した。析出した結晶を濾取した。これ
をメタノール30mlに加熱溶解し、一晩室温にて放冷し
た。析出した結晶を濾取した。これをメタノール30mlに
加熱溶解し、一晩室温にて放冷した。析出した白色結晶
を濾取・乾燥して標題化合物142mgを得た。（回収率；
6.4％、光学純度；95%ee）
【００３６】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,
J=6.8Hz,6H)、0.95-1.08(m,2H)、1.20(d,J=6.8Hz,6H)、
1.36-1.50(m,2H)、1.80-1.90(m,2H)、2.05-2.20(m,8
H)、2.25-2.40(m,8H)、2.36(s,6H)、2.90-3.10(m,8H)、
5.44(s,2H)、7.14(d,J=8.4Hz,4H)、7.20-7.30(m,10H)、
7.91(d,J=8.4Hz,4H). [α]27 D =+27.0(c=0.25,MeOH) 融点；210-212℃
J=6.8Hz,6H)、0.95-1.08(m,2H)、1.20(d,J=6.8Hz,6H)、
1.36-1.50(m,2H)、1.80-1.90(m,2H)、2.05-2.20(m,8
H)、2.25-2.40(m,8H)、2.36(s,6H)、2.90-3.10(m,8H)、
5.44(s,2H)、7.14(d,J=8.4Hz,4H)、7.20-7.30(m,10H)、
7.91(d,J=8.4Hz,4H). [α]27 D =+27.0(c=0.25,MeOH) 融点；210-212℃
【００３７】参考例１ (+)-1-(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニルヘキシル)ピペラジンの製造
フェニルヘキシル)ピペラジンの製造
【００３８】
【化８】
【００３９】実施例１で得た(+)-1-(4-シアノ-5-メチル
-4-フェニルヘキシル)ピペラジン・(+)-ジベンゾイル-D
-酒石酸塩11.4gに2N-NaOH(100ml)／酢酸エチル(100ml)
混合液を加えて分液し、有機相を無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧濃縮して表記遊離体6.23gを得た。(回
収率；100%)
-4-フェニルヘキシル)ピペラジン・(+)-ジベンゾイル-D
-酒石酸塩11.4gに2N-NaOH(100ml)／酢酸エチル(100ml)
混合液を加えて分液し、有機相を無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧濃縮して表記遊離体6.23gを得た。(回
収率；100%)
【００４０】嫉視例２で得た(+)-1-(4-シアノ-5-メチル
-4-フェニルヘキシル)ピペラジン・(+)-ジ(p-トルオイ
ル)-D-酒石酸塩についても、同様の方法にて遊離体を得
た。
-4-フェニルヘキシル)ピペラジン・(+)-ジ(p-トルオイ
ル)-D-酒石酸塩についても、同様の方法にて遊離体を得
た。
【００４１】参考例２ (+)-1-[(4-シアノ-5-メチル-4-
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの製造
フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチ
ル]ピペラジンの製造
【００４２】
【化９】
【００４３】参考例１で得た(+)-1-(4-シアノ-5-メチル
-4-フェニルヘキシル)ピペラジン6.21g(21.8mmol)をジ
メチルホルムアミド(50ml)に溶解し、室温にてトリエチ
ルアミン6.08ml(43.6ml)を加えた。ここに臭化p-フルオ
ロフェノキシエチル5.24g(23.9mmol)のジメチルホルム
アミド溶液(23ml)を加え、窒素雰囲気下、50℃にて４時
間攪拌した後、室温に戻しさらに９時間攪拌した。ジエ
チルエーテル(1L)、水(1L)を加えて抽出し、有機相を水
(1L)、飽和食塩水(500ml)にて洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲル
(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色油状の表題
化合物7.58gを得た。(収率；82%)
-4-フェニルヘキシル)ピペラジン6.21g(21.8mmol)をジ
メチルホルムアミド(50ml)に溶解し、室温にてトリエチ
ルアミン6.08ml(43.6ml)を加えた。ここに臭化p-フルオ
ロフェノキシエチル5.24g(23.9mmol)のジメチルホルム
アミド溶液(23ml)を加え、窒素雰囲気下、50℃にて４時
間攪拌した後、室温に戻しさらに９時間攪拌した。ジエ
チルエーテル(1L)、水(1L)を加えて抽出し、有機相を水
(1L)、飽和食塩水(500ml)にて洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲル
(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色油状の表題
化合物7.58gを得た。(収率；82%)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 長戸 哲 千葉県松戸市松戸 2037−１−201 (72)発明者 乗嶺 吉彦 茨城県つくば市稲荷前 ９−７−408 (72)発明者 飯村 洋一 茨城県つくば市二の宮 ４−５−87 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC83
Claims (6)
- 【請求項１】 下記一般式で表される(±)-ピペラジン
誘導体(II) 【化１】 （式中R1は同一または相異なって、水素原子、ハロゲン
原子、水酸基、低級アルキル基、低級シクロアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、
ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、シアノ低級アルキル基、ハロゲン化低級アルコキシ
基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、シアノ低級アルコキ
シ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよい
アミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換
されていてもよいスルファモイル基、メルカプト基また
は低級チオアルコキシ基を意味する。さらに２つのR
1で、脂肪環、芳香環、ヘテロ環またはアルキレンジオ
キシ環を形成してもよい。R2は低級アルキル基または低
級シクロアルキル基を意味する。nは0または1〜5の整数
を意味する。mは0または1〜6の整数を意味する。）を、
光学活性カルボン酸(III)を用いて光学分割することを
特徴とする、下記一般式で表される光学活性ピペラジン
誘導体(I)の製造法。 【化２】 （式中R1、R2、nおよびmは前記と同様の意味を有する。
*は不斉炭素原子を意味する。） - 【請求項２】 光学活性カルボン酸(III)が下記から選
ばれた１種である、請求項１記載の光学活性ピペラジン
誘導体(I)の製造法。 (1) ジベンゾイル-D-酒石酸 (2) ジベンゾイル-L-酒石酸 (3) ジ(p-トルオイル)-D-酒石酸 (4) ジ(p-トルオイル)-L-酒石酸 (5) ジアセチル-D-酒石酸 (6) ジアセチル-L-酒石酸 (7) ジピバロイル-D-酒石酸 (8) ジピバロイル-L-酒石酸 (9) D-酒石酸ジイソプロピル (10) L-酒石酸ジイソプロピル (11) D-りんご酸 (12) L-りんご酸 (13) R-マンデル酸 (14) S-マンデル酸 (15) R-シトラマル酸 (16) S-シトラマル酸 (17) R-ロイシン酸 (18) S-ロイシン酸 (19) R-α-メトキシフェニル酢酸 (20) S-α-メトキシフェニル酢酸 (21) R-メチルコハク酸 (22) S-メチルコハク酸 (23) R-フェニルコハク酸 (24) S-フェニルコハク酸 (25) R-シキミ酸 (26) S-シキミ酸 (27) R-アセトキシプロピオン酸 (28) S-アセトキシプロピオン酸 (29) (+)-シス-2-ベンズアミドシクロヘキサンカルボン
酸 (30) (-)-シス-2-ベンズアミドシクロヘキサンカルボン
酸 (31) R-2-ブロモプロピオン酸 (32) S-2-ブロモプロピオン酸 (33) D-クロロプロピオン酸 (34) L-クロロプロピオン酸 (35) R-2-メチルグルタリル酸 (36) L-2-メチルグルタリル酸 (37) R-2-クロロ-酪酸 (38) L-2-クロロ-酪酸 (39) R-2-クロロ-3-メチル酪酸 (40) L-2-クロロ-3-メチル酪酸 - 【請求項３】 (±)-ピペラジン誘導体(II)が(±)-1-(4
-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキシル)ピペラジンであ
り、光学活性カルボン酸(III)が(+)-ジベンゾイル-D-酒
石酸または(+)-ジ(p-トルオイル)-D-酒石酸である、請
求項１または２記載の光学活性ピペラジン誘導体(I)の
製造法。 - 【請求項４】 水、メタノール、エタノール、n-プロパ
ノール、i-プロパノール、アセトン、2-ブタノン、3-ペ
ンタノン、3-ヘキサノン、4-ヘプタノン、2,4-ジメチル
-3-ペンタノン、3,3-ジメチル-2-ブタノン、ホルムアミ
ド、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
1,2-ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプロピル
エーテル、ブチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、
ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸
メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチ
ル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭
酸メチルエチル、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、
ニトロメタン、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホンアミド、アセトニトリ
ル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
アニソール、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、
n-ヘキサン、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチ
ルアニリン、1,2-ジクロロエタンから選ばれた１種以上
の溶媒中で光学分割することを特徴とする、請求項１な
いし３記載の光学活性ピペラジン誘導体(I)の製造法。 - 【請求項５】 下記一般式で表されるジアステレオマー
塩(IV)。 【化３】 （式中Ｒ1、Ｒ2、nおよびmは前記と同様の意味を有す
る。Ａは光学活性カルボン酸(III)を意味する。） - 【請求項６】 下記化合物から選ばれた１種である、請
求項５記載のジアステレオマー塩(IV)。 (1) (+)-1-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキシル)ピ
ペラジン・(+)-ジベンゾイル-D-酒石酸塩 (2) (+)-1-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキシル)ピ
ペラジン・(+)-ジ(p-トルオイル)-D-酒石酸塩
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2000012207A JP2001199972A (ja) | 2000-01-20 | 2000-01-20 | 光学活性ピペラジン誘導体の製造法 |
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|---|---|---|---|
| JP2000012207A JP2001199972A (ja) | 2000-01-20 | 2000-01-20 | 光学活性ピペラジン誘導体の製造法 |
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|---|---|
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|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4836778B2 (ja) * | 2003-04-10 | 2011-12-14 | ポクセル ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | インスリン抵抗性症候群に関連する疾患の治療に有用なアミンを分割するための方法 |
| JP2012025705A (ja) * | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Tokuyama Corp | （ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法 |
-
2000
- 2000-01-20 JP JP2000012207A patent/JP2001199972A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4836778B2 (ja) * | 2003-04-10 | 2011-12-14 | ポクセル ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | インスリン抵抗性症候群に関連する疾患の治療に有用なアミンを分割するための方法 |
| JP2012025705A (ja) * | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Tokuyama Corp | （ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法 |
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